JP3200861B2 - ジヒドロピリジン誘導体注射用医薬組成物 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体注射用医薬組成物Info
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- JP3200861B2 JP3200861B2 JP07684091A JP7684091A JP3200861B2 JP 3200861 B2 JP3200861 B2 JP 3200861B2 JP 07684091 A JP07684091 A JP 07684091A JP 7684091 A JP7684091 A JP 7684091A JP 3200861 B2 JP3200861 B2 JP 3200861B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水難溶性であるジヒド
ロピリジン誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体
（１）という〕を含有し該誘導体の水溶性および安定性
を高める注射用医薬組成物に関する。
ロピリジン誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体
（１）という〕を含有し該誘導体の水溶性および安定性
を高める注射用医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来技術・発明が解決しようとする課題】ジヒドロピ
リジン誘導体は冠状動脈拡張活性、血圧降下活性、脳循
環障害改善活性等を有することが知られている。特開昭
６３−２２５３５６号公報には優れた作用を有するジヒ
ドロピリジン誘導体が開示されている。
リジン誘導体は冠状動脈拡張活性、血圧降下活性、脳循
環障害改善活性等を有することが知られている。特開昭
６３−２２５３５６号公報には優れた作用を有するジヒ
ドロピリジン誘導体が開示されている。
【０００３】一般に、ジヒドロピリジン誘導体は水に対
する溶解性が悪く、そのため従来から、その溶解性（溶
出速度および溶解度）を改善して易吸収性ならしめ、そ
のバイオアベイラビリティー（生物学的利用率）を高め
るための製剤化の方法がいろいろと検討され、提案され
ている。例えば、ニフェジピンをポリオールエチレング
リコールのようなポリアルキレングリコールとグリセリ
ンのような多価アルコールとの混合溶媒に溶解した液状
組成物（特公昭６１−１９６０４号公報）、ヒドロキシ
プロピルシクロデキストリンとの包接複合体（特開昭６
３−２１８６６３号公報）が提案されているが、液状製
剤化、特に注射剤化は従来から困難とされており、今な
お改良すべき問題点を有する。
する溶解性が悪く、そのため従来から、その溶解性（溶
出速度および溶解度）を改善して易吸収性ならしめ、そ
のバイオアベイラビリティー（生物学的利用率）を高め
るための製剤化の方法がいろいろと検討され、提案され
ている。例えば、ニフェジピンをポリオールエチレング
リコールのようなポリアルキレングリコールとグリセリ
ンのような多価アルコールとの混合溶媒に溶解した液状
組成物（特公昭６１−１９６０４号公報）、ヒドロキシ
プロピルシクロデキストリンとの包接複合体（特開昭６
３−２１８６６３号公報）が提案されているが、液状製
剤化、特に注射剤化は従来から困難とされており、今な
お改良すべき問題点を有する。
【０００４】また、特開昭５９−１６７５１２号公報に
は特定のジヒドロピリジンを可溶化剤２０〜６０重量
％、希釈剤８０〜４０重量％から成る溶液１００重量部
を基準にし0.５〜１０重量％の量にて溶解した液状組成
物が提案されている。しかしながら、当該組成物におい
ては、ジヒドロピリジンおよび可溶化剤を非常に高濃度
で含んでおり、この組成物を注射剤として使用する場合
には希釈する必要があり、極めて面倒である。というの
は、界面活性剤は溶血作用を有していることから、界面
活性剤の医薬添加物としての許容量には制限があり、こ
れを回避する必要があるからである。
は特定のジヒドロピリジンを可溶化剤２０〜６０重量
％、希釈剤８０〜４０重量％から成る溶液１００重量部
を基準にし0.５〜１０重量％の量にて溶解した液状組成
物が提案されている。しかしながら、当該組成物におい
ては、ジヒドロピリジンおよび可溶化剤を非常に高濃度
で含んでおり、この組成物を注射剤として使用する場合
には希釈する必要があり、極めて面倒である。というの
は、界面活性剤は溶血作用を有していることから、界面
活性剤の医薬添加物としての許容量には制限があり、こ
れを回避する必要があるからである。
【０００５】従って、ジヒドロピリジンおよび可溶化剤
を低濃度で含み、用時希釈の必要がないジヒドロピリジ
ン注射用医薬組成物が待望されているが、ジヒドロピリ
ジン自体の安定性等に問題があり、満足すべき組成物は
出現していない。
を低濃度で含み、用時希釈の必要がないジヒドロピリジ
ン注射用医薬組成物が待望されているが、ジヒドロピリ
ジン自体の安定性等に問題があり、満足すべき組成物は
出現していない。
【０００６】本発明の目的は、優れた水溶性および安定
性を有するジヒドロピリジン誘導体の注射用医薬組成物
を提供することである。
性を有するジヒドロピリジン誘導体の注射用医薬組成物
を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる水
難溶性ジヒドロピリジンが優れた水溶性を有し、且つ安
定な注射用医薬組成物の開発を目的として鋭意研究を重
ねた結果、下記の特定された構造のジヒドロピリジン誘
導体（１）またはその塩と非イオン系界面活性剤とを含
有する組成物が、両者を低濃度に含む場合においても、
当該ジヒドロピリジン誘導体（１）またはその塩の水溶
性が改善され、且つ水溶液中での安定性が極めて良好で
