SA94150250B1 - دايهيدرو بيريدين dihydropyridine قصير المفعول - Google Patents
دايهيدرو بيريدين dihydropyridine قصير المفعول Download PDFInfo
- Publication number
- SA94150250B1 SA94150250B1 SA94150250A SA94150250A SA94150250B1 SA 94150250 B1 SA94150250 B1 SA 94150250B1 SA 94150250 A SA94150250 A SA 94150250A SA 94150250 A SA94150250 A SA 94150250A SA 94150250 B1 SA94150250 B1 SA 94150250B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- hydrogen
- acetoacetate
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 Butyroxymethyl methyl Chemical group 0.000 claims description 18
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCl BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical compound S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHAOQTPGTBGTIG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl LHAOQTPGTBGTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQPIHQKGIVDIX-UHFFFAOYSA-N 5-o-(acetyloxymethyl) 3-o-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCOC(C)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MVQPIHQKGIVDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBZROQVTHLCDU-SFHVURJKSA-N 5-o-(butanoyloxymethyl) 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001501536 Alethe Species 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000110847 Kochia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQHOTXYSJSUMB-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)([O-])[O-].[Na+].C(Cl)Cl.[Na+] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[Na+].C(Cl)Cl.[Na+] CPQHOTXYSJSUMB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة:حيث يتم اختيار R1 و R2 بشكل مستقل من المجموعة التى نتكون من هيدروجين hydrogen وكلورو chloro وبرومو bromo ونيترو nitro وسيانو cyano وتراي فلورو ميثيل trifluoromethyl ، ويتم اختيار R4وR3 بشكل مستقل من مجموعات الألكيل alkyl الصغرى المستقيمة والمتفرعة ( ١ إلى ٥ ذرات كربون carbon atoms) وتتضمن كافة الأيسومرات الضوئية optical isomers ، شريطة انه عندما يكون R3 هو ميثيل methyl و R4 هو t- بوتيل tert.-butyl ، فإن R1 / R2 لا يكونا هيدروجين/هيدروجين أو هيدروجين/ ٢ - تراى فلورو ميثيل 2'-trifluormethyl او ٢ - كلورو 2'-chloro / ٣ - كلورو 3'-chloro ، وعندما يكون R3 هو ميثيل و R1 / R2 هما هيدروجين/ ٣ - نيترو -'3 nitro ، فإن R4 لا تكون ميثيل methyl أو إيثيل ethyl أو بروبيل propyl أو أيسوبروبيل -iso propyl أو t - بوتيل tert.-butyl. كما يتعلق الاختراع بعمليات تحضير تلك المركبات ومستحضرات صيدلانية، واستخدام المركبات فى تخفيض ضغط الدم.
Description
Y — — دايهيدرو بيريدين ua? dihydropyridine المفعول الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق ١ لاختراع الحالى بمضادات الكالسيوم calcium antagonists الجديدة والفعالة قصيرة المفعول للغاية من نوع دايهيدروبيريدين dihydropyridine ذات انتقائية وعائية Ale إن مركبات الاختراع فعالة للغاية فى تخفيض ضغط الدم وكنتيجة لقصر فترة مفعولها فإنها فعالة للغاية فى ٠ الحصول على تحكم قابل للتوجيه فى ضغط الدم بعد تناول HL ial) عبر الأوردة كما يتعلق الاختراع الحالى أيضاً بعمليات لتحضير تلك المركبات وكذلك تركيبات صيدلانية مناسبة لتناولهاء وعلاوة على ذلك يتعلق الاختراع أيضاً باستخدام مركبات الاختراع لغرض العلاج الطبى. إن التحكم فى ضغط الدم بصورة قابلة للتوجيه بالغ الأهمية فى عدة حالات إكلينيكية حرجة Jie لدى غالبية المرضى الذين يتعرضون لجراحة فى القلب أو جراحة فى المخ أو الجراحة التجبيرية ٠١ أو الجراحة الدقيقة؛ فمن المهم غالبا أن يكون تحت هذه الظطروف؛ ضغط الدم منخفض بشكل أمن وسريع حتى مستوى سابق التحديد مع الحفاظ عليه عند هذا المستوى لفترة زمنية سابقة التحديد ‘ وبعد ذلك إعادته بشكل سريع إلى المستوى الطبيعى مرة أخرى. وعلى الرغم من أن بعض العقاقير تستخدم حالياً فى الأغراض الإكلينيكية لهذا الغرض؛ إلا أنه لم تكن أى منها ملائمة بالفعل للتحكم بشكل فعال فى ضغط الدم. ¢ sodium nitroprusside هى صوديوم نيتروبروسيد a yall والعقاقير الأكثر شيوعا لهذا ٠
Sodium وصوديوم نيتروبرروسيد ¢ nicardipine ونيكارديبين nitroglycerine ونيتروجليسرين هو مركب قديم وفعال وقصير المفعول للغاية؛ وهو العقار الوحيد nitroprusside ov.
Y —_— — المتوفر بنموذج مناسب من المفعول فى أغلب الدول؛ أى يسبب Jy رئيسى توسيع فى الشرايين ٠ ومع ذلك؛ فهناك sac آثار جانبية تحد من صلاحيته؛ فالعيب الرئيسى هو خطورة سمية السيانيد «cyanide والعيب الثانى هو أثره على تدفق الدم بالعضلة القلبية فى منطقة معينة لدى مرضى الشريان ٠ التاجي؛ ونيتروجليسرين أيضاً قصير المفعول للغاية ولكن له قدرة منخفضة للغاية على أن يكون فعالاً بالفعل فيما عدا فى الجرعات الكبيرة التى تتسبب أيضاً فى تقليل خرج القلب غير المرغوب؛ ونيكارديبين Nicardipine وهو مضاد للكالسيوم من نوع دايهيدروبيريدين؛ له انتقائية حيوية وقدرة عالية؛ ولكن زمن التأثير يكون طويل للغاية كما هى الحالة فى المعتاد لتلك الفئة من المركبات. ويوجد اليوم حاجة طبية واضحة لعقاقير جديدة قابلة للتوجيه مضادة لضغط الدم المرتفع تكون ٠ قصيرة المفعول للتناول عبر الأوردة. وتصلح مركبات الاختراع الحالى لهذا الغرض. وصف عام للاختراع إن مضادات الكالسيوم التى تخفض ضغط الدم من نوع دايهيدروبيريدين معروفة فى الوقت الحالى للوقاية من أمراض الأوعية القلبية العديدة وعلاجها Opic L H.
