SA94150314B1 - مستحلب دوائي pharmaceutical emulsion - Google Patents
مستحلب دوائي pharmaceutical emulsion Download PDFInfo
- Publication number
- SA94150314B1 SA94150314B1 SA94150314A SA94150314A SA94150314B1 SA 94150314 B1 SA94150314 B1 SA 94150314B1 SA 94150314 A SA94150314 A SA 94150314A SA 94150314 A SA94150314 A SA 94150314A SA 94150314 B1 SA94150314 B1 SA 94150314B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- methyl
- compound
- dimethyl
- dicarboxylate
- Prior art date
Links
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- -1 dihydropyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 230000000243 photosynthetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 12
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 8
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KPBZROQVTHLCDU-UHFFFAOYSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydrate Chemical compound O.OCC(O)CO CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMEDVLYVUYAAPL-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NC=CC=C1C(O)=O XMEDVLYVUYAAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWHPJXFDYBJAHV-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-(2-methylpropanoyloxymethyl) 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NWHPJXFDYBJAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTUCVBGHBDJNMM-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-(propanoyloxymethyl) 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl OTUCVBGHBDJNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQPIHQKGIVDIX-UHFFFAOYSA-N 5-o-(acetyloxymethyl) 3-o-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCOC(C)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MVQPIHQKGIVDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCl BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008349 purified phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمستحلب دوائي pharmaceutical emulsion يعطى في الوريد intravenous ويشتمل على:(أ) مركب dihydropyridine قصير المفعول short acting؛(ب) طور دهني lipid phase ؛ (ج) مادة مستحلبة emulsifier ؛ و (د) ماء أو محلول منظم buffer.
Description
8 ض i" مستحلب دوائي Pharmaceutical emulsion : الوصف الكامل خلفية الاختراع : ْ هذا الطلب هو YY) i) في 207/5894/01032 المودع في ¥ نوفمبر 1994 والمتشور 0 باعتباره 95/13066 WO في VA مايو A440 : يتعلق الاختراع الحالي بمستحلبات emulsifiers جديدة فعالة لمضادات الكالسيوم calcium antagonists ٠ من نوع dihydropyridine ذات الانتقائية الوعائية vascular selectivity ؛ وهي مضادات جديدة وقوية؛ وقصيرة المفعول clan ومضادة لضغط الدم anti hypertensive المرتفع؛ كما يتعلق بعملية لتحضير تلك المستحلبات emulsifiers ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدام المستحلب emulsifier في الإعطاء في الوريد intravenous أشاء الجراحة وبعد العمليات عند ارتفاع ضغط الدم وللعلاج قصير الأمد لضغط الدم المرتفع عندما لا يكون العلاج ٠ | عن طريق الفم مجديا أو مرغوباً فيه. يعتبر التحكم الموج في ضغط الدم أمراً بالغ الأهمية في العديد من الحالات السريرية؛ a ما ٍْ يحدث في معظم المرضى الذين يخضعون لجراحة في القلب؛ أو في المخ cerebral surgery ¢ أو في العظام orthopedic أو جراحة دقيقة microsurgery . وفي تلك الظروف ؛ Le ما يكون من الأمور الهامة خفض ضغط الدم بسرعة وأمان وإعادته إلى مستوى محدد مسبقاً؛ والاحتف لظ ١ به عند هذا المستوى لفترة زمنية محددة مسبقاء ثم القيام بسرعة بإعادته إلى الوضع الطبيعي. وفي ظل تلك Capt يكون من المهم تقليل الأحجام المعطاة إلى المريض. ولذلك يلزم إعطاء مستحضر صيدلاني مُركز. ومركبات dihydropyridines قصيرة المفعول شحيحة الذوبان في الماء؛ ولكنها تتمتع بألفة ض تتراوح بين المتوسطة والقوية للدهون lipophilicity ويوجد Ula حاجة طبية ماسة إلى عقاقير Yo قصيرة المفعول (Say توجيهها ومضادة لضغط الدم المرتفع تعطى في الوريد أشاء الجراحة م"
0 ِ : وبعد العمليات في صورة مستحضر صيدلاني ذي تركيز معقول وتكون تأثيراتها الجانبية أقل ما يمكن. الطريقة السابقة } المستحلبات emulsifiers التي تعطى للتغذية عن غير طريق الجهاز الهيضمي مثل Intralipid.® ٠ معروفة جيداً ويتم استخدامها منذ فترة طويلة. كما توجد أيضاً مستحلبات emulsifiers في صورة نظم لإعطاء الدواء drug delivery systems ض في مجال مركبات dihydropyridines ؛ لعلاج ضغط الدم المرتفع. وعلى عكس الاختراع الحالي» فإن لهذه التركيبات formulations تأثيرات طويلة المفعول long-acting على ضغط ol .1 وصف عام ELEN ض تم الآن اكتشاف أن المشاكل التي سبق ذكرها يمكن حلها بتوفير مستحلب emulsifier للزيت في : الماء oil-in-water يشتمل ض على الآتي: 0( مركب dihydropyridine قصير المفعول sshort acting (ب) طور دهني lipid phase ¢ : Vo (ج) مادة مستحلبة temulsifier و د( ماء أو محلول منظم buffer ض وعند إذابتها في محاليل تقليدية؛ فإن مركبات dihydropyridine قصيرة المفعول تحث على حدوث تخفيض سريع on gag لضغط الدم في الحيوانات. وعند إذابتها في صورة مستحلب «as emulsifier فإن التأثير العلاجي يظل ثابتاً كما هو الحال مع المحاليل التقليدية. ٠ ولمستحلبات emulsifiers الاختراع الحالي درجة ذوبان أفضل و/أو تأثيرات جانبية أقل للمادة الناقلة و/أو ثبات أفضل بالمقارنة بالمحاليل التقليديّة. كما تقوم مستحلبات emulsifiers الزيت في نأك