あり、特に滅菌時の加熱に対して安定であることを見出
した。
難溶性ジヒドロピリジンが優れた水溶性を有し、且つ安
定な注射用医薬組成物の開発を目的として鋭意研究を重
ねた結果、下記の特定された構造のジヒドロピリジン誘
導体（１）またはその塩と非イオン系界面活性剤とを含
有する組成物が、両者を低濃度に含む場合においても、
当該ジヒドロピリジン誘導体（１）またはその塩の水溶
性が改善され、且つ水溶液中での安定性が極めて良好で
あり、特に滅菌時の加熱に対して安定であることを見出
した。
【０００８】即ち、本発明は以下の要旨を有するもので
ある。 １．一般式（１）
ある。 １．一般式（１）
【化３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なってア
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって水素原子、アルキ
ル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルス
ルフィニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル
キルチオ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン化アル
キルまたはハロゲン化アルコキシを（ただし、Ｒ4 およ
びＲ5 は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンまた
はアゾメチンで表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ｂ
は一般式 −Ｎ（Ｒ6)（Ｒ7) （式中、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なって水素原
子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
またはピリジルを示す）で表わされる基または一般式
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって水素原子、アルキ
ル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルス
ルフィニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル
キルチオ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン化アル
キルまたはハロゲン化アルコキシを（ただし、Ｒ4 およ
びＲ5 は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンまた
はアゾメチンで表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ｂ
は一般式 −Ｎ（Ｒ6)（Ｒ7) （式中、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なって水素原
子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
またはピリジルを示す）で表わされる基または一般式
【化４】 （式中、Ｒ8 は水素原子、アルキル、シクロアルキル、
アラルキル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリー
ルまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数を示す）で表わ
される基を示す。〕で表わされるジヒドロピリジン誘導
体またはその酸付加塩と非イオン系界面活性剤を含有す
ることを特徴とする注射用医薬組成物。２．ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩１〜１０4 μｇ／mlと
非イオン系界面活性剤0.１〜１０w/v%よりなる上記１記
載の注射用医薬組成物。
アラルキル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリー
ルまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数を示す）で表わ
される基を示す。〕で表わされるジヒドロピリジン誘導
体またはその酸付加塩と非イオン系界面活性剤を含有す
ることを特徴とする注射用医薬組成物。２．ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩１〜１０4 μｇ／mlと
非イオン系界面活性剤0.１〜１０w/v%よりなる上記１記
載の注射用医薬組成物。
【０００９】本明細書において各基および各記号は以下
のことを意味する。Ｒ1 〜Ｒ3 で示されるアルキルとし
てはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、tert- ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖または分
岐状の低級アルキルが挙げられ、特に炭素数１〜４のも
のが好ましい。これらアルキルの末端にさらに炭素数３
〜６の低級シクロアルキルを有してもよい（例えばシク
ロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチ
ルメチル）。シクロアルキルとしてはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭
素数３〜６の低級シクロアルキルが挙げられる。アルコ
キシアルキルとしてはメトキシエチル、エトキシエチ
ル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキ
シエチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチ
ルエチル、２−エトキシ−１−メチルエチル等の炭素数
３〜７のものが挙げられる。
のことを意味する。Ｒ1 〜Ｒ3 で示されるアルキルとし
てはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、tert- ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖または分
岐状の低級アルキルが挙げられ、特に炭素数１〜４のも
のが好ましい。これらアルキルの末端にさらに炭素数３
〜６の低級シクロアルキルを有してもよい（例えばシク
ロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチ
ルメチル）。シクロアルキルとしてはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭
素数３〜６の低級シクロアルキルが挙げられる。アルコ
キシアルキルとしてはメトキシエチル、エトキシエチ
ル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキ
シエチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチ
ルエチル、２−エトキシ−１−メチルエチル等の炭素数
３〜７のものが挙げられる。
【００１０】Ｒ4 およびＲ5 で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
していてもよいが、とくにジヒドロピリジン環との結合
位置に対して２または／および３位であるものが好まし
い。アルキル、シクロアルキルとしては前記Ｒ1 〜Ｒ3
で例示したものが挙げられる。アルキルスルホニルおよ
びアルキルスルフィニルにおけるアルキルとしては、炭
素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げら
れる。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ等の炭素数１〜４のも
のが挙げられ、アルコキシカルボニルとしてはメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル等の炭素数２〜４のも
のが好ましい。アルキルチオとしてはメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等の炭素数１
〜３のものが好ましい。ハロゲンとしてはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等の各原子が挙げられ、特にフッ素原
子、塩素原子が好ましい。ハロゲン化アルキルおよびハ
ロゲン化アルコキシにおけるハロゲンも前記ハロゲンと
同様であり、またハロゲン化アルキルおよびハロゲン化
アルコキシにおける炭素数は、それぞれ１〜４であるこ
とが好ましい。ハロゲン化アルキルは、その一部の水素
原子がハロゲン化されたもの〔（ＣＦ3 ）2 ＣＨＣＨ2
−、ＣＦ3 ＣＨ2 −等）であっても、その全部の水素原
子がハロゲン化されたもの (トリフルオロメチル等) で
あってもよい。また、ハロゲン化アルコキシもその一部
の水素原子がハロゲン化されたものであっても、その全
部の水素原子がハロゲン化されたものであってもよい。
Ｒ4 およびＲ5 としては、シアノ、ハロゲン化アルキル
（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
していてもよいが、とくにジヒドロピリジン環との結合
位置に対して２または／および３位であるものが好まし
い。アルキル、シクロアルキルとしては前記Ｒ1 〜Ｒ3
で例示したものが挙げられる。アルキルスルホニルおよ
びアルキルスルフィニルにおけるアルキルとしては、炭
素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げら
れる。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ等の炭素数１〜４のも
のが挙げられ、アルコキシカルボニルとしてはメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル等の炭素数２〜４のも
のが好ましい。アルキルチオとしてはメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等の炭素数１
〜３のものが好ましい。ハロゲンとしてはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等の各原子が挙げられ、特にフッ素原
子、塩素原子が好ましい。ハロゲン化アルキルおよびハ
ロゲン化アルコキシにおけるハロゲンも前記ハロゲンと
同様であり、またハロゲン化アルキルおよびハロゲン化
アルコキシにおける炭素数は、それぞれ１〜４であるこ
とが好ましい。ハロゲン化アルキルは、その一部の水素
原子がハロゲン化されたもの〔（ＣＦ3 ）2 ＣＨＣＨ2
−、ＣＦ3 ＣＨ2 −等）であっても、その全部の水素原
子がハロゲン化されたもの (トリフルオロメチル等) で
あってもよい。また、ハロゲン化アルコキシもその一部
の水素原子がハロゲン化されたものであっても、その全
部の水素原子がハロゲン化されたものであってもよい。
Ｒ4 およびＲ5 としては、シアノ、ハロゲン化アルキル
（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。
【００１１】Ｒ6 〜Ｒ8 で示されるアルキル、シクロア
ルキルとしては前記Ｒ1 〜Ｒ3 で例示したものが挙げら
れる。アラルキルとしてはベンジル、α−フェニルエチ
