NO841422L - N-aryl-alfa-amino-karboksamider - Google Patents
N-aryl-alfa-amino-karboksamiderInfo
- Publication number
- NO841422L NO841422L NO841422A NO841422A NO841422L NO 841422 L NO841422 L NO 841422L NO 841422 A NO841422 A NO 841422A NO 841422 A NO841422 A NO 841422A NO 841422 L NO841422 L NO 841422L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- formula
- compound
- residue
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 210
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 64
- -1 tetrahydropyrimidinyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 137
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 111
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 111
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- 239000000047 product Substances 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 70
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 51
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 41
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 40
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- MFKCGXDCHAFQQZ-RTBURBONSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1[C@@H]1CCCC[C@H]1O MFKCGXDCHAFQQZ-RTBURBONSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 9
- KVEOEQQGODZBPK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 KVEOEQQGODZBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 7
- MFKCGXDCHAFQQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(2-hydroxycyclohexyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C1CCCCC1O MFKCGXDCHAFQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- PAXOVIKKGXCJBU-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PAXOVIKKGXCJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEGSBXSACJKZEX-RTBURBONSA-N 1-[(1r,2r)-2-aminocyclohexyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1[C@@H]1CCCC[C@H]1N ZEGSBXSACJKZEX-RTBURBONSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1N1CCCCC1 QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROJUNTSVEQVAFO-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCN(C(C)=O)C(C)C1 ROJUNTSVEQVAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPSJLMDMMJZQSN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(methylamino)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(NC)(C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 GPSJLMDMMJZQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOJNWMCWKUOVJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-3-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCCNC1 KOJNWMCWKUOVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYPYFUSISVUNJL-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(ethyl)amino]-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propan-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1(C(=O)NC=1C(=CC=CC=1C)C)N(CC)CC1=CC=CC=C1 XYPYFUSISVUNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- ZVJOQFIAXJGDIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-(dimethylamino)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(N(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZVJOQFIAXJGDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWQXCLBFGRMQJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCC(=O)C1 VWQXCLBFGRMQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSKGZAHOVROAPR-HUUCEWRRSA-N ethyl 4-(dimethylamino)-1-[(1r,2r)-2-methoxycyclohexyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(N(C)C)CCN1[C@H]1[C@H](OC)CCCC1 SSKGZAHOVROAPR-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 3
- MIWMBRCRPOUAJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]-4-(2-oxopropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(NCC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1OC MIWMBRCRPOUAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- OEWMOWVSIYOHTG-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-3-(methylamino)piperidine-3-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCCNC1 OEWMOWVSIYOHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKFHXKFYPYPXPP-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2,6-dimethylphenyl)formamide Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1NC=O KKFHXKFYPYPXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOCAMHRGSRPOY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-2,6-dimethylphenyl]formamide Chemical compound CN(C)C1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1 UAOCAMHRGSRPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- VAZFCHDZGDEEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(CCN)CC1 VAZFCHDZGDEEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBGSNVFXPCRKBA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-2-hydroxypropyl)-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(CC(O)CN)CC1 JBGSNVFXPCRKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWLYEHPVDWMHIH-UHFFFAOYSA-N 1-(cyanomethyl)-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(CC#N)CC1 KWLYEHPVDWMHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIERLFMNRWZGPN-CLJLJLNGSA-N 1-[(1r,2r)-2-(benzylamino)cyclohexyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCC(CC1)(N(C)C)C(=O)NC=1C(=CC=CC=1C)C)CC1=CC=CC=C1 NIERLFMNRWZGPN-CLJLJLNGSA-N 0.000 description 2
- XDZYZPGKWYBBQB-KAYWLYCHSA-N 1-[(1r,2r)-2-[benzyl(methyl)amino]cyclohexyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CN([C@H]1[C@@H](CCCC1)N1CCC(CC1)(N(C)C)C(=O)NC=1C(=CC=CC=1C)C)CC1=CC=CC=C1 XDZYZPGKWYBBQB-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- VIABNOBOUASDID-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(ethylamino)piperidine-4-carboxylic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1CC(NCC)(C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 VIABNOBOUASDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMANMFQNHRHZBS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-(3-bromo-2,6-dimethylphenyl)-4-(dimethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=C(Br)C=CC=2C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 SMANMFQNHRHZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GACXDYQUBLBFTJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-(4-butoxy-2,6-dimethylphenyl)-4-(dimethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC(OCCCC)=CC(C)=C1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 GACXDYQUBLBFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1[N+]#[C-] DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDEOEGHHQSYKMC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylphenyl)-1-ethyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound CCN1CN(C=2C(=CC=CC=2C)C)C(=O)C11CCNCC1 IDEOEGHHQSYKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXBFJGMPRGMRAE-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(1-oxo-1-phenylpropan-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1(N(C)C)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C UXBFJGMPRGMRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVHJAVINFASZTP-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(3-oxocyclohexen-1-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C1=CC(=O)CCC1 GVHJAVINFASZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMROZEFJGITQGI-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(4-methoxy-2-methylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 SMROZEFJGITQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQWQDJULKOIIGK-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(NCC)(C(O)=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CQWQDJULKOIIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYCAGKNYGJEPBA-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)piperidine-4-carboxylic acid;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CCNC1(C(O)=O)CCNCC1 PYCAGKNYGJEPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCKNIGRFWKPPKO-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(NC)(C(O)=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RCKNIGRFWKPPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- LSNSVXZATAMZSK-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound CN1CN(C=2C(=CC=CC=2C)C)C(=O)C1(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LSNSVXZATAMZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJDQURBWWIRQA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-3-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(NC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RSJDQURBWWIRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGQDDBJYQOBIO-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-3-methoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1(N(C)C)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C GAGQDDBJYQOBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZLXOWXHIKNHTM-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 KZLXOWXHIKNHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFGZRLXVDOVCD-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-3-methoxy-4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC)C(NC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVFGZRLXVDOVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYQNIYBQFLVZHY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2-chloro-6-methylphenyl)carbamoyl]-4-(dimethylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)Cl)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PYQNIYBQFLVZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHGYEENCOPFEMC-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)carbamoyl]-4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC)(C(=O)NC=2C(=CC(OC)=CC=2)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IHGYEENCOPFEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFJHWYBCBCOKOJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C)N(C(=O)OCC)CCC1=O OFJHWYBCBCOKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IRFADAQNHJWEIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4,4-trimethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(OC)(OC)C(OC)C1 IRFADAQNHJWEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVJZXYGZKFZHQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)C(Br)C1 DVJZXYGZKFZHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFAMWJTLDIEKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4,4-dimethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(OC)(OC)C(O)C1 WMFAMWJTLDIEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGVXOHNPSHSPMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dimethylamino)piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 YGVXOHNPSHSPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVCDCDDLQFEFV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-2-methyl-4-(2-oxopropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)N(C(=O)OCC)CCC1(NCC(C)=O)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C COVCDCDDLQFEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLJCHDTBSULJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[acetyl(benzyl)amino]-4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(C(=O)NC=1C(=CC=CC=1C)C)N(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 CMLJCHDTBSULJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- GXUXAWJDCITMOK-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethyl-4-nitrophenyl)formamide Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1NC=O GXUXAWJDCITMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOEULDKIXAUORV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCNC(C)C1 HOEULDKIXAUORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGXWUUHIRPRPNZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(ethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NCC)CCNCC1 HGXWUUHIRPRPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSWPEAVEIIQBJL-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)formamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(NC=O)C(C)=C1 SSWPEAVEIIQBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MEDQSVDFDCWZKE-UHFFFAOYSA-M sodium;1-benzyl-4-morpholin-4-ylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CC(C(=O)[O-])(N2CCOCC2)CCN1CC1=CC=CC=C1 MEDQSVDFDCWZKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HTCRNKLUQCEOOY-UHFFFAOYSA-M sodium;4-(methylamino)piperidine-4-carboxylate Chemical compound [Na+].CNC1(C([O-])=O)CCNCC1 HTCRNKLUQCEOOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- FEGVMDAESGIXLU-VXGBXAGGSA-N (1r,2r)-2-(benzylamino)cyclopentan-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCC[C@H]1NCC1=CC=CC=C1 FEGVMDAESGIXLU-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- VCEINMUJRXFIFV-WDEREUQCSA-N (1r,2s)-2-(diethylaminomethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound CCN(CC)C[C@@H]1CCCC[C@H]1O VCEINMUJRXFIFV-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCKETHBEPRTNB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-2-methylbutyl)-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(CC(C)(O)CCO)CC1 KQCKETHBEPRTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHWWQANMZHYHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxybutyl)-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(CC(O)CCO)CC1 VVHWWQANMZHYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUXHSVINYPQKU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(CC(N)=O)CC1 IDUXHSVINYPQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHEVLPHJEXKDNG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-anilinoethyl)-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1CCNC1=CC=CC=C1 DHEVLPHJEXKDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- CXUBXZGPDSVNLL-KAYWLYCHSA-N 1-[(1r,2r)-2-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]cyclopentyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound OCCN([C@@H]1CCC[C@H]1N1CCC(CC1)(N(C)C)C(=O)NC=1C(=CC=CC=1C)C)CC1=CC=CC=C1 CXUBXZGPDSVNLL-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- JGBSQZNLCXOTSK-WOJBJXKFSA-N 1-[(1r,2r)-2-acetamidocyclopentyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1[C@@H]1CCC[C@H]1NC(C)=O JGBSQZNLCXOTSK-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- XTHUMSLEPOSONY-QZTJIDSGSA-N 1-[(1r,2r)-2-aminocyclopentyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1[C@@H]1CCC[C@H]1N XTHUMSLEPOSONY-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- SKIOPMBKISACPF-JWQCQUIFSA-N 1-[(1r,2r)-2-benzamidocyclohexyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCC(CC1)(N(C)C)C(=O)NC=1C(=CC=CC=1C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 SKIOPMBKISACPF-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- HACHMRWXFXHZOP-BJKOFHAPSA-N 1-[(1r,2s)-2-(diethylaminomethyl)cyclohexyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCC(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)(N(C)C)CC1 HACHMRWXFXHZOP-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- SHFLBZRIZUKMTA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(diethylamino)propan-2-yl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)CN(CC)CC)CCC1(N(C)C)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C SHFLBZRIZUKMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCOTKXJVDEYAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN(CC)CC)CCC1(N(C)C)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZMCOTKXJVDEYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- CZGJMOUYZYHXNA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dibenzylamino)-2-hydroxypropyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1CC(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CZGJMOUYZYHXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNHNCQQBOTPLU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropyl]-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(O)CN(CC)CC)CCC1(N(C)C)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YWNHNCQQBOTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVRVMHGPFYLFX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(dimethylamino)-N-[4-(dimethylamino)-2,6-dimethylphenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CN(C1(CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)C(=O)NC1=C(C=C(C=C1C)N(C)C)C)C SDVRVMHGPFYLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFYEPKBIQPOOC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(dimethylamino)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 PMFYEPKBIQPOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPPPBYXGXSHYQJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(ethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(NCC)(C(N)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 LPPPBYXGXSHYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCWOBPZXSXBGB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(NC)(C(N)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YSCWOBPZXSXBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMJLAGYUPBPQLB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(methylamino)piperidine-4-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC)(C(O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 GMJLAGYUPBPQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTRWHVJWOWWJH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-morpholin-4-ylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)(N2CCOCC2)CCN1CC1=CC=CC=C1 RFTRWHVJWOWWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXCIBGCABXGHK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-morpholin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1(N2CCOCC2)CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 LZXCIBGCABXGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBQQULRBTOMLTC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 BBQQULRBTOMLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJLPIGXIRCXMR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-4-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(CC)CC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C1CCCC1 OQJLPIGXIRCXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKWGIGENAIRIT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C1CCCC1 WCKWGIGENAIRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGXRMJQHFMLWDT-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C1CCNCC1 FGXRMJQHFMLWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBSVUUVECHDDX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-nitroaniline Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1N NSBSVUUVECHDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEINLJFNLBGTR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1CO1 WEEINLJFNLBGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- PQMCFTMVQORYJC-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCCCC1O PQMCFTMVQORYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- NSWLMOHUXYULKL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)N1CCCCC1 NSWLMOHUXYULKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVXFCUWRNVJOS-RNFRBKRXSA-N 2-chloro-n-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]acetamide Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)CCl VGVXFCUWRNVJOS-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JXUBVQQKIACSQR-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-5-methoxy-1,3-dimethylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=C([N+]#[C-])C(C)=C1 JXUBVQQKIACSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYBNDODYMMKMG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-phenylmethoxyethyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCC1(C)CO1 BJYBNDODYMMKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGWDXWSAQONFG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylphenyl)-1-ethyl-8-propan-2-yl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CN(C=2C(=CC=CC=2C)C)C(=O)C11CCN(C(C)C)CC1 DKGWDXWSAQONFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWGXDAVUJJPZTF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound CN1CN(C=2C(=CC=CC=2C)C)C(=O)C11CCNCC1 GWGXDAVUJJPZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXJMNPHPNPACIT-RTBURBONSA-N 3-(2,6-dimethylphenyl)-8-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]-1-methyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound CN1CN(C=2C(=CC=CC=2C)C)C(=O)C1(CC1)CCN1[C@@H]1CCCC[C@H]1O ZXJMNPHPNPACIT-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- CMRWQOSEISVRPH-IERKJGKXSA-N 3-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]piperidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCCN1[C@@H]1CCCC[C@H]1O CMRWQOSEISVRPH-IERKJGKXSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBLLDNQVWHDCX-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-1-cyclopentyl-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1(NCC=2C=CC=CC=2)CCN(C2CCCC2)CC1 NPBLLDNQVWHDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMNVZIYKUUNAK-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propan-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1(C(=O)NC=1C(=CC=CC=1C)C)NCC1=CC=CC=C1 YKMNVZIYKUUNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBABBWWGYYZUAL-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1(NCC=2C=CC=CC=2)CCNCC1 JBABBWWGYYZUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFSLONXZEVKFML-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(CC)CC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UFSLONXZEVKFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQWNLDNLRGTCN-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propan-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(CC)CC)CCN(C(C)C)CC1 ZUQWNLDNLRGTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZMKQXPEUHECT-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propanoylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(CC)CC)CCN(C(=O)CC)CC1 OYZMKQXPEUHECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNBSZMAOZTRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(CC)CC)CCNCC1 HQNBSZMAOZTRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYFYXXHZSOUBS-NHCUHLMSSA-N 4-(dimethylamino)-1-[(1r,2r)-2-(dimethylamino)cyclohexyl]-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCC(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)(N(C)C)CC1 ZRYFYXXHZSOUBS-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- LDAHWJFOHWEMAI-NHCUHLMSSA-N 4-(dimethylamino)-1-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]-n-(4-methoxy-2-methylphenyl)-n-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1N(C)C(=O)C1(N(C)C)CCN([C@H]2[C@@H](CCCC2)O)CC1 LDAHWJFOHWEMAI-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- JTSBNAGPFWDDTA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-[2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoethyl]-n-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C JTSBNAGPFWDDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZDUXCOEREKQQ-WOJBJXKFSA-N 4-(dimethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1R,2R)-2-methoxycyclohexyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CN(C1(CCN(CC1)[C@H]1[C@@H](CCCC1)OC)C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C)C SMZDUXCOEREKQQ-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- UQYNNOWVCLNTMU-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,4,6-trimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=C(C)C=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 UQYNNOWVCLNTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWYICWQNIRATJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C1=NCCCN1 VPWYICWQNIRATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMPWQZWYYPYJAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(1-phenylethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(CC1)CCC1(N(C)C)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C CMPWQZWYYPYJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLRYKMKJQOVWOB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(CCO)CC1 GLRYKMKJQOVWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFRHQMCFLBRFMX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(2-piperidin-1-ylethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1CCN1CCCCC1 IFRHQMCFLBRFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGJYTMVOYYHGL-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(3-methylcyclohexyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C)CCCC1N1CCC(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)(N(C)C)CC1 WBGJYTMVOYYHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMFBMPSTIZJNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(3-phenylprop-2-enyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1CC=CC1=CC=CC=C1 STMFBMPSTIZJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBNCXMQXLXTFN-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(3-phenylpropyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1CCCC1=CC=CC=C1 HVBNCXMQXLXTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYQUBRQGYATPH-NHCUHLMSSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1r,2r)-2-(ethylamino)cyclohexyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CCN[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCC(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)(N(C)C)CC1 BNYQUBRQGYATPH-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- USVINLJXGFHRHC-WOJBJXKFSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1r,2r)-2-(methanesulfonamido)cyclohexyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1[C@@H]1CCCC[C@H]1NS(C)(=O)=O USVINLJXGFHRHC-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- MIXHXFXINUIZDU-WOJBJXKFSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1r,2r)-2-(methylamino)cyclohexyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCC(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)(N(C)C)CC1 MIXHXFXINUIZDU-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- MNDXWMOTUVKTGR-OALUTQOASA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 MNDXWMOTUVKTGR-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- DEVHWGMYOKBKIP-QZTJIDSGSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(3r,4r)-4-hydroxypiperidin-3-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1[C@@H]1CNCC[C@H]1O DEVHWGMYOKBKIP-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- COOODJLPQBAWFD-GZJHNZOKSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[2-[[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]amino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1CC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@H]1O COOODJLPQBAWFD-GZJHNZOKSA-N 0.000 description 1
