SA94150314B1

SA94150314B1 - مستحلب دوائي pharmaceutical emulsion

Info

Publication number: SA94150314B1
Application number: SA94150314A
Authority: SA
Inventors: كجيل هيجلمارانديرسون; ايفا كريستينا بيرود; آنا-كارين هانسون; مارجريتا نوردلندير; رولف شريستير ويستيرليند
Original assignee: استرا أكتيبولاج
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1994-11-23
Publication date: 2005-06-14
Also published as: HK1013261A1; IS4224A; KR100345627B1; JPH09505045A; DE69429871T2; JP3759951B2; EE03223B1; CA2176360C; CA2176360A1; UA40633C2; NO961898L; CZ133896A3; MY121201A; FI961999A; ES2172572T3; HUT74474A; ZA948180B; AU1037195A; HU9601268D0; ATE213158T1

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمستحلب دوائي pharmaceutical emulsion يعطى في الوريد intravenous ويشتمل على:(أ) مركب dihydropyridine قصير المفعول short acting؛(ب) طور دهني lipid phase ؛ (ج) مادة مستحلبة emulsifier ؛ و (د) ماء أو محلول منظم buffer.

Description

8 ض ‎i"‏ ‏مستحلب دوائي ‎Pharmaceutical emulsion‏ : الوصف الكامل خلفية الاختراع : ْ هذا الطلب هو ‎YY) i)‏ في 207/5894/01032 المودع في ¥ نوفمبر 1994 والمتشور 0 باعتباره 95/13066 ‎WO‏ في ‎VA‏ مايو ‎A440‏ : يتعلق الاختراع الحالي بمستحلبات ‎emulsifiers‏ جديدة فعالة لمضادات الكالسيوم ‎calcium‏ ‎antagonists ٠‏ من نوع ‎dihydropyridine‏ ذات الانتقائية الوعائية ‎vascular selectivity‏ ؛ وهي مضادات جديدة وقوية؛ وقصيرة المفعول ‎clan‏ ومضادة لضغط الدم ‎anti hypertensive‏ المرتفع؛ كما يتعلق بعملية لتحضير تلك المستحلبات ‎emulsifiers‏ ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدام المستحلب ‎emulsifier‏ في الإعطاء في الوريد ‎intravenous‏ أشاء الجراحة وبعد العمليات عند ارتفاع ضغط الدم وللعلاج قصير الأمد لضغط الدم المرتفع عندما لا يكون العلاج ‎٠ |‏ عن طريق الفم مجديا أو مرغوباً فيه. يعتبر التحكم الموج في ضغط الدم أمراً بالغ الأهمية في العديد من الحالات السريرية؛ ‎a‏ ما ٍْ يحدث في معظم المرضى الذين يخضعون لجراحة في القلب؛ أو في المخ ‎cerebral surgery‏ ¢ أو في العظام ‎orthopedic‏ أو جراحة دقيقة ‎microsurgery‏ . وفي تلك الظروف ؛ ‎Le‏ ما يكون من الأمور الهامة خفض ضغط الدم بسرعة وأمان وإعادته إلى مستوى محدد مسبقاً؛ والاحتف لظ ‎١‏ به عند هذا المستوى لفترة زمنية محددة مسبقاء ثم القيام بسرعة بإعادته إلى الوضع الطبيعي. وفي ظل تلك ‎Capt‏ يكون من المهم تقليل الأحجام المعطاة إلى المريض. ولذلك يلزم إعطاء مستحضر صيدلاني مُركز. ومركبات ‎dihydropyridines‏ قصيرة المفعول شحيحة الذوبان في الماء؛ ولكنها تتمتع بألفة ض تتراوح بين المتوسطة والقوية للدهون ‎lipophilicity‏ ويوجد ‎Ula‏ حاجة طبية ماسة إلى عقاقير ‎Yo‏ قصيرة المفعول ‎(Say‏ توجيهها ومضادة لضغط الدم المرتفع تعطى في الوريد أشاء الجراحة م"

0 ِ : وبعد العمليات في صورة مستحضر صيدلاني ذي تركيز معقول وتكون تأثيراتها الجانبية أقل ما يمكن. الطريقة السابقة } المستحلبات ‎emulsifiers‏ التي تعطى للتغذية عن غير طريق الجهاز الهيضمي مثل ‎Intralipid.®‏ ‎٠‏ معروفة جيداً ويتم استخدامها منذ فترة طويلة. كما توجد أيضاً مستحلبات ‎emulsifiers‏ في صورة نظم لإعطاء الدواء ‎drug delivery systems‏ ض في مجال مركبات ‎dihydropyridines‏ ؛ لعلاج ضغط الدم المرتفع. وعلى عكس الاختراع الحالي» فإن لهذه التركيبات ‎formulations‏ تأثيرات طويلة المفعول ‎long-acting‏ على ضغط ‎ol‏ ‏.1 وصف عام ‎ELEN‏ ض تم الآن اكتشاف أن المشاكل التي سبق ذكرها يمكن حلها بتوفير مستحلب ‎emulsifier‏ للزيت في : الماء ‎oil-in-water‏ يشتمل ض على الآتي: 0( مركب ‎dihydropyridine‏ قصير المفعول ‎sshort acting‏ (ب) طور دهني ‎lipid phase‏ ¢ : ‎Vo‏ (ج) مادة مستحلبة ‎temulsifier‏ و د( ماء أو محلول منظم ‎buffer‏ ‏ض وعند إذابتها في محاليل تقليدية؛ فإن مركبات ‎dihydropyridine‏ قصيرة المفعول تحث على حدوث تخفيض سريع ‎on gag‏ لضغط الدم في الحيوانات. وعند إذابتها في صورة مستحلب ‎«as emulsifier‏ فإن التأثير العلاجي يظل ثابتاً كما هو الحال مع المحاليل التقليدية. ‎٠‏ ولمستحلبات ‎emulsifiers‏ الاختراع الحالي درجة ذوبان أفضل و/أو تأثيرات جانبية أقل للمادة الناقلة و/أو ثبات أفضل بالمقارنة بالمحاليل التقليديّة. كما تقوم مستحلبات ‎emulsifiers‏ الزيت في نأك

