PL185099B1

PL185099B1 - Dihydropirydyny o krótkim działaniu oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL185099B1
Application number: PL94314128A
Authority: PL
Inventors: Andersson┴Kjell┴H.; Nordlander┴Margareta; Westerlund┴Rolf┴C.
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-11-05
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 2003-02-28
Also published as: NZ275915A; HK1013292A1; IL111127A; SA94150250B1; RU2139278C1; GR3034469T3; DE69425152D1; CN1049428C; FI961914A0; HU215591B; DE69425152T2; BR9407946A; JP3712209B2; LU92209I2; EP0726894A1; ATE194330T1; CA2174969A1; ES2150544T3; NO961776D0; DK0726894T3

Abstract

1. Dihydropirydyny o wzorze ogólnym (I) w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie prosta lub rozgaleziona nizsza grupe alkilowa o 1-5 ato- mach wegla we wszystkich izomerycznych odmianach optycznych, przy czym gdy R3 oznacza grupe metylowa, wtedy R4 nie oznacza grupy tertbutylowej. 3. Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym (I) w którym R3 i R4 maja znaczenia podane w zastrzezeniu 1 , znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze (II), w którym R3 ma znaczenie podane w zastrzezeniu 1, poddaje sie alkilowaniu zwiazkiem o wzorze ogólnym R4COOCH2X, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrzezeniu 1 , aX oznacza standartowa grupe odszczepialna. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe, silne, bardzo krótko działające antagonisty wapnia, typu dihydropirydyny, o wysokiej selektywności naczyniowej. Związki według wynalazku są bardzo skuteczne w obniżaniu ciśnienia krwi i ze względu na ich bardzo krótkie działanie sąwysoce skuteczne dla otrzymania dającego się regulować ciśnienia krwi po podaniu dożylnym. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania powyższych związków.

Regulowanie ciśnienia krwi ma wielkie znaczenie w wielu ciężkich sytuacjach klinicznych, np. u większości pacjentów poddawanych chirurgii serca, chirurgii mózgu, chirurgii ortopedycznej lub mikrochirurgii. W tych sytuacjach często jest ważne krótkie i bezpieczne obniżanie ciśnienia krwi do oznaczonego z góry poziomu, utrzymanie tego w ciągu określonego okresu czasu i następnie szybki powrót do stanu normalnego.

Chociaż niektóre leki są obecnie stosowane w klinikach do powyższego celu, to żaden z nich nie odpowiada w rzeczywistości wymaganiom skutecznej kontroli ciśnienia krwi. Lekami najczęściej stosowanymi w takich przypadkach sąnitropruzydek sodowy, nitrogliceryna i nikardypina. Nitropruzydek sodowy jest starym, silnym bardzo krótko działającym związkiem, który w większości krajów jestjedynym dostępnym lekiem o odpowiednim profilu działania, to znaczy głównie wywołującym rozszerzenie tętnic. Jednak, wiele różnych poważnych działań ubocznych ograniczajego przydatność. Głównym przeciwwskazaniemjest ryzyko intoksykacji cyjankiem. Drugą niedogodnością jest jego oddziaływanie na miejscowy przepływ krwi w mięśniu sercowym u pacjentów z chorobą wieńcową. Nitrogliceryna jest także krótko działającym środ4

185 099 kiem ale wykazuje zbyt niskąmoc aby być realnie skuteczną, chyba że w wysokich dawkach, które wywołują niepożądane zmniejszenie pojemności minutowej serca. Nikardypina, która jest antagonistą wapnia typu dihydropirydyny, wykazuje wysoką selektywność naczyniową i dużą moc, ale jej działanie jest zbyt długie, jak to ma miejsce zwykle w przypadku związków z tej grupy.

Występuje więc wyraźna medyczna potrzeba nowych krótko działających, regulujących leków przeciwnadciśnieniowych do podawania dożylnego. Związki według wynalazku sąużyteczne dla tego celu.

Obniżające ciśnienie antagonisty wapnia typu dihydropirydyny są obecnie dobrze znanymi lekami stosowanymi w profilaktyce i leczeniu różnych chorób sercowo-naczyniowych (L. H. Opio, Clinical use of Calcium channel antagonist Drugs, Kluwer Academic Publ., 1990, ISBN 0-7923-0872-7). Głównym bodźcem w ich odkryciu było stwierdzenie, że są one bezpiecznymi, silnie działającymi lekami o długotrwałym działaniu. Nie czyniono jednak żadnych prób znalezienia krótko działających dihydropirydyn.

