JPH07179458A - Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類 - Google Patents
Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類Info
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- JPH07179458A JPH07179458A JP6260917A JP26091794A JPH07179458A JP H07179458 A JPH07179458 A JP H07179458A JP 6260917 A JP6260917 A JP 6260917A JP 26091794 A JP26091794 A JP 26091794A JP H07179458 A JPH07179458 A JP H07179458A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（Ｉ−Ｃ）で表されるＮ−複素環式−４−
ピペリジンアミン類ならびにそれらの製造方法。 〔式中，ＬはＨ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルま
たはフェニルメトキシカルボニルであり；Ａ１，Ａ２，
Ａ３，Ａ４はＣＨであるかそのうちの一つだけがＮであ
り，且つそのＨのうちの１〜２個はハロ，Ｃ１−６アル
キル，ＣＦ３，ＯＨ，Ｃ１−６アルコキシで置換されて
いてもよく；ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ
１−ａはたとえば３−メチル−２−フラニルメチルであ
り；Ｒ２はＨ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアル
キル，（置換）ベンジル等である〕 【効果】 式（Ｉ−ｃ）のＮ−複素環式−４−ピペリジ
ンアミン類は新規であって、抗ヒスタミン剤の有効成分
として有用である。
ピペリジンアミン類ならびにそれらの製造方法。 〔式中，ＬはＨ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルま
たはフェニルメトキシカルボニルであり；Ａ１，Ａ２，
Ａ３，Ａ４はＣＨであるかそのうちの一つだけがＮであ
り，且つそのＨのうちの１〜２個はハロ，Ｃ１−６アル
キル，ＣＦ３，ＯＨ，Ｃ１−６アルコキシで置換されて
いてもよく；ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ
１−ａはたとえば３−メチル−２−フラニルメチルであ
り；Ｒ２はＨ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアル
キル，（置換）ベンジル等である〕 【効果】 式（Ｉ−ｃ）のＮ−複素環式−４−ピペリジ
ンアミン類は新規であって、抗ヒスタミン剤の有効成分
として有用である。
Description
【０００１】発明の背景 米国特許番号４，２１９，５５９中には、多数の１−置
換されたＮ−複素環式−４−ピペリジンアミン類が有用
な抗−ヒスタミン性を有する化合物類として記されてい
る。同文献はまた１−位置が未置換であるかまたはアル
キルオキシカルボニルもしくはフェニルメトキシカルボ
ニル基で置換されているピペリジン部分を有する多数の
ヒスタミン類の有用な中間生成物類としての使用も教示
している。多数のこれらの化合物類はその他ザ・ジャー
ナル・オブ・ザ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ．Ｍe
d．Ｃhem．）、１９８５、２８、１９２５−１９３３、
１９３４−１９４３および１９４３−１９４７頁中にも
詳細に記されている。さらに、ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ．Ｍed．Ｃhe
m．）、１９８５、２８、１９３４−１９４３中には化
合物１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−
（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−ア
ミン二臭化水素塩の合成および抗−ヒスタミン性が記さ
れている。後者の化合物は「アステミゾール：新規な非
−沈澱性の長期活性Ｈ1−拮抗質、Ｍed．Ｐubl．Ｆoun
d．Ｓymp．Ｓer．、８４、２５−３４（１９８４）」中
にアストミゾールの活性代謝物として教示されている。
換されたＮ−複素環式−４−ピペリジンアミン類が有用
な抗−ヒスタミン性を有する化合物類として記されてい
る。同文献はまた１−位置が未置換であるかまたはアル
キルオキシカルボニルもしくはフェニルメトキシカルボ
ニル基で置換されているピペリジン部分を有する多数の
ヒスタミン類の有用な中間生成物類としての使用も教示
している。多数のこれらの化合物類はその他ザ・ジャー
ナル・オブ・ザ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ．Ｍe
d．Ｃhem．）、１９８５、２８、１９２５−１９３３、
１９３４−１９４３および１９４３−１９４７頁中にも
詳細に記されている。さらに、ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ．Ｍed．Ｃhe
m．）、１９８５、２８、１９３４−１９４３中には化
合物１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−
（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−ア
ミン二臭化水素塩の合成および抗−ヒスタミン性が記さ
れている。後者の化合物は「アステミゾール：新規な非
−沈澱性の長期活性Ｈ1−拮抗質、Ｍed．Ｐubl．Ｆoun
d．Ｓymp．Ｓer．、８４、２５−３４（１９８４）」中
にアストミゾールの活性代謝物として教示されている。
【０００２】米国特許番号４，５５６，６６０中並びに
公開ヨーロッパ特許出願番号１４５０３７、１４４１０
１および１５１８２４中には、別の系の１−置換された
ピペリジン部分を有するＮ−複素環式−４−ピペリジン
アミン類が有用な抗−ヒスタミン性およびセロコチン−
拮抗質性を有する化合物類として記されており、一方ピ
ペリジン部分の１−位置が未置換のＮ−複素環式−４−
ピペリジンアミン類は中間生成物として記されている。
公開ヨーロッパ特許出願番号１４５０３７、１４４１０
１および１５１８２４中には、別の系の１−置換された
ピペリジン部分を有するＮ−複素環式−４−ピペリジン
アミン類が有用な抗−ヒスタミン性およびセロコチン−
拮抗質性を有する化合物類として記されており、一方ピ
ペリジン部分の１−位置が未置換のＮ−複素環式−４−
ピペリジンアミン類は中間生成物として記されている。
【０００３】最後に、公開ヨーロッパ特許出願番号１５
１，８２６中には、有用な抗−ヒスタミン性およびセロ
トチン−拮抗質性を有する多数の４−（二環式ヘテロシ
クリル）メチルおよび−ヘテロ−ピペリジン類が記され
ている。
１，８２６中には、有用な抗−ヒスタミン性およびセロ
トチン−拮抗質性を有する多数の４−（二環式ヘテロシ
クリル）メチルおよび−ヘテロ−ピペリジン類が記され
ている。
【０００４】本発明はピペリジン部分の１−位置に水素
原子、アルキルオキシカルボニルまたはフェニルメトキ
シカルボニル基を有する上記のＮ−複素環式−４−ピペ
リジンアミン類を活性成分として含有している組成物類
並びに該組成物類の使用を基にするアレルギー疾病の治
療方法に関するものである。
原子、アルキルオキシカルボニルまたはフェニルメトキ
シカルボニル基を有する上記のＮ−複素環式−４−ピペ
リジンアミン類を活性成分として含有している組成物類
並びに該組成物類の使用を基にするアレルギー疾病の治
療方法に関するものである。
【０００５】発明の記載 本発明は、広義には１種以上の薬学的担体および活性成
分としての抗−アレルギー有効量の少なくとも１種の式
分としての抗−アレルギー有効量の少なくとも１種の式
【０００６】
【化６】
【０００７】［式中、Ｌは水素、Ｃ1-6アルキルオキシ
カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルであり、
Ａ1＝Ａ2−Ａ3＝Ａ4は式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （a） −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （b） −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （c） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （d）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （e） を有する二価の基であり、ここで該基（a）−（e）中の
１または２個の水素原子は互いに独立してハロ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル
またはヒドロキシにより置換されていてもよく、Ｒは水
素およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される一員
であり、Ｒ1は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ａr1および１または２個のＡr1基で置換されたＣ
1-6アルキルからなる群から選択される一員であり、Ｒ2
は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（Ｃ
1-6アルキル）−ＣＯ−、（Ｃ1-6アルキルオキシ）−Ｃ
ＯおよびＡr2−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択され
る一員であり、ここでＡr1は任意にハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メルカ
ルプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）ア
ミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル
およびＣ1-6アルキル−ＣＯ−からなる群から互いに独
立して選択される３個までの置換基で置換されていても
よいフェニル；チエニル；ハロチエニル；フラニル；Ｃ
1-6アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；ピラジ
ニル；任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよいチ
アゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される
一員であり、そしてここでＡr2は任意にハロ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アル
キル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メル
カルプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）
アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ルおよび（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯからなる群から互い
に独立して選択される３個までの置換基で置換されてい
てもよいフェニルからなる群から選択される一員であ
る］を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
塩または可能な立体化学的異性体形からなる、抗−アレ
ルギー組成物に関するものである。
カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルであり、
Ａ1＝Ａ2−Ａ3＝Ａ4は式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （a） −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （b） −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （c） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （d）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （e） を有する二価の基であり、ここで該基（a）−（e）中の
１または２個の水素原子は互いに独立してハロ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル
またはヒドロキシにより置換されていてもよく、Ｒは水
素およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される一員
であり、Ｒ1は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ａr1および１または２個のＡr1基で置換されたＣ
1-6アルキルからなる群から選択される一員であり、Ｒ2
は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（Ｃ
1-6アルキル）−ＣＯ−、（Ｃ1-6アルキルオキシ）−Ｃ
ＯおよびＡr2−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択され
る一員であり、ここでＡr1は任意にハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メルカ
ルプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）ア
ミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル
およびＣ1-6アルキル−ＣＯ−からなる群から互いに独
立して選択される３個までの置換基で置換されていても
よいフェニル；チエニル；ハロチエニル；フラニル；Ｃ
1-6アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；ピラジ
ニル；任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよいチ
アゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される
一員であり、そしてここでＡr2は任意にハロ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アル
キル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メル
カルプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）
アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ルおよび（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯからなる群から互い
に独立して選択される３個までの置換基で置換されてい
てもよいフェニルからなる群から選択される一員であ
る］を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
塩または可能な立体化学的異性体形からなる、抗−アレ
ルギー組成物に関するものである。
【０００８】本発明は、後記式（Ｉ−ｃ）の新規なＮ−
複素環式−４−ピペリジンアミン類に係る。
複素環式−４−ピペリジンアミン類に係る。
【０００９】前記の定義中で使用されているハロという
語は一般的にフルオロ、クロロ、ブロモおよびアイオド
であり、「Ｃ1-6アルキル」という語は炭素数が１〜６
の直鎖および分枝鎖状の飽和炭化水素基類、例えばメチ
ル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチ
ル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど、を包含する意味を有し、「Ｃ1-10ア
ルキル」は上記のＣ1-6アルキル基類および炭素数が７
〜１０のそれらより高級な同族体類を包含する意味を有
し、「Ｃ3-6シクロアルキル」という語は一般的にシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルである。
語は一般的にフルオロ、クロロ、ブロモおよびアイオド
であり、「Ｃ1-6アルキル」という語は炭素数が１〜６
の直鎖および分枝鎖状の飽和炭化水素基類、例えばメチ
ル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチ
ル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど、を包含する意味を有し、「Ｃ1-10ア
ルキル」は上記のＣ1-6アルキル基類および炭素数が７
〜１０のそれらより高級な同族体類を包含する意味を有
し、「Ｃ3-6シクロアルキル」という語は一般的にシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルである。
【００１０】本発明の組成物中で活性成分として使用さ
れる好適な式（I）の化合物類は、Ａ1＝Ａ2−Ａ3＝Ａ4
が式（a）または（b）の二価の基であり、そしてＲ1が
Ａr1で置換されたＣ1-6アルキルであるものである。
れる好適な式（I）の化合物類は、Ａ1＝Ａ2−Ａ3＝Ａ4
が式（a）または（b）の二価の基であり、そしてＲ1が
Ａr1で置換されたＣ1-6アルキルであるものである。
【００１１】本発明の組成物中で活性成分として使用さ
れる特に好適な式（I）の化合物類は、Ａ1＝Ａ2−Ａ3＝
Ａ4が式（a）または（b）の二価の基であり、Ｒが水素
であり、Ｒ2が水素またはＣ1-6アルキルであり、そして
Ａr1が任意にハロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルキルか
らなる群から互いに独立して選択される２個までの置換
基で置換されていてもよいフェニル；ピリジル；イミダ
ゾリル；チエニル；ハロチエニル；フラニル；Ｃ1-6ア
ルキル置換されたフラニル；チアゾリルおよびピラジニ
ルであるものであり、Ｒ1がフラニルメチルまたは（Ｃ
1-6アルキル）フラニルメチルであるものが特に好適で
ある。
れる特に好適な式（I）の化合物類は、Ａ1＝Ａ2−Ａ3＝
Ａ4が式（a）または（b）の二価の基であり、Ｒが水素
であり、Ｒ2が水素またはＣ1-6アルキルであり、そして
Ａr1が任意にハロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルキルか
らなる群から互いに独立して選択される２個までの置換
基で置換されていてもよいフェニル；ピリジル；イミダ
ゾリル；チエニル；ハロチエニル；フラニル；Ｃ1-6ア
ルキル置換されたフラニル；チアゾリルおよびピラジニ
ルであるものであり、Ｒ1がフラニルメチルまたは（Ｃ
1-6アルキル）フラニルメチルであるものが特に好適で
ある。
【００１２】本発明の組成物中で活性成分として使用さ
れる最も好適な式（I）の化合物類は、３−［（５−メ
チル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２−ア
ミンまたはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩である。
れる最も好適な式（I）の化合物類は、３−［（５−メ
チル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２−ア
ミンまたはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩である。
【００１３】式（I）の化合物類並びにそれらの製造は
公知であり、そして例えば米国特許番号４，２１９，５
５９および４，５５６，６６０中に記されている。
公知であり、そして例えば米国特許番号４，２１９，５
５９および４，５５６，６６０中に記されている。
【００１４】これらの特許中に記されている方法の他
に、式（I）の化合物類は多数の新規な方法によっても
製造でき、そのような新規な方法は本発明の他の面を構
成するものである。
に、式（I）の化合物類は多数の新規な方法によっても