_ $ م الماء ‎Lind‏ بمنع مركبات ‎dihydropyridine‏ المحبة للدهون ‎lipophilic‏ من الإلتصاق بأوعية التسريب المصنوعة من البلاستيك ‎plastic infusion sets‏ الخ والتي يتم استخدامها عند إعطاء تلك المركبات. ومستحلبات ‎emulsifiers‏ الاختراع مفيدة كصور جرعة لمركبات ‎dihydropyridine‏ قصيرة

‎٠‏ المفعول (أي التي تقل فترة نصف العمر ‎halflife‏ لها في البلازما عن ‎“٠‏ دقيقة) والمضادة للضغط المرتفع. ولهذه المستحلبات ‎emulsifiers‏ إطلاق سريع ‎fast release‏ ؛ وتحلل سريع ‎fast‏ ‎decay ْ‏ ؛ وتأثير دوائي ‎Flay‏ المحاليل التقليديَّة ولكن ‎emulsifiers‏ تتمتع بخواص ذوبان أفضلء و/أو تأثيرات جانبية أقل للمادة الناقلة و/أو ثبات أفضل بالمقارنة بالمحاليل التقليدية. الوصف التفصيلي ‎٠‏ - مادة صيدلانية تشتمل على مستحلبات ‎emulsifiers‏ أو مادة مجففة بالتجميد من مستحلبات ‎emulsifiers‏ أو نواتج تكثيف لإعادة التشكيل (نظم للاستحلاب الذاتي ‎self-emulsifying‏ ‎(systems‏ ا ويشتمل المستحلب ‎emulsifier‏ على الآتي : )( من ‎٠.00٠‏ إلى ‎٠١‏ من مركب ‎dihydropyridine‏ قصير المفعول. ‎٠‏ .| (ب) من ‎١‏ إلى 775 من طور دهني. 0 )@( مادة مستحلبة ‎emulsifier‏ ذات وزن يتراوح بين ‎١50٠‏ و ‎Y‏ مرة قدر (ب). ‎١‏ )3( من ‎5٠0‏ إلى 49 ماء أو محلول منظم. وسيتم التعبير عن النسب المئوية في المواصفات في صورة وزن/وزن. ‎vie‏

_ ° _ أ ويتم اختيار مركب ‎dihydropyridine‏ المجموعة التي تتكون من ‎1,4-dihydropyridine‏ ذات الصيغة العامة 1.

Ry ( Ra ‎a © 0 1‏ 0 ‎A Rs‏ مص , , م ‎CH; N CH; :‏ ‎H 0‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ حيث يتم اختيار ‎Ry‏ و ‎Ry‏ بطريقة مستقلة من المجموعة التي © تتكون من ‎hydrogen‏ و ‎chloro‏ و ‎bromo‏ و ‎cyano nitro‏ و ‎trifluoromethyl‏ ؛ ‎Sg‏ اختيار يع و ‎Ry‏ بطريقة مستقلة من مجموعات ‎alkyl‏ صغيرة (من ‎١‏ إلى © ذرات كربون) مستقيمة ‎straight‏ 4 متفرّعة 10 وتشمل كل الزمراء )1 لأيزومرات ‎isomers‏ ) الضوئية؛ بشرط أنه ‎Lexie‏ تكون ‎Ry‏ هي ‎methyl‏ و ‎Ry‏ هي ‎tert-butyl‏ « فإن ‎Ro/Ry‏ لا يكونان ‎hydrogen/hydrogen‏ « و ‎hydrogen/2'-trifluormethyl‏ » و ‎2'-chloro/3'-chloro‏ ؛ وعندما مع ‎٠‏ تكون ‎methyl‏ و ‎hydrogen/3"-nitro Ry/R;‏ » فإن ‎Ry‏ لا تكون ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎propyl‏ « ; أو ‎iso-propyl‏ ؛ أو ‎tert.-butyl‏ . ّ ويمكن تحضير تلك المركبات من ‎(I)1,4-dihydropyridine monocarboxylic acid‏ المناظر : والذي يفضل أن يكون به استبدال؛ وذلك بإجراء ألكله قياسية ‎standard alkylation‏ باستخدام مركبات ‎acyloxychloromethanes‏ في وجود قاعدة كما سيتم توضيحه لاحقاً : ‎R; ~ )‏ ‎Vo‏ ‏1 ب 0 1 0 ‎R; ~ OH BASE‏ ‎R,COOCH,X‏ | | 0 ‎N CH3‏ و0 ‎I‏ ‎on‏ ‎vie‏

