JP3759951B2 - 薬学的乳剤 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、高い血管選択性を有するジヒドロピリジン型の新規な強力な、非常に短時間作用する抗高血圧性のカルシウム拮抗薬の乳剤およびこのような乳剤を製造する方法に関するものである。本発明は、また、高血圧における手術中および手術後および経口的治療が実施可能でないかまたは望ましくない場合の高血圧の短時間の処理に対して、静脈内投与においてこのような乳剤を使用することに関するものである。
発明の背景
操作可能な血圧制御は、多数の急性臨床状況において、例えば心臓手術、脳手術、整形手術または顕微手術を受ける患者の大部分において非常に重要である。このような条件下において、急速に且つ安全に血圧を予め特定されたレベルに低下し、それを予定された時間保持しそしてそれからそれを再び急速に正常化することは、しばしば重要である。これらの状況において、患者に与える容量を最小化することが重要である。それ故に、濃厚な医薬製剤を投与することが重要である。
短時間作用するジヒドロピリジンは、水に難溶性であるが、適度〜高い親油性を有している。現在、最小の副作用を有する適度に濃厚な医薬製剤の形態で手術中および手術後に投与される静脈内投与用の短時間作用する操作可能な抗高血圧薬剤が、明らかに医療上で要求されている。
イントラリピド(Intralipid)▲Ｒ▼のような非経口的栄養用乳剤がよく知られておりそして長い間使用されている。
また、ジヒドロピリジンの分野において、高血圧を処理するドラッグデリバリーシステムとして乳剤が存在する。本発明とは異なって、これらの処方は、長時間作用する血圧作用を生ずる。
発明の説明
上述した問題は、
（ａ） 短時間作用するジヒドロピリジン化合物、
（ｂ） 脂質相、
（ｃ） 乳化剤、および
（ｄ） 水または緩衝液
からなる水中油乳剤を提供することによって解決することができるということが見出された。
普通の溶液に溶解した場合は、短時間作用するジヒドロピリジン化合物は、動物において急速なそして操作可能な血圧低下を誘発する。脂質乳剤として溶解する場合は、その薬理学的作用は、普通の溶液を使用する場合と同じ薬理学的作用を残留する。
本発明の乳剤は、普通の溶液よりも非常に良好な溶解性および（または）ビヒクルの低い副作用および（または）良好な安定性を与える。水中油乳剤は、また、親油性ジヒドロピリジン化合物が化合物を投与するときに使用されるプラスチック注入セットに粘着しないようにする。
本発明の乳剤は、短時間作用する（すなわち30分より短い血漿中における半減期を有する）抗高血圧性ジヒドロピリジンに対する投与形態として有用である。乳剤は、普通の溶液におけると同様に薬理学的作用における急速な崩壊とともに急速な放出を与えるが、乳剤は普通の溶液よりも非常に良好な溶解性および（または）ビヒクルの低い副作用および（または）良好な安定性を与える。
以下において、本発明を詳細に説明する。
医薬物質は、乳剤または再構成のために乳剤または濃厚物から凍結乾燥した物質（自己-乳化系）からなる。
乳剤は
（ａ） 短時間作用するジヒドロピリジン化合物0.001〜20％
（ｂ） 脂質相１〜35％
（ｃ） 乳化剤（ｂ）の重量の0.01〜２倍
（ｄ） 水または緩衝液40〜99％
からなる。
明細書を通じて、％は重量／重量として表示する。
短時間作用するジヒドロピリジン化合物は、一般式Ｉ
の1,4-ジヒドロピリジンまたはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される。
上記式において、
R1およびR2は、独立して、水素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルからなる群から選択されたものであり、そしてR3およびR4は、独立して、直鎖状または分枝鎖状の低級（１〜５個の炭素原子を含有する）アルキル基から選択されたものであり、そしてすべての光学異性体を包含し、そして但し、R3がメチルでありそしてR4が第３ブチルである場合は、R1／R2は水素／水素、水素／2′-トリフルオロメチル、2′-塩素／3′-塩素でなく、そしてR3がメチルでありそしてR1／R2が水素／3′-ニトロである場合は、R4はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第３ブチルでない。
これらの化合物は、以下に示されるように、塩基の存在下におけるアシルオキシクロロメタンによる標準アルキル化によって、相当する適当に置換された1,4-ジヒドロピリジンモノカルボン酸(II)から製造することができる。
式中、R1〜R4は上述したと同じ意義を有しそして塩基は、例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンでありそしてＸは、標準脱離基、例えばハロゲン原子、トシレートまたはメシレートである。溶剤としては、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶剤を使用することができる。
好ましいジヒドロピリジン化合物は、次の通りである。
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸アセトキシメチル メチル