- OICOULFBKYENOP-NHCUHLMSSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[2-[[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]amino]ethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1CCN[C@@H]1CCCC[C@H]1O OICOULFBKYENOP-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- HQSKMWIAFXAUMA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-prop-2-enylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(CC=C)CC1 HQSKMWIAFXAUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHAOIXQAGQMLG-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-pyrimidin-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C1=NC=CC=N1 PCHAOIXQAGQMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IACRIHBWSNOIHK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-2-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CNC(C)CC1(N(C)C)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C IACRIHBWSNOIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGPGFCEWIBIDX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-3-methoxypiperidine-4-carboxamide Chemical compound COC1CNCCC1(N(C)C)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NOGPGFCEWIBIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKGZIXWZWLHPPD-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(2-methoxyphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 LKGZIXWZWLHPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZGXPIHNHGCHU-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC(OC)=CC(C)=C1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 URZGXPIHNHGCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIJWJXQACXLTB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-(4-methoxy-2-methylphenyl)-n-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1N(C)C(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 QIIJWJXQACXLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVZMZJEEOKFPL-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 MGVZMZJEEOKFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWJPZPBNACIRDS-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-[4-(dimethylamino)-2,6-dimethylphenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC(N(C)C)=CC(C)=C1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 BWJPZPBNACIRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMARXANADWPZML-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-n-(2,4,6-trimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=C(C)C=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCNCC1 HMARXANADWPZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUCZJBSABJNLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-n-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(NC)CCNCC1 PUCZJBSABJNLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXJNEKGOIOYZLG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-cyclopentyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound NC1(CCN(CC1)C1CCCC1)C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C PXJNEKGOIOYZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOVASTVTLPUOFS-IAGOWNOFSA-N 4-amino-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1(N)CCN([C@H]2[C@@H](CCCC2)O)CC1 KOVASTVTLPUOFS-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- XWIISPKTVTXKIL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-propan-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1(N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C XWIISPKTVTXKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHUWAOTZVYMFH-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2,6-dimethylaniline Chemical compound CCCCOC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KIHUWAOTZVYMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZFTFYPCTZBSO-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-6-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C12CCCC2N1CC1=CC=CC=C1 IXZFTFYPCTZBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- BRYZBKZWDRKXIF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C)NC(=O)C1(CCN(CC1)C(C(=O)N)C)N(C)CC Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)NC(=O)C1(CCN(CC1)C(C(=O)N)C)N(C)CC BRYZBKZWDRKXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- SIJJIDFLJKNLIV-WGSAOQKQSA-N CN(C1(CCN(CC1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C)C Chemical compound CN(C1(CCN(CC1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C)C SIJJIDFLJKNLIV-WGSAOQKQSA-N 0.000 description 1
- HMYWJPDHIPQBQE-DIVCQZSQSA-N CN(C1(CCN(CC1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C)C Chemical compound CN(C1(CCN(CC1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C)C HMYWJPDHIPQBQE-DIVCQZSQSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJJFNFIFCTYMH-UHFFFAOYSA-N N-(5-chloro-2-methylphenyl)-1-cyclopentyl-4-(diethylamino)piperidine-4-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClC=1C=CC(=C(C1)NC(=O)C1(CCN(CC1)C1CCCC1)N(CC)CC)C QKJJFNFIFCTYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- GMBNMMTYUSYMJM-JWQCQUIFSA-N [(1R,2R)-2-[4-(dimethylamino)-4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]piperidin-1-yl]cyclohexyl] benzoate Chemical compound CN(C1(CCN(CC1)[C@H]1[C@@H](CCCC1)OC(C1=CC=CC=C1)=O)C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C)C GMBNMMTYUSYMJM-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- KKMBFCAYPFHYKB-NWDGAFQWSA-N [(1r,2s)-2-(diethylaminomethyl)cyclohexyl] methanesulfonate Chemical compound CCN(CC)C[C@@H]1CCCC[C@H]1OS(C)(=O)=O KKMBFCAYPFHYKB-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- PHKJRPGSIBCGRH-STYNFMPRSA-N acetic acid;4-(dimethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(O)=O.C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1[C@@H]1CCCC[C@H]1O PHKJRPGSIBCGRH-STYNFMPRSA-N 0.000 description 1
- TZNZVYJDDBGDHU-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;toluene Chemical compound CC(=O)OC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 TZNZVYJDDBGDHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- APONHIYARVRCPS-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-ethyl-2,4-dioxo-3-oxa-1,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound CCN1C(=O)OC(=O)C11CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 APONHIYARVRCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBHMKAZLGCAJV-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(diethylamino)-4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N(CC)CC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZHBHMKAZLGCAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKHFRKKUDCJB-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-4-(phenylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RTZKHFRKKUDCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVNVDDOCZSKMB-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YOVNVDDOCZSKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRQYUSKXDWSFJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-2-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CC(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)(N(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UBRQYUSKXDWSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMIQPNZPLMJSFH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-4-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1(N(C)C)CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 GMIQPNZPLMJSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJONPBLTFVVNDY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(dimethylamino)-4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)methylcarbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)C1(N(C)C)CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 QJONPBLTFVVNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLGDMSSHZAEJH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(methylamino)-4-(phenylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC)(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JGLGDMSSHZAEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOQSOYOAIOREJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(methylamino)-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC)(C(=O)NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YVOQSOYOAIOREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHYADDXTOTNPQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-2-methyl-4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CC(NC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LIHYADDXTOTNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZQZSKCJBIJNV-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-4-(2-oxopropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)COC(=O)N1CCC(CC1)(C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C)NCC(C)=O FXZQZSKCJBIJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHGAVRHIXAPHU-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-4-(ethylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NCC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GBHGAVRHIXAPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYBGFRRDMNDKFH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-4-[ethyl(methyl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N(C)CC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JYBGFRRDMNDKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBKUDLDCTKVGGY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2-chloro-6-methylphenyl)carbamoyl]-4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)Cl)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YBKUDLDCTKVGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIJFJAASUPGTE-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]-4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)OC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DMIJFJAASUPGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNVOPFJNMLGOM-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC)(C(=O)NC=2C(=CC(OC)=CC=2C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ORNVOPFJNMLGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGAOFSRZLORRD-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(5-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-4-(diethylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N(CC)CC)(C(=O)NC=2C(=CC=C(Cl)C=2)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FQGAOFSRZLORRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRUGLCTPKETGI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(5-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-4-(dimethylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N(C)C)(C(=O)NC=2C(=CC=C(Cl)C=2)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PWRUGLCTPKETGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBSIJVCSKWQXSA-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(5-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(NC)(C(=O)NC=2C(=CC=C(Cl)C=2)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UBSIJVCSKWQXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- CZNZEXICHYVAAE-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.1.0]heptan-7-one Chemical compound C1CCCC2C(=O)C21 CZNZEXICHYVAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULKSBGIGDZIKCL-UHFFFAOYSA-N but-3-enoxymethylbenzene Chemical compound C=CCCOCC1=CC=CC=C1 ULKSBGIGDZIKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OHMWVYXUQQZBEE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-morpholin-4-ylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(N2CCOCC2)CCN1CC1=CC=CC=C1 OHMWVYXUQQZBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUGFGDVQDKPSIA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1C HUGFGDVQDKPSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQUHVBWWGSUPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-3-(2-oxopropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCCC1(NCC(C)=O)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ODQUHVBWWGSUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNJWZAEVLEATN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[ethoxycarbonyl-(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN(C(=O)OCC)C(C)CC(=O)OCC NKNJWZAEVLEATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDPDIPXYVCLBCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxy-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)C(OC)C1 WDPDIPXYVCLBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMCWBZKYFEDBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-oxopropylamino)-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(NCC(C)=O)C(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C OAMCWBZKYFEDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBAAVPNRICRSV-KFWOVWKUSA-N ethyl 4-(dimethylamino)-1-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]piperidine-4-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(=O)OCC)(N(C)C)CCN1[C@H]1[C@H](O)CCCC1 MZBAAVPNRICRSV-KFWOVWKUSA-N 0.000 description 1
- OXPCPFRVYIEEIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-3-methoxy-4-(2-oxopropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1CN(C(=O)OCC)CCC1(NCC(C)=O)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C OXPCPFRVYIEEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUZJELVBQBNXKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-4-(3-oxobutylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(NCCC(C)=O)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C IUZJELVBQBNXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYJGFMYDGJUAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(3-bromo-2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-4-(dimethylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=C(C(=CC1)C)NC(=O)C1(CCN(CC1)C(=O)OCC)N(C)C)C SLYJGFMYDGJUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWRYAAFHPOHFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)carbamoyl]-4-(2-oxopropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(NCC(C)=O)C(=O)NC1=C(C)C=C(OC)C=C1C NKWRYAAFHPOHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNMFWTSFXJTKIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)carbamoyl]-4-(2-oxopropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(NCC(C)=O)C(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1C ZNMFWTSFXJTKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFSQJZZDSMYPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(5-chloro-2-methylphenyl)carbamoyl]-4-(2-oxopropylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(NCC(C)=O)C(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1C RZFSQJZZDSMYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJUAKNERUGVGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-benzylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 MTJUAKNERUGVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WOMQPKHYVRNALW-UHFFFAOYSA-N ethylamino butanoate Chemical compound CCCC(=O)ONCC WOMQPKHYVRNALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- NJVDPMFWASDKDP-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-(oxiran-2-yl)methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1CO1 NJVDPMFWASDKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEHWJBQADMGCG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;nitrobenzene Chemical compound CN(C)C=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 NTEHWJBQADMGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIBPDBSNOSTOC-NHCUHLMSSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-1-[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]-4-morpholin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1(N2CCOCC2)CCN([C@H]2[C@@H](CCCC2)O)CC1 ZOIBPDBSNOSTOC-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- VAEMOWGYVPOITA-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-3-methoxy-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCNCC1OC VAEMOWGYVPOITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFDBAZYZOBXTJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-oxopropylamino)-1-propan-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1(NCC(C)=O)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LWFDBAZYZOBXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROMLFDYCCRLJY-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(2-oxopropylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NCC(=O)C)CCNCC1 AROMLFDYCCRLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTWDNGYSRBDKN-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(3-oxobutylamino)-1-propan-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1(NCCC(C)=O)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C PUTWDNGYSRBDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSNZRURHMNYAV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(ethylamino)-1-propan-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NCC)CCN(C(C)C)CC1 LTSNZRURHMNYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCUQOSAVRVUJQP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)-1-propan-2-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCN(C(C)C)CC1 PCUQOSAVRVUJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIVBLYDPOFCSN-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCNCC1 SDIVBLYDPOFCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVKBIIMMITALE-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-[ethyl(methyl)amino]-1-(1-phenylethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)CC)(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CCN1C(C)C1=CC=CC=C1 JJVKBIIMMITALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQSHSBKQFAYTA-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-[ethyl(methyl)amino]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)CC)CCNCC1 YVQSHSBKQFAYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICXCUKJJMKTAP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-morpholin-4-ylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1(N2CCOCC2)CCNCC1 QICXCUKJJMKTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZIURHIEAOIEB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-4-(dimethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(Cl)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 KSZIURHIEAOIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRZVGPADKLRDU-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(Cl)C=1NC(=O)C1(NC)CCNCC1 DLRZVGPADKLRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJEBSVYSFHTINX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1NC(=O)C1(NC)CCNCC1 FJEBSVYSFHTINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSLLKYYZRDIXMX-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-2,6-dimethylphenyl)-4-(dimethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC(Br)=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 RSLLKYYZRDIXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAVVMWGXNSEVGQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-butoxy-2,6-dimethylphenyl)-4-(dimethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC(OCCCC)=CC(C)=C1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 MAVVMWGXNSEVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRWKERTOJEOLN-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)formamide Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1NC=O LZRWKERTOJEOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLOLCOEIURTQS-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC=1C=C(OC)C=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCNCC1 GSLOLCOEIURTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVSKLLCKLQZGP-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxy-2-methylphenyl)-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC)C=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCNCC1 NJVSKLLCKLQZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORMXTNYUNDEAQV-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-methylphenyl)-4-(diethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(CC)CC)CCNCC1 ORMXTNYUNDEAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOVPTRPNUYYPI-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-methylphenyl)-4-(dimethylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(N(C)C)CCNCC1 VAOVPTRPNUYYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJPYNHZAFJDLI-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-methylphenyl)-4-(methylamino)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C)C=1NC(=O)C1(NC)CCNCC1 FLJPYNHZAFJDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical group [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GYLIOGDFGLKMOL-UHFFFAOYSA-N trichloromethanol Chemical compound OC(Cl)(Cl)Cl GYLIOGDFGLKMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
- C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/26—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I "Drug Research" 26, 8, 1521-1531 (1976) beskrives 4-fenyl-amino-4-piperidinylkarboksamider som mellomprodukter for fremstilling av analgetiske midler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg
fra den kjente teknikk ved fenyl-substitueringen på amid-nitrogenatomet, ved substitueringen i 1-stilling i piperidin-eller pyrrolidinringen og ved de brukbare egenskaper for normalisering av irregulær kardialrytme hos pasienter som lider under dette.
Foreliggende oppfinnelse angår således karboksamider med formelen:
farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og eventuelle stereokjemisk isomere former derav; hvori ett av hydrogen-
atomene i restene -C H_ - eller -C H_ kan erstattes av
m 2m n 2n
hydroksy, laerealkyloksy eller laverealkyl; og hvori m og n hver er et helt tall 1, 2 eller 3, idet summen av m og n er 3 eller 4;
R 1, R 2 og R 3 hver uavhengig er valgt blant hydrogen, laverealkyl, (aryl)laverealkyl og laverealkylkarbonyl; ogR<1>
2 1
og R tatt sammen kan danne en metylenfunksjon; eller R
og R 2 tatt sammen med nitrogenatomet kan danne en 1-piperi-dinyl-, 1-pyrrolidinyl- eller 4-morfolinylrest;
Ar er aryl; og
L er valgt blant hydrogen; pyrimidinyl; tetrahydropyrimidinyl; tetrahydropyranyl; dihydroindenyl; laverealkenyl; (aryl)laverealkenyl; cykloalkenyl eventuelt substituert med en hydroksy- eller en oksorest; cykloalkyl eventuelt substituert med opptil to rester valgt blant laverealkyl,
substituert laverealkyl, en rest med formelen -OR 4, en
_ 6 8 rest med formelen -0-CO-R , en rest med formelen -NR R
og en rest med formelen -NH-CO-R 7, hvori nevnte substituerte laverealkyl er laverealkyl substituert med et element valgt blant laverealkylkarbonyl, laverealkyloksykarbonyl, amino, mono- og di(laverealkyl)amino, R 4 er hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, R<5>er laverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl, hvori opptil to hydrogenrester i laverealkyl-delen i nevnte aryllaverealkylrest uavhengig kan erstattes av laverealkyloksy og trifluormetyl, R er hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl, laverealkylsulfonyl eller hydroksylaverealkyl, R<7>er amino, laverealkyl, aryl, laverealkyloksy eller aryllaverealkyl og R ger hydrogen, laverealkyl, hydroksylaverealkyl eller aryllaverealkyl;
en rest med formelen
der r og s uavhengig er 0 eller et helt tall fra og med
9 10 1 til og med 6, R er hydrogen eller hydroksy, R er hydrogen, laverealkyl eller hydroksylaverealkyl og R1"1"
er hydrogen, hydroksy, laverealkyloksy, aryloksy, aryl-laverealkyloksy, cyano, amino, mono- og di(laverealkyl)-amino, arylamino, mono- og di(aryllaverealkyl)amino, amino-karbonyl, mono- og di(laverealkyl)aminokarbonyl, 1-piperi-dinyl, 4-morfolinyl, 1-pyrrolidinyl, arylaminokarbonyl, 1-piperidinylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl, 1-pyrrolidinyl-karbonyl, laverealkyloksykarbonyl, arylkarbonyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylamino eller cykloalkylaminokarbonyl, idet cykloalkyl som omfattet av definisjonen for R"<1>"<1>eventuelt er substituert med en hydroksyrest;
en rest med formelen
12
hvorx R er laveralkyl, laverealkyloksy, (aryl)laverealkyloksy, aryl eller cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy; og
en rest med formelen
13
hvori R er hydrogen, laverealkyl, laverealkyloksykarbonyl eller [(aryl)laverealkyloksy]karbonyl og R 4 er hydrogen, hydroksy eller laverealkyloksy;
hvori aryl er fenyl eventuelt substituert med opptil tre substituenter hver uavhengig valgt blant laverealkyl, halogen, hydroksy, laverealkyloksy, trifluormetyl, amino, mono-og di(laverealkyl)amino og nitro.
I de foregående definisjoner betyr "halogen" fluor, klor, brom og jod; uttrykket "laveralkyl" er ment å inkludere rette og forgrende hydrokarbonrester med fra 1-6 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyl-etyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; uttrykket "laverealkenyl" betyr alkenylrester med fra 3 til ca. 6 karbonatomer slik som f.eks. 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl og lignende; uttrykket "cykloalkyl" betyr cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; og uttrykket "cykloalkenyl" betyr cyklopentyl og cykloheksyl.
Forbindelsene med formel I kan i sin struktur inneholde
et keto-enolsystem eller et vinylogsystem derav og som
en konsekvens kan forbindelsene foreligge i ketoform så
vel som enolform.
Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er
de der R er hydrogen og Ar er 2,6-dimetylfenyl.
Spesielt foretrukne forbindelser er de hvori R er hydrogen, Ar er 2,6-dimetylfenyl og L er cykloalkyl, eventuelt substituert med hydroksy.
Den mest foretrukne forbindelse er 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
1 2
Forbindelsene med formel I hvori R og R er forskjellig fra metylen, idet R"*" representeres ved R"*" a, R^ representeres ved R^ a og forbindelsene ved formelen:
kan generelt fremstilles ved amidering av en karboksylsyre med formelen: eller et funksjonelt derivat derav, slik som et syrehaloge-nid, et anhydrid eller en rester, med et amin med formelen:
Amideringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av reaktantene sammen i nærvær et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan og lignende, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylbenzen og lignende, en eter, f.eks. 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende. Tilsetning av en egnet base slik som f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid, kalsiumhydrid og lignende, et alkalimetall-alkyl, f.eks. butyllitium og lignende, et alkalimetallamid, f.eks. litiumamid, natriumamid og lignende, kan øke reak-sjonshastigheten. Vann, alkohol eller syre som settes fri under reaksjonen fjernes fortrinnsvis fra reaksjons-blanidngen ved å følge kjente prosedyrer slik som f.eks.
ved azeotrop destillasjon, ved kompleksdannelse, saltdannelse eller lignende.
Ved å følge en spesiell amideringsreakjsonsprosedyre for forbindelsene med formel I-a, hvori a er hydrogen, kan forbindelser som representeres ved formelen I-a-1 avledes fra et mellomprodukt med formel II, hvori R^ a er hydrogen, II-a, ved å omdanne den sistnevnte forbindelse til et cyklisk anhydrid med formel IV og deretter å omsette an-hydridet IV med et amin med formel III.
Omdanningen av II-a til oksazolidindioner (IV) kan generelt gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et egnet karbonyldannende middel slik som f.eks. fosgen eller et karbonokloridat, f.eks. triklormetyl-, etyl- eller fenyl-metylkarbonokloridat.
Reaksjonen mellom IV og III kan hensiktsmessig gjennomføres under omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av reaktantene, eventuelt i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel I-a hvori R"*" a er hydrogen, forbindelser som representeres ved formelen I-a-2, kan også fremstilles ved omsetning av et keton med formel V med et amin med formel VI og et isonitril med formel VII i nærvær av et egnet anion med formel Y :
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved å blande reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -10°C og 25°C og etterfølgende omrøring av reaksjonsblandingen ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Egnede anioner Y er f.eks. anioner tilsvarende karboksyl-syrer, f.eks. eddiksyre og lignende syrer, og M<+>er et egnet alkalimetallkation, f.eks. et natrium- eller kalium-kation.
Forbindelsene med formel I hvori R 1 og R 2 sammen betyr en metylenfunksjon, forbindelser som representeres ved formelen:
kan generelt avledes fra en egnet forbindelse med formelen
l-a
I-a-1, der R er hydrogen, forbindelser som representeres ved formelen:
ved å omsette den sistnevnte med formaldehyd eller en polymer form derav, f.eks. poly(oksymetylen), i et egnet oppløs-ningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid, heksametylfosfortriamid og lignende oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 25°C og reaksjonsblandingens koketemperatur .
Forbindelsene med formel I kan også omdannes seg imellom
ved å følge kjente transformeringsprosedyrer for funksjonelle
grupper.
Forbindelser med formel I, der L er hydrogen, forbindelser som representeres ved formelen I-c, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor L er forskjellig fra hydrogen, der L representeres ved formelen L"<*>" og forbindelsene ved formelen I-d ved å følge kjente N-alkylerings- eller N-acyleringsprosedyrer ved å omsette den førstnevnte forbindelse med et reagens med formel VIII:
N-alkylerings- eller N-acyleringsreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, f.eks. 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen og lignende. Tilsetningen av en egnet base slik som f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, eller en organisk base slik som f.eks. N,N-dietyletanamin og lignende kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. I visse tilfeller er tilsetning av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan benyttes for å øke reaksjons-hastigheten.
Forbindelser med formel I hvori L er forskjellig fra hydrogen og forskjellig fra en rest med formel b, idet L representeres ved L 2 og forbindelsene ved formel I-e, kan også fremstilles ved en reduktiv amineringsreaksjon av en egnet karbonylforbindelse med formel L 2 1 =C=0 (IX), idet L 2 1=C=0 er en forbindelse med formel L<2>-H, der en -CH2-rest er oksydert til en karbonylrest.
Nevnte reduktive N-alkyleringsreaksjon kan hensiktsmessig gjennomføres ved katalytisk hydrogenering av en omrørt og oppvarmet blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel i henhold til kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. vann; laverealkanoler, f.eks. metanol, 2-propanol og lignende; cykliske etere, f.eks. 1,4-dioksan og lignende; halogenerte hydrokarboner, f.eks. triklormetan og lignende; N,N-dimetyl-formamid; dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av 2 eller flere slike oppløsningsmidler. Uttrykket "kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer" betyr at reaksjonen gjennomføres under en hydrogenatmosfære og i nærvær av en egnet katalysator slik som f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. For å forhindre uønsket ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene kan det være fordelaktig å tilsette en hensiktsmessig katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen og lignende.
Forbindelsene med formel I, der L er en eventuelt substituert 1-cykloalkenylrest, forbindelser som representeres ved formelen I-f, kan fremstilles ved å omsette et egnet cykloalkanon med formel X med en forbindelse med formel I-c:
I X og I-f betyr A', tatt sammen med etandiyl- henholdsvis etendiylresten eventuelt substituerte cykloalkyl- henholdsvis cykloalkenylrest. Reaksjonen mellom X og I-c kan gjennom-føres i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. et hydrokarbon, f.eks. benzen og lignende. Videre kan forbindelser med formel I-f omdannes til forbindelser med formel I, hvori L er en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet cykloalkylrest ved å følge kjente reduksjonsprosedyrer slik som f.eks. katalytisk hydrogenering.
Forbindelsene med formel I, hvori L er en cykloalkylrest
som er substituert i 2-stilling med en rest med formel XH, idet forbindelsene representeres med formelen I-g,
kan også avledes fra en forbindelse med formel I-c ved å omsette den sistnevnte med et reagens med formel XI.
I XI og I-g er A sammen med etandiylresten en eventuelt
15 15 substituert cykloalkylrest; X er 0 eller NR , der R
i kombinasjon med N danner en egnet substituent på cyklo-
alkylresten.
Reaksjonen mellom XI og I-c kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring og, hvis ønskelig, ved oppvarming av reaktantene sammen i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, slik som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol og lignende.
Forbindelsene med formel I, hvori L er en (aryl)laverealkyl-rest kan omdannes til forbindelser med formel I, hvori L er en laverealkyloksykarbonylrest ved å omsette utgangs-forbindelsene med et egnet laverealkylkarbonohalidat, f.eks. etylkarbonokloridat og lignende, i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel slik som f.eks. et hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen og lignende oppløsningsmidler.
Forbindelsene med formel I-c kan generelt avledet fra en egnet forbindelse med formel I-d ved å følge kjente prosedyrer for omdanning av tertiære aminer eller amider til sekundære aminer:
F.eks. kan forbindelsene med formel I-d, hvori L er en rest med formel b, forbindelser som representeres ved formel I-d-1, omdannes til en forbindelse med formel I-c ved å følge prosedyrer avhengig av arten avR<12>
Generelt kan omdanning av I-d-1 til I-c gjennomføres i surt eller alkalisk medium ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
I tillegg kan forbindelser med formel I-d, hvori L"<*>" er
en (aryl)laverealkylrest eller en evnetuelt substituert fenylmetoksykarbonylrest omdannes til en forbindelse med formel I-c. Reaksjonen kan gjennomføres i et egnet oppløs-ningsmiddel, fe.ks. en alkohol, under hydrogenatmosfære i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull eller lignende.
Forbindelsene med formel I-a, der R1 a og/eller R<2->a og/eller R 3 er hydrogen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel I-a, der R l-a og/eller R 2-a og/eller R 3 er forskjellig fra hydrogen ved å følge kjente N-alkylerings- eller N-acyleringsprosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av I-d ut fra VIII og I-c.
I tillegg kan forbindelser med formel I-a, der R2 a og/eller R^ er hydrogen, omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel I-a, hvori R2 a og/eller R3 er laverealkyl,
ved behandling av de førstnevnte forbindelser med et bor-hydridsalt, f.eks. natriumborhydrid, i nærvær av en egnet karboksylsyre, et keton eller et aldehyd. F.eks. kan forbindelser med formel I-a, hvori R2 a er hydrogen, omdannes til forbindelser med formel I-a, der R2 a er etyl, ved omsetning av den førstnevnte forbindelse med natriumborhydrid i nærvær av eddiksyre.
Omvendt kan forbindelser med formel I-a, der R a og/eller R2 a og/eller R"^ er laverealkylkarbonyl eller (aryl) laverealkyl, omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel I-a, der R a og/eller R2 a og/eller R^ er hydrogen ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av den førstnevnte forbindelse i et egnet surt eller alkalisk medium, henholdsvis et egnet katalytisk hydrogeneringsmedium.
Forbindelsene med formel I kan også omdannes seg imellom
ved å følge funksjonelle gruppetransformeringsprosedyrer i L-substituentene.
F.eks. kan forbindelser med formel I med en fenylmetyl-gruppe i L-resten, omdannes til de tilsvarende debenzylerte forbindelser ved å følge kjente hydrogenolyseprosedyrer; forbindelser med formel I med en alkohol- eller en primær eller sekundær aminfunksjon kan alkyleres ved å følge kjente 0- eller N-alkyleringsprosedyrer som angitt ovenfor; forbindelser med formel I med en primær aminfunksjon kan omdannes til de tilsvarende laverealkylsulfonylamino-, amino-karbonylamino- eller hydroksyllaverealkylaminoderivater ved å følge kjente prosedyrer, slik som f.eks. ved å omsette aminholdige forbindelser med et laverealkylsulfonylhalogenid, henholdsvis isocyanat eller epoksyd; forbindelser med formel I med en karbonylfunksjon i L-substituenten kan redu-seres til de tilsvarende alkoholer ved å følge kjente karbonyl-til-alkohol-reduksjonsprosedyrer; forbindelser med formel I med en laverealkyloksykarbonyl-amingruppe kan omdannes til de tilsvarende aminforbindelser ved å hydroly-sere de førstnevnte i surt eller alkalisk medium; og forbindelser med formel I hvori L er tetrahydropyrimidinyl kan avledes fra de tilsvarende forbindelser med formel I, hvori L er pyrimidinyl, ved å følge kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer.
Forbindelsene med formel I har basiske egenskaper og som
en konsekvens kan de omdannes til sine terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer slik som f.eks.uorganiske syrer som hydrogenhalogen-syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, samt svovel-syre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer slik som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddik-syre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandionsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksy-
butandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksy-benzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali.
Fra formel I er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse kiralsentra kan være tilstede i en R- og
en S-konfigurasjon, idet denne R- og S-benevnelse er i henhold til de regler som er beskrevet i "J. Org. Chem.",
35, (9), 2849-2867 (1970).
Rene stereokjemisk isomere former som forbindelsene med formel I kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer.
Diastereoisomerene kan separeres ved fysikalske separerings-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av de diastereomere salter med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra
de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.
I flere forbindelser og utgangsstoffer er den stereokjemiske konfigurasjon ikke eksperimentelt fastslått. I disse tilfeller er det generelt enighet om å angi den stereokjemisk isomere form som først isoleres som "A" og den andre som "B" uten ytterligere referanser til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel I er naturligvis ment å være omfattet av oppfinnelsens ramme.
Et antall av mellomproduktene og utgangsstoffene som benyttes i de foregående prosedyrer er kjente forbindelser, andre kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser og enkelte er nye og der-for skal deres fremstilling beskrives nedenfor.
Mellomproduktene med formel II kan fremstilles ut fra et karbonylderivat med formel V ved omsetning av dette med et alkalimetallcyanid XII og et amin VI med etterfølgende omdanning av det således oppnådde nitril XIV til det tilsvarende amid.
Reaksjonen mellom V, XII og VI gjennomføres generelt i
et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, vann og lignende, og omdanningen av nitril, XIII, gjennomføres generelt i sterkt surt medium, f.eks. konsentrert svovel-syre .
Mellomproduktene med formel C, XIV og II kan også omdannes seg imellom ved å følge kjente transformasjonsprosedyrer for funksjonelle grupper. Enkelte av disse transformasjoner er beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelle stereokjemisk isomere former derav viser utmerkede antiarytmiske egenskaper og som sådanne er de brukbare ved normalisering av irregulær kardialrytme. Den antiarytmiske virkning for forbindelsene ifølge oppfinnelsen illustreres klart ved følgende forsøk på hunder. Prøvene ble gjennomført under neuroleptanalgesi (1 ml pr. 10 kg kroppsvekt fentanyl (0,4 mg/ml) og droperidol (20 ml/ml)). Ca. 16 timer etter ligatering av den fremre synkende gren av den venstre koronararterie viste hundene multifokal ventrikulær arytmi. Prøveforbindelsene ble gitt intravenøst etter en kontrollperiode på 30 minutter. Den laveste effektive dose som var i stand til å normalisere kardialrytmen, signifikant å redusere antallet for tidlige slag og å øke antallet vanlige slag, og virknings-varigheten ved nevnte laveste effektive dose i mg/kg kroppsvekt (LED i mg/kg kroppsvekt) er gitt i den nedenfor følgende tabell.
Forbidnelsene som der er anført skal ikke begrense oppfinnelsen, men kun illustrere den.
På grunn av sin aktivitet med henblikk på å normalisere irregulære kardialrytmer er foreliggende forbindelser brukbare som antiarytmiske midler.
På grunn av de nyttige antiarytmiske egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farma-søytiske former for inngivelse. For å fremstille de farma-søytiske preparater ifølge oppfinnelsen blir en effektiv mengde av den spesielle forbindelse eller forbindelser i base- eller syreaddisjonssaltform som aktiv bestanddel kombinert i grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan velges blant et vidt spektrum, avhengig av den ønskede preparatform for inngivelse, idet mengden er en mengde som er effektiv for å normalisere irregulær kardialrytme.
Disse farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i enhetsdoseform egnet fortrinnsvis for oral, rektal eller parenteral inngivelse. Ved fremstilling av preparatene i oral dose-form kan f.eks. et hvilket som helst av de vanlige farma-søytiske medier benyttes slik som f.eks. vann, glykoler,, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale, flytende preparater som suspensjoner, siruper, eliksirer eller oppløsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og
tabletter.
På grunn av den lette inngivelse representerer tabletter
og kapsler den mest fordelaktige oraldoseform, i hvilket tilfelle det selvfølgelig benyttes faste farmasøytiske bærere. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste delvis, selv om andre bestanddeler kan prepareres der bæreren omfatter saltoppløs-ning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukose-oppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler
og lignende kan benyttes. Syreaddisjonssalter av I er på grunn av den økede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform selvfølgelig mere egnet ved fremstilling av vandige preparater.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor angitte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform for lett og enhetlig dosering. Enhetsdoseformen som benyttet i foreliggende beskrivelse og krav refererer til fysikalsk dis-krete enheter egnet som enhetsdoser idet hver inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer.
Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inkludert spalt- eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulver-pakker, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskje-enheter, spiseskje-enheter og lignende, samt segregerte multipli derav.
Mengden aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform er fra ca.
0,25 til ca. 100 mg og fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca.
2 0 mg.
De følgende formuleringer eksemplifiserer preparater som
er typiske for normalisering av irregulær kardialrytme i enhetsdoseform egnet for systemisk inngivelse hos dyr og mennesker ifølge oppfinnelsen.
Orale dråper:
Den følgende formulering gir 50 liter av en oraldråpeoppløs-ning inneholdende 10 mg 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid som aktiv bestanddel, A.I., pr. ml.
Den aktive bestanddel ble oppløst i 2-hydroksypropansyren og 1,5 liter av polyetylenglykolen ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C ble det tilsatt 3,5 liter polyetylenglykol og blandingen ble omrørt. Det ble så tilsatt en oppløsning av natriumsakkarin i 2,5 liter renset vann og under omrøring ble kokossmaken tilsatt sammen med polyetylenglykol q.s. til ønsket volum. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.
Injiserbar oppløsning:
Den følgende formulering ga 20 liter parenteral oppløsning omfattende 2 mg 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid som aktiv bestanddel pr. ml.
Metyl- og propyl-4-hydroksybenzoatene ble oppløst i ca.
10 liter kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det under omrøring tilsatt 2,3-dihydroksybutandionsyre og deretter den aktive bestanddel. Oppløs-ninen ble avkjølt til romtemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. ad volum. Oppløsningen ble steri-lisert ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) og fylt i sterile beholdere.
Oral oppløsning:
Den følgende formulering ga 20 liter av en oral oppløsning inneholdende 5 mg 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid som aktiv bestanddel pr. 5 ml teskje.
Metyl- og propyl-4-hydroksybenzoatene ble oppløst i 4 liter kokende, renset vann. I 3 liter av denne oppløsning ble det oppløst først 2,3-dihydroksybutandionsyre og deretter den aktive bestanddel. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den gjenværende del av den førstnevnte og 1,2,3-propantriol og sorbitoloppløsningen ble tilsatt der-til. Natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 liter vann og bringebær- og stikkelsbæressensene ble tilsatt. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den førstnevnte, vann ble tilsatt q.s. ad volum og den resulterende oppløsning fylt på egnede beholdere.