_ 57 _ ا ‎Ry‏ ‎R;‏ ‎I‏ 0 8 0 ] ‎R. .‏ ‎Re‏ مالي محص © 0 3 ', [ ‎N CH;‏ يت ‎H‏ ‏حيث يكون للرموز من ‎Ry‏ إلى ‎Ry‏ نفس المعاني السابق شرحهاء وقاعدة مقلى ‎sodium hydride‏ أى ‎sodium bicarbonate‏ أى ‎X triethylamine‏ هي مجموعة تاركة قياسية ‎Je‏ ذرة ‎halogen‏ ‏أو ‎tosylate‏ أو 18 . وكمذيب»؛ يمكن استخدام مذيب قطبي غير ‎mila‏ للبروتونات ‎polar‏ ‎.dimethylformamide (DMF) i ¢aprotic ٠‏

ومركبات ‎dihydropyridine‏ المفضلة هي: ‎Acetoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-‏ ‎dicarboxylat e‏ ‎Propionoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-‏ ‎3,5-dicarboxylat © ١‏ ‎Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-‏ ‎dicarboxylat e oS 1 :‏ ‎(4S)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-‏ ‎dihydropyridine-3,5-dicarboxylat e‏ ‎iso-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- Vo‏ ‎3,5-dicarboxylat © .‏ vie

~ ye ‏المفضلة بصفة خاصة هي:‎ dihydropyridine ‏ومركبات‎ ‎Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylat e ] (4S)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3 dichlorophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4- dyhydropyridine-3,5 -dicarboxylate (4R)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate . : : ‏مركب أ‎

Acetoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,3- dicarboxylat e. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5- ‏إلى محلول يتم تقليبسه من حمسض‎ sodium ‏ملي مول) ر‎ + AY ‏جم‎ ,"( carboxymethyl-3-pyridin ecarboxylic acid ٠ ‏تمت‎ ¢ nitrogen ‏في جو من‎ (Je) 2) DMF ‏ملي مول) في‎ ٠,14 pas, £) bicarbonate

Geli ‏مول). وتم تسخين مزيج‎ le), YTV cane, YY) chloromethyl acetate ‏إضافة‎ ‏ساعة . وتمت معالجته بتبخير المذيب وإضافة الماء. وتم‎ VA ‏عند 88م لمدة‎ sodium sulfate ‏؛ وتم تجفيف المستخلص فرق‎ dichloromethane ‏الاستخلاص بال‎ flash chromatography ‏الناتج إلسى كروماتوجراف الوميض‎ Cyl ‏وتركيزه. وتم إدخال‎ ٠ ‏للحصسول على‎ )١/9 ‏ا (تدريج‎ ¢ silica gel] ‏م.‎ VEY, Ima 144,5 راهصنالا ‏نقطة‎ (EA cane, 1) ‏بلورات عديمة اللون‎

H-NMR (CDCl): 7.30-7.04 (Ar, 3H); 5.97 (s, 1H); 5.73 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.69 (d,

J=5.5 Hz, 1H); 5.46 (s, 1H); 3.6 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.03 (s, 3H) “C-

NMR (CDCl3): 169.64; 167.63; 165.81; 147.46; 146.77; 143.85; 132.86; 131.15; Vo 129.83; 128.31; 126.98; 103.97; 101.89; 78.73; 50.93; 38.45; 20.80; 19.86; 19.26.

Ye

‎A —‏ _ 2 المركب ب :

‎Propionoxymethyl methyl 4-(2',3"-dichiorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridlne- 3,5-dicarboxylat © . 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5-carboxymethyl- ‏من‎ A ‏إلى محلول‎ ‏جم ¢ )£ ملي‎ +.) sodium hydride ‏ملي مول) و‎ ٠١ ‏(#دجم؛‎ 3-pyridin ecarboxylic acid ٠ chloromethyl propionate ‏تمت إضافة‎ ¢ nitrogen ‏(©7مل) في جو من‎ DMF ‏مول ( في‎ : ‏ساعة وتمت معالجته‎ ١١ ‏مول). وتم تسخين خليط التفاعل عند 60م لمدة‎ gla) 5 cpa) VY) ‏ا‎ ‏وتم تجفيف‎ ¢ dichloromethane ‏وتم الاستخلاص بال‎ ٠ ‏بتبخير المذيب وإضافة الماء‎ ‏وتركيزه. وتم إدخال الزيت الناتج إلى كروماتوجراف‎ sodium sulfate ‏المستخلص فوق‎ )١/؟ ‏(ريسج‎ dichloromethane-dichloromethane/methanol « silica gel] ‏الوميض‎ ٠ ‏جم 777) نقطة الانصهار 173,8 م-‎ YY) ‏للحصول على بلورات ذات لون أصفر باهت‎

‏6 م. ‎H-NMR (CDCl): 7.30-7.03 (Ar, 3H); 5.97 (s, 1H); 5.75 )4 J=5.5 Hz, 1H); 5.72 (4,‏ تا ‎J=5.5 Hz, 1H); 5.46 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.34-2.25 (m, 8H); 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H)‏ ‎NMR (CDCl): 173.11; 167.65; 165.83; 147.47; 146.70; 143.87; 132.86; 131.14; \o‏ .8.61 ;19.25 ;19.86 ;27.25 ;38.45 ;50.92 ;78.70 ;101.94 ;103.95 ;126.96 ;128.30 ;129.83

‏المركب ج : ‎Butyroxymethyl methyl 4-(2',3"-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-‏ ‎dicarboxylat © . -‏ ‎#٠‏ إلى محلول يتم تقليبه من ‎4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(23'-dichorophenyl)-5-‏ 1

‎sodium ‏ملي مول) رو‎ ٠,76 ‏(17,راجم؛‎ carboxymethyl-3-pyridin ecarboxylic acid

‎pa), 7 ) bicarbonate‏ #١مل‏ مول) في ‎DMF‏ (١"١مل)‏ في جو من ‎nitrogen‏ ؛ تمت

‎Lc si ‏مول). وتم التقليب بالترشيح‎ GLa) VY) cpa) ,0Y) chloromethyl butyrate ‏إضافة‎ ‎rie