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸プロピオンオキシメチル メチル
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
（４Ｓ）-４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸イソブチルオキシメチル メチル。
特に好ましいジヒドロピリジン化合物は、次の通りである。
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
（４Ｓ）-４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
（４Ｒ）-４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル。
化合物Ａ：４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸アセトキシメチル メチル
窒素雰囲気下DMF（15ml）中の1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（0.3ｇ、0.83ミリモル）および重炭酸ナトリウム（0.14ｇ、1.69ミリモル）の撹拌混合物に、酢酸クロロメチル（0.137ｇ、1.26ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で18時間加熱した。溶剤の蒸発および水の添加によって処理した。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー処理〔シリカゲル、ジクロロメタン-ジクロロメタン／メタノール（９／１）勾配〕して無色の結晶（0.17g、48％）を得た。融点144.5〜147.6℃。1H-NMR(CDCl3):7.30-7.04(Ar,3H),5.97(s,1H),5.73(d,J=5.5Hz,1H),5.69(d,J=5.5Hz,1H),5.46(s,1H),3.60(s,3H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),2.03(s,3H)。13C-NMR(CDCl3):169.64,167.63,165.81,147.46,146.77,143.85,132.86,131.15,129.83,128.31,126.98,103.97,101,89,78.73,50.93,38.45,20.80,19.86,19.26。
化合物Ｂ：４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸プロピオンオキシメチル メチル
窒素雰囲気下DMF（25ml）中の1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（５ｇ、14ミリモル）および水素化ナトリウム（0.6ｇ、14ミリモル）の撹拌混合物に、プロピオン酸クロロメチル（1.71ｇ、14ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で16時間加熱した。溶剤の蒸発および水の添加によって処理した。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。得られた黄色の結晶を、フラッシュクロマトグラフィー処理〔シリカゲル、ジクロロメタン-ジクロロメタン／メタノール（９／１）勾配〕して淡黄色の結晶(2.21ｇ、36％)を得た。融点123.8〜125.5℃。1H-NMR(CDCl3):7.30-7.03(Ar,3H),5.97(s,1H),5.75(d,J=5.5Hz,1H),5.72(d,J=5.5Hz,1H),5.46(s,1H),3.60(s,3H),2.34-2.25(m,8H),1.09(t,J=7.5Hz,3H)。13C-NMR(CDCl3):173.11,167.65,165.83,147.47,146.70,143.87,132.86,131.14,129.83,128.30,126.96,103.95,101.94,78.70,50.92,38.45,27.25,19.86,19.25,8.61。
化合物Ｃ：４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
窒素雰囲気下DMF（130ml）中の1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（2.62ｇ、7.35ミリモル）および重炭酸ナトリウム（1.26ｇ、15ミリモル）の撹拌混合物に、酪酸クロロメチル（1.53ｇ、11.21ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で24時間加熱した。濾過し次いで溶剤を蒸発することによって処理した。粗製残留物、イソオクタン中の45％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、無色の結晶（2.20ｇ、66％）を得た。融点136.2〜138.5℃。1H-NMR(CDCl3):7.30-7.03(m,3H),5.89(s,1H),5.74(d,J=5.5Hz,1H),5.70(d,J=5.5Hz,1H),5.46(s,1H),3.60(s,3H),2.33(m,8H),1.65-1.55(m,2H),0.90(t,J=7.4Hz,3H)。13C-NMR(CDCl3):172.25,167.61,165,80,147.43,146.59,143.82,132,89,131.11,129.82,128.30,126.95,103.97,101.99,78.63,50.92,38.49,35.79,19.91,19.30,18.01,13.50。