ル、β−フェニルエチル、γ−フェニルプロピル等のフ
ェニルＣ1-3 アルキルが挙げら、アリールとしてはフェ
ニル、ナフチル等が挙げられ、これらの芳香環は任意の
位置に同一または異なる置換基を有していてもよい。こ
れら芳香環上の置換基の例としては、例えば前記Ｒ4 お
よびＲ5 として例示したものが挙げられる。ピリジルと
しては２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等が
挙げられ、これらは前記Ｒ4 およびＲ5 として例示した
置換基を有していてもよい。
ルキルとしては前記Ｒ1 〜Ｒ3 で例示したものが挙げら
れる。アラルキルとしてはベンジル、α−フェニルエチ
ル、β−フェニルエチル、γ−フェニルプロピル等のフ
ェニルＣ1-3 アルキルが挙げら、アリールとしてはフェ
ニル、ナフチル等が挙げられ、これらの芳香環は任意の
位置に同一または異なる置換基を有していてもよい。こ
れら芳香環上の置換基の例としては、例えば前記Ｒ4 お
よびＲ5 として例示したものが挙げられる。ピリジルと
しては２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等が
挙げられ、これらは前記Ｒ4 およびＲ5 として例示した
置換基を有していてもよい。
【００１２】Ａで示されるアルキレンとしてはエチレ
ン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、1,２
−ジメチルエチレン等の炭素数２〜４の直鎖または分岐
状のものが挙げられる。
ン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、1,２
−ジメチルエチレン等の炭素数２〜４の直鎖または分岐
状のものが挙げられる。
【００１３】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ6〜Ｒ8 で例示したものが挙げられる。
しては、前記Ｒ6〜Ｒ8 で例示したものが挙げられる。
【００１４】ジヒドロピリジンの４位置換基であるＸで
表わされる環としては、Ｘがビニレン(-CH=CH-) である
場合はベンゼン環を示し、アゾメチン(-CH=N-)である場
合はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその任意の位
置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよい。Ｒ4
およびＲ5 で示される置換基は同一でも異なっていても
よく、また環上のいずれの位置に置換していてもよい
が、とくにジヒドロピリジン環との結合位置に対してオ
ルトまたは／およびメタ位であるものが好ましい。
表わされる環としては、Ｘがビニレン(-CH=CH-) である
場合はベンゼン環を示し、アゾメチン(-CH=N-)である場
合はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその任意の位
置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよい。Ｒ4
およびＲ5 で示される置換基は同一でも異なっていても
よく、また環上のいずれの位置に置換していてもよい
が、とくにジヒドロピリジン環との結合位置に対してオ
ルトまたは／およびメタ位であるものが好ましい。
【００１５】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（１）の酸付加塩としては、薬理学的に許容され得る
ものであれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）等が挙げられる。
体（１）の酸付加塩としては、薬理学的に許容され得る
ものであれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）等が挙げられる。
【００１６】ジヒドロピリジン誘導体（１）およびその
酸付加塩は、ラセミ体混合物または光学異性体の形であ
ってもよく、さらにジヒドロピリジン誘導体（１）が少
なくとも２個の不斉炭素原子を有する場合には、個々の
ジアステレオマーまたはそれらの混合物であってもよ
い。本発明はこれらの混合物および個々の異性体をも包
含する。また、本発明は立体異性体をも包含する。
酸付加塩は、ラセミ体混合物または光学異性体の形であ
ってもよく、さらにジヒドロピリジン誘導体（１）が少
なくとも２個の不斉炭素原子を有する場合には、個々の
ジアステレオマーまたはそれらの混合物であってもよ
い。本発明はこれらの混合物および個々の異性体をも包
含する。また、本発明は立体異性体をも包含する。
【００１７】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（１）およびその酸付加塩の好ましい化合物として
は、次の如きものが例示される。 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
体（１）およびその酸付加塩の好ましい化合物として
は、次の如きものが例示される。 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
【００１８】２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチ
ル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−２
−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートおよびその塩酸塩
ル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−２