Clinical Use of Calcium Channel Antagonist Drugs.
Kluwer Academic Publ. : ISBN 0-7923- 0872-7 yo .1990 والدافع الرئيسى فى تطورها هو تحديد العقاقير الآمنة عالية الفعالية طويلة المفعول؛ ومع ذلك؛ فلم يتم بذل أية مجهودات نحو تطوير دايهيدروبيريدين قصير المفعول. ».بات
وقد تم وصف مركبات قليلة من نوع مشابه لمركبات الاختراع الحالى سابقاً (البراءة الأوروبية رقم iY — veverys و Tetrahedron Letters YY صنحات مه OAvA ) )1449 ر 33 Tetrahedron Letters صفحات لاه الا — :الا ١17 ( : وتم وصف المركبات التالية: © ميثيل بيفالوكسى ميثيل 1 ١ methyl pivaloxymethyl 4 - دايهيدرو - 4-dihydro-2 ١ « 1 - داى ميثيل - - ) + - داي كلو روفيتيل) — ¥ 6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorophenyl)-3 « © - بيريدين دايكربوكسيلات -5-pyridinedicarboxylat ميثيل بيفالوكسى ميثيل methyl pivaloxymethyl 1 ١ 4 - دايهيدرو = TY - داى da - ٍ - " - ترايفلورو ميثيل فينيل (trifluoromethylphenyl - 7 © - بيريدين دايكربوكسيلات. ٠ | ميثيل بيفالوكسى ميثيل ١ 4 - دايهيدرو - VY - داي ميثيل - ؛ - فينيل - ؟ 6-dimethyl-4-phenyl-3 ؛ © — بيريدين دايكربوكسيلات. ميثيل بيفالوكسى ميثيل ١؛ ؛ - دايهيدرو - © 6 - داى ميثيل - ؛ (© - نيتروفينيل) - © 6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-3 » © - بيريدين دايكربوكسيلات. ميثيل أيسو بوتيروكسى ميثيل methyl isobutyroxymethyl 1 ١ ؛ 4 - دايهيدرو - 7 6 - داى dhe ٠ : - 4 - (© - نيتروفينيل) - oF © - بيريدين دايكربوكسيلات. ميثيل بوتيروكسى ميثيل butyroxymethyl 1 ١ الإطا00 » — دايهيدرو - 7 6 = sho ميثيل - ؛ - (© - نيتروفينيل) = © - بيريدين دايكربوكسيلات. ov.
Q — اسم ميثيل بروبيونوكسى ميثتيل methyl propionoxymethyl 1 ١ + ؛ - دايهيدرو — TY - داى ميثيل - ؛ TY) - نيتروفينيل) - “» © - بيريدين دايكربوكسيلات. ميثيل أسيتيلوكسى ميثيل methyl acetyloxymethyl 1 ١ - دايهيدرو - 7 6 = داى ميثيل - ؛ - (© - نيتروفينيل) - oF 0 - بيريدين دايكربوكسيلات. ٠ تم تحضير تلك المركبات من أجل تسهيل تكوين مشتاكلات من دايهيدروبيريدين التقليدى طويل المفعول ولم a و صفها Sal ستخدام الطبى . ثم وصف مشتقات ١ء 0 - بنزو تيازيبين 1,5-Benzothiazepine (البراءة الأوروبية 74 ل - ١أ) للاستخدام كمضادات للكالسيوم قصيرة المفعول لعلاج مرضى الأوعية القلبية الحرجة. ٠ لقد تم الكشف حالياً عن أن O ؛ - دايهيدروبيريدين ذو الصيغة العامة ١ : ب مج © 0 0 H Ry Ng o> EN Re CH; N CH; I 11 حيث يتم اختيار Ry و يع[ بشكل مستقل من المجموعة التى تتكون من هيد روجين hydrogen وكلورو chloro وبرومو bromo ونيترو nitro وسيانو cyano وتراى فلورو ميتيسل trifluoromethyl ؛ ويتم اختيار بع و Ry بشكل مستقل من مجموعات الألكيل alkyl الصغرى eV.