Filmbelagte tabletter:
10.000 pressede tabletter, hver inneholdende som aktiv bestanddel 10 mg 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid, ble fremstilt fra følgende formulering: Tablettkj erne:
Belegg:
Fremstilling av tablettkjernen:
En blanding av den aktive bestanddel, laktosen og stivelsen ble blandet godt og deretter fuktet med en oppløsning av natriumdodecylsulfatet og polyvinylpyrrolidon i ca. 200
ml vann. Det våte pulver ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble den mikrokrystallinske cellulose tilsatt sammen med hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter.
Belegg:
Til en oppløsning av metylcellulosen i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en oppløsning av etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 1,2,3-propantriol. Polyetylenglykolet ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte oppløsning ble tilsatt til den førstnevnte og så ble det tilsatt magne-siumoktadekanoat, polyvinylpyrrolidon og konsentrert farge-suspensjon og det hele ble homogenisert.
Tablettkjernene ble belagt med den spledes oppnådde blanding i en belegningsapparatur.
Suppositorier:
100 suppositorier hvert inneholdende 3 mg 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid som aktiv bestanddel ble fremstilt fra følgende formuleringer:
Den aktive bestanddel ble oppløst i en oppløsning av 2,3-dihydroksybutandionsyre i polyetylenglykol 400. Det overflateaktive middel og triglyseridene ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble blandet godt med den førstnevnte. Den såsledes oppnådde blanding ble helt i former ved en temperatur av 37-38°C for å oppnå suppositoriene.
I lys av den antiarytmiske virkning for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det klart at oppfinnelsen også tilveiebringer en fremgangsmåte for normalisering av kardialrytmen hos pasienter som lider av en slik irregulær rytmen ved systemisk inngivelse av en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel I, et syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk inert isomer form derav, i blanding med en farmasøytisk bærer idet denne effektivt bevirker normalisering av irregulære kardialrytmer.
Selv om mengden av aktiv bestanddel som skal inngis kan variere innenfor heller vide grenser avhengig av de spesielle omstendigheter, er generelt daglige doser fra 0,005 mg til ca. 1 mg pr. kg kroppsvekt, inngitt en gang eller gjen-tatte ganger, tilfredsstillende.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere uten å begrense den. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.
A) Fremstilling av mellomprodukter:
Eksempel 1
En blanding av 73,5 deler 2,6-dimetyl-4-nitrobenzenamin og 180 deler maursyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble det hele omrørt til romtemperatur. Blandingen ble helt på knust is. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol. Det ble filtrert av igjen og tørket i vakuum ved 80°C og man oppnådde 62,3 deler tilsvarende 73% N-(2,6-dimetyl-4-nitrofenyl)formamid (mellomprodukt 1).
En blanding av 30 deler N-(2,6-dimetyl-4-nitrofenyl)-form-amid og 400 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10% palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og produktet tillatt å krystallisere. Det utfelte produkt ble omrørt i varm 2-metoksyetanol. Det hele ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra 400 deler metanol. Produktet ble filtrert av (filtratet satt til side) og tørket, hvorved man oppnådde en første fraksjon på 16,4 deler tilsvarende 66% N-(4-amino-2,6-dimetylfenyl)formamid. Filtratet som ble satt til side ovenfor ble konsentrert. Konsentratet ble tillatt å krystallisere. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde en andre fraksjon på 7,2 deler tilsvarende 29% N-(4-amino-2,6-dimetylfenyl)-formamid med smeltepunkt 233,4°C (mellomprodukt 2).
En blanding av 23 deler poly(oksymetylen), 23 deler N-(4-amino-2,6-dimetylfenyl)formamid, 2 deler av en 4 %-ig oppløsning av tiofen i metanol og 540 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 70°C med 3 deler 10 %-ig palladium på trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble 10 deler eddiksyre tilsatt og katalysatoren filtrert av. Filtratet ble fordampet, resten tatt opp i vann og behandlet med 50 %-ig natriumhydroksydoppløsning. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde en første fraksjon på 16,61 deler N-[4-(dimetylamino)-2,6-dimetylfenyl]-formamid.
Moderluten, nemlig metanolfiltratet, ble fordampet og resten omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde en andre fraksjon på 4,06 deler N-[4-(dimetylamino)-2,6-dimetylfenyl]formamid med smeltepunkt 216,3°C (mellomprodukt 3).
En blanding av 3 deler N-[4-(dimetylamino)-2,6-dimetylfenyl]-formamid og 50 deler IN saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble det hele behandlet med en 50 %-ig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket en gang med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og det hele ble fordampet igjen, noe som ga 2,4 deler tilsvarende 93% , N^", 3 , 5-tetrametyl-l, 4 -ben zen di amin som en rest (mellomprodukt 4).
Eksempel 2
Til en omrørt suspensjon av 100 deler N-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)formamid i 1200 deler 2-propanon ble det porsjonsvis tilsatt 124,3 deler kaliumkarbonat. 75,7 deler dimetylsulfat ble tilsatt. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt under tilbakeløp. Det hele ble filtrert i varm tilstand og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Etter avkjøling ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 62,4 deler tilsvarende 58% N-(4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)formamid (mellomprodukt 5).
En blanding av 18,5 deler N-(4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)-formamid, 55,16 delerN,N-dietyletanamin og 377 deler diklormetan ble omrørt og kokt under tilbakeløp. En opp-løsning av 21,61 deler triklormetylkarbonokloridåt i 104 deler diklormetan ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer. Det ehel ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling ble blandingen vasket tre ganger med en 10 %-ig natriumkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av metylbenzen som elueringsmiddel.
Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 8,2 deler tilsvarende 49% 2-isocyano-5-metoksy-l,3-dimetylbenzen (mellomprodukt 6) .
Eksempel 3
Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 5 deler 2-aminocykloheksanol, 5,3 deler natriumkarbonat og 180 deler natriumkarbonat ble det dråpevis tilsatt 9,7 deler 2-kloracetylklorid ved en temperatur mellom 0 og 5°C. Reaksjonsblandingen ble tillatt langsomt å nå romtemperatur og det ble tilsatt 50 deler vann. Sjiktene ble separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silikagel ved bruk
av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet og resten krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5 deler tilsvarende 61% trans-2—klor-N-(2-hydroksycykloheksyl)acetamid med smeltepunkt 121,3°C (mellomprodukt 7).
Eksempel 4
Til en omrørt oppløsning av 9,2 deler trans-2-[(dietylamino)-metyl]cykloheksanol i 45 deler tetrahydrofuran ble det porsjonsvis tilsatt 2,4 deler av en 50 %-ig natriumhydrid dispersjon. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1,30 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til 0°C ble 5,85 deler metansulfonylklorid tilsatt dråpevis ved en temperatur under 10°C (eksoterm reaksjon). Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer.
Etter avkjøling til 0°C ble reaksjonsblandingen dekomponert ved dråpevis tilsetning av vann. Produktet ble ekstrahert med 1,1<1->oksybisetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Restoljen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet. Elueringsmidlet ble fordampet og man oppnådde 6,9 deler tilsvarende 90,4% trans-2-[(dietylamino)metyl]-cykloheksa-nol-metansulfonat (ester) som en oljeaktig rest (mellomprodukt 8) .
Eksempel 5
Til en omrørt blanding av 197,3 deler N-(fenylmetyl)benzenmetanamin og 3 deler vann ble det dråpevis tilsatt 92,5 deler (klormetyl)oksiran ved -5°C (eksoterm reaksjon: temperaturen stiger til 3°C). Etter omrøring i 4 timer ved 0°C, tillates blandingen å nå romtemperatur og omrør-ingen ble fortsatt over helgen ved romtemperatur. Det ble deretter tilsatt 1440 deler tetrahydrofuran og 110 deler av en 30 %-ig natriummetoksydoppløsning og det hele ble omrørt over natt ved romtemperatur. 400 deler vann ble tilsatt og sjiktene ble separert. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 153,8 deler tilsvarende 100% N,N-bis(fenylmetyl)-oksiranmetanamin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 9).
Eksempel 6
Til en omrørt blanding av 25 deler [(3-butenyl)oksymetyl]-benzen og 390 deler diklormetan ble det porsjonsvis tilsatt 18,49 deler natriumhydrogenkarbonat. Det hele ble avkjølt til 5°C og 48,9 deler 3-klorbenzenkarboperoksysyre ble tilsatt porsjonsvis hurtig. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt først i 30 minutter i et isbad og deretter over natt ved romtemperatur. Bunnfallet ble filtrert av og vasket grundig med diklormetan. Filtratet ble vasket suksessivt fem ganger med 100 deler av en mettet natriumsulfittoppløsning, fem ganger med 100 deler av en mettet natriumkarbonatoppløsning, to ganger med 200 deler av en 2,5 %-ig natriumhydroksydoppløsning og to ganger med 200 deler vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble fordampet med metylbenzen og man oppnådde 24 deler tilsvarende 80% [2-(fenylmetoksy)etyl]-oksiran som en rest (mellomprodukt 10).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: metyl[2-(fenylmetoksy)etyl]oksiran som en rest (mellomprodukt 11).
Eksempel 7
39 deler tråns-2-[(fenylmetyl)amino]cyklopentanol ble suspendert i 100 deler cyanometan under avkjøling i et isbad. Deretter ble det suksessivt tilsatt 60,3 deler trifenyl-fosfin, 60 deler cyanometan, 31,2 deler tetraklormetan og 20,6 deler N,N-dietyletanamin (endoterm reaksjon).
Det hele ble omrørt i 8 timer ved ±8°C. Etter henstand over natt i et isskap ble reaksjonsblandingen filtrert og filterkaken vasket med kald cyanometan. Filtratet ble fordampet. 175 deler petroleter ble tilsatt og det hele fordampet igjen. Resten ble omrørt i 5 minutter, filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble destillert og man oppnådde 29,8 deler tilsvarende 84% 6-(fenylmetyl)-6-aza-bicyklo[3.1.0]heksan med kokepunkt71-86°C ved 0,5 mm trykk (mellomprodukt 12).
Eksempel 8
En blanding av 100 deler 4-(metylamino)-1-(fenylmetyl)- 4-piperidinkarboksamid og 1000 deler av en konsentrert saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Restoljen ble krystallisert fra 250 deler 6N saltsyreoppløsning.
Det faste produkt ble omkrystallisert fra 200 deler 6N saltsyreoppløsning og man oppnådde 58 deler 4-(metylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 146-255°C under dekomponering (mellomprodukt 13).
En oppløsning av 101,7 deler 4-(metylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylsyre-dihydroklorid i 300 deler vann ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd inntil det først-nevnte presipitat ble oppløst igjen. Oppløsnignen ble nøytralisert med eddiksyre. Etter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av og tørket i vakuum ved 120°C, hvorved man oppnådde 49,8 deler 4-(metylamino)-1-(fenylmetyl ) -4-piperidinkarboksylsyre med smeltepunkt 272°C (mellomprodukt 14).
En oppløsning av 4-(metylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidin-karboksylsyre og 22 deler natriumhydroksyd i 700 deler vann ble hydrogenert ved vanlig trykk og 30°C med 5 deler 10 %-ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og vasket med vann. Fra filtratet ble sjiktene separert. Den vandige fase ble fordampet og man oppnådde 89,7 deler natrium-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 15). 90 deler natrium-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksylat ble oppløst i en blanding av 1200 deler vann og 2 deler natriumhydroksyd. Deretter ble det igjen tilsatt 20 deler natriumhydroksyd. Den resulterende oppløsning ble fortynnet med 108 deler tetrahydrofuran og avkjølt til 5°C. Under omrøring ble det dråpevis i løpet av 1H time tilsatt en oppløsning av 89,7 deler (fenylmetyl)karbonokloridat i 162 deler tetrahydrofuran ved en temperatur under 10°C.
Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3%■time
i et isbad ved en temperatur under 10°C. Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger med 1,1<1->oksybisetan. Den vandige fase ble nøytralisert med eddiksyre. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og tørket og man oppnådde 108 deler tilsvarende 74% 4-(metylamino)-1-(fenyl-metoksykarbonyl)-4-piperidinkarboksylsyre med smeltepunkt
> 250°C (mellomprodukt 16).
Gjennom en omrørt suspensjon av 107 deler 4-(metylamino)-1-(fenylmetoksykarbonyl)-4-piperidinkarboksylsyre i 1500 deler 1,4-dioksan ble gassformig karbondiklorid boblet i 30 minutter ved romtemperatur og deretter, etter oppvarming til tilbakeløpstemperatur, i en 1 3/4 time under til-bakeløp. Deretter ble tørr nitrogengass innført, mens blandingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ble oppløst i dimetylbenzen. Den sistnevnte ble fordampet igjen i vakuum i et kokende vannbad og man oppnådde 116,5 deler (fenylmetyl )-1,l-metyl-2,4-diokso-3-okso-l,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat som en rest (mellomprodukt 17).
Eksempel 9
En oppløsning av 184 deler 4-(4-morfolinyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat i 2880 deler 12N saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble oppløst i 1000 deler vann. Oppløsningen ble først gjort alkalisk med natriumhydroksyd til pH 7-8, vasket suksessivt tre ganger med triklormetan og en gang med 1,1'-oksybisetan og videre gjort alkalisk med natriumhydroksyd. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av vann og en 50 %-ig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert fra vann, hvorved man oppnådde 101,7 deler tilsvarende 54,6% natrium-4-(4-morfolinyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 18).
En blanding av 4,9 deler natrium-4-(4-morfolinyl)-1-(fenylmetyl ) -4-piperidinkarboksylat og 100 deler heksametylfosfortriamid ble omrørt og oppvarmet til 160°C. Etter av-kjøling til romtemperatur ble 1,84 deler brometan langsomt tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 400 deler vann.
Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket grundig med vann og oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble vasket tre ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble fast ved omrøring i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,08 deler tilsvarende 41,7% etyl-4-(4-morfolinyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 76,4°C (mellomprodukt 19 ) .
Eksempel 10
Til en omrørt blanding av 580 deler 1-(fenylmetyl)-3-pipe-ridinon i 1200 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt 360 deler etylkarbonokloridat. Etter ferdig tilsetning ble det hele omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Deretter ble det dråpevis tilsatt 353,5 deler N,N-dietyl-etanamin og omrøringen under tilbakeløp ble fortsatt over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble destillert, hvorved man oppnådde en første fraksjon av 271 deler etyl-3-okso-l-piperidinkarboksylat med kokepunkt 127-131°C ved 1 mm trykk samt en andre fraksjon på 57 deler etyl-3-okso-l-piperidinkarboksylat med kokepunkt 131-140°C ved 1-1,5 mm trykk, (mellomprodukt 20).
Eksempel 11
Til en omrørt blanding av 17,1 deler etyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat og 225 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 16 deler bromin i 75 deler triklormetan ved -5 til 0°C. Triklormetanfasen ble vasket med isvann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 25 deler etyl-3-brom-4-okso-l-piperidinkarboksylat som
en oljeaktig rest (mellomprodukt 21).
Til en omrørt blanding av 200 deler 30 %-ig natriummetanolat-oppløsning og 640 deler metanol ble det tilsatt 250 deler etyl-3-brom-4-okso-l-piperidinkarboksylat ved ca. 20°C.
Det hele ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet og den oljeaktige rest ble opp-løst i 2,2'-oksybispropan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 190 deler etyl-3-hydroksy-4,4-dimetoksy-l-piperidinkarboksylat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 22).
Til en omrørt blanding av 35 deler etyl-3-hydroksy-4,4-dimetoksy-l-piperidinkarboksylat og 144 deler N,N-dimetyl-formamid ble det porsjonsvis tilsatt 8,2 deler 50 %-ig natriumhydriddispersjon, eksoterm reaksjon (temperaturen steg til 30°C; kjøling i et vannbad var nødvendig for å holde temperaturen under 30°C). Det hele ble omrørt i lh time ved ca. 30°C og ble så avkjølt til romtemperatur. 24,1 deler jodmetan ble tilsatt dråpevis (sterkt eksoterm reaksjon), mens temperaturen ble holdt under 30°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 35,9 deler tilsvarende 95,7% etyl-3,4,4-trimetoksy-l-piperidinkarboksylat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 23).
En blanding av 56,2 deler etyl-3,4,4-trimetoksy-l-piperidinkarboksylat og 1850 deler 1 %-ig svovelsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2% time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og gjort alkalisk med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 41,2 deler tilsvarende 90,4% etyl-3-metoksy-4-okso-l-piperidinkarboksylat som en oljeaktig
rest (mellomprodukt 24).
Eksempel 12
En blanding av 321,5 deler 4-(etylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksamid og 3600 deler 12N saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et volum på ca. 1000 deler. Det utfelte produkt ved filtrert av (filtratet satt til side), vasket med 100 deler vann og 240 deler etanol og så tørket, hvorved man oppnådde en første fraksjon på 283 deler tilsvarende 65,2% 4-(etylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylatsyre-dihydrokloridmonohydrat med smeltepunkt 260-262,5°C.
Filtratet som var satt til side ble konsentrert til et volum på 300 deler. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra 300 deler vann. Etter avkjøling til 0°C og inokulering, ble produktet filtrert av, vasket med etanol og tørket, hvorved man oppnådde en andre fraksjon på 51 deler tilsvarende 11,75% 4-(etylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylsyre-dihydrokloridmonohydrat (mellomprodukt 25).