_ $ م الماء Lind بمنع مركبات dihydropyridine المحبة للدهون lipophilic من الإلتصاق بأوعية التسريب المصنوعة من البلاستيك plastic infusion sets الخ والتي يتم استخدامها عند إعطاء تلك المركبات. ومستحلبات emulsifiers الاختراع مفيدة كصور جرعة لمركبات dihydropyridine قصيرة
٠ المفعول (أي التي تقل فترة نصف العمر halflife لها في البلازما عن “٠ دقيقة) والمضادة للضغط المرتفع. ولهذه المستحلبات emulsifiers إطلاق سريع fast release ؛ وتحلل سريع fast decay ْ ؛ وتأثير دوائي Flay المحاليل التقليديَّة ولكن emulsifiers تتمتع بخواص ذوبان أفضلء و/أو تأثيرات جانبية أقل للمادة الناقلة و/أو ثبات أفضل بالمقارنة بالمحاليل التقليدية. الوصف التفصيلي ٠ - مادة صيدلانية تشتمل على مستحلبات emulsifiers أو مادة مجففة بالتجميد من مستحلبات emulsifiers أو نواتج تكثيف لإعادة التشكيل (نظم للاستحلاب الذاتي self-emulsifying (systems ا ويشتمل المستحلب emulsifier على الآتي : )( من ٠.00٠ إلى ٠١ من مركب dihydropyridine قصير المفعول. ٠ .| (ب) من ١ إلى 775 من طور دهني. 0 )@( مادة مستحلبة emulsifier ذات وزن يتراوح بين ١50٠ و Y مرة قدر (ب). ١ )3( من 5٠0 إلى 49 ماء أو محلول منظم. وسيتم التعبير عن النسب المئوية في المواصفات في صورة وزن/وزن. vie
_ ° _ أ ويتم اختيار مركب dihydropyridine المجموعة التي تتكون من 1,4-dihydropyridine ذات الصيغة العامة 1.
Ry ( Ra a © 0 1 0 A Rs مص , , م CH; N CH; : H 0 أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ حيث يتم اختيار Ry و Ry بطريقة مستقلة من المجموعة التي © تتكون من hydrogen و chloro و bromo و cyano nitro و trifluoromethyl ؛ Sg اختيار يع و Ry بطريقة مستقلة من مجموعات alkyl صغيرة (من ١ إلى © ذرات كربون) مستقيمة straight 4 متفرّعة 10 وتشمل كل الزمراء )1 لأيزومرات isomers ) الضوئية؛ بشرط أنه Lexie تكون Ry هي methyl و Ry هي tert-butyl « فإن Ro/Ry لا يكونان hydrogen/hydrogen « و hydrogen/2'-trifluormethyl » و 2'-chloro/3'-chloro ؛ وعندما مع ٠ تكون methyl و hydrogen/3"-nitro Ry/R; » فإن Ry لا تكون methyl أو ethyl أو propyl « ; أو iso-propyl ؛ أو tert.-butyl . ّ ويمكن تحضير تلك المركبات من (I)1,4-dihydropyridine monocarboxylic acid المناظر : والذي يفضل أن يكون به استبدال؛ وذلك بإجراء ألكله قياسية standard alkylation باستخدام مركبات acyloxychloromethanes في وجود قاعدة كما سيتم توضيحه لاحقاً : R; ~ ) Vo 1 ب 0 1 0 R; ~ OH BASE R,COOCH,X | | 0 N CH3 و0 I on vie
_ 57 _ ا Ry R; I 0 8 0 ] R. . Re مالي محص © 0 3 ', [ N CH; يت H حيث يكون للرموز من Ry إلى Ry نفس المعاني السابق شرحهاء وقاعدة مقلى sodium hydride أى sodium bicarbonate أى X triethylamine هي مجموعة تاركة قياسية Je ذرة halogen أو tosylate أو 18 . وكمذيب»؛ يمكن استخدام مذيب قطبي غير mila للبروتونات polar .dimethylformamide (DMF) i ¢aprotic ٠
ومركبات dihydropyridine المفضلة هي: Acetoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylat e Propionoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylat © ١ Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylat e oS 1 : (4S)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylat e iso-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- Vo 3,5-dicarboxylat © . vie
~ ye المفضلة بصفة خاصة هي: dihydropyridine ومركبات Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylat e ] (4S)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3 dichlorophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4- dyhydropyridine-3,5 -dicarboxylate (4R)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate . : : مركب أ
Acetoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,3- dicarboxylat e. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5- إلى محلول يتم تقليبسه من حمسض sodium ملي مول) ر + AY جم ,"( carboxymethyl-3-pyridin ecarboxylic acid ٠ تمت ¢ nitrogen في جو من (Je) 2) DMF ملي مول) في ٠,14 pas, £) bicarbonate
Geli مول). وتم تسخين مزيج le), YTV cane, YY) chloromethyl acetate إضافة ساعة . وتمت معالجته بتبخير المذيب وإضافة الماء. وتم VA عند 88م لمدة sodium sulfate ؛ وتم تجفيف المستخلص فرق dichloromethane الاستخلاص بال flash chromatography الناتج إلسى كروماتوجراف الوميض Cyl وتركيزه. وتم إدخال ٠ للحصسول على )١/9 ا (تدريج ¢ silica gel] م. VEY, Ima 144,5 راهصنالا نقطة (EA cane, 1) بلورات عديمة اللون
H-NMR (CDCl): 7.30-7.04 (Ar, 3H); 5.97 (s, 1H); 5.73 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.69 (d,
J=5.5 Hz, 1H); 5.46 (s, 1H); 3.6 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.03 (s, 3H) “C-
NMR (CDCl3): 169.64; 167.63; 165.81; 147.46; 146.77; 143.85; 132.86; 131.15; Vo 129.83; 128.31; 126.98; 103.97; 101.89; 78.73; 50.93; 38.45; 20.80; 19.86; 19.26.