hy —_— — المستقيمة أو المتفرعة ( ١ إلى © ذرات كربون «(chloro وتتضمن كافة الأيسومرات الضوتية optical isomers ؛ بشرط عندما يكون Ry هو ميثيل methyl و Ry هو +-بوتيل tert-butyl ¢ فإن ,871 لا يكونا هيدروجين/ هيدروجين أو هيدروجين/ ١ - تراى فلورو ميثيل أو * = كلورو/ © - كلوروء؛ وعندما يكون Ry هو ميثيل و .18/18 هما هيدروجين/ 7 - نيترو فإن Ra لآ يكون م ميثيل methyl أو إيثيل ethyl أو بروبيل propyl أو أيسوبروبيل iso-propyl أو ؛ - بوتيل؛ يكون فعالاً بوصفه عامل فعال وقصير المفعول للغاية ومضاد للضغط العالى له انتقائية معينة بالنسبة de يصلح للتناول عبر الأوردة. ومركبات الاختراع المفضلة هى: )١ أسيتوكسى ميثيل ميثيل ؛ - ( 7 - داي كلوروفينيل) - 7 Acetoxymethyl methyl ١ « 4-(2',3"-dichlorophenyt)-2 ye - داي ميثيل - +١ 6 - دايهيدروبيريدين = 7 0 - د ايكربوكسيلات . ْ( بروبيو نوكسى ميثيل ميثيل ؛ - ) CY + داي كلوروفيئيل) — ¥ Propionoxymethyl ١ » methyl 4-(2',3"-dichlorophenyl)-2 - داي ميثيل -- )£0 - دايهيدروبيريدين = J | © - دايكربوكسيلات. \o 0 بوتيروكسى ميثيل ميثيل 4 4 oY ) — Butyroxymethyl methyl - داي كلوروفينيل) - ١ <Y - داي Jia )م دايهيدروبيريدين 2 © دايكربوكسيلات. ؛) (SE) بوتيروكسى ميثيل ميثيل - 4 - FY) - داي كلوروفينيل) - oY 6 = داي ميثيل ١ - - دايهيدروبيريدين - —0o Vv دايكر 5 GMa . ٠ ’ ل o
ا -— VY -— (RE) (© بوتروكسى ميثيل ميثيل - ؛ - (7؛ © - داي كلوروفينيل) - ؟؛ 6 = داي ميثيل ١٠ - 4 - دايهيدروبيريدين — ل © -— دايكربوكسيلات . (١ أيسو - بوتيروكسى ميقيل iso-Butyroxymethyl methyl J fia - 4 - ) 7 - داي كلوروفينيل) - CY - داي ميثيل = 5 - دايسهيدروبيريدين - TO 0 دايكر بوكسيلات. ومركبات الاختراع المفضلة على وجه الخصوص هشى: )١ بوتيروكسنى ميثيل ميثيل ؛ - FY) - داي كلوروفينيل) - TY - داي ميثيل - )£0 - دايهيدروبيريدين = OF 0 - دايكربوكسيلات. ْ (SE) )" بوتيروكسى ميثيل ميثيل - ؛ - FY) - داي كلوروفينيل) - oY 6 = داي ميثيل - ١ء ء - دايهيدروبيريدين -- ؟؛ © - دايكربوكسيلات. (RE) ) بوتيروكسى ميثيل ميثيل - ؛ - (؛ 7 - داي كلوروفينيل) - TY = داي ميثيل ١٠ - 5 = دايهيدروبيريدين -- OF 0 = دايكربوكسيلات. طريقة التحضير: oo قد يتم تحضير مركبات الاختراع حسبما ورد لاحقاء إلا أن الاختراع لا يقتصر على هذه الطوق؛ فقد يتم تحضير المركبات أيضاً كما ورد فى الطرق المعروفة. ٠ طريقة (أ): قد يثم تحضير مركبات J لاختراع الحالى )1( من حمصض ف 5 - دايهيدروبيريدين مونو كربوكسيليك ,4-dihydropyridine monocarboxylic acid (11) المناظر والمستبدل بشكل lia ov.
_ A _ acyloxychloromethanes عن طريق الإدخال المعيارى للألكيل بواسطة أسيلوكسى كلورو ميثان فى وجود قاعدة؛ كما يتضح لاحقا.
Ry
R: © 0
H
Ry B
So | = OH TorsoemR > حصو N CH; 4 ft
Ry
R32 < Hoo i
Ra i , حصن Al 8
CH; N CHj ( حيث تحمل Ry - Ry نفس المعنى المذكور سابقاً وتكون القاعدة على سبيل المثال هيدريد oo الصوديوم sodium hydride و بيكربونات الصوديوم sodium bicarbonate و تراى إيثيل أمين triethylamine و X هو مجموعة تاركة معيارية Jie ذرة هالوجين halogen atom أو توسيلات ia داي Jie ؛ وقد يستخدم مذيب قطبى غير مانح للبروتونات mesylate أو ميسيلات tosylate .dimethylformamide فورماميد | طريقة (ب): benzylidene من خلال تكثيف مركب بنزيليدين (I) قد يتم تحضير مركبات الاختراع الحالى ٠ مناسب (II) بواسطة أمينو كروتونات (IV) aminocrotonate كما يتضح لاحا. ov.
Ry Ry 0 Ri o = + BC 0 in i 1 A Ry D> ص In IN CH, iv -contigued Ry R; 7 ا 0 A Re لصي + ّ ا CHa N 13 4 1 حيث تحمل Ry - .18 نفس المعنى المذكور بعاليه. ٠ طريقة (ج): قد يتم تحضير مركبات الاختراع الحالى (1) عن طريق تكثيف مركب بنزيليدين مناسب (V) بواسطة أمينو كروتونات (VI) aminocrotonate كما يتضح Bay ٠ ل o
- y= ] ! i . Ra o 0 إٍْ حلي oT Di .
HET تب v 0 i %, م مص £4 Lid
Vv اذ Ry 1 ب Ry a gO 3
Mg < or أي امي "11 = > وو لخر ا 0 3 نفس المعنى المذكور بعاليه. 8. - Ry حيث تحمل : (3) طريقة 0 مناسب benzaldehyde عن طريق تفاعل بنز الديهيد (I) قد يتم تقديم مركبات الاختراع الحالى كما يتضح لاحقا. (VI) وأمينو كروتونات (VII) مناسب acetoacetate مع أسيتو أسيتات (VIII)
Ry 0 0 ١ :
EN a > o 8 + + ts OO © H 171 VIH o 7 ٠
-continned 0
R o > iN" - بق VY] Ry R; a Hoo
R i No | | o> A Ry
Cif; N Cth 8 { نفس المعنى المذكور بعاليه. Ry - Ry حيث تحمل طريقة (ه#): مع أسيتو أسيتات (VII) عن طريق تفاعل بنزالديهيد (I) م 8 يتم تحضير مركبات الاختراع الحالى كما يتضح لاحتا. (VI) وأمينو كروتونات (VII) مناسب Ry 0 Rr No Ra: + + ils o 0 H x VII i 0 5 . oo ER Ra —_—
LN CH; 17 ov.
Ry
R; 0 . - 0 0
Rs
No oo A 2
CHy N Ctl; } 134 1 نفس المعنى المذكور بعاليه. Ry - Ry حيث تحمل طريقة (و): مع (I) عن طريق تفاعل مركب بنزيليدين مناسب (I) قد يتم تحضير مركبات الاختراع الحالى يتضح لاحقًا: LS ammonia فى وجود أمونيا (VI) أسيتات مناسب gid ©
R( 0 Re
Bo = +
HC 0 11 a 0 jo ~~ Ry NH3 > o CH;
Vir
Ry
Rr; a a a so | حاص on Re وا NT Cel h 1 ov.