Wcześniej opisano kilka związków typu podobnego do opisywanego w niniejszym opisie [europejski opis patentowy EP 0 474 129 A2; Tetrahedron Letters, 32, 5805-8 (1991); Tetrahedron Letters, 33, 7157-60 (1992)1.

Są to następujące związki:

ester metylowo-piwaloilooksymetylowy kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(2',3'-dichlorofenylo)-3,5-pirydynodikarboksylowego, ester metylowo-piwaloilooksymetylowy kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(2'-trifluorometylofenylo)-3,5-pirydynodikarboks ylowego, ester metylowo-piwaloilooksymetylowy kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-fenylo-3,5-pirydynodikarboksylowego, ester metylowo-piwaloilooksymetylowy kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(3'-nitrofenylo)-3,5-pirydynokarboksylowego, ester metylowo-izobutyrooksymetylowy kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(3'-nitrofenylo)-3,5 -pirydynodikarboksyyowego, ester metylowo-butyrooksymetylowy kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(3'-nitrofenylo)-3,5-pirydynodikarboksylowego, ester metylowo-propylooksymetylowy kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(3'-nitrofenylo)-3,5 -pirydynodikarboksyy owego, ester metylowo-acetylooksymetylowy kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(3'-nitrofenylo)-3,5-pirydynodikarboksylowego.

Powyższe związki były otrzymywane dla ułatwienia syntezy czystych enancjomerów typowych długo działających dihydropirydyn i nie opisano ich jako służących do stosowania medycznego.

Pochodne 1,5 -benzotiazepiny opisano w europejskim opisie patentowym EP 0416479 Al jako służące do stosowania w charakterze krótko działających antagonistów wapnia, dla stosowania u pacjentów z poważnymi chorobami sercowo-naczyniowymi.

Obecnie odkryto, że 1,4-dihydropirydyny o wzorze ogólnym I:

R.

w którym R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie prostą lub rozgałęzioną niższą grupę

185 099 o 1 -5 atomach węgla we wszystkich izomerycznych odmianach optycznych, przy czym gdy R3 oznacza grupę metylową, wtedy R4 nie oznacza grupy tert-butylowej, wykazują skuteczność jako bardzo krótko działające, silne i selektywne w stosunku do naczyń środki przeciwnadciśnieniowe, użyteczne do podawania dożylnego. Korzystnymi związkami według wynalazku są:

(1) ester acetoksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichłorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksyiowego, (2) ester propionoksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichłorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5 -dikarboksylowego, (3) ester butyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichłorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego, (4) ester (4S)-butyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichłorofeńylo)-2,6-dimetylo-l,4-d.ihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego, (5) ester (4R)-butyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dicłhorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego, (6) ester izobutyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2-,3^z-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego.

Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:

(1) ester butyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2’,3’-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dUlyirropirydyno-3,5-dikarboksylowego, (2) ester (4S)-butyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2^z,3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5 -dikarboksylowego, (3) ester (4R)-butyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2-,3--dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego,

Związek według wynalazku może być wytwarzany sposobami opisanymi poniżej. Wynalazek niejestjednak ograniczony do tych metod, związki można także otrzymywać znanymi sposobami opisanymi w literaturze.

Metoda A

Związki według wynalazku o wzorze (I) mogą być wytwarzane z odpowiedniego, podstawionego kwasu 1,4-dihydropirydynomonokarboksylowego, drogą standardowego alkilowania acylooksychlorometanami w obecności zasady, jak to przedstawiono na poniższym schemacie:

gdzie R3-R4 mająznaczenie podane uprzednio, zasadąjest taka zasadajak wodorek sodowy, wodorowęglan sodowy lub trietyloamina. a X oznacza standardową grupę odchodzącą, taką jak atom chlorowca, grupa tozylowa lub grupa mezylowa. Rozpuszczalnikiem może być polarny aprotonowy rozpuszczalnik, taki jak dimetyloformamid.

Metoda B

Związki według wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać poddając odpowiedni związek benzylidenowy o wzorze (III) reakcji kondensacji z aminokrotonianem o wzorze (IV), jak to przedstawiono na poniższym schemacie:

185 099

gdzie R3-R4 mają znaczenie podane uprzednio.