Ye
A — _ 2 المركب ب :
Propionoxymethyl methyl 4-(2',3"-dichiorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridlne- 3,5-dicarboxylat © . 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5-carboxymethyl- من A إلى محلول جم ¢ )£ ملي +.) sodium hydride ملي مول) و ٠١ (#دجم؛ 3-pyridin ecarboxylic acid ٠ chloromethyl propionate تمت إضافة ¢ nitrogen (©7مل) في جو من DMF مول ( في : ساعة وتمت معالجته ١١ مول). وتم تسخين خليط التفاعل عند 60م لمدة gla) 5 cpa) VY) ا وتم تجفيف ¢ dichloromethane وتم الاستخلاص بال ٠ بتبخير المذيب وإضافة الماء وتركيزه. وتم إدخال الزيت الناتج إلى كروماتوجراف sodium sulfate المستخلص فوق )١/؟ (ريسج dichloromethane-dichloromethane/methanol « silica gel] الوميض ٠ جم 777) نقطة الانصهار 173,8 م- YY) للحصول على بلورات ذات لون أصفر باهت
6 م. H-NMR (CDCl): 7.30-7.03 (Ar, 3H); 5.97 (s, 1H); 5.75 )4 J=5.5 Hz, 1H); 5.72 (4, تا J=5.5 Hz, 1H); 5.46 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.34-2.25 (m, 8H); 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H) NMR (CDCl): 173.11; 167.65; 165.83; 147.47; 146.70; 143.87; 132.86; 131.14; \o .8.61 ;19.25 ;19.86 ;27.25 ;38.45 ;50.92 ;78.70 ;101.94 ;103.95 ;126.96 ;128.30 ;129.83
المركب ج : Butyroxymethyl methyl 4-(2',3"-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylat © . - #٠ إلى محلول يتم تقليبه من 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(23'-dichorophenyl)-5- 1
sodium ملي مول) رو ٠,76 (17,راجم؛ carboxymethyl-3-pyridin ecarboxylic acid
pa), 7 ) bicarbonate #١مل مول) في DMF (١"١مل) في جو من nitrogen ؛ تمت
Lc si مول). وتم التقليب بالترشيح GLa) VY) cpa) ,0Y) chloromethyl butyrate إضافة rie
So ae ethyl 480 a—asilicagel بتبخير المذيب. وتم إدخال المتبقي الخام إلى الكروماتوجراف على إلى الحصول على بلورات diisopropylether التبلور من sale) وأدت isooctane في 8 . م1١86 عديمة اللون (7,7جم؛ £17( نقطة الانصهار 7ر176 م-
I H-NMR (CDCly): 7.30-7.03 (m, 3H): 5.89 (s, 1H); 5.74 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.70 (d,
J=5.5 Hz, 1H); 5.46 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.33 (m, 8H); 1.65-1.55 (m, 2H); 0.90 (t, o
J=7.4 Hz, 3H) 13 C-NMR (CDCl): 172.25; 167.61; 165.80; 147.43; 146.59; 143.82; 132.89; 131.11; 129.82; 128.30; 126.95; 103.97; 101.99; 78.63; 50.92; 38.49; 35.79; 19.91; 19.30; 18.01; 13.50. : المركب د (4S)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- | ٠ 3,5-dicarboxylat © . (4R)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3"-dichorophenyl)-5- إلى محلول يتم تقليبه من sodium ملسي مول) و A, YY ؛مج٠,17( carboxymethyl-3-py ridinecarboxylic acid تمت ¢ nitrogen وفي جو من )لم٠٠٠١( DMF ملي مول) في ١# (7,اجم؛ bicarbonate ملي مول). وتم تسخين مزيج التفاعل عند VY, pa), VY) chloromethylbutyrate إضافة ١ ساعة. وتم مزجه بالترشيح ثم تبخير المذيب. وتم إدخال المتبقي الخام إلى VY ض فم مم لمدة وبإعادة التبلور .dichloromethane في ethylacetate 18 مع silica gel الكروماتوجراف على نقطة الانصهار ض (Vr تم الحصول على بلورات عديمة اللون (7,17جمء diisopropylether من م. وكانت بيانات طيف 117408 للكربون متطابقة مع البيانات الخاصة بالراسمات ١74 4م ٍ ٍ لما هو موضح بالنسبة للمركب ¥ (ج) racemate ٠٠ (methanol 71) [a]p®® =+17.5° vie
ل ٍٍ المركب a (4R)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylat © . : إلى محلول يتم تقليبه من (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5- carboxymethyl-3-py ridinecarboxylic acid ٠ (اجم؛ 5,1١ ملي مول) و sodium bicarbonate ) 7 ,جم ١١,4 ملي مول) في DMF (١٠٠مل) وفي جو من nitrogen ¢ ا تمت إضافة AO (pa), 11) chloromethylbutyrate ملي مول). وتم تسخين مزيج التفاعل عند ٠ م لمدة YY ساعة. وتم معالجته بالترشيح ثم تبخير المذيب. وتمت إذابة المتبقي الخام من dichloromethane وغسله sodium bicarbonatesolution . وتم تجفيف الطور العضوي فوق sodium sulfate ١ ثم تبخيره. وبإعادة التبلور YJ من مزيج من £0 .7 ethylacetate في isooctane ثم diisopropylether تم الحصول على بلورات عديمة اللون A) جم 57/) نقطة الانصهار 774م-74١م وكانت بيانات طيف NMR للكربون مطابقة لبيانات الراسمات racemate الموضحة للمركب ج. 7Y) [o]*p=-21.5° : في .(methanol ١ المركب و : : Isobutyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylat © . oo إلى محلول يتم تقلييييه 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichorophenyl)-5- (ae a0) ) carboxymethyl-3-pyridin ecarboxylic acid £ ١ملي مول) sodium bicarbonate ٠٠ ) ,جم و YA ملي مول) في DMF (750مل) وفي جو من dargon إضافة - chloromethyl isobutyrate (”,7جم؛ Ae) مول). وتم تسخين مزيج التفاعل عند ٠ م لمدة A ساعة. وتمت معالجته بتبخير المذيب. وتمت إذابة المتبقي الخام في ّ