آ: - ١7 - حيث تحمل Ry - ,18 نفس المعنى المذكور بعاليه. طريقة (ز): قد يتم تحضير مركبات الاختراع الحالى (1) عن طريق تفاعل مركب بنزيليدين مناسب (V) مع أسيتو أسيتات مناسب (IX) فى وجود أمونيا كما يتضح لاحقاً. ا 8 Q R 07 0 + حر و حصي اي a تايل v 0 R سن د<قلط oO CH, co IX -cominued Ry R: a O i © 1 شالس سن > ~ Cl, N CH, i H 1 حيث تحمل Ry - ,18 نفس المعنى المذكور بعاليه. oV.
Vi - : - طريقة (ح): قد يتم تحضير مركبات الاختراع الحالى )1( عن طريق تفاعل أسيتو أسيتات مناسب (VID) (1X) 5 مع بنزالديهيد مناسب (7111) فى وجود أمونيا كما يتبين لاحقا. Ry 0 0 « مولي + + 1 © 0 117 vii Vii 0 0 NH3 > 8 علي حص . Ctl; © 0 IX Ry BR; 20 0 0 H Roo a A Ry CH; N Cis H 1 حيث تحمل Ry - Ry نفس المعنى المذكور بعاليه. وفى كل الطرق (أ) إلى (ح)؛ قد يتم تحويل المركب الذى تم الحصول عليه إلى أيسومر بصسرى من خلال الطرق المعروفة. oY.
\o — . - مستحضرات صيدلانية: يتم تناول مركب صيغة (I) عادة بواسطة الحقن ٠. قد تكون الجرعة فى صورة: محلول سائل معد للاستخدام أو مخصص للتخفيف. متجمدة أو مسحوق معباً قبل إعادة تكوينه بوسيلة مناسبة. ٠ .قد يشتمل المحلول على مذيبات مشتركة ومواد مخفضة للتوتر السطحى surfactants و/أو عوامل مركبة من أجل زيادة ذوبانية المادة )1( وقد يشتمل المحلول أيضاً على مكونات أخرى لضبط | لأس الهيدروجينى والضغط ا لأسموزى.؛ الخ؛ وقد ply بشكل aka فى شكل وحدات عديدة من Sle all . الخصائص الدوائية: ١
٠١ توضح مركبات الاختراع )1( الآثار الفعالة المضادة لارتفاع ضغط الدم قصيرة المفعول وقد تم تقييم المركبات بعد التسريب فى الوريد لفئثران كان ضغطها عالى بشكل تلقائى (9118)؛ ويتحدد طول مدة JY عن طريق زيادة معدلات التسريب خطوة بخطوة فى غضون ١١ دقيقة؛ حتى ينخفض متوسط ضغط الدم فى الشرايين إلى )٠ من مستوى المراقبة. وفور انتهاء التسريب يتحدد الزمن المطلوب لتوصيل ضغط الدم إلى المستوى الطبيعى (من 70 إلى 7960 في
١ مجموعة المقارنة)؛ وتم تقديم "أزمنة الاستعادة" التى تم الحصول عليها بهذه الطريقة؛ وهى قياس مدة الأثرء فى جدول )0 وتم قياس قدرة العقار فى الفثران التى كان ضغطها le مسن خلال المقدار المطلوب (نانومول/ كيلو جرام) من أجل إنزال ضغط الدم فى الشرايين تدريجيا Ie فى غضون Yo دقيقة:
eV
= - جدول :)١( NS © 7 w 9 3 | 2 oe ES حص ا ٍ ص HE | ! 718 - 0 I # R زمن الاستعادة (دقائق) القدرة (نانومول/ كجم) ب _ بروبيل (S) - بروبيل YA | propyl = £ أيسو - بروبيل Yo iso-propyl ل ومن المتوقع أن تتراوح الجرعات العلاجية لدى الإنسان من 0.0٠ إلى ٠٠١ ملليجرام/ ساعة. oY.
7 | لاستتتا z : توضح بيانات الاختبار طبقاً للاختراع أن تلك المركبات ذات أثر مضاد لارتفاع ضغط الدم لفترة قصيرة all حيث تكون أزمنة الاستعادة مشابهة لأزمنة استعادة صوديوم نيتروبروسيد. وهو
العقار الأكثر شيوعاً اليوم لعلاج ارتفاع الضغط قبل وبعد العملية.
٠ ويتعلق الاختراع الحالى بعقاقير تصنف كمضادات للكالسيوم وعلى هذا النحو لا يمكتها توليد ا لأبضة السمية أثناء التسريب لفترة طويلة؛ كما هى الحالة بعد صوديوم تيتروبروسيد الذى يحدد ثم قد يعتبر الاختراع الحالى أكثر أماناً ومناسباً بشكل أكبر لعلاج مراقبة ضغط الدم قبل وبعد العمليات عن العلاج الحالى.
٠ : الأمثلة : يتضح الاختراع الحالى تفصيلياً بالأمثلة التالية» ولكن لا يُفسر بأنه يقتصر عليها. مثال :١ ٌ acetoxymethyl methyl 4-(2',3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate ٠ يضاف إلى خليط تم تقليبه من حمض 20:1 : ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5-carboxymethyl-3-pyridine carboxylic 1
٠,15 al ya +.) £) sodium bicarbonate ملليمول) وبيكربونات صوديوم + AY ala ١7( chloromethyl ملليلتر) تحت جو من النيتروجين أسيتات الكلوروميتيل V0) DMF ملليمول) فى ساعة. YA م لمدة Av ملليمول)؛ ويتم 7 تسخين خليط التفاعل عند ١ جرام؛ +) Yv) acetate وتتم المعالجة بواسطة تبخير المذيب وإضافة الماء؛ ويتم الاستخلاص بواسطة داي كلوروميثشان ويتم sodium sulfate ويجفف المستخلص تحت جو كبريتات الصوديوم dichloromethane ٠ تركيزه؛ ويتعرض الزيت الناتج للفصل الكروماتوغرافى الومضى باستخدام تدرج جل السيليكا للحصول على بللورات عديمة )١/9( methanol وداي كلوروميثان - داي كلوروميثان/ ميثانول . ١57,6 - درجة ١5,5 درجة الانصهار (ZEA جرام؛ + VY) اللون 1 H-NMR (CDCl): 7.30-7.04 (Ar, 3H), 5.97 (s, 1H); 5.73 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.69 (d,
J=5.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.32 (5, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.03 (5, 3H) ° 6-0 ٠
NMR (CDCl;): 169.64; 167.63; 165.81; 147.46; 146.77; 143.85; 132.86; 131.15; 129.83; 128.31; 126.98; 103.97; 101.89; 78.73; 50.93; 38.45; 20.80; 19.86; 19.26. مثال ؟: - ؛ ١ - داي ميثيل - TY - داي كلوروفينيل) - YOY) - 4 - بروبيو نوكسى ميثيل ميثيل دايهيدروبيريدين - أ © م دايكربوكسيلات. \o : 26:0 يقلب الخليط ثم يضاف حمض 1 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichoropheny!)-5-carboxymethyl-3-pyridin ecarboxylic ملليمول) فى ١ جرام؛ "1 ) sodium hydride ملليمول)؛ وهيدريد الصوديوم ٠ هه جرام؛ ) chloromethyl propionate ملليلتر) تحت جو من النيتروجين؛ كلوروميثيل بروبيونات Yo) DMF ov.