Metoda C

Związki według wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać poddając odpowiedni związek benzylidenowy o wzorze (V) reakcji kondensacji z aminokrotonianem o wzorze (VI), jak to pokazano na poniższym schemacie:

gdzie R3-R4 mają znaczenie podane uprzednio.

Metoda D

Związki według wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać poddając odpowiedni benzaldehyd o wzorze (VIII) reakcji z odpowiednim acetylooctanem o wzorze (VII) i aminokrotonianem o wzorze (VI), jak to pokazano na poniższym schemacie:

185 099 fi fi

R^*^ 0-^0^

VII

gdzie R3-R4 mają znaczenie podane uprzednio.

Metoda E

Związki według wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji odpowiedniego benzaldehydu o wzorze (VIII) z odpowiednim acetylooctanem o wzorze (IX) i aminokrotonianem o wzorze (IV), jak to pokazano na poniższym schemacie;

gdzie R3-R4 mają znaczenie podane uprzednio.

Metoda F

Związki według wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji odpowiedniego związku benzylidenowego o wzorze (III) z odpowiednim acetylooctanem o wzorze (VII) w obecności amoniaku, jak to pokazano na poniższym schemacie:

185 099

gdzie R3-R4 mają znaczenie podane uprzednio.

Metoda G

Związki według wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji odpowiedniego związku benzylidenowego o wzorze (V) z odpowiednim acetylooctanem o wzorze (IX) w obecności amoniaku, jak to pokazano na poniższym schemacie:

gdzie R3-R4 mają znaczenie podane uprzednio.

Metoda H

Związki według wynalazku o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji odpowiednich acetylooctanów o wzorach (VII) i (IX) z odpowiednim benzaldehydem o wzorze (VII) w obecności amoniaku, jak to pokazano na poniższym schemacie:

185 099

VII

O

II

O Jl

CHU^O \J

gdzie R3-R4 mają znaczenie podane uprzednio.

W każdej z metod A-H otrzymywany związek można ewentualnie przekształcać w jego optyczny izomer.

Związek o wzorze (I) może być na ogół podawany drogą iniekcji i może mieć postać:

- ciekłego roztworu gotowego do użycia lub rozcieńczenia;

- liofilizatu lub proszku do rozpuszczenia w odpowiednim nośniku.

Roztwór może zawierać współ rozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne i/lub związki kompleksujące, dla zwiększenia r^:z^i^;s:z(^:załn^ści związku o wzorze (I).

Roztwór może również zawierać inne składniki przeznaczone do korygowania pH, toniczności itp., i mieć postać różnych dawek jednostkowych.

Właściwości farmakologiczne

Związki według wynalazku o wzorze (I) wykazują krótko działające, silne działanie przeciwnadciśnieniowe. Związki badano po wlewie dożylnym u samorzutnie nadciśnieniowych szczurów (SHR). Długość trwania działania oznaczano drogą stopniowego zwiększania dawek wlewów w ciągu 15 minut, aż do osiągnięcia zmniejszenia tętniczego ciśnienia krwi do 30% poziomu kontrolnego. Po zakończeniu wlewania, oznaczano czas potrzebny do normalizacji ciśnienia (70-90%) poziomu kontrolnego). Tak otrzymane „czasy powrotu”, które są miarą długości trwania działania, przedstawiono w tabeli 1. Moc leku oznaczano u nadciśnieniowych szczurów drogą określenia ilości (nmoli/kg) potrzebnej dla stopniowego obniżenia tętniczego ciśnienia krwi do 30% w ciągu 15 minut.

CH

Tabela 1 '3 0

185 099

R	Czas powrotu (min.)	Moc (nmoli/kg)
Metyl	3,3	285
Etyl	3,4	173
(R,S)-propyl	2,3	47
(R)-propyl	2,6	-
(S)-propyl	2,8	-
Izopropyl	2,5	76
Nitropruzydek	0,8	240
Nikardypina	35,5	26
Felodypina	30,2	26

Dawki terapeutyczne dla ludzi przewiduje się na poziomie od 0,01 do 100 mg/godzinę.

Wnioski

Dane testowe wykazują, że związki według wynalazku wywierają działanie przeciwnadciśnieniowe o bardzo krótkim okresie trwania i czasach powrotu podobnychjak dla nitropruzydku sodowego, który jest najczęściej obecnie stosowanym lekiem dla wpływania na przedi pooperacyjne nadciśnienie:.