ا ٍِ dichloromethane وغسله بمحلول sodium bicarbonate .وتم تجفيف الطبقة العضوية وتبخيرها. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على Cala il silica gel المتدرج dichloromethane ) إلى 1768 ethyl acetate في dichloromethane ) وبإعادة التبلور من diisopropylether تم الحصول على بلورات عديمة اللون ¥,¥o) 70( نقطة الانصهار م ؛ام. I H-NMR (CDCl): 7.30-7.04 (m, 3H); 5.73 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.71 (d, J=5.5 Hz, 1H); (s, 1H); 5.47 (s, 1H): 3.60 (s, 3H); 2.49 (m, 1H); 2.33 (5, 3H); 2.31 (5, 3H); 1.10 5.68 (m, 6H) ! C-NMR (CDCLy): 175.66; 167.62; 165.77; 147.44; 146.47; 143.78; 132.97; ; ;19.83 ;33.69 ;38.63 ;50.86 ;78.89 ;102.06 ;103.99 ;126,93 ;128.33 ;129.81 ;131.24 ١ .18.55 ;19.22 والمدى المفضل لمركب dihydropyridine قصير المفعول هو من 0,06 إلى .2١ والأطوار الدهنية في المستحلب emulsifier هي أي زيت مقبول صيدلانياً ويفضل مركبلت triglycerides Jie زيت فول الصويا soy bean oil ¢ وزيت بذور القرطم safflower seed oil ؛ وزيت الزيتون olive oil » وزيت بذرة القطن cottonseed oil ¢ وزيت عباد الشمس sunflower oil « وزيت ١ _ السمسم sesame oil ء وزيت الفول السوداني آذه peanut ؛ وزيت الذرة corn oil « ومركبات triglycerides ذات السلسلة المتوسطة medium chain (مثل 10 (Migloyl.®.8120r8 أو triacetin ويمكن أيضاً أن يكون الطور الدهني lipid phase عبارة عن مزيج من CF السابق ذكرها. وأكثر أطوار الدهون تفضيلاً هو زيت فول الصويا. والمدى المفضل للدهن هو من ٠١ إلى oY. ل ويمكن أن تكون المستحلبات emulsifiers > أي مستحلبات emulsifiers مقبولة صيد Ly وتفضل الدهون 5 المستخلصة من مح البيض yolk عع©_أو فول الصوياء أو مركبات phosphatidyl choline التخليقية؛ أو مركبسات phosphatidyl choline المنقاة ذات Yue
-١7 - 7 الأصل النباتي. ويمكن Lad استخدام المشتقات المهدرجة؛ مثل (البيض) المهدرج بال phosphatidyl choline أوالصويا المهدرجة بال phosphatidyl choline كما يتم Lad أن تكون المستحلبات emulsifiers عبارة عن مخفضات توتر سطحي غير أيوتية non-ionic Jie surfactants مركبات poloxamers ) مثل poloxamers 4 و 407 lS gage polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters 5 polyoxyethylene stearates s poloxamines © أى LS. sorbitan fatty acid esters يمكن أيضاً استخدام مخفضات التوتر السطحي الأيونتية deoxycholic acid cholic acid Jie Ionic suffactants | أو مشتقات ذات سطح نشسط منه. كما يمكن أيضا أن تكون المادة المستحلبة emulsifier مزيجا من المكونات المذكورة. وأفضل المستحلبات emulsifiers هي صفار البيض lecithin عع». والمدى المفضل للمستحلب emulsifier | ٠ هو *, إلى 5 والمدى المفضل للماء أو المحلول المنظم هو من 75 إلى 580 كما يمكن أيضا أن يتضمن المستحلب emulsifier مذيبات مشتركة أو محسنات أخرى للذوبان solubility ؛ أوموانع للتأكسد antioxidants ؛ أو مثبتات stabilizers أو مواد لضبط الأس : الهيدروجيني pH أو مواد معدلة للضغط التتاضحي .glycerol Ji tonicity modifying agents ١ والمستحلبات emulsifiers المرغوب فيها هي نظم ثابتة يتراوح حجم القطيرات فيها بين ١,5 و ١ ميكرومتر ولها توزيع ضيق لحجم القطيرات. ونظرا لأن مركبات dihydropyridine حساسة للتحلل المائي؛ يفضل استخدام مستحلبات الزيت في الماء عن استخدام المحاليل التي أساسها الماء حتى يمكن الحصول على صيغ أو تركيبات ثابتة من dihydropyridine . © ومركبات dihydropyridine حساسة للضوء أيضا وترتبط بسهولة بالعديدا من المواد Jie البلاستيك . وفي كلتا الحالتين المذكورتين يعتبر مستحلب emulsifier الزيت في الماء هو sal all الناقلة الأفضل بالمقارنة بالمحاليل التقليدية. vue py Co الخاص بالاختراع بالطريقة الآتية: emulsifier ويمكن تحضير المستحلب قصير المفعول في طور دهنيء واختيارياً. يمككن dihydropyridine تتم إذابة أو تشتيت مركب أو إذابته في الطور المائي (أو emulsifier أن يتم ذلك مع التسخين. ويتم تشتيت المستحلب tonicity المحلول المنظم). واختيارياً يمكن أن يتم ذلك في وجود مادة مقويَّة للضغط التناضحي أو العكس. lipid phase أو في طور دهني. وتتم إضافة الطور المائي إلى الطور الدهني agents ٠ خشن باستخدام خلاط ذي قص عال. emulsifier ويفضل تسخين المزيج وتحضير مستحلب
ا وتتم معالجة المستحلب emulsifier الخشن باستخدام جهاز تجنيس عالي الضغط. ويمكن ضبط الأس الهيدروجيني PH ويمكن ترشيح المستحلب emulsifier قبل تعبئته في صسورة وحدات جرعة مناسبة؛ وغالباً مع وجود Fis علوي مملوء بال nitrogen ويفضل وضع وحدات