En blanding av 330 deler 4-(etylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylsyre-dihydrokloridmonohydrat og 1800 deler vann ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 5 deler 10% palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet, noe som ga 245,8 deler 4-(etylamino)-4-piperidin-karboksylsyre-dihydrokloridmonohydrat som en rest (mellomprodukt 26).
Til en omrørt blanding av 245,8 deler 4-(etylamino)-4-pipe-ridinkarboksylsyre-dihydrokloridmonohydrat i 1800 deler vann ble det tilsatt 149,5 deler natriumhydroksyd fulgt av tilsetning av 1080 deler tetrahydrofuran. Etter av-kjøling til 5°C ble 187,5 deler (fenylmetyl)karbonokloridat tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 6 timer ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 350 deler 1,1'-oksybispropan. Den vandige fase ble nøytralisert med eddiksyre. Det utfelte produkt ble filtrert av og kokt i 2000 deler vann. Etter avkjøling til ca. 50°C ble produktet filtrert av, vasket med etanol og tørket, hvorved man oppnådde 223 deler tilsvarende 78% 4-(etylamino)-1-[ ( f enylmetoksy) karbonyl ]-4-piper'idinkarboksylsyre (mellomprodukt 27) .
En omrørt suspesjon av 153,2 deler 4-(etylamino)-1-[(fenyl-metoksy ) karbonyl ] -4-piperidinkarboksylsyre i 1900 deler 1,4-dioksan ble oppvarmet til tilbakeløp, mens karbon-dikloridgass forsiktig ble innført. I 2 timer ved gassformig karbondiklorid forsiktig boblet gjennom den tilbake-løpskokende suspensjon. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling under omrøring, mens tørr nitrogen ble innført i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ble fordampet igjen under benzen. Den faste rest ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 112 deler tilsvarende 67,5%
(fenylmetyl)-l-ety1-2,4-diokso-3-oksa-l,8-diazaspiro-[4,5]-dekan-8-karboksylat med smeltepunkt 127,5°C (mellomprodukt 28) .
Eksempel 13
Til en omrørt og under tilbakeløp kokt blanding av 403 deler etyl-3-[(fenylmetyl)aminojbutanoat og 160 deler etanol ble det dråpevis tilsatt 100 deler etyl-2-propenoat. Etter omrøring over natt ved tilbakeløpstemperatur ble
en andre porsjon på 100 deler etylpropenoat tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsattt ved tilbakeløpstemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde en blanding av etyl-N-[2-(etoksykarbonyl)-1-metyletyl]-N-(fenylmetyl)-S-alanin og etyl-N-[2-etoksykarbonyl)etyl]-N-(fenylmetyl-6-alanin som
en oljeaktig rest. Den sistnevnte ble omrørt ved romtemperatur sammen med 17 deler natriumkarbonat i 900 deler triklormetan. Deretter ble det dråpevis tilsatt 217 deler etylkarbonokloridat. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt. Blandingen ble vasket med vann, tør-ket, filtrert og fordampet. Resten ble ekstrahert med.
en fortynnet saltsyreoppløsning. Den vandige fase ble vasket med 2,2<1->oksybispropan. Den frie base ble satt fri med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med 2,2<1->oksybispropan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 264,5 deler etyl-N-[2-(etoksy-karbonyl )-1-metyletyl]-N-(fenylmetyl)-B-alanin som en rest (mellomprodukt 29).
En blanding av 192,8 deler etyl-N-[2-(etoksykarbonyl)-1-metyletyl]-N-(fenylmetyl)-e-alanin og 280 deler absolutt etanol ble omrørt i en hydrogeneringsbeholder. Deretter ble det tilsatt 45 deler saltsyreoppløsning. Etter av-kjøling ble 10 deler 5% palladium-på-trekull som katalysator tilsatt og det hele ble rystet ved romtemperatur, mens en ekvivalent hydrogen ble tatt opp. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 150 deler etyl-N-[2-(etoksykarbonyl)-1-metyletyl]-ø-alanin-hydroklorid som en oljeaktig rest (mellomprodukt 30).
Til en omrørt blanding av 105 deler etyl-N-[2-(etoksy-karbonyl )-1-metyletyl]-6-alanin, 63,8 deler N,N-dietyl-etanamin og 1200 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt 61,4 deler etylkarbonokloridat ved romtemperatur. Omrøringen ved romtemperatur ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt til resten og produktet ble ekstrahert med 2,2-oksybispropan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 114 deler etyl-3-[(etoksykarbonyl)]2-(etoksy-karbonyl ) etyl amino butanoat som en rest (mellomprodukt 31) .
Til en omrørt natriumetoksydoppløsning, fremstilt på forhånd ut fra 9,5 deler natrium og 80 deler etanol, ble det tilsatt 225 deler dimetylbenzen. Etanolen ble destillert av.
Til resten ble det dråpevis satt en blanding av 97 deler etyl-3-[(etoksykarbonyl)[2-(etoksykarbonyl)etyl]amino]-butanoat og 45 deler dimetylbenzen, mens man varmet opp til 110-120°C og mens etanol ble destillert av. Etter fullføring ble omrøring under oppvarming ved 110-120°C fortsatt i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det ble tilsatt 50 deler eddiksyre og 50 deler vann. Etter omrøring en tid ble sjiktene separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 54 deler dietyl-2-metyl-4-okso-l,3-piperidindikarboksylat som en rest (mellomprodukt 32). 54 deler dietyl-2-metyl-4-okso-l,3-piperidindikarboksylat og en oppløsning av 42 deler etandionsyre i 300 deler vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 28 deler etyl-2-metyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 33).
Eksempel 14
En blanding av 111,5 deler etyl-4-amino-l-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat, 50 deler poly(oksymetylen), 3 deler av en 4 %-ig oppløsning av tiofen i metanol og 480 deler etanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 5 deler 10% palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning og en gang med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og det hele ble fordampet igjen, hvorved man oppnådde 117,9 deler tilsvarende 96% etyl-4-(dimetylamino)-1-(fenylmetyl ) -4 -piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 34 ) .
En blanding av 40 deler etyl-4-(dimetylamino)-1-(fenylmetyl )-4-piperidinkarboksylat og 400 deler etanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50°C med 4 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og fordampingen ble fortsatt, hvorved man oppnådde 21,2 deler tilsvarende 76,8% etyl-4-(dimetylamino)-4-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 35).
Eksempel 15
En blanding av 19 deler 7-oksabicyklo[4.1.0]heptan, 21,2 deler etyl-4-(dimetylamino)-4-piperidinkarboksylat, 500 deler vann og 400 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et volum på ca. 150 deler og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydro-kloridsaltet i 525 deler 1,1'-oksybisetan og 2-propanol. Oppløsningsmidlet ble dekantert og resten ble omrørt i 1,1<1->oksybisetan. Den sistnevnte forbindelse ble dekantert igjen og resten ble krystallisert fra 240 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 40 deler etyl-trans-4-(dimetylamino)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksylat-dihydroklorid med smeltepunkt 173,4°C (mellomprodukt 36).
Til en omrørt blanding av 25,06 deler etyl-trans-4-(dimetylamino) -1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksylat og 270 deler tetrahydrofuran ble det porsjonsvis tilsatt 4,32 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon (lett eksoterm reaksjon). Blandingen ble oppvarmet til 50°C
og avkjølt igjen til romtemperatur. Deretter ble det dråpevis tilsatt 11,92 deler jodmetan. Etter ferdig tilsetning ble det hele oppvarmet til tilbakeløp og omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Ytterligere 0,8 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon ble til-
satt porsjonsvis og det hele ble oppvarmet til 50°C.
Etter avkjøling til romtemperatur ble 2,28 deler jodmetan tilsatt og omrøringen fortsatte i 2 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 200 deler av en natriumkloridoppløsning ble tilsatt. Sjiktene ble separert og den vandige fase ekstrahert med metylbenzen.
De kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol mettet med ammoniakk i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel.
Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol mettet med ammoniakk i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvorved man oppnådde en første fraksjon på 6,26 deler etyl-trans-4-(dimetylamino)--1-(2-metoksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksylat.
Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet og man oppnådde en andre fraksjon på 8,7 deler etyl-trans-4- ( dimetylamino)-1-(2-metoksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksylat. Totalt utbytte: 14,9 deler tilsvarende 56,9% etyl-trans-4-(dimetylamino)-1-(2-metoksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 37).
B. Fremstilling av sluttforbindelser:
Eksempel 16
Til en omrørt og ved hjelp av isbad avkjølt blanding av
18 deler eddiksyre og 80 deler 2-propanol ble det tilsatt 32,15 deler benzenmetanamin. Det hele ble omrørt og avkjølt til 10°C og 51,3 deler etyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat ble tilsatt. Etter omrøring i 10 minutter ble 35,2 deler 2-isocyano-l,3-dimetylbenzen tilsatt og det hele ble oppvarmet til tilbakeløp.Omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved tilbakeløpstemperatur.Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 120 deler tilsvarende 75% etyl-4-[acetyl-(fenylmetyl)amino]-4-[[(2,6-dimetylfenyl)amino]karbonyl]-1-piperidinkarboksylat som en oljeaktig rest (forbindelse 1).
På samme måte ble det også fremstilt: 4-(acetyletylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(1-metyletyl)-
4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 197,2°C (forbindelse 2 ) ;
etyl-4-(acetyletylamino)-4-[[(2,6-dimetylfenyl)amino]-karbonyl]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 3); etyl-4 - ( acetylmetylamino) -4-['[( 2-klor-6-me tyl f enyl) amino ] -
karbonyl]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 4); etyl-4-(acetylmetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat (forbindelse 5); (A+B)-metyl-4-(acetylmetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)-aminokarbonyl]-3-metyl-l-piperidinkarboksylat (forbindelse 6) ;
etyl-4-(acetylmetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-2-metyl-l-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 7); etyl-4-(acetylmetylamino)-4-[(4-metoksy-2-metylfenyl)amino-karbonyl ]-1-piperidinkarboksylat (forblindelse 8 ) ; etyl-4-(acetylmetylamino)-4-[(2-metoksyfenyl)aminokarbonyl]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 9);
etyl-4-(acetylmetylamino)-4-[(5-klor-2-metylfenyl)aminokarbo-nyl ] -1-pipieridinkarboksylat (forbindelse 10); etyl-4-(acetylmetylamino)-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino-karbonyl ] -1-piperidinkarboksylat (forbindelse 11); og etyl-4-(acetylmetylamino)-4-[(4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)-aminokarbonyl]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 12).
Eksempel 17
45,5 deler 1,1<1->oksybisetan ble avkjølt i et 2-propanon/CC>2-bad ved -50°C under nitrogen. Deretter ble det tilsatt 25 deler 1-litiumbutan ved -40 til 50°C. En oppløsning av 6,57 deler 4-butoksy-2,6-dimetylbenzenamin i 14 deler 1,1'-oksybisetan ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter ved ca. -45°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt
i 15 minutter ved -40°C. En oppløsning av 8,95 deler etyl-4-(dimetylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksylat i 14 deler 1,1<1->oksybisetan ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter. Det hele ble tillatt raskt å nå romtemperatur og omrørt over natt ved denne temperatur. 1,1<1->oksybisetan ble destillert av, mens samtidig 90 deler tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Etter avkjøling ble 8 deler 2-propanol og vann tilsatt. Sjiktene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 95:5. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,03 deler tilsvarende 30% N-(4-butoksy-2,6-dimetylfenyl)-4-(dimetylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 195°C (forbindelse 13).
På samme måte fremstilles også: 4-(dimetylamino)-1-(fenylmetyl)-N-[3-(trifluormetyl)fenyl]-
4-piperidinkarboksamid som en rest, (forbindelse 14); 4-(dimetylamino)-N-[4-(dimetylamino)-2,6-dimetylfenyl]-1-
(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 196,8°C,
(forbindelse 15);
N-(3-brom-2,6-dimetylfenyl)-4-(dimetylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksamid, (forbindelse 16);
N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(4-morfolinyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksamid (forbindelse 17);
trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-metoksy-cykloheksyl ) -4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 131,5°C (forbindelse 18).
Eksempel 18
En blanding av 31,8 deler (fenylmetyl)-l-metyl-2,4-diokso-3-oksa-1,8-diazaspiro 4,5 dekan-8-karboksylat og 36,3 deler 2,6-dimetylbenzenamin ble omrørt i 48 timer ved 160°C. Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble suspendert i petroleter. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra petroleter, hvorved man oppnådde 22,6 deler (fenylmetyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 156,8°C (forbindelse 19).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (fenylmetyl)-4-(metylamino)-4-(fenylaminokarbonyl)-1-pipe
ridinkarboksylat som en rest (forbindelse 20) og (fenylmetyl)-4-[[(4-klor-2-metylfenyl)amino jkarbonyl]-4-
(etylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 125,0°C (forbindelse 21).
Eksempel 19
En blanding av 4 deler N-(4-butoksy-2,6-dimetylfenyl)-4-(dimetylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksamid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull.
Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble vasket en gang med 5 %-ig natriumhydroksydoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,2 deler tilsvarende 70,5% N-(4-butoksy-2,6-dimetylfenyl)-4-(dimetylamino)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 190°C (forbindelse 22).
På samme måte ble det også fremstilt: 4-(dimetylamino)-N-[3-(trifluormetyl)fenyl]-4-piperidin
karboksamid som en rest (forbindelse 23);
4-(dimetylamino)-N-[4-(dimetylamino)-2,6-dimetylfenyl]-4-piperidinkarboksamid-hemihydrat med smeltepunkt 167,9°C (forbindelse 24) og
N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(4-morfolinyl)-4-piperidinkarboksamid som en rest (forbindelse 25).
Eksempel 20
En blanding av 6,56 deler N-(3-brom-2,6-dimetylfenyl)-4-(dimetylamino)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinkarboksamid, 2,17 deler etylkarbonokloridat og 135 deler benzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvorved man oppnådde 6,5 deler etyl-4-[(3-brom-2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(dimetylamino)-1-piperidinkarboksy-lsat som en oljeaktig rest (forbindelse 26).
Eksempel 21
Til en omrørt oppløsning av 112,9 deler etyl-4-[acetyl(fenylmetyl )amino]-4-[[(2,6-dimetylfenyl)amino]karbonyl]-1-piperidinkarboksylat i 640 deler 2-propanol ble det tilsatt 140 deler kaliumhydroksyd, hvoretter det hele ble oppvarmet til tilbakeløp. Omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, resten ble tatt opp i 800 deler vann og gjenværende 2-propanol ble fordampet. Blandingen ble omrørt i 30 minutter i et kokende vannbad. Etter avkjøling til 10°C ble produktet ekstrahert to ganger med 520 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 200 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av først en blanding av triklormetan og metanol i volumforholdet 90:10 og så en blanding av triklormetan og metanol i volumforholdet 90:10, men mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble suspendert to ganger i 70 deler 1,1'-oksybisetan. Den sistnevnte forbindelse ble dekantert.
Den faste rest ble tørket, pulverisert og suspendert igjen
i 140 deler 1,1<1->oksybisetan. Produktet ble filtrert av
og tørket, hvorved man oppnådde 3 6,4 deler tilsvarende 43% N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[(fenylmetyl)amino]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 132,9°C (forbindelse 27).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(etylamino)-4-piperidinkarboksamid
med smeltepunkt 140°C (forbindelse 28); N-(2-klor-6-metylfenyl)-4-(metylamino)-4-piperidinkarboks
amid (forbindelse 29); N-(2,6-dimetylfenyl)-3-metoksy-4-(metylamino)-4-piperidin
karboksamid (forbindelse 30); og (A)-N-(2,6-dimetylfenyl)-3-metyl-4-(metylamino)-4-piperidin
karboksamid (forbindelse 31);
N-(4-metoksy-2-metylfenyl)-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 85,8°C (forbindelse 32); N-(2-metoksyfenyl)-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksamid
som en rest (forbindelse 33);
N-(5-klor-2-metylfenyl)-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksamid som en rest (forbindelse 34);
N-(4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)-4-(metylamino)-4-piperidin-karboksamind (forbindelse 35); og
N-(3-brom-2,6-dimetylfenyl)-4-(dimetylamino)-4-piperidinkarboksamid som en rest (forbindelse 36).
Eksempel 22
En blanding av 70,1 deler etyl-4-(acetylmetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-2-metyl-l-piperidinkarboksylat, 75 deler kaliumhydroksyd og 200 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, resten tatt opp to ganger i vann og det hele ble fordampet hver gang til alle spor av 2-propanol vår fjernet. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 94:6.
Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble for dampet. Resten ble renset ytterligere ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble fast i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde en første fraksjon på 11,3 deler 1-acetyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-2-metyl-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 172°C.
Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet og man oppnådde 25,9 deler 1-acetyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-2-metyl-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksamid som en rest (forbindelse 37).
En blanding av 30 deler 1-acetyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-2-metyl-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksamid og 300 deler 6N saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser (kombinerte vandige faser ble satt til side) ble vasket med en liten mengde vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde en første fraksjon på 3,27 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-2-metyl-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksamid. De kombinerte vandige faser som var. satt til side ovenfor ble fordampet. Resten ble tatt opp i diklormetan. Det dannede bunnfall ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 93:7. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2<1->oksybispropan og man oppnådde en andre fraksjon på 8,8 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-2-metyl-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksamid. Totalt utbytte var 12,07 deler (forbindelse 38).