−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートおよびその塩酸塩
【００１９】２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチ
ル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオ
ロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
ル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオ
ロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
【００２０】２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エ
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−
２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−
２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
【００２１】２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エ
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフル
オロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフル
オロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
【００２２】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（４−シアノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（４−シアノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートおよびその塩酸塩
【００２３】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（２−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートおよ
びそのフマール酸塩
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（２−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートおよ
びそのフマール酸塩
【００２４】本発明で使用される非イオン系界面活性剤
は特に限定されるものではなく、医薬用の添加剤として
使用可能なものであればよい。そのＨＬＢ(Hydrophile-
Lipophile Balance)値は３以上が好ましい。かかるもの
の具体例としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリソルベート６
０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖
脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、プロピレン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル等が例示され、特にポリソルベート
８０が好ましい。
は特に限定されるものではなく、医薬用の添加剤として
使用可能なものであればよい。そのＨＬＢ(Hydrophile-
Lipophile Balance)値は３以上が好ましい。かかるもの
の具体例としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリソルベート６
０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖
脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、プロピレン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル等が例示され、特にポリソルベート
８０が好ましい。
【００２５】ジヒドロピリジン誘導体（１）またはその
酸付加塩の濃度は１〜１０4 μｇ／ml、好ましくは１０
〜１０3 μｇ／mlである。非イオン系界面活性剤の濃度
は0.１〜１０w/v%、好ましくは0.３〜５w/v%である。溶
媒は水性溶媒、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、各種
緩衝液（例えばクエン酸リン酸、クエン酸、酢酸等、好
ましくはクエン酸）である。該緩衝液は濃度0.０１〜0.
１Ｍ、浸透圧0.５〜1.５が好ましい。これらの溶媒は単
独でまたは混合して使用することができる。
酸付加塩の濃度は１〜１０4 μｇ／ml、好ましくは１０
〜１０3 μｇ／mlである。非イオン系界面活性剤の濃度
は0.１〜１０w/v%、好ましくは0.３〜５w/v%である。溶
媒は水性溶媒、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、各種
緩衝液（例えばクエン酸リン酸、クエン酸、酢酸等、好
ましくはクエン酸）である。該緩衝液は濃度0.０１〜0.
１Ｍ、浸透圧0.５〜1.５が好ましい。これらの溶媒は単
独でまたは混合して使用することができる。
【００２６】本発明の注射用医薬組成物はアンプルに分
注後、滅菌すれば水性注射剤にあるいは凍結乾燥するこ
とにより用時溶解型の注射剤とすることも可能である。