製造でき、そのような新規な方法は本発明の他の面を構
成するものである。
【００１５】式（I）の化合物類は、式（II）のピペリ
ジン誘導体を式（III）のベンズイミダゾール誘導体と
反応させ、その後任意に脱カルボキシル化反応させるこ
とにより製造できる。
ジン誘導体を式（III）のベンズイミダゾール誘導体と
反応させ、その後任意に脱カルボキシル化反応させるこ
とにより製造できる。
【００１６】
【化７】
【００１７】（II）および（I−a）においてＬ1は水素
以外のＬと同じ意味を有し、一方（II）または（III）
においてＱ1およびＱ2は（II）と（III）の反応中に−
ＮＲ2−部分が生成してピペリジンおよびベンズイミダ
ゾール部分を結合させるように選択される。例えばＱ1
が基ＮＨＲ2でありそしてＱ2が基−Ｗであることがで
き、または逆にＱ1が基−Ｗ′でありそしてＱ2が基−Ｎ
ＨＲ2であることもできる。
以外のＬと同じ意味を有し、一方（II）または（III）
においてＱ1およびＱ2は（II）と（III）の反応中に−
ＮＲ2−部分が生成してピペリジンおよびベンズイミダ
ゾール部分を結合させるように選択される。例えばＱ1
が基ＮＨＲ2でありそしてＱ2が基−Ｗであることがで
き、または逆にＱ1が基−Ｗ′でありそしてＱ2が基−Ｎ
ＨＲ2であることもできる。
【００１８】
【化８】
【００１９】式（III−a）および（II−b）において、
ＷおよびＷ′は適当な残基、例えばハロ、例えばクロ
ロ、ブロモもしくはアイオド、またはスルホニルオキシ
基、例えばメチルスルホニルオキシもしくは４−メチル
フェニルスルホニルオキシ、を表わし、一方Ｗはアルキ
ルオキシまたはアルキルチオであることもできる。（II
−a）と（III−a）および（II−b）と（III−b）との反
応は一般的には不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ンなど；低級アルカノール、例えばメタノール、エタノ
ール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパ
ノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例
えば１，４−ジオキサン、１，１´−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフランなど；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｄ
ＭＡ）；ニトロベンゼン；ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）；１−メチル−２−ピロリジノンなど、の中で実
施される。反応過程中に遊離した酸を捕集するために、
例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、水素化
ナトリウム、または有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル
エタンもしくはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパ
ンアミン、の如き適当な塩基の添加を使用できる。ある
種の環境下では、ヨウ化物塩、好適にはアルカリ金属ヨ
ウ化物、の添加が適している。幾分高められた温度で反
応速度を促進させることができる。また、Ｑ 1がオキシ
基でありそしてＱ2が基−ＮＨＲ2であることもできる。
ＷおよびＷ′は適当な残基、例えばハロ、例えばクロ
ロ、ブロモもしくはアイオド、またはスルホニルオキシ
基、例えばメチルスルホニルオキシもしくは４−メチル
フェニルスルホニルオキシ、を表わし、一方Ｗはアルキ
ルオキシまたはアルキルチオであることもできる。（II
−a）と（III−a）および（II−b）と（III−b）との反
応は一般的には不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ンなど；低級アルカノール、例えばメタノール、エタノ
ール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパ
ノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例
えば１，４−ジオキサン、１，１´−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフランなど；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｄ
ＭＡ）；ニトロベンゼン；ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）；１−メチル−２−ピロリジノンなど、の中で実
施される。反応過程中に遊離した酸を捕集するために、
例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、水素化
ナトリウム、または有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル
エタンもしくはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパ
ンアミン、の如き適当な塩基の添加を使用できる。ある
種の環境下では、ヨウ化物塩、好適にはアルカリ金属ヨ
ウ化物、の添加が適している。幾分高められた温度で反
応速度を促進させることができる。また、Ｑ 1がオキシ
基でありそしてＱ2が基−ＮＨＲ2であることもできる。
【００２０】
【化９】
【００２１】（II−c）と（III−b）の反応は一般に、
反応物類の混合物を適当な還元剤を有する適当な反応不
活性有機溶媒中で処理することにより実施できる。反応
速度を促進させるために、反応混合物を撹拌および／ま
たは加熱できる。好適には、（II−c）のピペリジンを
最初に式（III−b）のベンズイミダゾールと反応させて
エナミンを製造し、それは任意に単離およびさらに精製
でき、そしてその後該エナミンを還元反応にかける。適
当な溶媒類は例えば水；Ｃ1-6アルカノール類、例えば
メタノール、エタノール、２−プロパノールなど；環式
エーテル類、例えば１，４−ジオキサンなど；ハロゲン
化された炭化水素類、例えばトリクロロメタンなど；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド；ジメチルスルホキシドなど；または該溶媒類
の混合物である。適当な還元剤類は、例えば金属または
複合金属水素化物類、例えばホウ水素化ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム；または水素であり、後者は
好適には例えば炭素上のパラジウム、炭素上の白金など
の如き適当な触媒の存在下で使用される。反応物および
反応生成物中のある種の官能基の望ましくないそれ以上
の水素化を防止するために、反応混合物に適当な触媒
毒、例えばチオフェンなど、を加えることが有利であ
る。
反応物類の混合物を適当な還元剤を有する適当な反応不
活性有機溶媒中で処理することにより実施できる。反応
速度を促進させるために、反応混合物を撹拌および／ま
たは加熱できる。好適には、（II−c）のピペリジンを
最初に式（III−b）のベンズイミダゾールと反応させて
エナミンを製造し、それは任意に単離およびさらに精製
でき、そしてその後該エナミンを還元反応にかける。適
当な溶媒類は例えば水；Ｃ1-6アルカノール類、例えば
メタノール、エタノール、２−プロパノールなど；環式
エーテル類、例えば１，４−ジオキサンなど；ハロゲン
化された炭化水素類、例えばトリクロロメタンなど；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド；ジメチルスルホキシドなど；または該溶媒類
の混合物である。適当な還元剤類は、例えば金属または
複合金属水素化物類、例えばホウ水素化ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム；または水素であり、後者は
好適には例えば炭素上のパラジウム、炭素上の白金など
の如き適当な触媒の存在下で使用される。反応物および
反応生成物中のある種の官能基の望ましくないそれ以上
の水素化を防止するために、反応混合物に適当な触媒
毒、例えばチオフェンなど、を加えることが有利であ
る。
【００２２】式（I−b）のピペリジン化合物類を製造す
るための式（I−a）の脱カルボキシル化反応は、式（I
−a）の出発化合物を適当な溶媒中で酸または塩基で処
理することにより実施できる。適当な酸類または塩基類
としては、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭
化水素酸、硫酸、燐酸など、が挙げられ、酸類は好適に
は水溶液状でまたは例えば酢酸と混合して使用される。
適当な塩基類は、水性またはアルコール性媒体中のアル
カリ金属水酸化物類、水素化物類もしくはアルコキシド
類である。
るための式（I−a）の脱カルボキシル化反応は、式（I
−a）の出発化合物を適当な溶媒中で酸または塩基で処
理することにより実施できる。適当な酸類または塩基類
としては、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸もしくは臭
化水素酸、硫酸、燐酸など、が挙げられ、酸類は好適に
は水溶液状でまたは例えば酢酸と混合して使用される。
適当な塩基類は、水性またはアルコール性媒体中のアル
カリ金属水酸化物類、水素化物類もしくはアルコキシド
類である。
【００２３】上記および下記の製造の全てにおいて、反
応生成物類は反応混合物から単離でき、そして必要なら
当技術で一般的に公知の方法に従いさらに精製できる。
応生成物類は反応混合物から単離でき、そして必要なら
当技術で一般的に公知の方法に従いさらに精製できる。
【００２４】式（I）の化合物類は塩基性を有してお
り、従ってそれらは適当な酸類、例えば無機酸類、例え
ばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸など、
および硫酸、硝酸、燐酸など；または有機酸類、例えば
酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプ
ロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プ
ロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテン
ジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキ
シブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオン
酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−
アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸類、を用いる
処理によりそれらの治療的に活性な非毒性の酸付加塩形
に転化することができる。
り、従ってそれらは適当な酸類、例えば無機酸類、例え
ばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸など、
および硫酸、硝酸、燐酸など；または有機酸類、例えば
酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプ
ロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プ
ロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテン
ジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキ
シブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオン
酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−
アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸類、を用いる
処理によりそれらの治療的に活性な非毒性の酸付加塩形
に転化することができる。
【００２５】逆に塩形をアルカリを用いる処理により遊
離塩基形に転化することもできる。前記の方法における
中間生成物類および出発物質類は公知の化合物類であ
り、それらは該化合物類または同様な化合物類の公知の
製造方法に従い製造できる。式（I）から、本発明の化
合物類がそれらの構造中に数個の非対称性炭素原子を有
することができることは明白である。これらの偏光中心
のそれぞれがＲ−およびＳ−配置で存在でき、このＲ−
およびＳ−配置はＲ．Ｓ．カーン（Ｃahn）、Ｃ．イン
ゴールド（Ｉngold）およびＶ．プレログ（Ｐrelog）
の、アンゲバンテ・ヘミイ・インターナショナル・エデ
ィション・イン・イングリッシュ（Ａngew．Ｃhem．，
Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．）、５、３８５、５１１（１９６
６）により記されている原則に対応している。
離塩基形に転化することもできる。前記の方法における
中間生成物類および出発物質類は公知の化合物類であ
り、それらは該化合物類または同様な化合物類の公知の
製造方法に従い製造できる。式（I）から、本発明の化
合物類がそれらの構造中に数個の非対称性炭素原子を有
することができることは明白である。これらの偏光中心
のそれぞれがＲ−およびＳ−配置で存在でき、このＲ−
およびＳ−配置はＲ．Ｓ．カーン（Ｃahn）、Ｃ．イン
ゴールド（Ｉngold）およびＶ．プレログ（Ｐrelog）
の、アンゲバンテ・ヘミイ・インターナショナル・エデ
ィション・イン・イングリッシュ（Ａngew．Ｃhem．，
Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．）、５、３８５、５１１（１９６
６）により記されている原則に対応している。
【００２６】式（I）の化合物類の純粋に立体化学的異
性体形は、公知の工程の適用により得られる。ジアステ
レオマー類は物理的分離方法、例えば選択的結晶化およ
びクロマトグラフィ技術、例えば向流分布、により分離
でき、そしてエナンチオマー類はそれらのジアステレオ
マー塩類を光学的に活性な酸類を用いて選択的に結晶化
させることにより互いに分離できる。
性体形は、公知の工程の適用により得られる。ジアステ
レオマー類は物理的分離方法、例えば選択的結晶化およ
びクロマトグラフィ技術、例えば向流分布、により分離
でき、そしてエナンチオマー類はそれらのジアステレオ
マー塩類を光学的に活性な酸類を用いて選択的に結晶化
させることにより互いに分離できる。
【００２７】純粋な立体化学的異性体形はまた、反応が
立体特異的に起きるなら、適当な出発物質の対応する純
粋な立体化学的異性体形からも誘導できる。
立体特異的に起きるなら、適当な出発物質の対応する純
粋な立体化学的異性体形からも誘導できる。
【００２８】シスおよびトランスジアステレオマーラセ
ミ体類を当技術の専門家に公知の方法の適用によりさら
にそれらの光学的異性体類であるシス（＋）、シス
（−）、トランス（＋）およびトランス（−）に分割で
きる。
ミ体類を当技術の専門家に公知の方法の適用によりさら
にそれらの光学的異性体類であるシス（＋）、シス
（−）、トランス（＋）およびトランス（−）に分割で
きる。
【００２９】式（I）の化合物類の立体化学的異性体形
は本発明の範囲内に当然包括される。
は本発明の範囲内に当然包括される。
【００３０】本発明の特徴は、Ｒ1がＣ1-6アルキル−置
換されたフラニルで置換されているＣ1-6アルキルであ
り、そして該Ｃ1-6アルキル−置換されたフラニルが５
−メチル−２−フラニル以外である式
換されたフラニルで置換されているＣ1-6アルキルであ
り、そして該Ｃ1-6アルキル−置換されたフラニルが５
−メチル−２−フラニル以外である式
【００３１】
【化１０】
【００３２】により表わされる化合物類、並びにそれら
の薬学的に許容可能な酸付加塩類および立体化学的異性
体形類が新規な化合物類であるということである。
の薬学的に許容可能な酸付加塩類および立体化学的異性
体形類が新規な化合物類であるということである。
【００３３】好適な新規化合物類は、Ｒ1-aが３−もし
くは４−（Ｃ1-6アルキル）−２−フラニルまたは２−
（Ｃ1-6アルキル）−３−フラニルで置換されたＣ1-6ア
ルキルである式（I−c）の化合物類である。
くは４−（Ｃ1-6アルキル）−２−フラニルまたは２−
（Ｃ1-6アルキル）−３−フラニルで置換されたＣ1-6ア
ルキルである式（I−c）の化合物類である。
【００３４】特に好適な新規化合物類は、Ｒ1-aが３−
（Ｃ1-6アルキル）−２−フラニルで置換されたメチル
であり、Ｒ2が水素であり、Ｒが水素であり、そしてＡ1
＝Ａ2−Ａ3＝Ａ4がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＮ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨである上記の好適な化合物類である。
（Ｃ1-6アルキル）−２−フラニルで置換されたメチル
であり、Ｒ2が水素であり、Ｒが水素であり、そしてＡ1
＝Ａ2−Ａ3＝Ａ4がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＮ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨである上記の好適な化合物類である。
【００３５】本発明に従う組成物および処理方法におい
て活性成分として使用できる式（I）の化合物類のうち
の一部を本発明の説明目的のために下表に示すが、本発
明はそれらに限定されるものではない。
て活性成分として使用できる式（I）の化合物類のうち
の一部を本発明の説明目的のために下表に示すが、本発
明はそれらに限定されるものではない。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
【表８】
【００４４】
【表９】
【００４５】
【表１０】
【００４６】
【表１１】
【００４７】
【表１２】
【００４８】本発明の組成物類中での式（I）の化合物
類、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩類および可能
な立体化学的異性体形の使用はそれらの有用な薬学的性
質に基づいている。特に、それらは抗−ヒスタミン剤と
して活性であり、その活性は「化合物４８／８０−誘発
致死率からのネズミの保護」試験で得られる結果により
明白に示される。その他に、それらは抗−ヒスタミン剤
がしばしば遭遇する望ましくない副作用である鎮静作用
もない。それらの抗−ヒスタミン性とは別に、それらは
セロトニン−拮抗性も示す。
類、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩類および可能
な立体化学的異性体形の使用はそれらの有用な薬学的性
質に基づいている。特に、それらは抗−ヒスタミン剤と
して活性であり、その活性は「化合物４８／８０−誘発
致死率からのネズミの保護」試験で得られる結果により
明白に示される。その他に、それらは抗−ヒスタミン剤
がしばしば遭遇する望ましくない副作用である鎮静作用
もない。それらの抗−ヒスタミン性とは別に、それらは
セロトニン−拮抗性も示す。
【００４９】さらに、式（I）の化合物類、それらの薬
学的に許容可能な酸付加塩類および可能な立体化学的異
性体形はそれらの好ましい薬学的動性傾向のために特に
魅力的である。一方でそれらの抗−ヒスタミン効果がほ
とんど瞬間的に存在している位に急速な初期性能をそれ
らは示す。他方でそれらは魅力的な作用期間を示し、す
なわちそれは短すぎることはなく従って頻繁な投与の必
要がなく、また該期間が長すぎることもない。従って、
投与処方は症状の進展に適切に対応できる。
学的に許容可能な酸付加塩類および可能な立体化学的異
性体形はそれらの好ましい薬学的動性傾向のために特に
魅力的である。一方でそれらの抗−ヒスタミン効果がほ
とんど瞬間的に存在している位に急速な初期性能をそれ
らは示す。他方でそれらは魅力的な作用期間を示し、す
なわちそれは短すぎることはなく従って頻繁な投与の必
要がなく、また該期間が長すぎることもない。従って、
投与処方は症状の進展に適切に対応できる。
【００５０】本発明の薬学的組成物類を製造するために
は、活性成分としての有効量の特定化合物を塩基または
酸−付加塩形で薬学的に許容可能な担体と密に混合して
一緒にし、ここで該担体は投与に望ましい調合形に依存
して種々の形態をとることができる。これらの薬学的組
成物類は好適には経口的、局部的、経皮的投与用または