(1,71 جرام؛ ١6 ملليمول)؛ ويتم تسخين خليط التفاعل عند Av م لمدة 11 ساعة. بواسطة تبخير المذيب وإضافة الماء؛ ag الاستخلاص بواسطة داي كلوروميثان dichloromethane ويجفف المستخلص aad جو كبريتات الصوديوم ويتم تركيزه؛ ثم تتعرض البلورات الصفشر gl الناتجة للفصل الكروماتوغرافى الومضى flash chromatography باستخدام تدرج جل السيليكا silica gel © وداي كلوروميثان = (gla كلوروميثقان/ dichloromethane - J sil dichloromethane/methanol )1/9( للحصول على بلورات لونها أصمفر فاتح YY) جرام؛ 1)) درجة الانصهار 1758م = 6ر76١ م. H-NMR (CDCly): 7.30-7.03 (Ar, 3H); 5.97 (s, 1H); 5.75 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.72 (d, ا J=5.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.34-2.25 (m, 8H); 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H). C-NMR (CDCl;): 173.11; 167.65; 165.83; 147.47, 146.70; 143.87; 132.86; 131.14, ٠١ .8.61 ,19.25 ;19.86 ;27.25 ;38.45 ;50.92 ;78.70 ;101.94 ;103.95 ;126.96 ;128.30 ;129.83 مثال ؟: butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3, 5- dicarboxylat ١ يضاف إلى خليط تم تقليبه من حمض :م2 : 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-S-carboxymethyl-3-pyridin ecarboxylic Y ١ 4 Y ) جرام؛ 2 Y ' ل ملليمول) د وبيكربونات الصوديوم ) 1 ١ ١, Y جرام؛ 2 ١ ملليمول) فى DMF VY) ملليلتر) تحت جو من النيتروجين؛ كلوروميثيل بوتيرات V,0Y¥) chloromethyl butyrate جرام؛ ١,7١ ملليمول)؛ وتم تسخين خليط التفاعل عند Av م لمدة YE ساعة؛ تعالج بترشيح oY.
- YY. - ويليه تبخير المذيب؛ وتم فصل المتبقى الخام كروماتوغرافيا باستخدام جل السيليكا بواسطة 745 من أسيتات الإيثيل ethyl acetate فى أيسو أوكتان isooctane وتم الحصول من خلال sale) التبلور من داى أيسو بروبيل أثير diisopropylether على بلورات عديمة اللون )+ YY جرام؛ 4 7 درجة الانصهار ند رده مم إلى عمل ٠ م م Hz, 1H); 5.70 (d, 5.ك5ح (m, 3H); 5.89 ) 1H); 5.74 (d, 7.30-7.03 (ي0وه0ه) H-NMR ! ب 0.90 J=5.5 Hz, 1H): 5.46 (s, 1 H): 3.60 (s, 3H); 2.33 (m, 8H); 1.65-1.55 (m, 2H); J=7.4 Hz, 3H) ® C-NMR (CDCL): 172.25; 167.61; 165.80; 147.43; 146.59; 143.82; ;35.79 ;38.49 ;50.92 ;78.63 ;101.99 ;103.97 ;126.95 ;128.30 ;129.82 ;131.11 ;132.89 .13.50 ;18.01 ;19.30 ;19.91 06 مثال > ٠ (4S)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylat e : يضاف إلى خليط تم تقليبه من حمض :6ه (4R)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5-carboxymethyl-3-py ridinecarboxylic Vo
DMF جرام؛ 11,0 ملليمول) فى ١ YA) جرام؛ ل ملليمول) وبيكربونات الصوديوم ¥,4 ¥) ay ملليمول)؛ ١,6 جرام؛ 1, VY) ملليلتر) تحت جو نيتروجين؛ كلوروميثيل بوتيرات V0) ساعة؛ تعالج عن طريق ترشيح ويليه تبخير المذيب؛ ١١7 م لمدة Av تسخين خليط التفاعل عند ov.