So ae ethyl 480 a—asilicagel ‏بتبخير المذيب. وتم إدخال المتبقي الخام إلى الكروماتوجراف على‎ ‏إلى الحصول على بلورات‎ diisopropylether ‏التبلور من‎ sale) ‏وأدت‎ isooctane ‏في‎ 8 . م1١86 ‏عديمة اللون (7,7جم؛ £17( نقطة الانصهار 7ر176 م-‎

I H-NMR (CDCly): 7.30-7.03 (m, 3H): 5.89 (s, 1H); 5.74 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.70 (d,

J=5.5 Hz, 1H); 5.46 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.33 (m, 8H); 1.65-1.55 (m, 2H); 0.90 (t, o

J=7.4 Hz, 3H) 13 C-NMR (CDCl): 172.25; 167.61; 165.80; 147.43; 146.59; 143.82; 132.89; 131.11; 129.82; 128.30; 126.95; 103.97; 101.99; 78.63; 50.92; 38.49; 35.79; 19.91; 19.30; 18.01; 13.50. : ‏المركب د‎ (4S)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- | ٠ 3,5-dicarboxylat © . (4R)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3"-dichorophenyl)-5- ‏إلى محلول يتم تقليبه من‎ sodium ‏ملسي مول) و‎ A, YY ؛مج٠,17(‎ carboxymethyl-3-py ridinecarboxylic acid ‏تمت‎ ¢ nitrogen ‏وفي جو من‎ )لم٠٠٠١(‎ DMF ‏ملي مول) في‎ ١# ‏(7,اجم؛‎ bicarbonate ‏ملي مول). وتم تسخين مزيج التفاعل عند‎ VY, pa), VY) chloromethylbutyrate ‏إضافة‎ ١ ‏ساعة. وتم مزجه بالترشيح ثم تبخير المذيب. وتم إدخال المتبقي الخام إلى‎ VY ‏ض فم مم لمدة‎ ‏وبإعادة التبلور‎ .dichloromethane ‏في‎ ethylacetate 18 ‏مع‎ silica gel ‏الكروماتوجراف على‎ ‏نقطة الانصهار ض‎ (Vr ‏تم الحصول على بلورات عديمة اللون (7,17جمء‎ diisopropylether ‏من‎ ‏م. وكانت بيانات طيف 117408 للكربون متطابقة مع البيانات الخاصة بالراسمات‎ ١74 ‏4م‎ ٍ ٍ ‏لما هو موضح بالنسبة للمركب ¥ (ج)‎ racemate ٠٠ (methanol 71) [a]p®® =+17.5° vie

ل ٍٍ المركب ‎a‏ ‎(4R)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-‏ ‎3,5-dicarboxylat © . :‏ إلى محلول يتم تقليبه من ‎(4S)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5-‏ ‎carboxymethyl-3-py ridinecarboxylic acid ٠‏ (اجم؛ ‎5,1١‏ ملي مول) و ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ ) 7 ,جم ‎١١,4‏ ملي مول) في ‎DMF‏ (١٠٠مل)‏ وفي جو من ‎nitrogen‏ ¢ ا تمت إضافة ‎AO (pa), 11) chloromethylbutyrate‏ ملي مول). وتم تسخين مزيج التفاعل عند ‎٠‏ م لمدة ‎YY‏ ساعة. وتم معالجته بالترشيح ثم تبخير المذيب. وتمت إذابة المتبقي الخام من ‎dichloromethane‏ وغسله ‎sodium bicarbonatesolution‏ . وتم تجفيف الطور العضوي فوق ‎sodium sulfate ١‏ ثم تبخيره. وبإعادة التبلور ‎YJ‏ من مزيج من £0 .7 ‎ethylacetate‏ في ‎isooctane‏ ثم ‎diisopropylether‏ تم الحصول على بلورات عديمة اللون ‎A)‏ جم 57/) نقطة الانصهار 774م-74١م‏ وكانت بيانات طيف ‎NMR‏ للكربون مطابقة لبيانات الراسمات ‎racemate‏ الموضحة للمركب ج. ‎7Y) [o]*p=-21.5° :‏ في ‎.(methanol‏ ‎١‏ المركب و : : ‎Isobutyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-‏ ‎3,5-dicarboxylat © . oo‏ إلى محلول يتم تقلييييه ‎1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5- (ae‏ ‎a0) ) carboxymethyl-3-pyridin ecarboxylic acid‏ £ ١ملي‏ مول) ‎sodium bicarbonate‏ ‎٠٠‏ ) ,جم و ‎YA‏ ملي مول) في ‎DMF‏ (750مل) وفي جو من ‎ dargon‏ إضافة - ‎chloromethyl isobutyrate‏ (”,7جم؛ ‎Ae)‏ مول). وتم تسخين مزيج التفاعل عند ‎٠‏ م لمدة ‎A‏ ساعة. وتمت معالجته بتبخير المذيب. وتمت إذابة المتبقي الخام في ّ