非経口的注射による投与用に適している単位投与形であ
ることが望ましい。例えば経口投与形の組成物を製造に
おいては、一般的な製薬媒体、例えば懸濁液、シロッ
プ、エリキシルおよび溶液の如き経口的液体調剤類の場
合には水、グリコール類、油類、アルコール類など；粉
剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には固体担体類、
例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤類、結合剤類、劣
化防止剤類など、を使用できる。投与の容易さという理
由のために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投
与単位形であり、その場合にはもちろん固体の薬学的担
体類が使用される。非経口的組成物類用には、一般に担
体は少なくとも大部分は殺菌水であるが、例えば溶解を
助けるための他の成分類を含有することもできる。例え
ば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水お
よびグルコース溶液の混合物であるような注射溶液類を
製造できる。注射懸濁液類も製造でき、その場合適当な
液体担体類、懸濁剤類などを使用できる。経皮的投与用
に適している組成物類中では、担体は任意に置換されて
いてもよい透過促進剤および／または適当な湿潤剤を含
有でき、それらは任意に少量のいずれの性質の適当な添
加物類とも一緒にすることができ、それらの添加物類は
皮膚にかなりの変性効果をもたらさないものである。該
添加物類は皮膚への投与を促進させることができ、およ
び／または希望する組成物類の製造を助けることもでき
る。これらの組成物類は種々の方法で、例えば経皮性パ
ッチ状で、滴状で、軟膏状で、投与できる。式（I）の
酸付加塩類は対応する塩基形より大きいそれらの水溶解
度のために水性組成物類の製造において明らかに後者よ
り適している。投与の容易さおよび投与量の均一性のた
めには、上記の薬学的組成物類を投与単位形に調合する
ことが特に有利である。明細書および特許請求の範囲中
で使用されている投与単位形とは単位投与に適している
物理的に分離している単位を称しており、各単位は必要
な薬学的担体と一緒になって希望する治療効果を生じる
ものと計算されている予め決められた量の活性成分を含
有している。そのような投与単位形の例は、錠剤類（線
入りまたはコーティングされた錠剤類を包含する）、カ
プセル類、丸薬類、粉末包装物類、ウェファ類、注射溶
液もしくは懸濁液、小匙分、大匙分など、並びにそれら
の分離されている複数量である。
は、活性成分としての有効量の特定化合物を塩基または
酸−付加塩形で薬学的に許容可能な担体と密に混合して
一緒にし、ここで該担体は投与に望ましい調合形に依存
して種々の形態をとることができる。これらの薬学的組
成物類は好適には経口的、局部的、経皮的投与用または
非経口的注射による投与用に適している単位投与形であ
ることが望ましい。例えば経口投与形の組成物を製造に
おいては、一般的な製薬媒体、例えば懸濁液、シロッ
プ、エリキシルおよび溶液の如き経口的液体調剤類の場
合には水、グリコール類、油類、アルコール類など；粉
剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には固体担体類、
例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤類、結合剤類、劣
化防止剤類など、を使用できる。投与の容易さという理
由のために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投
与単位形であり、その場合にはもちろん固体の薬学的担
体類が使用される。非経口的組成物類用には、一般に担
体は少なくとも大部分は殺菌水であるが、例えば溶解を
助けるための他の成分類を含有することもできる。例え
ば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水お
よびグルコース溶液の混合物であるような注射溶液類を
製造できる。注射懸濁液類も製造でき、その場合適当な
液体担体類、懸濁剤類などを使用できる。経皮的投与用
に適している組成物類中では、担体は任意に置換されて
いてもよい透過促進剤および／または適当な湿潤剤を含
有でき、それらは任意に少量のいずれの性質の適当な添
加物類とも一緒にすることができ、それらの添加物類は
皮膚にかなりの変性効果をもたらさないものである。該
添加物類は皮膚への投与を促進させることができ、およ
び／または希望する組成物類の製造を助けることもでき
る。これらの組成物類は種々の方法で、例えば経皮性パ
ッチ状で、滴状で、軟膏状で、投与できる。式（I）の
酸付加塩類は対応する塩基形より大きいそれらの水溶解
度のために水性組成物類の製造において明らかに後者よ
り適している。投与の容易さおよび投与量の均一性のた
めには、上記の薬学的組成物類を投与単位形に調合する
ことが特に有利である。明細書および特許請求の範囲中
で使用されている投与単位形とは単位投与に適している
物理的に分離している単位を称しており、各単位は必要
な薬学的担体と一緒になって希望する治療効果を生じる
ものと計算されている予め決められた量の活性成分を含
有している。そのような投与単位形の例は、錠剤類（線
入りまたはコーティングされた錠剤類を包含する）、カ
プセル類、丸薬類、粉末包装物類、ウェファ類、注射溶
液もしくは懸濁液、小匙分、大匙分など、並びにそれら
の分離されている複数量である。
【００５１】本発明の別な面では、アレルギー疾病にか
かっている温血動物類のアレルギー疾病の治療方法が提
供され、該方法は温血動物類に抗−アレルギー有効量の
式（I）の化合物、それらの薬学的に許容可能な酸付加
塩または可能な立体化学的異性体形を投与することから
なっている。活性成分の好適な有効量が上記の如く組成
物状で投与される。当該技術の専門家はここに示されて
いる試験結果から抗−アレルギー有効量を容易に決める
ことができよう。一般的に、有効量は０．００１mg／kg
〜１００mg／kgの体重、そしてより好適には０．０１mg
／kg〜１mg／kgの体重、であろうと思われる。
かっている温血動物類のアレルギー疾病の治療方法が提
供され、該方法は温血動物類に抗−アレルギー有効量の
式（I）の化合物、それらの薬学的に許容可能な酸付加
塩または可能な立体化学的異性体形を投与することから
なっている。活性成分の好適な有効量が上記の如く組成
物状で投与される。当該技術の専門家はここに示されて
いる試験結果から抗−アレルギー有効量を容易に決める
ことができよう。一般的に、有効量は０．００１mg／kg
〜１００mg／kgの体重、そしてより好適には０．０１mg
／kg〜１mg／kgの体重、であろうと思われる。
【００５２】
【実施例】 Ａ）中間生成物類の製造 実施例１ ４７．５部のＮ2−（２−フラニルメチル）−２，３−
ピリジン−ジアミン、３６．５部の（α−イミノ−α−
メトキシメチル）−カルバミン酸メチル、３４．５部の
酢酸および４５０部のメチルベンゼンの混合物を撹拌し
そして６５−６８℃に１６時間加熱した。反応混合物を
蒸発させた。５０部の水および４００部の２−プロパノ
ールを残渣に加え、そして撹拌を還流下で１６時間続け
た。反応混合物をそれの容量の１／４に濃縮した。５０
０部の水を加え、そして２−プロパノールを共沸蒸留し
た。室温において１時間撹拌した後に、生成物を濾別
し、２０部の水で２回そして１２部の２−プロパノンで
３回連続的に洗浄し、そして１，２−ジクロロエタンか
ら再結晶化させた。生成物を濾別し、真空中で５０℃に
おいて乾燥すると、２７．３部（５１．０％）の３−
（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−アミン；融点１９３．３℃が生成し
た。
ピリジン−ジアミン、３６．５部の（α−イミノ−α−
メトキシメチル）−カルバミン酸メチル、３４．５部の
酢酸および４５０部のメチルベンゼンの混合物を撹拌し
そして６５−６８℃に１６時間加熱した。反応混合物を
蒸発させた。５０部の水および４００部の２−プロパノ
ールを残渣に加え、そして撹拌を還流下で１６時間続け
た。反応混合物をそれの容量の１／４に濃縮した。５０
０部の水を加え、そして２−プロパノールを共沸蒸留し
た。室温において１時間撹拌した後に、生成物を濾別
し、２０部の水で２回そして１２部の２−プロパノンで
３回連続的に洗浄し、そして１，２−ジクロロエタンか
ら再結晶化させた。生成物を濾別し、真空中で５０℃に
おいて乾燥すると、２７．３部（５１．０％）の３−
（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−アミン；融点１９３．３℃が生成し
た。
【００５３】Ｂ）最終化合物類の製造 実施例２ ２２．２部の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル、２１．４部の３−（２−フラニルメチル）−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２−アミン、３６
０部のメチルベンゼンおよび０．１部の４−メチルベン
ゼンスルホン酸の混合物を水分離器を使用して還流温度
において４日間撹拌した。５０℃に冷却した後に、６４
部のエタノールを加え、そして３．８部のテトラヒドロ
ホウ酸ナトリウムを反応混合物に滴々添加した。完了後
に、撹拌を５０℃において２時間続けた。冷却後に、混
合物を３．５部の酢酸を用いて分解させた。撹拌しなが
ら水を混合物に加え、そして層を分離した。水層をメチ
ルベンゼンで抽出した。一緒にしたメチルベンゼン層を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、４−［［３−
（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチルが油状残渣として生成した（化合物５
６）。
チル、２１．４部の３−（２−フラニルメチル）−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２−アミン、３６
０部のメチルベンゼンおよび０．１部の４−メチルベン
ゼンスルホン酸の混合物を水分離器を使用して還流温度
において４日間撹拌した。５０℃に冷却した後に、６４
部のエタノールを加え、そして３．８部のテトラヒドロ
ホウ酸ナトリウムを反応混合物に滴々添加した。完了後