Eksempel 23
Til en omrørt blanding av 47 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(etylamino)-4-piperidinkarboksamid og 750 deler triklormetan ble det tilsatt 35 delerN,N-dietyletanamin. Etter avkjøling til 0°C ble det dråpevis i løpet av en time tilsatt en oppløsning av 30,5 deler (fenylmetyl)karbonokloridat i 60 deler triklormetan ved ca. 5°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i en time uten isbad. Reaksjonsblandingen ble vasket med 200 deler vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble fast ved triturering i 140 deler 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra 240 deler acetonitril. Etter avkjøling til 0°C ble produktet filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 55,7 deler tilsvarende 80% (fenylmetyl)-4-[[(2,6-dimetylfenyl)-amino]karbonyl]-4-(etylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 149,5°C (forbindelse 39).
På samme måte ble det også fremstilt: (A)-(fenylmetyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-3-
metyl-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 149,1°C (forbindelse 40);
(fenylmetyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-3-metoksy-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 149,6°C (forbindelse 41);
(fenylmetyl)-4-[(2-klor-6-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt
141,8°C (forbindelse 42);
(fenylmetyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-2-metyl-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 43); (fenylmetyl)-4-[(4-metoksy-2-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 109,9°C (forbindelse 44);
(fenylmetyl)-4-[(2-metoksyfenyl)aminokarbonyl]-4-(metyl-amino ) -1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 81,1°C
(forbindelse 45);
(fenylmetyl)-4-[(5-klor-2-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 98°C (forbindelse 46);
(fenylmetyl)-4-(metylamino)-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino-karbonyl ] -1-piperidinkarboksylat (forbindelse 47) og (fenylmetyl)-4-[(4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 134,9°C (forbindelse 48).
Eksempel 24
Til en omrørt blanding av 9,6 deler (fenylmetyl)-4-(dimetylamino) -4- [ (4-metoksy-2-metylfenyl)-amino-karbonyl]-1-piperidinkarboksylat og 180 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis i løpet av 10 minutter tilsatt 1,23 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 10 minutter ved 50°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble 3,19 deler jodmetan tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket en gang med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset tre ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 99:1 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet med metylbenzen, noe som ga 2,7 deler tilsvarende (fenylmetyl)-4-(dimetylamino)-4-[(4-metoksy-2-metylfenyl)metylamino-karbonyl]-1-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 49).
Eksempel 2 5
Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 7,9 deler (fenylmetyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(metyl-amino ) -1-piperidinkarboksylat og 90 deler vannfri metyl-bensen ble det dråpevis tilsatt eddiksyreanhydrid ved en temperatur mellom 5 og 10°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med 200 deler vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og den sistnevnte forbindelse fordampet igjen. Resten ble krystallisert fra 240 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 36,6 deler tilsvarende 80% (fenylmetyl)-4-(acetylmetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 50) .
Eksempel 26
Til en omrørt og 50-55°C varm oppløsning av 8,9 deler (fenylmetyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(metyl-amino ) -1-piperidinkarboksylat i 81,9 deler eddiksyre ble det porsjonsvis i løpet av 30 minutter tilsatt 4 deler natriumborhydrid. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer ved 50-55°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt på isvann. Det hele ble gjort alkalisk med natriumhydroksyd og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnådde 6,6 deler eller 69,5% (fenylmetyl )-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(etyImety1-amino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 211,7°C (forbindelse 51).
Ved å følge den samme prosedyre ble det også fremstilt: N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[etyl(fenylmetyl)amino]-1-(1-metyletyl )-4-piperidinkarboksamid (forbindelse 52); 4-(dietylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(1-metyletyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 177,6°C (forbindelse 53 ) ;
l-cyklopentyl-4-(dietylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 193,2°C (forbindelse 54) ;
(fenylmetyl)-4-(dietylamino)-4-[[(2,6-dimetylfenyl)amino]-karbonyl]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 219,0°C
(forbindelse 55) og
(fenylmetyl)-4-[[(5-klor-2-metylfenyl)amino]karbonyl]-4-(dietylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 137,3°C (forbindelse 56).
Eksempel 27
En blanding av 8,03 deler av en 40 %-ig formaldehydoppløs-ning i vann, 14 deler 3M svovelsyreoppløsning og 54 deler tetrahydrofuran ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved 10°C. En suspensjon av 5,9 deler natriumborhydrid og 11,5 deler (fenylmetyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-3-metoksy-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat i 54 deler tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis (eksoterm reaksjon; temperaturen steg til ca. 25-30°C). Etter at halvparten av suspensjonen var tilsatt, ble 14 deler av en 3M svovel-syreoppløsning tilsatt. Etter ferdig tilsetning ble en ytterlgiere andel på 7 deler 3M svovelsyreoppløsning tilsatt og det hele ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 50 deler vann ble tilsatt og det hele ble behandlet med en natriumhydroksydoppløsning. Etter omrøring i 5 minutter ble sjiktene separert. De vandige faser ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble fordampet. Resten ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 9,88 deler, tilsvarende 83,2% (fenylmetyl)-4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 182,1°C (forbindelse 57).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (fenylmetyl)-4-[(2-klor-6-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-
(dimetylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt
228,4°C (forbindelse 58);
(A)-(fenylmetyl)-4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)-aminokarbonyl]-3-metyl-l-piperidinkarboksylat (forbindelse 59); og
(fenylmetyl)-4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)amino-karbonyl ]-2-metyl-l-piperidinkarboksylat (forbindelse 60) .
Eksempel 28
En blanding av 16,6 deler (fenylmetyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)- aminokarbonyl]-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat og 193,8 deler jodmetan ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og denne ble fordampet igjen. Resten ble tatt opp i diklormetan og alkalisk vann og det hele ble omrørt inntil alle faststoffer var i oppløsning. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 6,4 deler tilsvarende 37,2% ( fenylmetyl) -4- ( dimetylamino) -4- [ _( 2 , 6-dimetylf enyl) - aminokarbonyl]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 232,5°C (forbindelse 61).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (fenylmetyl)-4-(dimetylamino)-4-(fenylaminokarbonyl)-1-
piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 62).
Eksempel 29
En blanding av 20,5 deler (fenylmetyl)-4-[(4-metoksy-2-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat, 9,6 deler metyl-4-metylbenzensulfonat, 9,1 deler kaliumkarbonat og 360 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. En annen andel på
9,6 deler metyl-4-metylbenzensulfonat og 9,1 deler kaliumkarbonat ble tilsatt og omrøringen under tilbakeløp ble fortsatt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og sjiktene ble separert. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og etanol i et volumforhold på 96:4. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omrørt i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 11,09 deler tilsvarende 52,1% (fenylmetyl)-4-(dimetylamino)-4-[(4-metoksy-2-metylfenyl)aminokarbonyl]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 141,2-°C (forbindelse 63).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (fenylmetyl)-4-(dimetylamino)-4-[[(2-metoksyfenyl)amino]-
karbonyl]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 146,1°C
(forbindelse 64);
(fenylmetyl)-4-[(5-klor-2-metylfenyl)aminokarbonyl]-4-(dimetylamino)-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 65); (fenylmetyl)-4-(dimetylamino)-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)-aminokarbonyl]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 66); ( fenylmetyl) -4- ( dimetylamino) -4-'[ ( 4-metoksy-2 , 6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 208,2°C (forbindelse 67).
Eksempel 3 0
En blanding av 9,3 deler (fenylmetyl)-4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 5,03 deler tilsvarende 78,5% 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-3-metoksy-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 166,3°C (forbindelse 68).
Ved å følge den samme prosedyre ble det også fremstilt: 4-(metylamino)-N-fenyl-4-piperidinkarboksamid som en rest
(forbindelse 69);
4-(dimetylamino)-N-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt
120,8°C (forbindelse 70);
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 194,4°C (forbindelse 71); N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(metylamino)-4-piperidinkarboksamid
med smeltepunkt 150°C (forbindelse 72);
N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(etylmetylamino)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 176,0°C (forbindelse 73); 4-(dietylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 195,5°C (forbindelse 74);
4-(acetylmetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid som en rest (forbindelse 75); (A)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-3-metyl-4-piperidinkarboksamid (forbindelse 76);
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-2-metyl-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 121,1°C (forbindelse 77); 4-(dimetylamino)-N-(4-metoksy-2-metylfenyl)-4-piperidinkarboksamid (forbindelse 78);
4-(dimetylamino)-N-(2-metoksyfenyl)-4-piperidinkarboksamid
som en rest (forbindelse 79);
4-(dimetylamino)-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 154,7°C (forbindelse 80); 4-(dimetylamino)-N-(4-metoksy-2-metylfenyl)-N-metyl-4-piperidinkarboksamid som en rest (forbindelse 81) og 4-(dimetylamino)-N-(4-metoksy-2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid (forbindelse 82).
Eksempel 31
En blanding av 11,82 deler (fenylmetyl)-4-[(2-klor-6-metyl-fenyl)aminokarbonyl]-4-(dimetylamino)-1-piperidinkarboksylat, 15,15 deler kaliumhydroksyd og 80 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt til resten og det hele ble fordampet til tørr tilstand. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i' volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 5,57 deler tilsvarende 69,8% N-(2-klor-6-metylfenyl)-4-(dimetylamino)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 173,3°C (forbindelse 83).
Ved å følge de samme prosedyrer ble det også fremstilt: N-(5-klor-2-metylfenyl)-4 -(dietylamino)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 101,2° (forbindelse 84);
cis-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-3'-metoksy [1,4<1->bipiperidinJ-4-karboksamid med smeltepunkt 111,3°C
(forbindelse 85);
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-[1,4<1->bipiperidin]-4-karboksamid med smeltepunkt 180,7°C (forbindelse 86); N-(5-klor-2-metylfenyl)-4-(dimetylamino)-4-piperidinkarboksamid som en rest (forbindelse 87) og 4-(metylamino)-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid (forbindelse 88).
Eksempel 32
-En blanding av 1,5 deler 7-oksabicyklo[4.1.0]heptan, 4,1 deler 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid og 80 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den faste rest renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10, mettet med ammoniakk. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket over natt ved 110°C, noe som ga 2,7 deler tilsvarende 49,7% trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 165,5°C (forbindelse 89).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles også:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4-(dimetylamino)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-N-(4-
metoksy-2-metylfenyl)-N-metyl-4-piperidin-karboksamid
med smeltepunkt 133,5°C (forbindelse 126); og trans-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-(4-morfolinyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 241,9°C (forbindelse 127).
Eksempel 33
En blanding av 4,12 deler 7-(fenylmetyl)-7-azabicyklo[4.1.0]-haptan, 5,50 deler 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 75 deler vann og 60 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt med noen dråper av en 30 %-ig saltsyreoppløsning. Reaksjonsblandingen ble fordampet, diklormetan ble tilsatt og det hele vasket med en mettet natriumkarbonatoppløsning. De organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel
ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol mettet med ammoniakk og i et volumforhold på 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble triturert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,39 deler tilsvarende 47% trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[(fenylmetyl)amino]cykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 157,6°C (forbindelse 128).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4-(dimetylfamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[(fenyl-
metylamino ] cyklopentyl ] -4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 100,8°C (forbindelse 129).
Eksempel 34
En blanding av 2 deler cyklopentanon, 2,9 deler 4-(dimetylamino) -N- ( 2 , 6-dimetylf enyl ) -4-piperidinkarboksamid, 1 del av en 4 %-ig oppløsning av tiofen i etanol, 2 deler kalium-acetat og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet i vakuum. Den faste rest ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 48 deler acetonitril og man oppnådde 2,78 deler tilsvarende 81% l-cyklopentyl-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 175,2°C (forbindelse 130).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
På samme måte ble det også fremstilt: 4-(acetylmetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(1-metyletyl)-—4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 187,5°C (forbindelse 157)
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(3-metylcykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 173,8°C (forbindelse 158) .
Eksempel 3 5
En blanding av 8,26 deler 1,3-cykloheksandion, 3,47 deler 4-( dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid og 270 deler benzen ble omrørt og kokt under tilbake-løp i 5 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 7,10 deler tilsvarende 64% 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(3-okso-l-cykloheksenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 270°C (forbindelse 159).
Eksempel 3 6
En blanding av 5,2 deler 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(3-okso-l-cykloheksenyl)-4-piperidinkarboksamid og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, og i et volumforhold på 93:7 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,34 deler cis-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(3-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboks-
amid med smeltepunkt 147,8°C (forbindelse 160).
Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble renset ytterligere ved kolonnekromatografi, HPLC, over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk og i et volumforhold på 90:10, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,64 deler tilsvarende 12% trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(3-hydroksy-cykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 219,4°C (forbindelse 161).
Eksempel 37
En blanding av 2,3 deler 3-brom-l-propen, 2,7 deler 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 1,6 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 40 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,38 deler tilsvarende 43,8% 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-propenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 144,6°C (forbindelse 162).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1-[2-(dietylamino)etyl]-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 97,4°C
(forbindelse 163);
N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(1-metyletyl)-4-[(fenylmetyl)-amino]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 152,8°C (forbindelse 164);
1-cyklopentyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[(fenylmetyl)amino]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 171,4°C (forbindelse 165) ;
N-(5-klor-2-metylfenyl)-l-cyklopentyl-4-(dietylamino)-4-piperidinkarboksamid-dihydrokloridhemihydrat med smeltepunkt 201,2°C (forbindelse 166);
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksyetyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 167,0°C (forbindelse 167) ;
trans-1-[2-[(dietylamino)metyl]cykloheksyl]-4-(dimetylamino) -N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med
smeltepunkt 144,5-1,47,1°C (forbindelse 168); 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-pyrimidiny1)
4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 160,4°C (forbindelse 169 ) ;
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-(1-piperidinyl)-etyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 144,4°C
(forbindelse 170); og
1-[2-(dietylamino)-1-metyletyl]-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 121,4°C (forbindelse 171).
Eksempel 38
En blanding av 2 deler 1-(2-kloracetyl)piperidin, 2,75
deler 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 1,96 deler N,N-dietyletanamin og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 18 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 92:8 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 2,01 deler tilsvarende 50% 4-(dimetylamino-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-okso-2-(1-pipe-ridinyl )etyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 160,1°C (forbindelse 172).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(etyImetylamino)-1-(1-fenyletyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 183,0°C (forbindelse 173 ) ;
4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(etylmetylamino)-a-metyl-l-piperidinacetamid med smeltepunkt 214,4°C (forbindelse 174 ) ;
4-(dietylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(1-oksopropyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 154,1°C (forbindelse 175) ;
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(1-fenyletyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 183,3°C (forbindelse 176 ) ;
4-(dietylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 197,6°C
(forbindelse 177);
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-(fenylamino)-etyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 157,0°C
(forbindelse 178);
1-(1-benzoyletyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 162,9°C (forbindelse 179 ) ;
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-1-piperidinacetamid med smeltepunkt
202,8°C (forbindelse 180);
4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(3-fenyl-2-propenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 155,5°C (forbindelse 181) ;
4-(dimetylamino)-4 -[ (2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-1-piperidinacetamid med smeltepunkt 241,7°C (forbindelse
182);
trans-4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-N-(2-hydroksycykloheksyl)-1-piperidinacetamidmonohydrat
med smeltepunkt 171,5°C (forbindelse 183); 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(3-fenylpropyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 107,5°C (forbindelse
184) ;
1-(cykloheksylkarbonyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetyl-
fenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 175,6°C
(forbindelse 185); og
etyl-4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl] -
1-piperidinacetat med smeltepunkt 127,4°C (forbindelse 186).
Eksempel 39
En blanding av 10,5 deler trans-N-(2,6-dimetylfenyl)-1(2-hydroksycykloheksyl)-4-[(fenylmetyl)amino ^4-piperidinkarboksamid og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50°C med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,11 deler tilsvarende 73,4% trans-4-amino-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 174,8°C (forbindelse 187).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-amino-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(1-metyletyl)-4-piperidin
karboksamid med smeltepunkt 102,9°C (forbindelse 188); N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(etylamino)-1-(1-metyletyl)-4-
piperidinkarboksamid med smeltepunkt 145,8°C (forbindelse
189); og
4-amino-l-cyklopentyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 124,1°C (forbindelse 190).
Eksempel 40
En blanding av 11 deler 1-[3-bis(fenylmetyl)amino]-2-hydroksypropyl]-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,7 deler tilsvarende 78% 1-(3-amino-2-hydroksy- propyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 156,2°C (forbindelse 191).
Eksempel 41
En blanding av 5,3 deler 1-[3-[bis(fenylmetyl)amino ]-2-hydroksypropyl]-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 6,4 deler av en oppløsning av 2-propanol mettet med hydrogenklorid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble oppløst i vann og oppløsningen gjort alkalisk med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10, der metanolen var mettet med ammoniakk. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble fast ved triturering i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,67 deler tilsvarende 60,9% 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-hydroksy-3-[(fenylmetyl)amino]propyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 130,7°C (forbindelse 192).
Eksempel 42
En blanding av 20 deler av en acetaldehydoppløsning i tetra-hydrof uran, 5,5 deler 1-(3-amino-2-hydroksypropyl)-4-(dimetylamino) -N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 1 del av en oppløsning av tiofen i etnaol og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, og i et volumforhold på 90:10, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Den oljeaktige rest ble fast ved triturering i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,87 deler tilsvarende 29% 1-[3-(dietylamino)-2-hydroksypropyl]-4-(dimetylamino) -N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 113,7°C (forbindelse 193).