ا ٍِ ‎dichloromethane‏ وغسله بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ .وتم تجفيف الطبقة العضوية وتبخيرها. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎Cala il silica gel‏ المتدرج ‎dichloromethane )‏ إلى 1768 ‎ethyl acetate‏ في ‎dichloromethane‏ ) وبإعادة التبلور من ‎diisopropylether‏ تم الحصول على بلورات عديمة اللون ‎¥,¥o)‏ 70( نقطة الانصهار م ؛ام. ‎I H-NMR (CDCl): 7.30-7.04 (m, 3H); 5.73 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.71 (d, J=5.5 Hz, 1H);‏ ‎(s, 1H); 5.47 (s, 1H): 3.60 (s, 3H); 2.49 (m, 1H); 2.33 (5, 3H); 2.31 (5, 3H); 1.10‏ 5.68 ‎(m, 6H) ! C-NMR (CDCLy): 175.66; 167.62; 165.77; 147.44; 146.47; 143.78; 132.97; ;‏ ;19.83 ;33.69 ;38.63 ;50.86 ;78.89 ;102.06 ;103.99 ;126,93 ;128.33 ;129.81 ;131.24 ‎١‏ .18.55 ;19.22 والمدى المفضل لمركب ‎dihydropyridine‏ قصير المفعول هو من 0,06 إلى ‎.2١‏ والأطوار الدهنية في المستحلب ‎emulsifier‏ هي أي زيت مقبول صيدلانياً ويفضل مركبلت ‎triglycerides‏ ‎Jie‏ زيت فول الصويا ‎soy bean oil‏ ¢ وزيت بذور القرطم ‎safflower seed oil‏ ؛ وزيت الزيتون ‎olive oil‏ » وزيت بذرة القطن ‎cottonseed oil‏ ¢ وزيت عباد الشمس ‎sunflower oil‏ « وزيت ‎١‏ _ السمسم ‎sesame oil‏ ء وزيت الفول السوداني آذه ‎peanut‏ ؛ وزيت الذرة ‎corn oil‏ « ومركبات ‎triglycerides‏ ذات السلسلة المتوسطة ‎medium chain‏ (مثل 10 ‎(Migloyl.®.8120r8‏ ‏أو ‎triacetin‏ ويمكن أيضاً أن يكون الطور الدهني ‎lipid phase‏ عبارة عن مزيج من ‎CF‏ ‏السابق ذكرها. وأكثر أطوار الدهون تفضيلاً هو زيت فول الصويا. والمدى المفضل للدهن هو من ‎٠١‏ إلى ‎oY.‏ ل ويمكن أن تكون المستحلبات ‎emulsifiers‏ > أي مستحلبات ‎emulsifiers‏ مقبولة صيد ‎Ly‏ ‏وتفضل الدهون 5 المستخلصة من مح البيض ‎yolk‏ عع©_أو فول الصوياء أو مركبات ‎phosphatidyl choline‏ التخليقية؛ أو مركبسات ‎phosphatidyl choline‏ المنقاة ذات ‎Yue‏

‎-١7 -‏ 7 الأصل النباتي. ويمكن ‎Lad‏ استخدام المشتقات المهدرجة؛ مثل (البيض) المهدرج بال ‎phosphatidyl choline‏ أوالصويا المهدرجة بال ‎phosphatidyl choline‏ كما يتم ‎Lad‏ أن تكون المستحلبات ‎emulsifiers‏ عبارة عن مخفضات توتر سطحي غير أيوتية ‎non-ionic‏ ‎Jie surfactants‏ مركبات ‎poloxamers‏ ) مثل ‎poloxamers‏ 4 و 407 ‎lS gage‏ ‎polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters 5 polyoxyethylene stearates s poloxamines ©‏ أى ‎LS. sorbitan fatty acid esters‏ يمكن أيضاً استخدام مخفضات التوتر السطحي الأيونتية ‎deoxycholic acid cholic acid Jie Ionic suffactants |‏ أو مشتقات ذات سطح نشسط منه. كما يمكن أيضا أن تكون المادة المستحلبة ‎emulsifier‏ مزيجا من المكونات المذكورة. وأفضل المستحلبات ‎emulsifiers‏ هي صفار البيض ‎lecithin‏ عع». والمدى المفضل للمستحلب ‎emulsifier | ٠‏ هو *, إلى 5 والمدى المفضل للماء أو المحلول المنظم هو من 75 إلى 580 كما يمكن أيضا أن يتضمن المستحلب ‎emulsifier‏ مذيبات مشتركة أو محسنات أخرى للذوبان ‎solubility‏ ؛ أوموانع للتأكسد ‎antioxidants‏ ؛ أو مثبتات ‎stabilizers‏ أو مواد لضبط الأس : الهيدروجيني ‎pH‏ أو مواد معدلة للضغط التتاضحي ‎.glycerol Ji tonicity modifying agents‏ ‎١‏ والمستحلبات ‎emulsifiers‏ المرغوب فيها هي نظم ثابتة يتراوح حجم القطيرات فيها بين ‎١,5‏ و ‎١‏ ميكرومتر ولها توزيع ضيق لحجم القطيرات. ونظرا لأن مركبات ‎dihydropyridine‏ حساسة للتحلل المائي؛ يفضل استخدام مستحلبات الزيت في الماء عن استخدام المحاليل التي أساسها الماء حتى يمكن الحصول على صيغ أو تركيبات ثابتة من ‎dihydropyridine‏ . © ومركبات ‎dihydropyridine‏ حساسة للضوء أيضا وترتبط بسهولة بالعديدا من المواد ‎Jie‏ ‏البلاستيك . وفي كلتا الحالتين المذكورتين يعتبر مستحلب ‎emulsifier‏ الزيت في الماء هو ‎sal all‏ الناقلة الأفضل بالمقارنة بالمحاليل التقليدية. ‎vue‏ py Co ‏الخاص بالاختراع بالطريقة الآتية:‎ emulsifier ‏ويمكن تحضير المستحلب‎ ‏قصير المفعول في طور دهنيء واختيارياً. يمككن‎ dihydropyridine ‏تتم إذابة أو تشتيت مركب‎ ‏أو إذابته في الطور المائي (أو‎ emulsifier ‏أن يتم ذلك مع التسخين. ويتم تشتيت المستحلب‎ tonicity ‏المحلول المنظم). واختيارياً يمكن أن يتم ذلك في وجود مادة مقويَّة للضغط التناضحي‎ ‏أو العكس.‎ lipid phase ‏أو في طور دهني. وتتم إضافة الطور المائي إلى الطور الدهني‎ agents ٠ ‏خشن باستخدام خلاط ذي قص عال.‎ emulsifier ‏ويفضل تسخين المزيج وتحضير مستحلب‎