٠ - الجرعة في المعقم للحصول على مستحلبات emulsifiers معقمة وثابتة. وتتراوح الجرعات العلاجية في البشر بين ١,١ و ١٠٠مجم/كجم/ ساعة من المادة GG ويفضل أن تتراوح بين ١ و ١7مجم/كجم/ساعة. أمثلة تشغيلية
تمت إذابة المادة في الطور الدهني؛ ويمكن أن يتم ذلك مع التسخين. وتم تشستيت المستحلب
© JJ) tonicity agent أو إذابته في الطور المائي مع مادة تزيد الضغط التناضحي emulsifier lipid القص. وتم مزج الطور الدهني le Polythron PT1200 باستخدام خلاط (glycerol ٠ وتم تسخين المزيج إلى درجة ١٠م تقريباً وتم تحضير مستحلب A بالطور phase وأخيراً تمت معالجة المستحلب .Polythorn1200 خشن باستخدام خلاط عالي القص emulsifier طراز Rannie) عالي الضغط homogenizer باستخدام جهاز تجنيس (pial emulsifier خال emulsifier إلى مستحلب (Avestin Emulsiflex 2000-8-3 8.30H من النوع minilab ميكرومتر) ويكون ذا توزيع ضيق. وتم ١5 يكون متوسط حجم قطيراته صغيراً (أقل من © . ميكرومتر على وجه التحديد) قبل تعبئته في قارورات , ) emulsifier ترشيح المستحلب م
ع١ ِ وتم تنظيف Sl العلوي في كل زجاجة بال nitrogen قبل إغلاقها. واختيارياً من الممكن إدخال قارورات المستحلب emulsifier إلى Cea وتم التحقق من خواص المستحلبات emulsifiers بطرق طبيعية؛ مثل استخدام الميكروسكوب؛ وحيود الليزر (30 181 laser diffraction (Coulter ؛ وفحص طيفي لارتباط الفوتون photon correlation Spectroscopy (Coulter NAMD) © وكذلك بطرق بصرية visually وكيميائية Jie chemically استخدام كروماتوجراف السوائل ومقياس الأس الهيدروجيني pH وتم تتبع : ثبات المستحلبات emulsifiers لمدة أسبوعين على الأقل وحتى شهرين. مثال ١ z od ٠ 601 جم ١ زيت فول الصويا aa, Y soy bean oil صفار البيض egg lecithin ض جم glycerol ض YY .جم ماء للحقن حتى ١اجم مثل ؟ \o هك المركب ج | 8 جم زيت فول الصويا aa) soy bean oil صفار البيض NYO egg lecithin جم glycerol 7 جم ela للحقن حتى ax) rie
ا ٍٍ Jt. © ض ٠ه المركب ج 4 جم 812RTM Miglyol : ",جم صفار البيض egg lecithin 08 جم VY glycerol ° جم ; ماء للحقن حتى ١جم الأمثلة من ١ إلى ¥ ثم إدخال جزء واحد من كل مستحلب J emulsifier المعقم. وتمت دراسة كل من المستحلبين» سواء من دخل منهما إلى المعقم أم من لم يدخل؛ وذلك لمدة شهرين. ولم تكن هناك تغيرات ذات ٠ دلالة في الثبات أثناء هذه Led sill عدا هبوط الأس الهيدروجيني pH في المستحلبات (A) emulsifiers تم إدخالها إلى المعقم؛ وهو أمر يمكن تجثبه بضبط الأس الهيدروجيني DH باستخدام sodium hydroxide قبل الإدخال إلى المعقم. Jha | ه z Sod جم : yo زيت زيتون axe, ¥ olive oil صفار البيض par, Y egg lecithin VY glycerol جم ela للحقن حتى ax) rie
- ١١ = ,جم 7 = oO z ه المركب or : | Milgloy1812.° soy b ithi ean lecithin L gall بروتين فول glycerol ° ماء للحقن ِ جم nye = مج٠,١ وس oo Milgloy/812.% egg lecithin صفار البيض ٠١ 0 glycerol ماء للحقن " ض 0" ض ه المركب د 0" soy bean oil زيت فول الصريا 1 egg lecithin صفار البيض Ve oo glycerol ماء للحقن vie ض
١7 - - ١ = ,جم هك المركب ه ض <u) فول الصويا soy bean oil ٍ " صفار البيض egg lecithin ب" glycerol ° 0 ْ ماء للحقن = 84 جم هك المركب ب 0 ض زيت فول الصويا soy bean oil " ٠١ صفار البيض on egg lecithin glycerol 0 ماء للحقن ٠١ ge 0 ٠ المركب و . Vo زيت فول الصويا soy bean oil " صفار البيض egg lecithin 1 glycerol 0 ماء للحقن ض ف"
ِ - ١8 - 1١ مثل par nV المركب أ ٠ جم «١ : soy bean oil فول الصويا Cu) جم 67 egg lecithin البيض Jia oo YY glycerol ° جم ١ ماء للحقن حتى ;
الأمثلة من ؛ إلى ١١ كان ثبات المعلقات جيداً لفترة أسبوعين على الأقل. الخواص iY aval
٠ تبدى مركبات الاختراع تأثيرات قصيرة المفعول» وهي مضادات قوية لضغط الدم المرتفع. وقد تمت إذابة المركبات في محاليل تقليديّة ومستحلبات emulsifiers دهنية وتم تقييم التأثيرات الصيدلانية بعد التسريب في الوريد إلى جرذان ذات ضغط دم مرتفع لحظياً (9118). وتم تحديد
| طول فترة بقاء التأثيرات بالزيادة التدريجّية في معدلات التسريب خلال ١١ دقيقة حتى يتم تقليل
ضغط الدم المتوسط في الشريان reduced إلى 77٠ من المستوى الشاهد control level . وعند
7980 إلى 7١ انتهاء التسريب»؛ تم تحديد الزمن اللازم لعودة ضغط الدم إلى حالته الطبيعية (من ١ التي تم " recovery times وتم إدراج "أزمنة الاسترداد (control level من المستوى الشاهد الحصول عليها بهذه الطريقة؛ والتي تعتبر مقياساً لفترة استمرار تأثير كلا النوعين من صسور وتم قياس فعالية العقار في كل صورتي الجرعة في جرذان ذات ١ الجرعة وذلك في جدول بنبسبة Gay بالكمية المطلوبة (نانومول/كجم) لخفض ضغط الدم في الشريان ad yo ضغط
.(ED2) 17٠١ ٠
yuo