Eksempel 43
En blanding av 1,7 deler 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinkarboksamid, 1 del eddiksyre og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Den faste rest ble tatt opp i alkalisk vann og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2<1->oksybispropan og tørket og man oppnådde 0,51 deler tilsvarende 30% 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 238,1°C (forbindelse 194).
Eksempel 44
En blanding av 7,2 deler 1-(1-benzoyletyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 0,6 deler eddiksyre, 160 deler metanol og 100 deler vann ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 5 %-ig platina-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble konsentrert.Konsen-tratet ble behandlet med en fortynnet natriumhydroksydopp-løsning. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tør-ket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, og i et volumforhold på 93:7. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra acetonitril og man oppnådde 3,44 deler tilsvarende 49,4% 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksy-l-metyl-2-fenyletyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 185,8°C (forbindelse 195).
Eksempel 45
En blanding av 1,4 deler trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[4-(fenylmetoksy)cykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 1 del 10 %-ig palladium-på-trekull som katalyator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 92:2, der metanolen var mettet med ammoniakk. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 0,38 deler tilsvarende 34% trans-4-(dimetylamino) -N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(4-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 184,3°C (forbindelse 196) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(4-hydroksy-
cykloheksyl ) -4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt
215,2°C (forbindelse 197);
4-(dimetylamino)-1-(2,4-dihydroksybutyl)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 157,1°C
(forbindelse 198);
1-(2,4-dihydroksy-2-metylbutyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt
162,8°C (forbindelse 199);
(±)-[1-(la,2 B,5 6 ) ] -1-(2,5-dihydroksycykloheksyl)-4-(dimetyl-
amino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med
smeltepunklt 188,5°C (forbindelse 200);
(±)-[l-(la,26,5a)]-1-(2,5-dihydroksycykloheksyl)-4-(dimetylamino )-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med
smeltepunkt 187,0°C (forbindelse 201); og
(±)-[l-(la,2e,4ct) ]-l-(2, 4-dihydroksycykloheksyl) -4- ( dimetylamino) -N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkta 212,0°C (forbindelse 202).
Eksempel 4 6
Til en omrørt og avkjølt blanding av 5,6 deler trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid, 2,05 deler N,N-dimetyl-4-pyridin-amin og 65 deler diklormetan ble tilsatt 1,5 deler propanoyl-klorid og omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. 4 deler metanol og vann ble tilsatt og sjiktene separert. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 97:3 som elueringsmiddel. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,32 deler tilsvarende 67% trans-[2-[4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)-aminokarbonyl]-1-piperidinyl]cykloheksyl]propanoat med smeltepunkt 174,3°C (forbindelse 203).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksy-
cykloheksyl )-4-piperidinkarboksamid-acetat(ester) med
smeltepunkt 168,4°C (forbindelse 204);
trans-[2-[4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbo-nyl ] -1-piperidinyl ] cykloheksyl ]benzoat med smeltepunkt 160,9°C (forbindelse 205).
Eksempel 47
Til en omrørt og i isbad avkjølt blanding av 8,2 deler trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksy- cykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid, 3,1 deler N,N-dimetyl-4-pyridinamin og 260 deler diklormetan ble tilsatt en opp-løsning av 6 deler (+)-a-metoksy-a-(trifluormetyl)benzen-acetylklorid i 65 deler diklormetan. Det hele ble omrørt over helgen ved romtemperatur. 8 deler metanol ble tilsatt. Oppløsningen ble vasket to ganger med 50 deler vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet.
Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel
ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,8 deler tilsvarende 21%
(A )-[2-[4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbo-nyl ]-1-piperidinyl]cykloheksyl]-a-metoksy-a-(trifluormetyl)-benzenacetat med smeltepunkt 190,0°C, ^gg = -22,5715°
(c = 1% i triklormetan) (forbindelse 206).
Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,7 deler tilsvar-
ende 13% (B<+>)-[2-[4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)-aminokarbonyl]-1-piperidinyl]cykloheksyl]-a-metoksy-a-(trifluormetyl)benzenacetat med smeltépunkt 176,7°C,
*cor,=+63, 0332° (c = 1% i triklormetan) (forbindelse 207 ).
boy
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (A<+>)-[2-[4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-
1-(piperidinyl]cykloheksyl]-a-metoksy-a-(trifluormetyl)-benzenacetat med smeltepunkt 200,2°C, ^gg = +2<2,>02°
(c = 1% i triklormetan) (forbindelse 208); og (B )-[2-[4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbo-nyl ] -1-piperidinyl ] cykloheksyl]-a-metoksy-a-(trifluormetyl ) benzenacetat med smeltepunkt 176,0°C, *5gg = -64,35°
(c = 1% i triklormetan) (forbindelse 209).
Eksempel 4 8
En blanding av 5,6 deler etyl-trans-4-(dimetylamino)-4-
[[(2,6-dimetylfenyl)amino]karbonyl]-3'-hydroksy-[1,4<*->bi-piperidin ] -1 1 -karboksylat , 7,0 deler kaliumhydroksyd og 60 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og 100 deler vann tilsatt til resten. Det hele ble konsentrert til det halve volum. Etter avkjøling ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10, der metanolen var mettet med ammoniakk.
De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,0 deler tilsvarende 67% trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-3<1->hydroksy-[1,4'-bipiperidin]-4-karboksamid med smeltepunkt 166,6°C (forbindelse 210).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å gå ut fra den tilsvarende 3-piperidinylanalog ble det også fremstilt: trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4<1->hydroksy-ti , 3 ' -bipiperidin ] -4-karboksamid med smeltepunkt 180,6°C (foribndelse 211).
Eksempel 4 9
En blanding av 10 deler 2N acetaldehydoppløsning i tetra-hydrof uran, 4 deler trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4'-hydroksy-[1,3'-bipiperidin]-4-karboksamid, 1
del av en 4 %-ig tiofenoppløsning i etanol og 80 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Den faste rest ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,0 deler tilsvarende 68,6% trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-l'-etyl-4'-hydroksy[1,3<1->bipiperidin]-4-karboksamid med smeltepunkt 173,3°C (forbindelse 212).
På samme måte ble det også fremstilt: 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-11-etyl-[1, 4 1 -
bipiperidin]-4-karboksamid med smeltepunkt 147,3°C
(forbindelse 213);
trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1<1->etyl-3'-hydroksy[1,4'-bipiperidin]-4-karboksamid med smeltepunkt 182,1°C (forbindelse 214); og
cis-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-11-etyl-31 -
metoksy[1,4'-bipiperidin]-4-karboksamid med smeltepunkt 156,5°C (forbindelse 215).
Eksempel 50
En blanding av 3,9 deler trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[(fenylmetyl)amino]cykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 %-
ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omrørt i varm 2,2'-oksybispropan. Etter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av, tørket og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk og i et volumforhold på 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket i en tørke-pistol og man oppnådde 1,94 deler tilsvarende 51,8% trans-1-(2-aminocykloheksyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 168,3°C (forbindelse 216).
På samme måte ble det også fremstilt: trans-1-(2-aminocyklopentyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-
dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 131,5°C (forbindelse 217).
Eksempel 51
Til en omrørt blanding av 1,2 deler trans-1-(2-aminocyklo- heksyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid og 50 deler eddiksyre ble det dråpevis tilsatt 0,3 deler eddiksyreanhydrid. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Vann ble tilsatt og det hele ble behandlet med en 50 %-ig natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Den oppnådde emulsjon ble filtrert over Hyflo. Fra filtratet ble sjiktene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i acetonitril i 2 timer. Etter avkjøling ble produktet filtrert av og tørket i en tørkepistol og man oppnådde 0,88 deler eller 66,6% trans-1-[2-(acetylamino)cykloheksyl]-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 275,3°C (forbindelse 218).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-1-[2-(acetylamino)cyklopentyl]-4-(dimetylamino)-N-
(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 199,4°C (forbindelse 219).
Eksempel 52
Til en omrørt blanding av 2,6 deler trans-1-(2-aminocyklo-heksyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 1,35 deler N,N-dietyletanamin og 75 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt 0,9 deler metansulfonylklorid under avkjøling. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Triklormetan ble tilsatt til homogen tilstand. Det hele ble vasket en gang med vann. De organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,48 deler tilsvarende 80,0% trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[(metylsulfonyl)amino]-cykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 234,6°C (forbindelse 220) .
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-trans-[2-[4-(dimetylamino)-4-[(2,6-dimetylfenyl)-aminokarbonyl]-1-piperidinyl]cykloheksylJkarbamat med
smeltepunkt 243,7°C (forbindelse 221);
trans-4-(dimetylamino j-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[(1-okso-propyl)-amino]-cykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid med
smeltepunkt 269,7°C (forbindelse 222); og trans-1-[2-(benzoylamino)cykloheksyl]-4-(dimetyamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 248,9°C (forbindelse 223).
Eksempel 53
Til en omrørt oppløsning av 3,16 deler trans-1-(2-amino-cykloheksyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid i 160 deler vann ble det dråpevis tilsatt 5,52 deler konsentrert saltsyre. Etter ferdig tilsetning ble en oppløsning av 8,16 deler kaliumcyanat i 40 deler vann tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 10 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert to ganger med triklormetan.
Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og kokt i acetonitril. Produktet ble filtrert av varmt og tørket, og man oppnådde 0,77 deler tilsvarende 22% trans-1-[2-[(aminokarbonyl)-amino]-cykloheksyl]-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 243,2°C (forbindelse 224) .
Eksempel 54
22 deler trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[(fenylmetyl)amino jcyklopentyl]-4-piperidinkarboksamid ble oppløst i 80 deler varm metanol. Det hele ble avkjølt i et isbad under omrøring. Deretter ble det tilsatt 10 deler til 0°C avkjølt oksiran. Blandingen ble omrørt i isbadet over natt, mens temperaturen ble tillatt å stige spontant til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, avkjølt og ekstrahert tre ganger med triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, og i et volumforhold på 97:3. Den tredje fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 3,7 deler tilsvarende 15% trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[(2-hydroksyetyl)(fenylmetyl)-amino]cyklopentyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 161,3°C (forbindelse 225).
Eksempel 55
En blanding av 2 deler trans-1-(2-aminocykloheksyl)-4 -
(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 2 deler poly(oksymetylen), 1 del av en 4 %-ig oppløsning av tiofen i metanol og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50°C med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Den vandige fase ble saltet ut med natriumklorid og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 90:10. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,13 deler tilsvarende 52,3% trans-4-(dimetylamino)-1-[2-(dimetylamino)-cykloheksyl]-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidin-karboksamid med smeltepunkt 170,8°C (forbindelse 226).
På samme måte ble det også fremstilt: trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[metyl-
(fenylmetyl)-amino]cykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid (forbindelse 227);
trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-l-[2-[etyl-(fenylmetyl)amino jcykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid som en rest (forbindelse 228).
Eksempel 56
En blanding av 2,4 deler trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[metyl(fenylmetyl)amino jcykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 1 del 10 %-ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnedie mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklor-metanol og metanol mettet med ammoniakk og i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,37 deler tilsvarende 71% trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-(metylamino)-cykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 188,4°C (forbindelse 229).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-(etylamino)-
cykloheksyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 176,1°C
(forbindelse 230); og
trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[(2-hydroksyetyl)amino jcyklopentyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 168,8°C (forbindelse 231).
Eksempel 57
Til en omrørt oppløsning av 1,4 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(metylamino)-1-(1-metyletyl)-4-piperidinkarboksamid i 60 deler 2-propanon ble det tilsatt noen dråper 2-propanol mettet med hydrogenklorid. Det utfelte produkt ble filtrert av og omrørt i 2 timer i 2-propanon og en liten mengde vann. Det ble filtrert av igjen og tørket i luft og man oppnådde 1,40 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-4-(metylamino)-1-(1-metyletyl)-4-piperidinkarboksamid-dihydroklorid-
dihydrat med smeltepunkt 219,8°C (forbindelse 232).
Eksempel 58
En blanding av 6 deler trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid, 1,2 deler (-)-[S-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandionsyre, 120 deler acetonitril og 120 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i ca. 10 minutter. Den klare oppløsning ble tillatt å krystallisere. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert fra 200 deler av en blanding av acetonitril og 2-propanol i et volumforhold på 50:50. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert igjen fra 144 deler av en blanding av acetonitril og 2-propanol og man oppnådde 2,58 deler tilsvarende 69% (-)-trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid(-)-[S-(R*,R*)] - 2,3-dihydroksybutandioat (2:1); [a]5gg = -7,1251° (c=
1% i metanol) (forbindelse 233).
En oppløsning av 2,58 deler (-)-trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid (-)-[ S- ( R* , R* ) ]-2,3-dihydroksybutandioat (2:1)
i 100 deler vann ble behandlet med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 50 deler vann, tør-ket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket i en tørkepistol og man oppnådde 1,55 deler tilsvarende 72%
(+)trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydrok-sycykloheksyl ) -4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 167,8°C,<[a]>589= +2,37° (c =1%i metanol) (forbindelsé:234).
Eksempel 59
En blanding av 10 deler trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid, 2,05 deler (+)-[R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandionsyre og 240 deler av en 50:50 volumblanding av 2-propanol og acetonitril ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Den klare oppløsning ble tillatt å krystallisere. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert fem ganger fra henholdsvis 360, 360, 304, 288 og 240 deler av en blanding av en 50:50 volumblanding av acetonitril og 2-propanol, hvorved man oppnådde 3,49 deler (+)-trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycyklo-heksyl ) -4-piperidinkarboksamid (+)-[R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (2:1); [a]589= + 7, 8156° (c = 1% i Cf^OH)
(forbindelse 235).
En oppløsning av 3,49 deler (+)-trans-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid (+)-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutandioat (2:1) i 150 deler vann ble behandlet med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 80 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,09 deler tilsvarende 71% (-)-trans-4-(dimetylamino )-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 167,2°C (forbindelse 236).
Eksempel 60
Til 80 deler 2-propanol (som var avkjølt til -5°C) ble det tilsatt 3,4 deler metanamin. 6,6 deler eddiksyre ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Etter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av 14,05 deler etyl-3-okso-l-piperidinkarboksylat ble omrøringen fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur. 10 deler 2-isocyano-l,3-dimetylbenzen ble tilsatt og det hele omrørt i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 28 deler tilsvarende 98% etyl-3-(acetylmetylamino)-3-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbo-nyl ]-1-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 237).
En blanding av 28 deler etyl-3-(acetylmetylamino)-3-[(2,6- dimetylfenyl)aminokarbonyl -1-piperidinkarboksylat, 30 deler kaliumhydroksyd og 100 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann tre ganger og dette ble fordampet hver gang. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket en gang med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av en 93:7 volumblanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 8,52 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-3-(metylamino)-3-piperidinkarboksamid (forbindelse 238).
Til en omrørt og til -10°C avkjølt blanding av 8,52 deler N-(2,6-dimetylfenyl)-3-(metylamino)-3-piperidinkarboksamid, 6,79 deler N,N-dietyletanamin og 300 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt 6,3 deler (fenylmetyl)karbonokloridat ved 0°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt først i 2 timer i et isbad og deretter over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 96:4. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble fast i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 10,7 deler tilsvarende 82% (fenylmetyl)-3-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-3-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 107,6°C (forbindelse 239).
5,67 deler natriumborhydrid ble suspendert i en oppløsning av 10,2 deler (fenylmetyl)-3-[(2,6-dimetylfenyl)amino-karbonyl ] -3- (metylamino ) -1-piperidinkarboksylat i 90 deler tetrahydrofuran. Suspensjonen ble tilsatt porsjonsvis til
en omrørt og avkjølt blanding av 7,55 deler av en 40 %-ig formaldehydoppløsning i vann, 9,44 deler av en 3M svovel-syreoppløsning og 90 deler tetrahydrofuran ved ca. 10°C
og ved en pH-verdi under 5 (eksoterm reaksjon, temperaturen steg til ca. 30°C). Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og det hele ble behandlet med 50 %-ig natrium-hydroksydoppløsning. Etter omrøring i 5 minutter ble sjiktene separert og den vandige ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble fordampet og resten ble tatt opp i triklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvorved man oppnådde 11,52 deler (fenylmetyl )-3-(dimetylamino)-N-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-1-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 240).
En blanding av 6,4 deler (fenylmetyl)-3-(dimetylamino)-N-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-1-piperidinkarboksylat og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50°C med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,40 deler tilsvarende 77% 3-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-3-piperidinkarboksamid (forbindelse 241).
En blanding av 1,2 deler 7-oksobicyklo[4.1.0]heptan, 2,75 deler 3-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-3-piperidinkarboksamid og 45 deler av en 50:50 volumblanding av vann og etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann ble tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådde 2,55
deler tilsvarende 68,3% trans-3-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksycykloheksyl)-3-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 174,0°C (forbindelse 242).
Eksempel 61
En oppløsning av 9,88 deler (fenylmetyl)-4-[(2,6-dimetylfenyl)aminokarbonyl]-4-(metylamino)-1-piperidinkarboksylat og 0,9 deler poly(oksymetylen) i 36 deler N,N-dimetylform-amid ble omrørt og oppvarmet langsomt i et oljebad til 100°C i løpet av en time. Etter omrøring i 2 timer ved 100°C ble ytterligere 0,9 deler poly(oksymetylen) tilsatt og omrøringen ble fortsatt under oppvarming til 140°C.