ا وتتم معالجة المستحلب ‎emulsifier‏ الخشن باستخدام جهاز تجنيس عالي الضغط. ويمكن ضبط الأس الهيدروجيني ‎PH‏ ويمكن ترشيح المستحلب ‎emulsifier‏ قبل تعبئته في صسورة وحدات جرعة مناسبة؛ وغالباً مع وجود ‎Fis‏ علوي مملوء بال ‎nitrogen‏ ويفضل وضع وحدات

‎٠‏ - الجرعة في المعقم للحصول على مستحلبات ‎emulsifiers‏ معقمة وثابتة. وتتراوح الجرعات العلاجية في البشر بين ‎١,١‏ و ١٠٠مجم/كجم/‏ ساعة من المادة ‎GG‏ ‏ويفضل أن تتراوح بين ‎١‏ و ١7مجم/كجم/ساعة.‏ أمثلة تشغيلية

‏تمت إذابة المادة في الطور الدهني؛ ويمكن أن يتم ذلك مع التسخين. وتم تشستيت المستحلب

‎© JJ) tonicity agent ‏أو إذابته في الطور المائي مع مادة تزيد الضغط التناضحي‎ emulsifier lipid ‏القص. وتم مزج الطور الدهني‎ le Polythron PT1200 ‏باستخدام خلاط‎ (glycerol ٠ ‏وتم تسخين المزيج إلى درجة ١٠م تقريباً وتم تحضير مستحلب‎ A ‏بالطور‎ phase ‏وأخيراً تمت معالجة المستحلب‎ .Polythorn1200 ‏خشن باستخدام خلاط عالي القص‎ emulsifier ‏طراز‎ Rannie) ‏عالي الضغط‎ homogenizer ‏باستخدام جهاز تجنيس‎ (pial emulsifier ‏خال‎ emulsifier ‏إلى مستحلب‎ (Avestin Emulsiflex 2000-8-3 8.30H ‏من النوع‎ minilab ‏ميكرومتر) ويكون ذا توزيع ضيق. وتم‎ ١5 ‏يكون متوسط حجم قطيراته صغيراً (أقل من‎ © . ‏ميكرومتر على وجه التحديد) قبل تعبئته في قارورات‎ , ) emulsifier ‏ترشيح المستحلب‎ ‏م‎

ع١‏ ِ وتم تنظيف ‎Sl‏ العلوي في كل زجاجة بال ‎nitrogen‏ قبل إغلاقها. واختيارياً من الممكن إدخال قارورات المستحلب ‎emulsifier‏ إلى ‎Cea‏ ‏وتم التحقق من خواص المستحلبات ‎emulsifiers‏ بطرق طبيعية؛ مثل استخدام الميكروسكوب؛ وحيود الليزر (30 181 ‎laser diffraction (Coulter‏ ؛ وفحص طيفي لارتباط الفوتون ‎photon‏ ‎correlation Spectroscopy (Coulter NAMD) ©‏ وكذلك بطرق بصرية ‎visually‏ وكيميائية ‎Jie chemically‏ استخدام كروماتوجراف السوائل ومقياس الأس الهيدروجيني ‎pH‏ وتم تتبع : ثبات المستحلبات ‎emulsifiers‏ لمدة أسبوعين على الأقل وحتى شهرين. مثال ‎١‏ ‎z od ٠‏ 601 جم ‎١‏ زيت فول الصويا ‎aa, Y soy bean oil‏ صفار البيض ‎egg lecithin‏ ض جم ‎glycerol‏ ض ‎YY‏ .جم ماء للحقن حتى ١اجم‏ مثل ؟ ‎\o‏ هك المركب ج | 8 جم زيت فول الصويا ‎aa) soy bean oil‏ صفار البيض ‎NYO egg lecithin‏ جم ‎glycerol‏ 7 جم ‎ela‏ للحقن حتى ‎ax)‏ ‎rie‏

ا ٍٍ ‎Jt.‏ © ض ٠ه‏ المركب ج 4 جم ‎812RTM Miglyol‏ : ",جم صفار البيض ‎egg lecithin‏ 08 جم ‎VY glycerol °‏ جم ; ماء للحقن حتى ١جم‏ الأمثلة من ‎١‏ إلى ¥ ثم إدخال جزء واحد من كل مستحلب ‎J emulsifier‏ المعقم. وتمت دراسة كل من المستحلبين» سواء من دخل منهما إلى المعقم أم من لم يدخل؛ وذلك لمدة شهرين. ولم تكن هناك تغيرات ذات ‎٠‏ دلالة في الثبات أثناء هذه ‎Led sill‏ عدا هبوط الأس الهيدروجيني ‎pH‏ في المستحلبات ‎(A) emulsifiers‏ تم إدخالها إلى المعقم؛ وهو أمر يمكن تجثبه بضبط الأس الهيدروجيني ‎DH‏ ‏باستخدام ‎sodium hydroxide‏ قبل الإدخال إلى المعقم. ‎Jha |‏ ه ‎z Sod‏ جم : ‎yo‏ زيت زيتون ‎axe, ¥ olive oil‏ صفار البيض ‎par, Y egg lecithin‏ ‎VY glycerol‏ جم ‎ela‏ للحقن حتى ‎ax)‏ ‎rie‏