-و١- 7 ْ جدول ١ زمن الاسترداد الفعالية نانومول/كجم (دقيقة) recovery times - ّ ١6 في محلول قابل 6+ Y,0 4 5,541 للذوبان (ن<7) ّ H324/36 في emulsifier 6 7+ للزيت في الماء (ن-<*) ومن هذه التجارب تم استنتاج أن إذابة مركب (مركبات) الاختبار في المستحلب emulsifier الزيتي لم تتداخل مع الخواص الصيدلانية للمركب . وهكذا فإنه لا الفعالية ولا الاستقلاب السريع metabolism لمركب الاختبار قد تأثرا حيث كانت قيم الفعالية وأزمنة الاسترداد متشابهة عند ٠ إذابة المركب (المركبات) في محلول تقليدي ( ٠١ :١ solutol وزن/وزن) أو في مستحلب emulsifier دهني وبالتالي يمكن الحفاظ على الحجم المعطى عند أدنى قيمة ممكنة؛ وهي ميزة علاجية بالغة الأهمية. م"
Claims (1)
- p Cl idaall عناصر_ emulsion في صورة مستحلب pharmaceutical formulation تركيبة صيدلانية —) ١ تشتمل على الآتي: intravenous للإعطاء في الوريد Y قصير المفعول الذي تكون فترة نصف عمره في dihydropyridine مركب (f) Y دقيقة؛ ٠ من Jif plasma ¢ ¢ lipid phase (ب) طور دهني ° ؛و emulsifier ض 1 )©( مادة مستحلبة buffer ماء أو محلول متظم (3) 7 حيث يتم اختيار مركب ١ لعنصر الحماية رقم Ga formulation تركيبة —V ١ 1,4-dihyro- قصير المفعول من المجموعة التي تتكون من مركبات dihydropyridine Y المقبولة stereoisomer من الصيغة 1 أو أملاحها أو زمراء متجاسماتها pyridine Y : Ry صيدلانياء ' ~ Rz ض 0 0 0 0 مث ض ١ : : or Ry ° CH; N= cH; oo ed te و hydrogen بطريقة مستقلة من المجموعة التي 585( من Ry و Ry حيث يتم اختيار 1 Ry sR; ويمتم اختيار » trifluoromethyl و cyano nitro و bromo chloro ل (carbon إلى 0 ذرات كربون ١ صغيرة (من alkyl بطريقة مستقلة من مجموعات A الضوئية؛ isomers الأيزومرات JS وتشمل branched أو متفرّعة straight مستقيمة 4 لا يكونان RyRy فإن » tert-butyl هي Ry و methyl هي Ry بشرط أنه عندما تكون ٠ م"7 - 1١ - ¢ 2'-chloro/3'-chloro و + hydrogen/2'-trifluormethyl s ¢ hydrogen/hydrogen ١ لا تكون Ry فإن » hydrogen/3"-nitro تكون Rp/R; و methyl تكون R; وعندما ١ .tert.-butyl ؛ أو iso-propyl ؛ أو propyl 0 ethyl أو methyl VY حيث يتم اختيار مركب ٠ وفقاً لعنصر الحماية رقم formulation تركيبة -* ١ من: OSS قصير المفعول من المجموعة التي dihydropyridine Y Acetoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- v } dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; ¢ Propionoxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- Ce dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; 0 Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- 7 dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; A (4S) -Butyroxymethyl methyl 4- (2',3'-dichlorophenyl) 2,6-dimethyl-1 4- q dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; \. (4R)-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3'-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- ١1 ’ : dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and : \Y iso-Butyroxymethyl methyl 4-(2',3"-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- yy dihydropyridine-3,5-dicarboxylate. ب ١ وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ء؛ حيث يوجد مركب formulation تركيبة —¢ ١ قصير المفعول بكمية تتراوح بين 0009 و 778 من الوزن الكلي dihydropyridine Y للمستحلب. ¥77 ِ ١ ©— تركيبة Ga formulation لعنصر الحماية رقم ٠ حيث يتم اختيار الطور الدهني ل lipid phase من المجموعة التي تتكون من مركبات triglycerides -١ ١ تركيبة formulation وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ حيث يوجد الطور الدهني lipid phase بكمية تتراوح بين١ = YO / بالوزن من الوزن الكلي للمستحلب. ١ : 7- تركيبة formulation وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث تكون المادة المستحلبة emulsifier Y هي -phospholipid —A ١ تركيبة formulation وفقاً لعنصر الحماية رقم )6 حيث توجد المادة المستحلبة emulsifier Y بكمية تتراوح بين 8,601 - * مرة بالوزن قدر كمية الطور الدهني. ١ 8- تركيبة formulation لخفض ضغط الدم لفترة محدودة أثناء الجراحة وبعد العمليات Y الجراحية في مريض حيث يتم إعطاء الكمية الفخّالة active amount علاجياً من . " - التركيبة الخاصة بالاختراع ly لعنصر الحماية رقم ١ عن طريق الوريد intravenously ¢ للمريض. -٠ ١ تركيبة formulation صيدلانية للاستخدام في خفض الدم لفقرة محدودة في مريض بحاجة إلى ذلك؛ تشتمل على الآتي: 1و 0 مركب dihydropyridine قصير المفعول الذي تكون فترة نصف عمره في plasma ¢ أقل من 7١ دقيقة؛ o (ب) طور دهني lipid phase ¢ 1 )2( 33 مستحلبة emulsifier ¢ و sla (9) 7 أو محلول منظم buffer . م"