وفصل المتبقى كروماتوغرافياً باستخدام جل السيليكا مع 70 من أسيتات الميثيل فى داي كلوروميثان. وقدمت إعادة التبلور من داى أيسو بروبيل أثير بلورات عديمة اللون YY) جوام؛ ٠٠)؛ درجة الانصهار VYA م = ١74 م وكانت بيانات NMR المطيافية مطابقة لبيانات الراسيمات كما يتضح فى مثال 17.59 + #و[ه] )37 ميثانول (methanol 0 مثال 0 (4R)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylat e ١ يضاف إلى خليط تم تقليبه من حمض acid : (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5-carboxymethyl-3-py ridinecarboxylic ye ) ,1 جرام؛ 5,11 ملليمول) وبيكربونات الصوديوم ) 41« جرام؛ ا ملليمول) فى DMF ٠٠١ ملليلتر) تحت جو نيتروجين؛ كلوروميثيل بوتيرات cal ya VV) 8,5 ملليمول)؛ وتم تسخين خليط التفاعل عند Ar م لمدة 77 ساعة؛ وتمت المعالجة عن طريق ترشيح ويليه تبخير المذيب؛ وثمث إذابة المتبقى الخام فى داي كلوروميثان وغسله بمحلول بيكربونات صوديوم؛ وتم ١ تجفيف الطور العضوى على كبريتات الصوديوم وتم تبخيره؛ وقدمت إعادة التبلور من خليط من 0 أسيتات الإيثيل فى أيسو أوكتان فى البداية ويليه داى أيسو بروبيل إثير بلورات عديمة اللون A) " جرام؛ إل 7( درجة الانصهار YA | م - ‘a : ١١79 وكانت البيانات المطيافغية NMR مطابقة لبيانات الراسيمات كما يتضح فى مثال ¥ 21.5°+= [ap )37 ميثانول (methanol
مثال 1 I[sobutyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylat e أضيف إلى خليط تم تقليبه من حمض acid 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5-carboxymethyl-3-pyridin ecarboxylic ~~ © ١ ١ ) , 2 جرام؛ ¢ ١ ملليمول) وبيكربونات الصوديوم ) Y y 7 q جرام؛ A ملليمول) فى DMF You) ملليلتر) تحت جو أرجون argon كلوروميثيل أيسو بوتيرات chloromethyl isobutyrate )47,¥ جرام؛ YY ملليمول)؛ وتم تسخين خليط التفاعل عند Av م لمدة VA ساعة؛ تعالجت بتبخير المذيب؛ وإذابة المتبقى الخام فى داي كلوروميثان وغسله بمحلول بيكربونات صوديوم؛ ثم ٠ تجفيف الطبقة العضوية وتبخيرها؛ وفصل المتبقى كروماتوغرافياً على جل السيليكا بواسطة سائل شطف له تركيزات متدرجة (داي كلوروميثان إلى 775 أسيتات الإيثيل فى داي كلوروميثان)؛ وقدمت إعادة التبلور من داى أيسو بروبيل إثير بلورات عديمة اللون (70, « 257)؛ درجة الانصهار م6 م I H-NMR (CDCl): 7.30-7.04 (m, 3H); 5.73 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.71 (d, J=5.5 Hz, 1H); (s, 1H); 5.47 (s, 1 H); 3.60 (s, 3H); 2.49 (m, 1 H); 2.33 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 1.10 yo 5.68 C-NMR (CDCI): 175.66; 167.62; 165.77; 147.44; 146.47; 143.78; 132.97; “ا (m, 6H) ,19.83 ;33.69 ;38.63 ;50.86 ;78.89 ;102.06 ;103.99 ;126.93 ;128.33 ;129.81 ;131.24 .18.55 ;19.22 eV.
Claims (2)
- — سرع عناصر الحماية Rs ١ ١ - مركب له صيغة: JT 3 ا Y باخ ص < سج , , No Cty N CH; : ; x بشكل مستقل من المجموعة التى تتكون من هيدروجين Ry و Ry حيث يتم اختيار ¥ تراي scyano وسياتو nitro ونيترو bromo و وبرومو chloro و كلورو hydrogen ؟؛ © فلورو ميثيل trifluoromethyl « ويتم اختيار Ry و Ry بشكل مستقل من المجموعة > _ التى تتكون من مجموعات الألكيل alkyl الصغرى daft wall أو المتفرعة (Crs ١ وتتضمن كافة الأيسومرات الضوئية 000621180068 شريطة أنه عندما يكون Rs A هو ميثيل و Ry هو +-بوتيل «tert-butyl فإن Ry / يك لا يكونا هيدروجين hydrogen 3 / هيدروجين hydrogen أو هيدروجين X | hydrogen - تراي فلورو ٠ ميقل trifluoromethyl أو x - كلورو v | chloro - كلورو chloro ؛ وعندما ١١ تكون Rs هو ميثيل methyl و Ry/ Ry هما هيدروجين hydrogen | ¥ - نيتروء ١ فإن بع لا يكون ميثيل methyl أو إيثيل ethyl أو بروبيل propyl أو أيسوبروبيل iso-propyl VY أو + - بوتيل tert-butyl أو ملح مقبولا صيدلانياً من ذلك. ١ ؟- مركب طبقاً لعنصر الحماية ١ء يتم اختياره من: Butyroxymethyl methyl 4-(2'3'-dichlorophenyl)2,6-dimethyl-1,4- Y )1 dihydropyridine-3,5-dicarboxylate ¥oY.