Związek według wynalazku należy do leków zaklasyfikowanych do antagonistów wapnia i jest tym samym niezdolny do generowania toksycznych nmet^ł^e^l^l^r^Tw podczas długo trwającego wlewu, jak to ma miejsce po podaniu nitropruzydku sodowego, co ogranicza jego stosowanie.

Związek według wynalazku może być więc uważany za bezpieczniejszy i bardziej odpowiedni do przed- i pooperacyjnej kontroli ciśnienia krwi niż leki obecnie stosowane.

Przykłady

Wynalazek jest ilustrowany szczegółowo poniżej przedstawionymi nie ograniczającymi przykładami.

Przykład 1: Ester acetoksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksyk)wego

Do mieszaniny 0,3 g (0,83 mmola) kwasu l,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(2',3'-dichlorofenylo)-5-karboksymetylo-3-pirydynokarboksylowego i 0,14 g (1,69 mmoli) wodorowęglanu sodowego w 15 ml DMF dodano podczas mieszania pod azotem 0,137 g (1,26 mmoli) octanu chlorometylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano, do pozostałości dodano wody, ekstrahowano chlorkiem metylenu a następnie ekstrakty suszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Oleistą pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano 0,17 g (48%) bezbarwnego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 144,5-147,6°C.

Widmo 1HNMR (CDC1₃): 7,30-7,04 (Ar, 3H), 5,97 (s, 1H), 5,73 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,69 (d, >5,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

Widmo ¹³C NMR (CDC1₃): 169,64, 167,63, 165,81, 147,46, 146,77, 143,85, 132,86, 131,15, 129,83, 128,31, 103,97, 101,89, 78,73, 50,93, 38,45, 20,80, 19,86,19,26.

Przykład 2: Ester propionoksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego

Do mieszaniny 5 g (14 mmoli) kwasu 1,4~dihydro-2,6-dimetylo-4-(2’,3’-dichlorofenylo)-5-karboksymetylo-3-pirydynokarboksylowego i 0,6g (14 mmoli) wodorku sodowego w 25 ml DMF dodano podczas mieszania pod azotem 1,71 g (14 mmoli) propionianu chlorometylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, do pozostałości dodano wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Żółtą krystaliczną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku me185 099 tylenu i metanolu. Otrzymano 2,21 g (36%) bladożółtego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 123,8-125,5°C.

Widmo ¹HNMR(CDCL_t): 7,30-7,03 (Ar, 3H), 5,97 (s, 1H), 5,75 (d, >5,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 8H), 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Widmo 1³C NMR (CDC1j): 173,11, 167,65, 165,83, 147,47, 146,70, 143,87, 132,86, 131,14, 129,83,128,30, 103,95, 101,94, 78,70, 38,45,27,25,19,86,19,25,8,61.

Przykład 3: Ester butyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego.

Do mieszaniny 2,62 g (7,35 mmoli) kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(2',3'-dichlorofenylo)-5-karboksymetylo-3-pirydynokarboksylowego oraz 1,26 g (15 mmoli) wodorowęglanu sodowego w 130 DMF dodano podczas mieszania pod azotem 1,53 g (11,21 mmoli) maślanu chlorometylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę przesączono, odparowano rozpuszczalnik i surową pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując 45% octanem etylu w izooktanie. Po rekrystalizacji z eteru diizopropylo wego otrzymano 2,20 g (66%) bezbarwnego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 136,2-138,5°C.

Widmo ¹HNMR (CDC^): 7,30-7,03 (m, 3H), 5,89 (s, 1H), 5,74 (d, >5,5 Hz, 1H), 5,70 (d, >5,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,33 (m, 8H), 1,65-1,55 (m, 2H), 0,90 (t, >7,4 Hz, 3H).

Widmo 1³C NMR (CDC^): 172,25, 167,61, 165,80, >7,43, >6,59, >3,82, 132,89, 131,111 129,82, 12830, 103,97,10139, 78,63, 50,92, 38,49,35,79,19,91,19,30,18,01,

13,50.