- ١١ = ‏,جم‎ 7 = oO z ‏ه المركب‎ or : | Milgloy1812.° soy b ithi ean lecithin L gall ‏بروتين فول‎ glycerol ° ‏ماء للحقن‎ ِ ‏جم‎ nye = مج٠,١ ‏وس‎ ‎oo Milgloy/812.% egg lecithin ‏صفار البيض‎ ٠١ 0 glycerol ‏ماء للحقن " ض‎ 0" ‏ض ه المركب د‎ 0" soy bean oil ‏زيت فول الصريا‎ 1 egg lecithin ‏صفار البيض‎ Ve oo glycerol ‏ماء للحقن‎ vie ‏ض‎

‎١7 -‏ - ‎١ =‏ ,جم هك المركب ه ض ‎<u)‏ فول الصويا ‎soy bean oil‏ ٍ " صفار البيض ‎egg lecithin‏ ب" ‎glycerol °‏ 0 ْ ماء للحقن = 84 جم هك المركب ب 0 ض زيت فول الصويا ‎soy bean oil‏ " ‎٠١‏ صفار البيض ‎on egg lecithin‏ ‎glycerol‏ 0 ماء للحقن ‎٠١ ge‏ 0 ‎٠‏ المركب و . ‎Vo‏ زيت فول الصويا ‎soy bean oil‏ " صفار البيض ‎egg lecithin‏ 1 ‎glycerol‏ 0 ماء للحقن ض ف"

ِ - ١8 - 1١ ‏مثل‎ ‎par nV ‏المركب أ‎ ٠ ‏جم‎ «١ : soy bean oil ‏فول الصويا‎ Cu) ‏جم‎ 67 egg lecithin ‏البيض‎ Jia oo YY glycerol ° ‏جم‎ ١ ‏ماء للحقن حتى‎ ;

الأمثلة من ؛ إلى ‎١١‏ ‏كان ثبات المعلقات جيداً لفترة أسبوعين على الأقل. الخواص ‎iY aval‏

‎٠‏ تبدى مركبات الاختراع تأثيرات قصيرة المفعول» وهي مضادات قوية لضغط الدم المرتفع. وقد تمت إذابة المركبات في محاليل تقليديّة ومستحلبات ‎emulsifiers‏ دهنية وتم تقييم التأثيرات الصيدلانية بعد التسريب في الوريد إلى جرذان ذات ضغط دم مرتفع لحظياً (9118). وتم تحديد

‏| طول فترة بقاء التأثيرات بالزيادة التدريجّية في معدلات التسريب خلال ‎١١‏ دقيقة حتى يتم تقليل

‏ضغط الدم المتوسط في الشريان ‎reduced‏ إلى ‎77٠‏ من المستوى الشاهد ‎control level‏ . وعند

‎7980 ‏إلى‎ 7١ ‏انتهاء التسريب»؛ تم تحديد الزمن اللازم لعودة ضغط الدم إلى حالته الطبيعية (من‎ ١ ‏التي تم‎ " recovery times ‏وتم إدراج "أزمنة الاسترداد‎ (control level ‏من المستوى الشاهد‎ ‏الحصول عليها بهذه الطريقة؛ والتي تعتبر مقياساً لفترة استمرار تأثير كلا النوعين من صسور‎ ‏وتم قياس فعالية العقار في كل صورتي الجرعة في جرذان ذات‎ ١ ‏الجرعة وذلك في جدول‎ ‏بنبسبة‎ Gay ‏بالكمية المطلوبة (نانومول/كجم) لخفض ضغط الدم في الشريان‎ ad yo ‏ضغط‎

‎.(ED2) 17٠١ ٠

‎yuo

-و١-‏ 7 ْ جدول ‎١‏ ‏زمن الاسترداد الفعالية نانومول/كجم (دقيقة) ‎recovery times‏ - ّ ‎١6‏ في محلول قابل 6+ ‎Y,0‏ 4 5,541 للذوبان (ن<7) ّ ‎H324/36‏ في ‎emulsifier‏ 6 7+ للزيت في الماء (ن-<*) ومن هذه التجارب تم استنتاج أن إذابة مركب (مركبات) الاختبار في المستحلب ‎emulsifier‏ ‏الزيتي لم تتداخل مع الخواص الصيدلانية للمركب . وهكذا فإنه لا الفعالية ولا الاستقلاب السريع ‎metabolism‏ لمركب الاختبار قد تأثرا حيث كانت قيم الفعالية وأزمنة الاسترداد متشابهة عند ‎٠‏ إذابة المركب (المركبات) في محلول تقليدي ( ‎٠١ :١ solutol‏ وزن/وزن) أو في مستحلب ‎emulsifier‏ دهني وبالتالي يمكن الحفاظ على الحجم المعطى عند أدنى قيمة ممكنة؛ وهي ميزة علاجية بالغة الأهمية. م"