- 2)(4S)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)2,6-dimethyl-1,4- t dihydropyridi ne-3 ,5-dicarboxylate ° 3) (4R)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)2,6-dimethyl-1,4- 1 dihydropyridi ne-3 ,5-dicarboxylate v 4) iso-Butyroxymathyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- A dihydropyridine-3,5-dicarboxylat © 1 Sua) عملية لتحضير مركب له صيغة 1 حسيما ورد فى عنصر الحماية - ١ IT على مركب له صيغة alkyl أ) يتم إدخال الألكيل " Ry يع 0 0 7 3 Ry No | , oH CH; N CH; i H بواسطة مركب صيغة ¢ R, COO CH; X © 2X و + ١ الموجودة فى تلك الصيغ فى عنصر الحماية Ri - Ry حيث ثم تعريف مجموعة تاركة معيارية؛ أو Y TI ب يتم تكثيف مركب له صيغة A R, ١ R: 0 ا _F + q Hy 0م ا __ ٠ بواسطة أمينو كروتونات aminocrotonate له صيغة IV | 0 0 he HN CH; dus VY ثم تعريف -Ry :14 الموجودة فى تلك الصيغ فى عنصر الحماية of OV بل ج) يتم تكتيف مركب له صيغة V Ry R; . I 1 ١ ار حر الي Ha 0 VO بواسطة أمينو كروتونات aminocrotonate له صيغة VI 0 دا ao” VY Hs CH; VY حيث تم تعريف Ry - Ry الموجودة فى تلك الصيغ فى عنصر الحماية ١؛ أو VA 2( يتم تفاعل بنزالديهيد benzaldehyde له صيغة VIII Ri A ” ) 11 0 مع أسيتو أسيتات acetoacetate له الصيغة VII 0 0 7 حص الي AR 0 11ov.١ - - YY وأمينو كروتونات aminocrotonate له الصيغة VI 0 Rj ص 0 yy Holy CH; YE حيث تم تعريف Ry -Ry الموجودة فى تلك الصيغ فى عنصر الحماية Se) Yo ه) يتم تفاعل بنزالديهيد benzaldehyde له صيغة VIII Ry Rj 1 oH 0 YY مع أسيتو أسيتات acetoacetate له الصيغة IX 0 R3 ~ YA 1 HC 0 1 وأمينو كروتونات aminocrotonate له الصيغة IV 0 0 سس سي Ye NT CH; 7١ حيث تم تعريف Ry -Ry الموجودة فى تلك الصيغ فى عنصر الحماية ١١ أو "7 و) يتم تفاعل مركب بنزاليدين benzylidene له الصيغة العامة IT Ry Ra 0 vy RQ 0 ZF Hs 0 واهVII له الصيغة العامة acetoacetate مع أسيتو أسيتات Vi 0 0 1 a A Rs Yo ) 0 ل الموجودة فى تلك الصيغ فى عنصسر Ry .فى وجود أمونياء حيث تم تعريف ي8- © الحماية ١؛ أو YY V له الصيغة العامة benzylidene يتم تفاعل مركب بنزيليدين (J VA Ry 0 0 8 ra AN موصي =F Hj 0 IX له الصيغة acetoacetate مع أسيتو أسيتات 6 0 ٍ Rs: ~o ١ 1160 0 الموجودة فى تلك الصيغ فى 18. = Ry حيث تم تعريف « ammonia فى وجود أمونيا EY عنصر الحماية ١؛ أو £Y IX و VII له الصيغ العامة acetoacetate ح) يتم تفاعل أسيتو أسيتات ££ 0 0 8 لك o> i! H 0 go Oo Bio ١ x Hy 0 fo RYANVII له الصيغة العامة benzaldehyde مع بنزالديهيد £V ٍ 7 Rs أ 0 H 4 فى وجود أمونيا حيث ثم تعريف Ri-Ry الموجودة فى تلك الصيغ فى عنصسر 084 الحماية 3 أو 2١ فى المقابل ‘ al Cua تحويل المركب المتحصل عليه بواسطة أى من العمليات (i إلى OY ح) إلى أيسومر ضوئي منه بواسطة الطرق المعروفة. ١ ؛- عملية lh لعنصر الحماية Cus oF يتم تحضير مركب طبقاً لعنصر " الحماية 7. ١ #- تركيبة صيدلانية تتضمن مقدار فعال من مركب طبقاً لعنصر الحماية ١ءأو ؟ ١ +- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية © فى شكل وحدة جرعة. ١ لعنصر الحماية 0 تتضمن مركباً طبقاً لعنصر الحماية Wh تركيبة صيدلانية -7 ١ أو 7 مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. Y ١ “«- طريقة لخفض ضغط pall لدى مريض تتضمن إعطاء مريض فى حاجة لذلك Y العلاج مقداراً فعالاً من مركب طبقاً لعنصر الحماية ١ أو 7.ov. ١
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9303657A SE9303657D0 (sv) | 1993-11-05 | 1993-11-05 | Short-acting dihydropyridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA94150250B1 true SA94150250B1 (ar) | 2006-03-01 |
Family
ID=20391655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94150250A SA94150250B1 (ar) | 1993-11-05 | 1994-10-19 | دايهيدرو بيريدين dihydropyridine قصير المفعول |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856346A (ar) |
| EP (1) | EP0726894B1 (ar) |
| JP (1) | JP3712209B2 (ar) |
| KR (1) | KR100331663B1 (ar) |
| CN (1) | CN1049428C (ar) |
| AT (1) | ATE194330T1 (ar) |
| AU (1) | AU685532B2 (ar) |
| BR (1) | BR9407946A (ar) |
| CA (1) | CA2174969C (ar) |
| CZ (1) | CZ285691B6 (ar) |
| DE (1) | DE69425152T2 (ar) |
| DK (1) | DK0726894T3 (ar) |
| EE (1) | EE03230B1 (ar) |
| EG (1) | EG20539A (ar) |
| ES (1) | ES2150544T3 (ar) |
| FI (1) | FI110429B (ar) |
| FR (1) | FR12C0053I2 (ar) |
| GR (1) | GR3034469T3 (ar) |
| HK (1) | HK1013292A1 (ar) |
| HU (1) | HU215591B (ar) |
| IL (1) | IL111127A (ar) |
| IS (1) | IS1674B (ar) |
| LU (1) | LU92209I2 (ar) |
| MY (1) | MY111770A (ar) |
| NO (1) | NO305656B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ275915A (ar) |
| PL (1) | PL185099B1 (ar) |
| PT (1) | PT726894E (ar) |
| RU (1) | RU2139278C1 (ar) |
| SA (1) | SA94150250B1 (ar) |
| SE (1) | SE9303657D0 (ar) |
| SK (1) | SK281467B6 (ar) |
| TW (1) | TW279859B (ar) |
| UA (1) | UA45959C2 (ar) |
| WO (1) | WO1995012578A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA947570B (ar) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9804002D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New manufacturing process |
| JP4580649B2 (ja) * | 2001-12-21 | 2010-11-17 | アルコン、インコーポレイテッド | ナノ粒子を殺生物剤の担体として眼科用組成物に使用する方法 |
| FR2922439B1 (fr) * | 2007-10-18 | 2010-12-10 | Hill Rom Ind Sa | Procede de gonflage alterne d'un dispositif de support a cellules gonflables et dispositif pour sa mise en oeuvre |
| JP5674660B2 (ja) * | 2008-08-01 | 2015-02-25 | ザ メディシンズ カンパニー | 医薬組成物および不純物の濃度が低い医薬組成物の製造方法 |
| KR20120100945A (ko) * | 2009-09-30 | 2012-09-12 | 마이크로도스 테라퓨특스, 인코포레이티드 | 레이노 증후군의 치료를 위한 방법들 및 조성물들 |
| CN101780036B (zh) * | 2010-03-30 | 2011-11-16 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
| CA2701087A1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-10-12 | Alphora Research Inc. | Preparation of clevidipine butyrate ring the same |
| US8455655B2 (en) | 2010-05-07 | 2013-06-04 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Preparation of dihydropyridines |
| EP2386544B1 (en) | 2010-05-07 | 2016-02-10 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Preparation of dihydropyridines |
| US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| EA022849B1 (ru) | 2010-10-12 | 2016-03-31 | Дзе Медсинз Компани | Эмульсионные композиции клевидипина, содержащие противомикробные агенты |
| RU2623039C2 (ru) * | 2011-04-01 | 2017-06-21 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Дигидропиридины (клевидипин) кратковременного действия для применения в восстановлении после инсульта |
| EP2747757A1 (en) | 2011-08-26 | 2014-07-02 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