Przykład 4: Ester (4S)-butyrook.symetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego

Do mieszaniny 2,93 g (8,23 mmoli) kwasu (4R)-1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(2',3'-dichlorofenylo)-5-karboksymetylo-3-pirydynokarboksy lowego i 1,38 g (16,5 mmoli) wodorowęglanu sodowego w 150 ml DMF dodano podczas mieszania pod azotem 1,72 g (12,6 mmoli) maślanu chlorometylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 17 godzin a następnie przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Surową pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując 5% octanem etylu w chlorku metylenu. Po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano 2,62 g (70%) bezbarwnego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 128-129°C.

Widmo NMR było identyczne z widmem racematu z przykładu 3. Skręcalność [a]²⁰D = +17,5°C (1%, metanol).

Przykład 5: Ester (4R)-butyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-di^met2^1<^-1,4-dihydropirydjTio-3,5-dikarboksylowego

Do mieszaniny 2,0 g (5,61 mmoli) kwasu (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(2',3^z-dich.lorofenylo)-5-karboksymetylo-3-pirydynokarboksylowego i 0,96 g (11,4 mmoli) wodorowęglanu sodowego w 100 ml DMF dodano podczas mieszania pod azotem 1,16 g (8,5 mmoli) maślanu chlorometylu.

Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 23 godzin, po czym przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Surowąpozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano. Po rekrystalizacji najpierw z 45% octanu etylu w izooktanie a następnie z eteru diizopropylowego otrzymano 1,08 g (42%) bezbarwnego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 128-129°C. Widmo NMR było identyczne z widmem racematu przedstawionym w przykładzie 3. Skręcalność [α]2^θο = -21,5°C (1%, metanol).

Przykład 6: Ester izobutyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydrop^^<dj^i^<^^^;3,5-dikarboksylowego

Do mieszaniny 5,11 g (14 mmoli) kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(2',3'-dichlorofenylo)-5-karboksyroetylo-3-pirydynokarboksylowego oraz 2,39 g (28 mmoli) wodorowęglanu sodowego w 250 ml DMF dodano podczas mieszania pod azotem 2,93 g (21 mmoli) izomaślanu chlorometylu.

185 099

Mieszaninę reakcyjnąogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 18 godzin a następnie odparowano. Surowąpozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego, suszono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do 25% octanu etylu w chlorku metylenu.

Po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano 3,35 g (52%) bezbarwnego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 145°C.

Widmo 1H NMR (CDC1₃): 7,30-7,04 (m, 3H), 5,73 (d, J=5,5 Hz, 1H),5,71 (d, J=5,5Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,10 (m, 6H).

Widmo ¹³C NMR (CDC1₃ ): 175,66, 167,62, 165,77, 147,44, 146,47, 143,78, 132,97, 131,24,129,81, 128,33,126,93,103,99,103,06,78,89,50,86,38,63,33,69,19,83,19,22,18,55.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Dihhdropprydynn o wzoore ogólnym (I) w którym R3 i R4 oznaczają niezależnie od siebie prostą lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową o 1-5 atomach węgla we wszystkich izomerycznych odmianach optycznych, przy czym gdy R3 oznacza grupę metylową, wtedy R4 nie oznacza grupy tertbutylowej.
2. Dihddropiryddyy według zastrz. 1, którym jest (1) ester acetgksymetylgwo-metdlowd kwasu 4-(2',3'-yichlooofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihyyogpirydyno-3,5 -dikarboksylowego, (2) ester propylooksymetylowg-metdlowd kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimeitylo-1,4-dihydropirydyno-3,5 -dikarboksylowego, (3) ester butyTcorksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2^/,3'-dichk)rofenylo)-2,6-dijmetylo-1 A-dihydrgpi0ddyno-3,5 -dikarboksylowego, (4) ester US^butyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3^/-dichlgrofenylo)-2,6-dimetdlo-1,4-dihydropirddyno-3,5 -dikarboksylowego, (5) ester (4R)-butyrooksymetylowo-metylowd kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylg-l,4-dihydropiryydyo-3,5-yikarbok.sdlowego, (6) ester izobutyrooksymetylowo-metylowy kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropiΓddyno-3,5 -dikarboksylowego.
3. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym ()) w którym R₃ i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze ())),

185 099 rze ogólnym R4COOCH2X, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, a X oznacza standartową grupę odszczepialną.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że alkiluje się związek o wzorze

OH związkiem o ogólnym wzorze R4COOCH2X, w którym R4 oznacza metyl, propyl, butyl, izobutyl, X oznacza standartową grupę odszczepiającą.