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9303744A SE9303744D0 (sv) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Pharmaceutical emulsion |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA94150314B1 true SA94150314B1 (ar) | 2005-06-14 |
Family
ID=20391731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA94150314A SA94150314B1 (ar) | 1993-11-12 | 1994-11-23 | مستحلب دوائي pharmaceutical emulsion |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5739152A (ar) |
EP (1) | EP0727997B1 (ar) |
JP (1) | JP3759951B2 (ar) |
KR (1) | KR100345627B1 (ar) |
CN (1) | CN1072934C (ar) |
AT (1) | ATE213158T1 (ar) |
AU (1) | AU678650B2 (ar) |
CA (1) | CA2176360C (ar) |
CZ (1) | CZ290772B6 (ar) |
DE (1) | DE69429871T2 (ar) |
DK (1) | DK0727997T3 (ar) |
EE (1) | EE03223B1 (ar) |
EG (1) | EG20764A (ar) |
ES (1) | ES2172572T3 (ar) |
FI (1) | FI116999B (ar) |
HK (1) | HK1013261A1 (ar) |
HU (1) | HU223142B1 (ar) |
IL (1) | IL111345A (ar) |
IS (1) | IS2036B (ar) |
MY (1) | MY121201A (ar) |
NO (1) | NO314877B1 (ar) |
NZ (1) | NZ276197A (ar) |
PL (1) | PL181462B1 (ar) |
PT (1) | PT727997E (ar) |
RU (1) | RU2144358C1 (ar) |
SA (1) | SA94150314B1 (ar) |
SE (1) | SE9303744D0 (ar) |
SK (1) | SK283271B6 (ar) |
UA (1) | UA40633C2 (ar) |
WO (1) | WO1995013066A1 (ar) |
ZA (1) | ZA948180B (ar) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
DK1079808T3 (da) * | 1998-05-29 | 2004-06-07 | Skyepharma Canada Inc | Præparater med termisk beskyttede mikropartikler og fremgangsmåde til slutdampsterilisering deraf |
SE9804002D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New manufacturing process |
DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
CA2449856C (en) | 2001-06-15 | 2009-03-10 | Cornerstone Pharmaceuticals | Pharmaceutical and diagnostic compositions containing nanoparticles useful for treating targeted tissues and cells |
PL2368554T3 (pl) * | 2003-04-08 | 2015-05-29 | Progenics Pharm Inc | Preparaty farmaceutyczne zawierające metylonaltrekson |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
ES2765811T5 (es) * | 2007-03-29 | 2024-02-27 | Progenics Pharm Inc | Forma cristalina de bromuro de (R)-n-metilnaltrexona y sus usos |
ES2540551T3 (es) * | 2007-03-29 | 2015-07-10 | Wyeth Llc | Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos |
PE20090700A1 (es) * | 2007-03-29 | 2009-07-13 | Progenics Pharm Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico |
WO2009099411A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
US20100113534A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-05-06 | Rajeshwar Motheram | Pharmaceutical Compositions And Methods For Producing Low Impurity Concentrations Of The Same |
KR20160095206A (ko) | 2008-08-01 | 2016-08-10 | 더 메디슨스 컴퍼니 | 약제학적 조성물 및 이를 안정화시키는 방법 |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
US9034389B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-05-19 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
US8993625B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-03-31 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
WO2010107081A1 (ja) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | 第一三共株式会社 | 包装により安定保存された固形製剤 |
CN101780036B (zh) * | 2010-03-30 | 2011-11-16 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
US8658676B2 (en) * | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
EP2627173B2 (en) * | 2010-10-12 | 2018-07-04 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
CN102531998A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | α型多晶型丁酸氯维地平结晶、其制备方法、用途和药物组合物 |
CN102525918A (zh) * | 2010-12-30 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一种丁酸氯维地平的脂肪乳注射液及其制备工艺 |
US20120213855A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Cima Labs Inc. | Dosage forms for weakly ionizable compounds |
US20150094344A1 (en) * | 2011-04-01 | 2015-04-02 | The Medicines Company | Short-acting dihydropyridines (clevidipine) for use in reducing stroke damage |
EP2793833B1 (en) | 2011-12-20 | 2020-06-24 | Vyome Therapeutics Limited | Topical oil composition for the treatment of fungal infections |