| CN103420899B (zh) * | 2012-05-25 | 2016-01-27 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种丁酸氯维地平的纯化方法 |
| PL2925128T3 (pl) | 2012-10-26 | 2018-10-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sposoby kontrolowania ciśnienia krwi i zmniejszania duszności w niewydolności serca |
| CN103073485B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-09-02 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平的制备方法 |
| CN103086956B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-11-04 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法 |
| CA2947486C (en) | 2014-05-19 | 2023-09-26 | The Medicines Company | Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof |
| CN105367487A (zh) * | 2014-08-23 | 2016-03-02 | 南京海纳医药科技有限公司 | 一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法 |
| CN104370802A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-02-25 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 氯维地平衍生物及其制备方法 |
| RU2707298C2 (ru) | 2015-05-20 | 2019-11-26 | Мериал, Инк. | Противогельминтные депсипептидные соединения |
| RU2715556C2 (ru) | 2015-12-28 | 2020-03-02 | Мериал, Инк. | Противогельминтные депсипептидные соединения |
| JP2020504710A (ja) | 2016-11-16 | 2020-02-13 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性デプシペプチド化合物 |
| RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US4154839A (en) * | 1975-11-05 | 1979-05-15 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| KR940003492B1 (ko) * | 1988-10-27 | 1994-04-23 | 주식회사 유한양행 | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 |
| US5134139A (en) * | 1989-08-31 | 1992-07-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and preparation thereof |
| JPH0641075A (ja) * | 1990-09-01 | 1994-02-15 | Kazuo Achinami | 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 |
-
1993
- 1993-11-05 SE SE9303657A patent/SE9303657D0/xx unknown
-
1994
- 1994-09-28 ZA ZA947570A patent/ZA947570B/xx unknown
- 1994-09-29 TW TW083108995A patent/TW279859B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 IS IS4218A patent/IS1674B/is unknown
- 1994-10-03 IL IL11112794A patent/IL111127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-19 SA SA94150250A patent/SA94150250B1/ar unknown
- 1994-11-02 EG EG68994A patent/EG20539A/xx active
- 1994-11-03 PT PT95900347T patent/PT726894E/pt unknown
- 1994-11-03 US US08/356,224 patent/US5856346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CN CN94194500A patent/CN1049428C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CA CA002174969A patent/CA2174969C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 DK DK95900347T patent/DK0726894T3/da active
- 1994-11-03 PL PL94314128A patent/PL185099B1/pl unknown
- 1994-11-03 RU RU96112152A patent/RU2139278C1/ru active
- 1994-11-03 SK SK559-96A patent/SK281467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 JP JP51317095A patent/JP3712209B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 NZ NZ275915A patent/NZ275915A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 WO PCT/SE1994/001031 patent/WO1995012578A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-03 AT AT95900347T patent/ATE194330T1/de active
- 1994-11-03 UA UA96041753A patent/UA45959C2/uk unknown
- 1994-11-03 EE EE9600051A patent/EE03230B1/xx unknown
- 1994-11-03 BR BR9407946A patent/BR9407946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-03 AU AU81196/94A patent/AU685532B2/en not_active Expired
- 1994-11-03 ES ES95900347T patent/ES2150544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 DE DE69425152T patent/DE69425152T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CZ CZ961273A patent/CZ285691B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 HU HU9601187A patent/HU215591B/hu unknown
- 1994-11-03 KR KR1019960702346A patent/KR100331663B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 EP EP95900347A patent/EP0726894B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-04 MY MYPI94002934A patent/MY111770A/en unknown
-
1996
- 1996-05-02 NO NO961776A patent/NO305656B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 FI FI961914A patent/FI110429B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114638A patent/HK1013292A1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402158T patent/GR3034469T3/el unknown
-
2012
- 2012-09-18 FR FR12C0053C patent/FR12C0053I2/fr active Active
-
2013
- 2013-06-10 LU LU92209C patent/LU92209I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA94150250B1 (ar) | دايهيدرو بيريدين dihydropyridine قصير المفعول | |
| EP0264231A1 (en) | Azetidinone derivatives | |
| SA94150314B1 (ar) | مستحلب دوائي pharmaceutical emulsion | |
| SE429652B (sv) | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester | |
| HUT59905A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing n-alkylized 1,4-dihydridine-dicarboxylic acid-esters and process for producing new n-alkylized 1,4-dihydropyridine-carboxylic acid-esters | |
| US4874773A (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5856328A (en) | Circulatory disorder improving agent | |
| JPS58159490A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン化合物 | |
| JP2838282B2 (ja) | 血管攣縮治療剤 | |
| JP2678786B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| KR880002510B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPS6368591A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル | |
| JPS61293981A (ja) | １２ｂ−置換１−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体，それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| JPS58210063A (ja) | 新規なジヒドロピリジン類 | |
| JPH0240385A (ja) | 縮環ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4841054A (en) | 2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-(5'-trimethylsilyl-2'-furyl)-1,4-dihydropyridine | |
| JPH08225450A (ja) | 脂質酸化抑制剤 | |
| JPH0761929A (ja) | 末梢循環改善剤 | |
| CZ141593A3 (en) | Dimethyl ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, process of its preparation and pharmaceutical application thereof | |
| EP0176053A1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08208477A (ja) | 血管内皮保護剤 | |
| JPS62192393A (ja) | ジチオ−ルイリデン誘導体 | |
| JPH0940558A (ja) | トロンボキサンａ２産生阻害剤 | |
| JPS59199687A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体 |