に、撹拌を５０℃において２時間続けた。冷却後に、混
合物を３．５部の酢酸を用いて分解させた。撹拌しなが
ら水を混合物に加え、そして層を分離した。水層をメチ
ルベンゼンで抽出した。一緒にしたメチルベンゼン層を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、４−［［３−
（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチルが油状残渣として生成した（化合物５
６）。
【００５４】実施例３ ４−［［３−（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−b］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル、５０部の水酸化カリウム、
４００部の２−プロパノールおよび２０滴の水の混合物
を撹拌しそして約５時間還流させた。反応混合物を蒸発
させ、そして水を残渣に加えた。生成物を４−メチル−
２−ペンタノンで２回抽出した。一緒にした抽出物を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。固体残渣を１，１´
−オキシビスエタン中で撹拌した。生成物を濾別し、そ
して乾燥すると、３４部（８５％）の３−（２−フラニ
ルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−b］ピリジン−２−イル］アミン；融点１
５９．０℃が生成した（化合物１４０）。
［４，５−b］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル、５０部の水酸化カリウム、
４００部の２−プロパノールおよび２０滴の水の混合物
を撹拌しそして約５時間還流させた。反応混合物を蒸発
させ、そして水を残渣に加えた。生成物を４−メチル−
２−ペンタノンで２回抽出した。一緒にした抽出物を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。固体残渣を１，１´
−オキシビスエタン中で撹拌した。生成物を濾別し、そ
して乾燥すると、３４部（８５％）の３−（２−フラニ
ルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−b］ピリジン−２−イル］アミン；融点１
５９．０℃が生成した（化合物１４０）。
【００５５】実施例４ ９．８部の４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ルおよび１５部の２−クロロ−１−（４−フルオロフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの混合物を１
２０℃に加熱した。混合物を１２０℃で４３時間撹拌し
た。冷却後に、１００部のトリクロロメタンを加え、そ
して全体を充分撹拌した。混合物を水で洗浄した。水層
を分離し、そして有機混合物を濾過し、蒸発させた。集
められた固体物質を１００部の水中に溶解させ、そして
次に１００部の２０％水酸化ナトリウム溶液を加えた。
沈澱を濾過し、そして真空中で５０℃において乾燥する
と、１２．１部（４０．５％）の４−［［１−（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融
点１８１℃が生成した（化合物２１）。
ルおよび１５部の２−クロロ−１−（４−フルオロフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの混合物を１
２０℃に加熱した。混合物を１２０℃で４３時間撹拌し
た。冷却後に、１００部のトリクロロメタンを加え、そ
して全体を充分撹拌した。混合物を水で洗浄した。水層
を分離し、そして有機混合物を濾過し、蒸発させた。集
められた固体物質を１００部の水中に溶解させ、そして
次に１００部の２０％水酸化ナトリウム溶液を加えた。
沈澱を濾過し、そして真空中で５０℃において乾燥する
と、１２．１部（４０．５％）の４−［［１−（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融
点１８１℃が生成した（化合物２１）。
【００５６】実施例５ ３．２部の４−［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチルおよび３００部の４８％臭化
水素酸溶液の混合物を撹拌しそして１時間還流させた。
反応混合物を蒸発させ、残渣を２−プロパノールから結
晶化させた。生成物を濾別し、乾燥すると、３．３部
（８２％）の１−［（４−フルオロフェニル）メチル］
−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−アミン二臭化水素塩；融点２９０．２℃が生成した
（化合物１１２）。
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチルおよび３００部の４８％臭化
水素酸溶液の混合物を撹拌しそして１時間還流させた。
反応混合物を蒸発させ、残渣を２−プロパノールから結
晶化させた。生成物を濾別し、乾燥すると、３．３部
（８２％）の１−［（４−フルオロフェニル）メチル］
−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−アミン二臭化水素塩；融点２９０．２℃が生成した
（化合物１１２）。
【００５７】表I〜IV中に挙げられている全ての他の化
合物類も同様な製造方法により得られた。
合物類も同様な製造方法により得られた。
【００５８】Ｂ）製薬実施例 本発明に従う調剤類中で活性成分として使用できる式
（I）の化合物類の有用な抗−ヒスタミン性を下記の試
験工程により示すことができる。
（I）の化合物類の有用な抗−ヒスタミン性を下記の試
験工程により示すことができる。
【００５９】実施例６化合物４８／８０−誘発致死率からのネズミの保護 ４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミンおよび
ホルムアルデヒドの縮合により得られるオリゴマー類の
混合物である化合物４８／８０は有力なヒスタミン放出
剤であると記されている（Ｉnt．Ａrch．Ａllergy、１
３、３３６（１９５８））。化合物４８／８０−誘発致
死性の循環性ショックからの保護が、試験化合物類の抗
ヒスタミン活性を定量的に評価する簡単な方法のようで
ある。体重が２４０−２６０gの同系交配ウィスター種
の雄ネズミを実験で使用した。一夜の断食後に、ネズミ
を空気調節されている研究室（温度＝２１±１℃、相対
湿度＝６５±５％）に移した。ネズミを試験化合物を用
いてまたは溶媒（ＮａＣl溶液、０．９％）を用いて経
皮的または経口的に治療した。治療後１時間に水に溶解
したての化合物４８／８０を０．５mg／kgの体重（０．
２ml／１００kgの体重）の投与量で静脈注射した。２５
０匹の溶媒−治療された動物類に化合物４８／８０の標
準投与量を注射した対照実験では、４時間後に動物類の
２．８％以下しか生存していなかった。従って、４時間
後の生存率は薬品投与の保護効果の安全判定基準である
と考えられる。式（I）の化合物類のＥＤ50値を表１に
示す。該ＥＤ50値は試験した化合物類により化合物４８
／８０−誘発致死率に対して試験した動物類の５０％が
保護された時点のmg／kgの体重の値である。
ホルムアルデヒドの縮合により得られるオリゴマー類の
混合物である化合物４８／８０は有力なヒスタミン放出
剤であると記されている（Ｉnt．Ａrch．Ａllergy、１
３、３３６（１９５８））。化合物４８／８０−誘発致
死性の循環性ショックからの保護が、試験化合物類の抗
ヒスタミン活性を定量的に評価する簡単な方法のようで
ある。体重が２４０−２６０gの同系交配ウィスター種
の雄ネズミを実験で使用した。一夜の断食後に、ネズミ
を空気調節されている研究室（温度＝２１±１℃、相対
湿度＝６５±５％）に移した。ネズミを試験化合物を用
いてまたは溶媒（ＮａＣl溶液、０．９％）を用いて経
皮的または経口的に治療した。治療後１時間に水に溶解
したての化合物４８／８０を０．５mg／kgの体重（０．
２ml／１００kgの体重）の投与量で静脈注射した。２５
０匹の溶媒−治療された動物類に化合物４８／８０の標
準投与量を注射した対照実験では、４時間後に動物類の
２．８％以下しか生存していなかった。従って、４時間
後の生存率は薬品投与の保護効果の安全判定基準である
と考えられる。式（I）の化合物類のＥＤ50値を表１に
示す。該ＥＤ50値は試験した化合物類により化合物４８
／８０−誘発致死率に対して試験した動物類の５０％が
保護された時点のmg／kgの体重の値である。
【００６０】 表I番号 ネズミ中の化合物４８／８０致死率試験ＥＤ50、mg／kgの体重 112 0.056 123 0.08 135 0.01 140 0.08 166 0.04 Ｃ）組成物実施例 下記の調剤類は動物および人間の患者に全身的に投与す
るのに適している投与単位形の本発明に従う典型的な薬
学的組成物類を例示している。これらの実施例は本発明
を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定する
ためのものではない。実施例７：経口的滴剤 ５００gの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン
−２−アミンを０．５リットルの２−ヒドロキシプロパ
ン酸および１．５リットルのポリエチレングリコール中
に６０−８０℃において溶解させた。３０−４０℃に冷
却した後に３５リットルのポリエチレングリコールを加
え、そして混合物をよく撹拌した。次に、１７５０gの
ナトリウムサッカリンの２．５リットルの精製水中溶液
を加え、そして撹拌しながら２．５リットルのココア香
料および５０リットルの容量となるのに充分量のポリエ
チレングリコールを加えて、１ml当たり１０mgの３−
（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２−アミンを
含有している経口的滴剤溶液を与えた。生成した溶液を
適当な容器中に充填した。
るのに適している投与単位形の本発明に従う典型的な薬
学的組成物類を例示している。これらの実施例は本発明
を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定する
ためのものではない。実施例７：経口的滴剤 ５００gの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン
−２−アミンを０．５リットルの２−ヒドロキシプロパ
ン酸および１．５リットルのポリエチレングリコール中
に６０−８０℃において溶解させた。３０−４０℃に冷
却した後に３５リットルのポリエチレングリコールを加
え、そして混合物をよく撹拌した。次に、１７５０gの
ナトリウムサッカリンの２．５リットルの精製水中溶液
を加え、そして撹拌しながら２．５リットルのココア香
料および５０リットルの容量となるのに充分量のポリエ
チレングリコールを加えて、１ml当たり１０mgの３−
（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２−アミンを
含有している経口的滴剤溶液を与えた。生成した溶液を
適当な容器中に充填した。
【００６１】実施例８：経口的溶液 ９gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１gの４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰している
精製水中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最初
に１０gの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそし
てその後２０gの３−［５−メチル−２−フラニル）メ
チル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−b］ピリジン−２−アミンを溶解させた。後
者の溶液を前者の溶液の残り部分と一緒にし、そしてそ
れに１２リットルの１，２，３−プロパントリオールお
よび３リットルの７０％ソルビトール溶液を加えた。４
０gのナトリウムサッカリンを０．５リットルの水中に
溶解させ、そして２mlのラズベリイおよび２mlのグース
ベリイエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒に
し、２０mlの容量とするのに充分な量の水を加えて、小
匙１杯（５ml）当たり２０mgの３−［５−メチル−２−
フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２−アミンを含有
している経口的溶液を与えた。
ドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰している
精製水中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最初
に１０gの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそし
てその後２０gの３−［５−メチル−２−フラニル）メ
チル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−b］ピリジン−２−アミンを溶解させた。後
者の溶液を前者の溶液の残り部分と一緒にし、そしてそ
れに１２リットルの１，２，３−プロパントリオールお
よび３リットルの７０％ソルビトール溶液を加えた。４
０gのナトリウムサッカリンを０．５リットルの水中に
溶解させ、そして２mlのラズベリイおよび２mlのグース
ベリイエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒に
し、２０mlの容量とするのに充分な量の水を加えて、小
匙１杯（５ml）当たり２０mgの３−［５−メチル−２−
フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２−アミンを含有
している経口的溶液を与えた。
【００６２】実施例９：カプセル ２０gの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペ
リジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−
２−アミン、６gのラウリル硫酸ナトリウム、５６gの澱
粉、５６gの庶糖、０．８gのコロイド状二酸化珪素、お
よび１．２gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激し
く撹拌した。生成した混合物を次に１０００個の適当な
硬質ゲル化カプセル中に充填すると、それらはそれぞれ
２０mgの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペ
リジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−
２−アミンを含有していた。
リジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−
２−アミン、６gのラウリル硫酸ナトリウム、５６gの澱
粉、５６gの庶糖、０．８gのコロイド状二酸化珪素、お
よび１．２gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激し
く撹拌した。生成した混合物を次に１０００個の適当な
硬質ゲル化カプセル中に充填すると、それらはそれぞれ
２０mgの３−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペ
リジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−
２−アミンを含有していた。
【００６３】実施例１０：フィルム−コーティング錠剤 １００gの３−［５−メチル−２−フラニル）メチル］
−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−b］ピリジン−２−アミン、５７０gの庶糖および２０
０gの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後５gのド
デシル硫酸ナトリウムおよび１０gのポリビニルピロリ
ドンの約２００mlの水中溶液で湿らせた。湿っている粉
末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再びふるいに
かけた。次に１００gの微結晶性セルロースおよび１５g
の水素化された植物性油を加えた。全体をよく混合し、
そして錠剤に圧縮すると、それぞれが１０mgの３−［５
−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２
−アミンを含有している１０，０００個の錠剤を与え
た。
−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−b］ピリジン−２−アミン、５７０gの庶糖および２０
０gの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後５gのド
デシル硫酸ナトリウムおよび１０gのポリビニルピロリ
ドンの約２００mlの水中溶液で湿らせた。湿っている粉
末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再びふるいに
かけた。次に１００gの微結晶性セルロースおよび１５g
の水素化された植物性油を加えた。全体をよく混合し、
そして錠剤に圧縮すると、それぞれが１０mgの３−［５
−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２
−アミンを含有している１０，０００個の錠剤を与え
た。
【００６４】コーティング １０gのメチルセルロースの７５mlの変性エタノール中
溶液に、５gのエチルセルロースの１５０mlのジクロロ
メタン中溶液を加えた。次に７５mlのジクロロメタンお
よび２．５mlの１，２，３−プロパントリオールを加え
た。１０gのポリエチレングリコールを融解させ、そし
て７５mlのジクロロメタン中に溶解させた。後者の溶液
を前者に加え、そして２．５gのオクタデカン酸マグネ
シウム、５gのポリビニルピロリドンおよび３０mlの濃
縮着色懸濁液（オパスプレーＫ−１−２１０９(R)）を
加え、そして全体を均質化した。
溶液に、５gのエチルセルロースの１５０mlのジクロロ
メタン中溶液を加えた。次に７５mlのジクロロメタンお
よび２．５mlの１，２，３−プロパントリオールを加え
た。１０gのポリエチレングリコールを融解させ、そし
て７５mlのジクロロメタン中に溶解させた。後者の溶液
を前者に加え、そして２．５gのオクタデカン酸マグネ
シウム、５gのポリビニルピロリドンおよび３０mlの濃
縮着色懸濁液（オパスプレーＫ−１−２１０９(R)）を
加え、そして全体を均質化した。
【００６５】コーティング装置中で錠剤芯をこのように
して得られた混合物でコーティングした。
して得られた混合物でコーティングした。
【００６６】実施例１１：注射溶液 １．８gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２g
の４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リットル
の注射用の沸騰水中に溶解させた。約５０℃に冷却した
後に、撹拌しながら４gの乳酸、０．０５gのプロピレン
グリコールおよび４gの３−（２−フラニルメチル）−
Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−アミンを加えた。溶液を室温に冷却
し、そして注射用の水を１リットル容量となるまで補充
して、１ml当たり４mgの３−（２−フラニルメチル）−
Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−アミンを含有している溶液を与え
た。この溶液を濾過（Ｕ．Ｓ．Ｐ．XVII、８１１頁）に
より殺菌し、そして殺菌容器中に充填した。
の４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リットル
の注射用の沸騰水中に溶解させた。約５０℃に冷却した
後に、撹拌しながら４gの乳酸、０．０５gのプロピレン
グリコールおよび４gの３−（２−フラニルメチル）−
Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−アミンを加えた。溶液を室温に冷却
し、そして注射用の水を１リットル容量となるまで補充
して、１ml当たり４mgの３−（２−フラニルメチル）−
Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−アミンを含有している溶液を与え
た。この溶液を濾過（Ｕ．Ｓ．Ｐ．XVII、８１１頁）に
より殺菌し、そして殺菌容器中に充填した。
【００６７】実施例１２：坐薬 ３gの３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−
Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−アミンを、３gの２，３−ジヒドロキ
シブタンジオン酸の２５mlのポリエチレングリコール４
００中溶液に溶解させた。１２gの表面活性剤および３
００gにするのに充分な量のトリグリセリド類を一緒に
融解させた。後者の混合物を前者の溶液とよく混合し
た。このようにして得られた混合物を３７−３８℃の温
度において型に注いで、それぞれが３０mgの３−［（５
−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２
−アミンを含有している１００個の坐薬を製造した。
Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
b］ピリジン−２−アミンを、３gの２，３−ジヒドロキ
シブタンジオン酸の２５mlのポリエチレングリコール４
００中溶液に溶解させた。１２gの表面活性剤および３
００gにするのに充分な量のトリグリセリド類を一緒に
融解させた。後者の混合物を前者の溶液とよく混合し
た。このようにして得られた混合物を３７−３８℃の温
度において型に注いで、それぞれが３０mgの３−［（５
−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−b］ピリジン−２
−アミンを含有している１００個の坐薬を製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211:08 235:30 307:36） (72)発明者 ジヨセフ・フランシス・ヘンス ベルギー国ビー−2260−ニーレン・レクト ルデラムストラート54 (72)発明者 ジヨセフ・レオ・ギスラヌス・トレマンス ベルギー国ビー−2340−ビールセ・リース ターストラート11 (72)発明者 ジヨセフ・ジヤン・ピーター・ハイカンツ ベルギー国ビー−2350−フオセラール・カ レルドルイツラーン９
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｌは水素、Ｃ1−6アルキルオキシカルボニルまたはフェ
ニルメトキシカルボニルであり、 Ａ1＝Ａ2−Ａ3＝Ａ4は式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （a） −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （b） −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （c） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （d）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （e） を有する二価の基であり、ここで該基（a）−（e）中の
１または２個の水素原子は互いに独立してハロ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル
またはヒドロキシにより置換されていてもよく、Ｒは水
素およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される一員
であり、Ｒ1-aはＣ1-6アルキル置換フラニルで置換され
たＣ1-6アルキルであって、ここで該Ｃ1-6アルキル置換
フラニルは５−メチル−２−フラニル以外のものであ
り、Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ−、（Ｃ1-6アルキルオキ
シ）−ＣＯおよびＡr2−Ｃ1-6アルキルからなる群から
選択される一員であり、ここでＡr1は任意にハロ、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、
メルカルプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキ
ル）アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニルおよびＣ1-6アルキル−ＣＯ−からなる群から互
いに独立して選択される３個までの置換基で置換されて
いてもよいフェニル；チエニル；ハロチエニル；フラニ
ル；Ｃ1-6アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；
ピラジニル；任意にＣ1-6アルキルで置換されていても
よいチアゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択
される一員であり、そしてここでＡr2は任意にハロ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチ
オ、メルカルプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6ア
ルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシ
カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯからなる群
から互いに独立して選択される３個までの置換基で置換
されていてもよいフェニルからなる群から選択される一
員である］を有する化合物、それの薬学的に許容可能な
酸付加塩または可能な立体化学的異性体。 - 【請求項２】 Ｒ1-aが３−もしくは４−（Ｃ1-6アルキ
ル）−２−フラニルまたは２−（Ｃ1-6アルキル）−３
−フラニルで置換されたＣ1-6アルキルである、請求項
第１項記載の化合物。 - 【請求項３】 式 【化２】 ［式中、 Ｌは水素、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはフェ
ニルメトキシカルボニルであり、 Ａ1＝Ａ2−Ａ3＝Ａ4は式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （a） −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （b） −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （c） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （d）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （e） を有する二価の基であり、ここで該基（a）−（e）中の
１または２個の水素原子は互いに独立してハロ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル
またはヒドロキシにより置換されていてもよく、Ｒは水
素およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される一員
であり、Ｒ1-aはＣ1-6アルキル置換フラニルで置換され
たＣ1-6アルキルであって、ここで該Ｃ1-6アルキル置換
フラニルは５−メチル−２−フラニル以外のものであ
り、Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ−、（Ｃ1-6アルキルオキ
シ）−ＣＯおよびＡr2−Ｃ1-6アルキルからなる群から
選択される一員であり、ここでＡr1は任意にハロ、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、
メルカルプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキ
ル）アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニルおよびＣ1-6アルキル−ＣＯ−からなる群から互
いに独立して選択される３個までの置換基で置換されて
いてもよいフェニル；チエニル；ハロチエニル；フラニ
ル；Ｃ1-6アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；
ピラジニル；任意にＣ1-6アルキルで置換されていても
よいチアゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択
される一員であり、そしてここでＡr2は任意にハロ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチ
オ、メルカルプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6ア
ルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシ
カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯからなる群
から互いに独立して選択される３個までの置換基で置換
されていてもよいフェニルからなる群から選択される一
員である］を有する化合物、それの薬学的に許容可能な
酸付加塩または可能な立体化学的異性体の製造方法であ
って、式 【化３】 ［式中、 Ｌ1は水素以外であるＬである］のピペリジンを、反応
不活性溶媒中で、式 【化４】 のベンズイミダゾールと反応させ、そして次に希望によ
りこのようにして得られた式 【化５】 ［式（II）および（III）において、Ｑ1は−ＮＨＲ2で
ありそしてＱ2は−Ｗであるか、またはＱ1は−Ｗであり
そしてＱ2は−ＮＨＲ2であるか、またはＱ1は＝Ｏであ
りそしてＱ2は−ＮＨＲ2であり、ここでＷは反応性残基
である］の化合物の基Ｌ1を脱カルボキシル化し、そし
てさらに希望により式（I）の化合物類を適当な酸もし
くは塩基を用いる処理により塩形に変えるか、または逆
に塩をアルカリで遊離塩基形に変えもしくは酸で遊離酸
形に変え、および／またはそれの立体化学的異性体形を
製造することを特徴とする方法。
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