Claims

p Cl idaall ‏عناصر_‎ ‎emulsion ‏في صورة مستحلب‎ pharmaceutical formulation ‏تركيبة صيدلانية‎ —) ١ ‏تشتمل على الآتي:‎ intravenous ‏للإعطاء في الوريد‎ Y ‏قصير المفعول الذي تكون فترة نصف عمره في‎ dihydropyridine ‏مركب‎ (f) Y ‏دقيقة؛‎ ٠ ‏من‎ Jif plasma ¢ ¢ lipid phase ‏(ب) طور دهني‎ ° ‏؛و‎ emulsifier ‏ض 1 )©( مادة مستحلبة‎ buffer ‏ماء أو محلول متظم‎ (3) 7 ‏حيث يتم اختيار مركب‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم‎ Ga formulation ‏تركيبة‎ —V ١ 1,4-dihyro- ‏قصير المفعول من المجموعة التي تتكون من مركبات‎ dihydropyridine Y ‏المقبولة‎ stereoisomer ‏من الصيغة 1 أو أملاحها أو زمراء متجاسماتها‎ pyridine Y : Ry ‏صيدلانياء‎ ‎' ~ Rz ‏ض‎ ‎0 0 0 0 ‏مث ض‎ ١ : : or Ry ° CH; N= cH; oo ed te ‏و‎ hydrogen ‏بطريقة مستقلة من المجموعة التي 585( من‎ Ry ‏و‎ Ry ‏حيث يتم اختيار‎ 1 Ry sR; ‏ويمتم اختيار‎ » trifluoromethyl ‏و‎ cyano nitro ‏و‎ bromo chloro ‏ل‎ ‎(carbon ‏إلى 0 ذرات كربون‎ ١ ‏صغيرة (من‎ alkyl ‏بطريقة مستقلة من مجموعات‎ A ‏الضوئية؛‎ isomers ‏الأيزومرات‎ JS ‏وتشمل‎ branched ‏أو متفرّعة‎ straight ‏مستقيمة‎ 4 ‏لا يكونان‎ RyRy ‏فإن‎ » tert-butyl ‏هي‎ Ry ‏و‎ methyl ‏هي‎ Ry ‏بشرط أنه عندما تكون‎ ٠ ‏م"‎

7 - 1١ - ¢ 2'-chloro/3'-chloro ‏و‎ + hydrogen/2'-trifluormethyl s ¢ hydrogen/hydrogen ١ ‏لا تكون‎ Ry ‏فإن‎ » hydrogen/3"-nitro ‏تكون‎ Rp/R; ‏و‎ methyl ‏تكون‎ R; ‏وعندما‎ ١ .tert.-butyl ‏؛ أو‎ iso-propyl ‏؛ أو‎ propyl 0 ethyl ‏أو‎ methyl VY ‏حيث يتم اختيار مركب‎ ٠ ‏وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ formulation ‏تركيبة‎ -* ١ ‏من:‎ OSS ‏قصير المفعول من المجموعة التي‎ dihydropyridine Y Acetoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- v } dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; ¢ Propionoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- Ce dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; 0 Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- 7 dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; A (4S) -Butyroxymethyl methyl 4- (2',3'-dichlorophenyl) 2,6-dimethyl-1 4- q dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; \. (4R)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- ١1 ’ : dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and : \Y iso-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3"-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- yy dihydropyridine-3,5-dicarboxylate. ‏ب‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ء؛ حيث يوجد مركب‎ formulation ‏تركيبة‎ —¢ ١ ‏قصير المفعول بكمية تتراوح بين 0009 و 778 من الوزن الكلي‎ dihydropyridine Y ‏للمستحلب.‎ ¥

77 ِ ‎١‏ ©— تركيبة ‎Ga formulation‏ لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث يتم اختيار الطور الدهني ل ‎lipid phase‏ من المجموعة التي تتكون من مركبات ‎triglycerides‏ ‎-١ ١‏ تركيبة ‎formulation‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث يوجد الطور الدهني ‎lipid phase‏ بكمية تتراوح بين١‏ = ‎YO‏ / بالوزن من الوزن الكلي للمستحلب. ‎١ :‏ 7- تركيبة ‎formulation‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث تكون المادة المستحلبة ‎emulsifier Y‏ هي ‎-phospholipid‏ ‎—A ١‏ تركيبة ‎formulation‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم )6 حيث توجد المادة المستحلبة ‎emulsifier Y‏ بكمية تتراوح بين 8,601 - * مرة بالوزن قدر كمية الطور الدهني. ‎١‏ 8- تركيبة ‎formulation‏ لخفض ضغط الدم لفترة محدودة أثناء الجراحة وبعد العمليات ‎Y‏ الجراحية في مريض حيث يتم إعطاء الكمية الفخّالة ‎active amount‏ علاجياً من . " - التركيبة الخاصة بالاختراع ‎ly‏ لعنصر الحماية رقم ‎١‏ عن طريق الوريد ‎intravenously ¢‏ للمريض. ‎-٠ ١‏ تركيبة ‎formulation‏ صيدلانية للاستخدام في خفض الدم لفقرة محدودة في مريض بحاجة إلى ذلك؛ تشتمل على الآتي: 1و 0 مركب ‎dihydropyridine‏ قصير المفعول الذي تكون فترة نصف عمره في ‎plasma ¢‏ أقل من ‎7١‏ دقيقة؛ ‎o‏ (ب) طور دهني ‎lipid phase‏ ¢ 1 )2( 33 مستحلبة ‎emulsifier‏ ¢ و ‎sla (9) 7‏ أو محلول منظم ‎buffer‏ . م"