Det hele ble omrørt videre over natt ved 140°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum og den oljeaktige rest ble oppløst i 375 deler triklormetan. Oppløsningen ble vasket med 100 deler vann. Den vandige fase ble ekstrahert med triklormetan. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble kokt tre ganger i 175 deler 2,2'-oksybispropan og den sistnevnte forbindelse ble dekantert hver gang. De kombinerte 2,2'-oksybispropanfaser ble omrørt med aktivert trekull. Dette ble filtrert av og filtratet ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylbenzen og det hele ble fordampet igjen i vakuum, hvorved man oppnådde 6 deler tilsvarende 58,9% fenylmetyl-3-(2,6-dimetylfenyl)-l-metyl-4-okso-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat som en oljeaktig rest (forbindelse 243).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (fenylmetyl)-3-(2,6-dimetylfenyl)-l-etyl-4-okso-l,3,8-
triazaspiro[4,5]dekan-4-on som en rest (forbindelse 244).
Eksempel 62
En blanding av 6 deler (fenylmetyl)-3-(2,6-dimetylfenyl)- l-metyl-4-okso-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble oppløst i diklormetan og oppløs-ningen ble vasket med en 10 %-ig natriumhydroksydoppløs-ning. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet i vakuum, hvorved man oppnådde 3,7 deler tilsvarende 9 0,2% 3-(2,6-dimetylfenyl)-1-metyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-4-on som en oljeaktig rest (forbindelse 245).
På tilsvarende måte ble også fremstilt: 3- (2,6-dimetylfenyl)-1-etyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4- on som en rest (forbindelse 246).
Eksempel 63
En oppløsning av 1,33 deler 7-oksabicyklo[4,1,0]heptan og 3,7 deler 3-(2,6-dimetylfenyl)-1-metyl-l,3,8-triazaspiro-4,5 dekan-4-on i 24 deler etanol og 30 deler vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 110°C varmt oljebad i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum.
Den faste rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 97:3, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Den faste rest ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 2,6 deler tilsvarende 52% trans-3-(2,6-dimetylfenyl)-8-(2-hydroksycykloheksyl)-1-metyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on med smeltepunkt 169,0°C (forbindelse 247).
Eksempel 64
En blanding av 4 deler 2-propanon, 3,9 deler 3-(2,6-dimetylf enyl)-1-etyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on, 1 del av en oppløsning av 5% tiofen i etanol og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med
2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble tritu-
rert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,36 deler eller 7,3% 3-(2,6-dimetylfenyl)-l-etyl-8-(1-metyletyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-on-monohydroklorid med smeltepunkt 250,8°C (forbindelse 248).
På kolonnen ble produktet ytterligere eluert med en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10.
De ønskede fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2<1->oksybispropan. Etter avkjøling i et 2-propanon/C02-bad ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 0,85 deler tilsvarende 19% 3-(2,6-dimetylfenyl)-l-etyl-8-(1-metyletyl)-1,3,8-triazaspirof4,5]dekan-4-on med smeltepunkt 114,2°C (forbindelse 249 ) .
Eksempel 65
Til en omrørt blanding av 8,25 deler 4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 6,36 deler natriumkarbonat og 180 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 2,49 deler 2-kloracetonitril. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt under tilbakeløp. Etter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av og vasket med triklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble gjort fast i 2,2'-oksybispropan. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,53 deler tilsvarende 69,2% l-(cyano-metyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 193,3°C (forbindelse 250).
En blanding av 6 deler 1-(cyanometyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid og 320 deler metanol mettet med ammoniakk ble hydrogenert under vanlig trykk og ved 20°C med 3 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10, mettet med ammoniakk. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av dg tørket og man oppnådde 5,14 deler tilsvarende 84% l-(2-aminoetyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 162,6°C (forbindelse 251) .
En blanding av 1,2 deler 7-oksabicyklo[4.1.0]heptan,
3,19 deler 1-(2-aminoetyl)-4-(dimetylamino)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-piperidinkarboksamid, 25 deler vann og 20 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 93:7, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,63 deler tislvarende 63,2% trans-4-(dimetylamino )-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-[2-[(2-hydroksycykloheksyl)-amino]etyl]-4-piperidinkarboksamid med smeltepunkt 141,8°C (forbindelse 252).
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk for bindelse med formelenfarmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller eventuelle stereokjemisk isomere former derav, der en av hydrogenatomene i restene -C H„ - eller -C H_. kan være erstattet av hydrok- m 2m n 2n 2 sy, laverealkyloksy eller laverealkyl; og hvori: m og n hver er et helt tall 1, 2 eller 3, idet summen av m og n er 3 eller 4; 12 3 R , R og R hver uavhengig er valgt blant hydroksygen, laverealkyl, (aryl)laverealkyl og laverealkylkarbonyl; og R og R 2 tatt sammen kan danne en metylenfunksjon; eller R <1> og R 2tatt sammen med nitrogenatomet kan danne en 1-pipe-ridinyl-, 1-pyrrolidinyl- eller 4-morfolinylrest; Ar er aryl; og L er valgt blant hydrogen; pyrimidinyl; tetrahydropyrimidinyl; tetrahydropyranyl; dihydroindenyl; laverealkenyl; (aryl)laverealkenyl; cykloalkenyl eventuelt substituert med en hydroksy- eller en oksorest; cykloalkyl eventuelt substituert med opptil to rester valgt blant laverealkyl, substituert laverealkyl, en rest med formelen -OR 4, en 5 6 8 rest med formelen -0-CO-R , en rest med formelen -NR R og en rest med formelen -NH-CO-R 7, hvori nevnte substituerte laverealkyl er laverealkyl substituert med et element valgt blant laverealkylkarbonyl, laverealkyloksykarbonyl, amino, mono- og di(laverealkyl)amino, R 4er hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, R <5> er lavereakyl, aryl elelr aryllaverealkyl, hvori opptil to hydrogenrester i laverealkyl-delen i nevnte aryllaverealkylrest uavhengig kan erstattes av laverealkyloksy og trifluormetyl, R er hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl, laverealkylsulfonyl eller hydroksylaverealkyl, R <7> er amino, laverealkyl, aryl, laverealkyloksy eller aryllaverealkyl ogR ^ er hydrogen, laverealkyl, hydroksylaverealkyl eller aryllaverealkyl; en rest med formelender r og s uavhengig er 0 eller et helt tall fra og med 9 10 1 til og med 6, R er hydrogen eller hydroksy, R er hydrogen, laverealkyl eller hydroksylaverealkyl og R"*""*" er hydrogen, hydroksy, laverealkyloksy, aryloksy, aryl-laverealkyloksy, cyano, amino, mono- og di(laverealkyl)-amino, arylamino, mono- og di (aryllaverealkyl) amino., amino-karbonyl, mono- og di(laverealkyl)aminokarbonyl, 1-pipe-ridinyl, 4-morfolinyl, 1-pyrrolidinyl, arylaminokarbonyl, 1-piperidinylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl, 1-pyrrolidi-nylkarbonyl, laverealkyloksykarbonyl, arylkarbonyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylamino eller cykloalkylaminokarbonyl, idet cykloalkyl som omfattet av definisjonen for R^^ eventuelt er substituert med en hydroksyrest; en rest med formelen12 hvori R er laverealkyl, laverealkyloksy, (aryl)laverealkyloksy, aryl eller cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy; og en rest med formelenhvoriR "^ er hydrogen, laverealkyl, laverealkyloksykarbo-14 nyl eller (aryl)laverealkyloksy karbonyl og R er hydrogen, hydroksy eller laverealkyloksy; hvori aryl er fenyl eventuelt substituert med opptil tre substituenter hver uavhengig valgt blant laverealkyl, halogen, hydroksy, laverealkyloksy, trifluormetyl, amino, mono-og di(laverealkyl)amino og nitro, karakterisert veda) amidering av en karboksylsyre med formeleneller et funksjonelt derivat derav, med et amin med formelender R"*" og R2 er som angitt ovenfor for R"*" og R2, 1 2 forutsatt at R og R kombinert ikke danner en mety-lenrest, i et egnet reaksjonsinert medium, for å oppnå en forbindelse med formeleni nærvær av et egnet anion, i et egnet reaksjonsinert medium, for derved å oppnå en forbindelse med formeleneventuelti) ringslutning av en forbindelse med formelenmed formaldehyd eller en polymer form derav, i et egnet reaksjonsinert medium, for derved å oppnå en forbindelse med formeleneller ii) N-alkylering av en forbindelse med formelen med et reagens med formelder W er en egnet avspaltbar gruppe, i et egnet reaksjonsinert medium, for derved å oppnå en forbindelse med formelenhvori L er som angitt ovenfor for L, forutsattt at L er forskjellig fra hydrogen; eller iii) reduktiv N-alkylering av en forbindelse med formel (I-c) med en egnet karbonylforbindelse med formelen i et egnet reaksjonsinert medium, for derved å oppnå en forbindelse med formelen2 hvori L er som angitt ovenfor for L, forutsatt at 2 L ikke er hydrogen eller en rest med formel (b) 2 ' 2 og L =C=0 er en forbindelse med formele L -H, hvori en -CH2~ rest er oksydert til en karbonylrest; eller iv) kondensering av en forbindelse med formel (I-c) med et egnet cykloalkanon med formelen for å oppnå en forbindelse med formeleni et egnet reaksjonsinert medium; hvori i (X) og (I-f), A <1> sammen med etandiyl- henholdsvis etendiylresten betyr en cykloalkyl- henholdsvis cykloalkenylrest eventuelt substituert med hydroksy eller karbonyl; eller v) redusering av en forbindelse med formel (I-f) med et egnet reduktivt middel for derved å oppnå en forbindelse med formel (I), hvori L er en 5- eller 6-leddet cykloalkylrest som evnetuelt er substituert med hydroksy eller karbonyl; eller vi) kondensering av en forbindelse med formel (I-c) med et reagens med formeleni et egnet reaksjonsinert medium, for derved å oppnå en forbindelse med formelenhvori A, sammen med etandiylresten betyr en eventuelt substituert cykloalkylrest og X er 0 eller 15 15 NR , idet nevnte R i kombinasjon med N danner en egnet substituent på cykloalkylresten; eller vii) omdanning av en forbindelse med formel (I), hvori L en aryllaverealkylrest til en forbindelse med formel (I), hvori L er en laverealkyloksykarbonylrest med et egnet karbonohalidat i et egnet reaksjonsinert medium; eller viii) omdanning av en forbindelse med formel (I-d) til en forbindelse med formelenmed en egnet reagens for omdanning av tertiære aminer eller amider til sekundære aminer; og eventuelt, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48402183A | 1983-04-11 | 1983-04-11 | |
US58194884A | 1984-02-21 | 1984-02-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO841422L true NO841422L (no) | 1984-10-12 |
Family
ID=27047829
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO841422A NO841422L (no) | 1983-04-11 | 1984-04-10 | N-aryl-alfa-amino-karboksamider |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0121972B1 (no) |
AU (1) | AU562186B2 (no) |
CA (1) | CA1217484A (no) |
DE (1) | DE3478306D1 (no) |
DK (1) | DK139684A (no) |
ES (2) | ES8506615A1 (no) |
FI (1) | FI841405A (no) |
GR (1) | GR79186B (no) |
HU (1) | HU193566B (no) |
IL (1) | IL71475A (no) |
NO (1) | NO841422L (no) |
NZ (1) | NZ207676A (no) |
PH (1) | PH22065A (no) |
PT (1) | PT78390B (no) |
SU (1) | SU1313344A3 (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5206240A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
IL96507A0 (en) * | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
DE69429524T2 (de) * | 1993-09-24 | 2002-08-08 | Univ British Columbia | Aminocyclohexylester und ihre anwendung |
US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
US5434158A (en) * | 1994-04-26 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists |
WO1999032486A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
US6262066B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
ID29137A (id) * | 1998-07-27 | 2001-08-02 | Schering Corp | Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1 |
BR0210733A (pt) | 2001-07-02 | 2004-07-20 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina |
GB0120461D0 (en) * | 2001-08-22 | 2001-10-17 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0122503D0 (en) | 2001-09-18 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0200843D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0200844D0 (sv) | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0300957D0 (sv) | 2003-04-01 | 2003-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2006071875A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
WO2006071958A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
US7470711B2 (en) | 2005-03-22 | 2008-12-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidinyl substituted cyclohexane-1,4-diamines |
CA2615650A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Astrazeneca Ab | Novel piperidine derivatives |
US8399676B2 (en) * | 2009-07-30 | 2013-03-19 | Hoffman-La Roche Inc. | Piperidine derivatives |
US11583842B2 (en) * | 2019-07-24 | 2023-02-21 | The Chinese University Of Hong Kong | Zwitterionic catalysts for (trans)esterification: application in fluoroindole-derivatives and biodiesel synthesis |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE633914A (no) * | 1962-06-22 | |||
GR73633B (no) * | 1980-03-10 | 1984-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
JPS57212180A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-27 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Tetrahydrofuran(thiophene) compound |
-
1984
- 1984-02-29 DK DK139684A patent/DK139684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-14 DE DE8484200372T patent/DE3478306D1/de not_active Expired
- 1984-03-14 EP EP84200372A patent/EP0121972B1/en not_active Expired
- 1984-03-15 CA CA000449668A patent/CA1217484A/en not_active Expired
- 1984-03-28 NZ NZ207676A patent/NZ207676A/en unknown
- 1984-04-05 GR GR74323A patent/GR79186B/el unknown
- 1984-04-09 PH PH30515A patent/PH22065A/en unknown
- 1984-04-09 IL IL71475A patent/IL71475A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-10 NO NO841422A patent/NO841422L/no unknown
- 1984-04-10 AU AU26706/84A patent/AU562186B2/en not_active Ceased
- 1984-04-10 PT PT78390A patent/PT78390B/pt unknown
- 1984-04-10 ES ES531482A patent/ES8506615A1/es not_active Expired
- 1984-04-10 FI FI841405A patent/FI841405A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-04-10 SU SU843722251A patent/SU1313344A3/ru active
- 1984-04-10 ES ES531483A patent/ES531483A0/es active Granted
- 1984-04-10 HU HU841388A patent/HU193566B/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES531482A0 (es) | 1985-08-01 |
HU193566B (en) | 1987-10-28 |
EP0121972B1 (en) | 1989-05-24 |
DK139684A (da) | 1984-10-12 |
HUT34004A (en) | 1985-01-28 |
NZ207676A (en) | 1986-04-11 |
ES8506616A1 (es) | 1985-08-01 |
FI841405A0 (fi) | 1984-04-10 |
IL71475A (en) | 1987-12-31 |
DK139684D0 (da) | 1984-02-29 |
ES8506615A1 (es) | 1985-08-01 |
AU2670684A (en) | 1984-10-18 |
AU562186B2 (en) | 1987-06-04 |
PH22065A (en) | 1988-05-20 |
IL71475A0 (en) | 1984-07-31 |
EP0121972A2 (en) | 1984-10-17 |
PT78390A (en) | 1984-05-01 |
ES531483A0 (es) | 1985-08-01 |
SU1313344A3 (ru) | 1987-05-23 |
EP0121972A3 (en) | 1987-06-24 |
PT78390B (en) | 1986-08-14 |
FI841405A (fi) | 1984-10-12 |
GR79186B (no) | 1984-10-02 |
DE3478306D1 (de) | 1989-06-29 |
CA1217484A (en) | 1987-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO841422L (no) | N-aryl-alfa-amino-karboksamider | |
JP3073238B2 (ja) | 1−(1,2−ジ置換ピペリジニル)−4−置換ピペラジン誘導体 | |
EP0076530B1 (en) | Novel n-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives | |
US4485107A (en) | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones | |
US4329353A (en) | 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof | |
HU228128B1 (hu) | Tachikinin-receptor antagonista hatású 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4-szubsztituált piperidinszármazékok | |
US20040102437A1 (en) | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same | |
HU187329B (en) | Process for peparing %-/1-piperidyl-alkyl/-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-one derivatives | |
US4581171A (en) | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders | |
JPS61137884A (ja) | ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体 | |
JPH07179458A (ja) | N−複素環式−4−ピペリジンアミン類 | |
EP0034415B1 (en) | 1-(cyclohexyl or cyclohexenyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives | |
EP0727421B1 (en) | Agents for improving sleep | |
JP2830952B2 (ja) | 5−ht▲下3▼拮抗薬としてのジメチルベンゾフラン類およびジメチルベンゾピラン類の使用 | |
EP0035902B1 (en) | 1-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives | |
US5157034A (en) | Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines | |
NO171908B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater | |
KR860001904B1 (ko) | N-아릴-α-아미노-카복스아미드의 제조방법 | |
KR840002022B1 (ko) | 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피페리딘카르본산 유도체의 제조방법 | |
JPH0517909B2 (no) | ||
JPS63179850A (ja) | アミノアルコ−ル類 | |
CZ395992A3 (en) | NEUROLEPTIC PERHYDRO-1H-PYRIDO(1,2-a)PYRAZINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION, INTERMEDIATES OF THE PROCESS AND THEIR USE | |
NO155489B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 1-(csproeyteinnretning til termisk belegging av metalliske og ikke-metalliske overflater paa et arbeidssykloheksyl)-4-aryl -4-piperidinkarboksylsyrederivater. tykke. |