本発明の注射用医薬組成物はその溶液状態においてｐＨ
２〜８、特にｐＨ４〜６であることが好ましい。
注後、滅菌すれば水性注射剤にあるいは凍結乾燥するこ
とにより用時溶解型の注射剤とすることも可能である。
本発明の注射用医薬組成物はその溶液状態においてｐＨ
２〜８、特にｐＨ４〜６であることが好ましい。
【００２７】本組成物はまた芳香をつけることもでき
る。適当な芳香物質の例は、ハッカ油、コントラマルム
(contramarum) 芳香剤、桂皮芳香剤、ブーネカンプ(boo
nekamp) 芳香剤、オレンヂ芳香剤、レモン芳香剤等であ
る。例えば、サッカリンまたはサッカリンナトリウム塩
の如き甘味剤を加えることもできる。
る。適当な芳香物質の例は、ハッカ油、コントラマルム
(contramarum) 芳香剤、桂皮芳香剤、ブーネカンプ(boo
nekamp) 芳香剤、オレンヂ芳香剤、レモン芳香剤等であ
る。例えば、サッカリンまたはサッカリンナトリウム塩
の如き甘味剤を加えることもできる。
【００２８】ジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加
塩は光に極めて敏感であるので、光から保護しそして安
定化の目的のために組成物にある種の染料を加える必要
があることもありうる。適当な染料は例えば、アポカロ
テナル(apocartenal) 、カンサキサンチン(canthaxanth
ine)(E127)、タートラジン(tartrazine)(E102)、アマラ
ント(amaranth)(E123)およびエリスロシン(erythrosin
e)(E127) である。
塩は光に極めて敏感であるので、光から保護しそして安
定化の目的のために組成物にある種の染料を加える必要
があることもありうる。適当な染料は例えば、アポカロ
テナル(apocartenal) 、カンサキサンチン(canthaxanth
ine)(E127)、タートラジン(tartrazine)(E102)、アマラ
ント(amaranth)(E123)およびエリスロシン(erythrosin
e)(E127) である。
【００２９】注射剤としての投与方法は公知の方法に従
えばよい。有効な結果を得るためには１日当たりのジヒ
ドロピリジン誘導体（１）またはその酸付加塩を体重１
kg当たり、0.０１〜１０5 μｇ、好ましくは１〜１０3
μｇの量にて投与することが有利である。
えばよい。有効な結果を得るためには１日当たりのジヒ
ドロピリジン誘導体（１）またはその酸付加塩を体重１
kg当たり、0.０１〜１０5 μｇ、好ましくは１〜１０3
μｇの量にて投与することが有利である。
【００３０】本発明の注射用医薬組成物の調製方法を以
下に示す。非イオン系界面活性剤を溶媒に溶解した溶液
をあらかじめ調製し、ジヒドロピリジン誘導体（１）ま
たはその酸付加塩を振盪することより溶解させる。振盪
は室温下、１〜１０時間程度行えばよい。得られた溶液
をメンブランフィルター等を用いた膜濾過に付し、得ら
れた溶液をアンプル分注あるいは凍結乾燥する。ジヒド
ロピリジン（１）またはその酸付加塩の溶解はある設定
した溶液濃度となるように加えてもよいし、過剰量を加
えることにより飽和溶液を調製後、設定濃度に該溶媒で
希釈してもよい。また、先に非イオン系界面活性剤に溶
解した後、設定濃度に該溶媒で希釈してもよい。
下に示す。非イオン系界面活性剤を溶媒に溶解した溶液
をあらかじめ調製し、ジヒドロピリジン誘導体（１）ま
たはその酸付加塩を振盪することより溶解させる。振盪
は室温下、１〜１０時間程度行えばよい。得られた溶液
をメンブランフィルター等を用いた膜濾過に付し、得ら
れた溶液をアンプル分注あるいは凍結乾燥する。ジヒド
ロピリジン（１）またはその酸付加塩の溶解はある設定
した溶液濃度となるように加えてもよいし、過剰量を加
えることにより飽和溶液を調製後、設定濃度に該溶媒で
希釈してもよい。また、先に非イオン系界面活性剤に溶
解した後、設定濃度に該溶媒で希釈してもよい。
【００３１】
【実施例】以下、実験例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるも
のではない。
体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるも
のではない。
【００３２】実験例１ 溶解度試験 下記の表１に記載した可溶化剤溶解済の溶媒＋溶解剤１
mlに２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェ
ニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレート・１塩酸塩「以下、化合物（ａ）
という」５０mg（過剰量）を加え室温、３時間浸盪を行
い溶解した。遠心分離（ユニバーサル冷却遠心機５７０
０，久保田製作所社製，３０００ｒｐｍ×５分）を行い
上清を取得後、メンブランフィルター（口径0.４５μ
ｍ）で濾過し、濾液を得、高速液体クロマトグラフ（Ｈ
ＰＬＣ）法にて溶解度を測定した。その結果を表１に示
す。
mlに２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェ
ニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレート・１塩酸塩「以下、化合物（ａ）
という」５０mg（過剰量）を加え室温、３時間浸盪を行
い溶解した。遠心分離（ユニバーサル冷却遠心機５７０
０，久保田製作所社製，３０００ｒｐｍ×５分）を行い
上清を取得後、メンブランフィルター（口径0.４５μ
ｍ）で濾過し、濾液を得、高速液体クロマトグラフ（Ｈ
ＰＬＣ）法にて溶解度を測定した。その結果を表１に示
す。
【００３３】ＨＰＬＣの分析条件 カラム: NOVA PAK C18（ＯＤＳ，４μm ，3.９φ×１５