WO2014066870A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | The Medicines Company | Methods for controlling blood pressure and reducing dyspnea in heart failure |
CN103110580B (zh) * | 2013-02-20 | 2014-09-17 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 丁酸氯维地平注射剂 |
AU2014252157B2 (en) * | 2013-04-12 | 2017-05-11 | Vyome Therapeutics Limited | Composition and formulation of antimicrobial agents, processes thereof and methods for treating microbial infections |
US11737989B2 (en) | 2014-05-19 | 2023-08-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3315805A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
DE3515335C2 (de) * | 1985-04-27 | 1995-01-26 | Bayer Ag | Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE4217842A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Dietl Hans | Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1993
- 1993-11-12 SE SE9303744A patent/SE9303744D0/xx unknown
-
1994
- 1994-10-18 ZA ZA948180A patent/ZA948180B/xx unknown
- 1994-10-20 IL IL11134594A patent/IL111345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 IS IS4224A patent/IS2036B/is unknown
- 1994-11-03 NZ NZ276197A patent/NZ276197A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 ES ES95900965T patent/ES2172572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 HU HU9601268A patent/HU223142B1/hu active IP Right Grant
- 1994-11-03 PT PT95900965T patent/PT727997E/pt unknown
- 1994-11-03 KR KR1019960702485A patent/KR100345627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 EE EE9600052A patent/EE03223B1/xx unknown
- 1994-11-03 PL PL94314263A patent/PL181462B1/pl unknown
- 1994-11-03 DE DE69429871T patent/DE69429871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 EP EP95900965A patent/EP0727997B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 JP JP51375695A patent/JP3759951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 SK SK597-96A patent/SK283271B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 US US08/364,953 patent/US5739152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CZ CZ19961338A patent/CZ290772B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 DK DK95900965T patent/DK0727997T3/da active
- 1994-11-03 CA CA002176360A patent/CA2176360C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 WO PCT/SE1994/001032 patent/WO1995013066A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-03 CN CN94194111A patent/CN1072934C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 AT AT95900965T patent/ATE213158T1/de active
- 1994-11-03 AU AU10371/95A patent/AU678650B2/en not_active Expired
- 1994-11-03 UA UA96051803A patent/UA40633C2/uk unknown
- 1994-11-03 RU RU96112112A patent/RU2144358C1/ru active
- 1994-11-09 EG EG71094A patent/EG20764A/xx active
- 1994-11-14 MY MYPI94003029A patent/MY121201A/en unknown
- 1994-11-23 SA SA94150314A patent/SA94150314B1/ar unknown
-
1996
- 1996-05-10 NO NO19961898A patent/NO314877B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 FI FI961999A patent/FI116999B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114639A patent/HK1013261A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA94150314B1 (ar) | مستحلب دوائي pharmaceutical emulsion | |
KR101772602B1 (ko) | 약제학적 조성물 및 그의 저 불순물 농축물을 제조하는 방법 | |
EP1965764B1 (en) | Self-emulsifying formulations of cetp inhibitors | |
EP2275419B1 (en) | A lubiprostone crystal, its preparation process and its use | |
JP3712209B2 (ja) | 短時間作用型ジヒドロピリジン類 | |
DE69423528T2 (de) | Arzneimittel enthaltend Argatroban Analoga | |
US5565471A (en) | Method for inhibiting thrombosis | |
KR20120125403A (ko) | 피라졸론 유도체 에멀션 제제 | |
HU198381B (en) | Process for production of parenteralic solutions | |
KR20220071175A (ko) | 소분자 PI4KIIIα 억제제 조성물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
JPH047722B2 (ar) | ||
KR20190121752A (ko) | 국소마취약 함유 산성 에멀션 조성물 | |
WO2004050011A2 (en) | High enantiomeric purity dexanabinol for pharmaceutical copositions | |
JPS59206349A (ja) | プロスタグランジンe↓1誘導体 | |
JPH05229941A (ja) | フェノール誘導体を含有する注射用乳剤 | |
JP3200861B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体注射用医薬組成物 | |
JPH01226807A (ja) | 脂肪乳剤およびその製造方法 | |
JPH02180826A (ja) | 血管攣縮治療剤 | |
JPH042595B2 (ar) |