０mm） 移動相: アセトニトリル／リン酸緩衝液（ｐＨ5.０）＝
３／１ 流速：1.０ml／min 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ カラム温度：４０℃
０mm） 移動相: アセトニトリル／リン酸緩衝液（ｐＨ5.０）＝
３／１ 流速：1.０ml／min 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ カラム温度：４０℃
【００３４】
【表１】
【００３５】＊１ ポリソルベート８０，半井化学社製 ＊２ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン ＊３ 0.０５Ｍリンゴ酸緩衝液（ｐＨ４）
ン ＊３ 0.０５Ｍリンゴ酸緩衝液（ｐＨ４）
【００３６】実験例２ 滅菌安定性試験Ｉ 実験例１において作成した溶液を化合物（ａ）濃度１０
０μｇ／mlおよび５００μｇ／mlとなるよう各可溶化剤
溶解済の溶媒で希釈した。これを２ml容アンプルに1.５
mlずつ分注、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ ＳＭ−５
１，ヤマト科学社製，１１５℃、３０分）に付した。溶
液を濾過（口径0.４５μｍ）後、外観、浸透圧比、ｐＨ
および化合物（ａ）の残存率を測定した。浸透圧比、ｐ
Ｈ、化合物残存率は以下の方法および装置によって測定
した。その結果を表２および図１に示す。
０μｇ／mlおよび５００μｇ／mlとなるよう各可溶化剤
溶解済の溶媒で希釈した。これを２ml容アンプルに1.５
mlずつ分注、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ ＳＭ−５
１，ヤマト科学社製，１１５℃、３０分）に付した。溶
液を濾過（口径0.４５μｍ）後、外観、浸透圧比、ｐＨ
および化合物（ａ）の残存率を測定した。浸透圧比、ｐ
Ｈ、化合物残存率は以下の方法および装置によって測定
した。その結果を表２および図１に示す。
【００３７】浸透圧（自動浸透圧測定装置 オズモスタ
ットＯＭ−６０２０，京都第一科学社製） ｐＨ（ｐＨメーター，ＨＭ−６０Ｓガラス電極，東亜電
波工業社製） 残存率（前記ＨＰＬＣ法による）
ットＯＭ−６０２０，京都第一科学社製） ｐＨ（ｐＨメーター，ＨＭ−６０Ｓガラス電極，東亜電
波工業社製） 残存率（前記ＨＰＬＣ法による）
【００３８】
【表２】
【００３９】生理食塩水の浸透圧を１とする。 ＊１ 0.０５Ｍリンゴ酸緩衝液（ｐＨ４） ＊２ 0.１Ｍ塩化カリウム緩衝液（ｐＨ２）
【００４０】図１から明らかなように、Ｔｗｅｅｎ−８
０を用いた場合に比して、２−ＨＰを用いた場合には、
ジヒドロピリジン誘導体の残存率が非常に悪かった。
０を用いた場合に比して、２−ＨＰを用いた場合には、
ジヒドロピリジン誘導体の残存率が非常に悪かった。
【００４１】実験例３ 化合物溶解度のｐＨ依存性 実験例１と同様の方法にて下記条件で化合物（ａ）溶解
度のｐＨ依存性を検討した。その結果を図２に示す。 非イオン系界面活性剤 Ｔｗｅｅｎ−８０（１％） 溶媒 クエン酸リン酸緩衝液（0.０５Ｍ、浸透圧比
約１） ｐＨ４ ｐＨ５ ｐＨ６
度のｐＨ依存性を検討した。その結果を図２に示す。 非イオン系界面活性剤 Ｔｗｅｅｎ−８０（１％） 溶媒 クエン酸リン酸緩衝液（0.０５Ｍ、浸透圧比
約１） ｐＨ４ ｐＨ５ ｐＨ６
【００４２】図２から明らかなように、Ｔｗｅｅｎ−８
０が安定なｐＨ領域（４〜６）では化合物（ａ）の溶解
度はｐＨ４で最大であった。
０が安定なｐＨ領域（４〜６）では化合物（ａ）の溶解
度はｐＨ４で最大であった。
【００４３】実験例４ 滅菌安定性試験II 実験例２と同様の方法にて下記条件で滅菌安定性試験を
行った。その結果を表３に示す。 化合物（ａ） １００μｇ／ml 非イオン系界面活性剤 Ｔｗｅｅｎ−８０（0.３W/V%，
１W/V%） 溶媒 クエン酸リン酸緩衝液 クエン酸緩衝液 酢酸緩衝液 （0.０５Ｍ，ｐＨ４，浸透圧比約１）
行った。その結果を表３に示す。 化合物（ａ） １００μｇ／ml 非イオン系界面活性剤 Ｔｗｅｅｎ−８０（0.３W/V%，
１W/V%） 溶媒 クエン酸リン酸緩衝液 クエン酸緩衝液 酢酸緩衝液 （0.０５Ｍ，ｐＨ４，浸透圧比約１）
【００４４】
【表３】
【００４５】＊１ 生理食塩水の浸透圧を１とする。 ＊２ 滅菌前の濃度を１００％とした。
【００４６】実験例５ 経時安定性試験 実験例４のサンプルについて経時安定性試験（室温また
は６０℃で３週間保存）を行い、その結果を表４および
表５に示した。
は６０℃で３週間保存）を行い、その結果を表４および
表５に示した。
【００４７】
【表４】
【００４８】＊１ 生理食塩水の浸透圧を１とする。 ＊２ 滅菌前の濃度を１００％とした。
【００４９】
【表５】
【００５０】＊１ 生理食塩水の浸透圧を１とする。 ＊２ 滅菌前の濃度を１００％とした。
【００５１】実施例 実験例１、２に記載した方法で、Ｔｗｅｅｎ−８０を１
W/V%、化合物（ａ）を１００μｇ／mlの濃度で含有する
組成物を２ml容アンプルに1.５mlずつ分注、高圧蒸気滅
菌に付した。
W/V%、化合物（ａ）を１００μｇ／mlの濃度で含有する
組成物を２ml容アンプルに1.５mlずつ分注、高圧蒸気滅
菌に付した。
【００５２】
【発明の効果】本発明の注射用医薬組成物においては水
難溶性ジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩の水
溶性が顕著に改善されており、また安定性も良好であ
る。特に滅菌時の加熱に対しても安定である。
難溶性ジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩の水
溶性が顕著に改善されており、また安定性も良好であ
る。特に滅菌時の加熱に対しても安定である。
【図１】滅菌後の各種水溶液における化合物（ａ）の残
存率（％）を示したグラフである。なお、滅菌前の化合
物濃度を１００％とした。
存率（％）を示したグラフである。なお、滅菌前の化合
物濃度を１００％とした。
【図２】溶解度のｐＨ依存性を示したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/28 25/28 (72)発明者 関山 泰司 大阪市都島区都島中通３−５−44 株式 会社ミドリ十字都島工場内 (56)参考文献 特開 昭63−225356（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−210071（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−167512（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 A61K 31/44 - 31/529 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なってアル
キル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、Ｒ
4およびＲ5は同一または異なって水素原子、アルキル、
シクロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフ
ィニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル
チオ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル
またはハロゲン化アルコキシを（ただし、Ｒ4およびＲ5
は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンまたはアゾ
メチンで表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ｂは一般
式 −Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7） （式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって水素原子、
アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまた
はピリジルを示す）で表わされる基または一般式 【化２】 （式中、Ｒ8は水素原子、アルキル、シクロアルキル、
アラルキル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリー
ルまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数を示す）で表わ
される基を示す。〕で表わされるジヒドロピリジン誘導
体またはその酸付加塩１〜１０ 4 μｇ／ｍｌと、 非イオン系界面活性剤０．１〜１０ｗ／ｖ％ と を含有することを特徴とする注射用医薬組成物。 - 【請求項２】 クエン酸緩衝液、クエン酸リン酸緩衝
液、酢酸緩衝液、およびリンゴ酸緩衝液からなる群から
選択されるいずれか１種の緩衝液をさらに含有する請求
項１記載の注射用医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07684091A JP3200861B2 (ja) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | ジヒドロピリジン誘導体注射用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07684091A JP3200861B2 (ja) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | ジヒドロピリジン誘導体注射用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04290827A JPH04290827A (ja) | 1992-10-15 |
| JP3200861B2 true JP3200861B2 (ja) | 2001-08-20 |
Family
ID=13616873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07684091A Expired - Fee Related JP3200861B2 (ja) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | ジヒドロピリジン誘導体注射用医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3200861B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6077161B1 (ja) * | 2016-05-10 | 2017-02-08 | 株式会社レーベン販売 | 波刃を備えたスライサー |
-
1991
- 1991-03-15 JP JP07684091A patent/JP3200861B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6077161B1 (ja) * | 2016-05-10 | 2017-02-08 | 株式会社レーベン販売 | 波刃を備えたスライサー |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04290827A (ja) | 1992-10-15 |
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