化合物Ｄ：（４Ｓ）-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
窒素雰囲気下DMF（150ml）中の（４Ｒ）-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（2.93ｇ、8.23ミリモル）および重炭酸ナトリウム（1.38ｇ、16.5ミリモル）の撹拌混合物に、酪酸クロロメチル（1.72ｇ、12.6ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で17時間加熱した。濾過し次いで溶剤の蒸発によって処理した。粗製残留物を、ジクロロメタン中の５％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色の結晶（2.62ｇ、70％）を得た。融点128〜129℃。NMRスペクトルデータは、化合物Ｃに対して示されたラセミ体のデータと同一である。
化合物Ｅ：（４Ｒ）-４-（2′,３′-ジクロロフェニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸のブチルオキシメチル メチル
窒素雰囲気下DMF（100ml）中の（４Ｓ）-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（2.0ｇ、5.61ミリモル）および重炭酸ナトリウム（0.96ｇ、11.4ミリモル）の撹拌混合物に、酪酸クロロメチル（1.16ｇ、8.5ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で23時間加熱した。濾過し次いで溶剤の蒸発によって処理した。粗製残留物を、ジクロロメタンに溶解しそして重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発した。はじめにイソオクタン中の45％酢酸エチルの混合物次いでジイソプロピルエーテルから再結晶して無色の結晶（1.08ｇ、42％）を得た。融点128〜129℃。NMRスペクトルデータは、化合物Ｃに対して示したラセミ体のデータと同一である。
化合物Ｆ：４-（2′,３′-ジクロロフェニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸イソブチルオキシメチル メチル
アルゴン雰囲気下DMF（250ml）中の、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（5.11ｇ、14ミリモル）および重炭酸ナトリウム（2.39ｇ、28ミリモル）の撹拌混合物に、イソ酪酸クロロメチル（2.93ｇ、21ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で18時間加熱した。溶剤の蒸発によって処理した。粗製残留物をジクロロメタンに溶解しそして重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥しそして蒸発した。残留物を、勾配溶離（ジクロロメタン-ジクロロメタン中の25％の酢酸エチル）によって、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色の結晶（3.35ｇ、52％）を得た。融点145℃。1H-NMR(CDCl3):7.30-7.04(m,3H),5.73(d,J=5.5Hz,1H),5.71(d,J=5.5Hz,1H),5.68(s,1H),5.47(s,1H),3.60(s,3H),2.49(m,1H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),1.10(m,6H)。13C-NMR(CDCl3):175.66,167.62,165.77,147.44,146.47,143.78,132.97,131.24,129.81,128.33,126.93,103.99,102.06,78.89,50.86,38.63,33.69,19.83,19.22,18.55。
短時間作用するジヒドロピリジン化合物の好ましい範囲は、0.05〜１％である。
乳剤中における脂質相は、医薬的に許容し得る油、好ましくはトリグリセリド、例えば大豆油、サフラワー種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、落花生油、トウモロコシ油、中間鎖のトリグリセリド（例えばMiglyol▲Ｒ▼ 812または810）またはトリアセチンである。脂質相は、またプロピレングリコールジエステルまたはモノグリセリド（例えば、アセチル化モノグリセリド）であってもよい。脂質相は、またこれらの成分の混合物であってもよい。
もっとも好ましい脂質相は、大豆油である。脂質の好ましい範囲は、10〜20％である。
乳化剤は、医薬的に許容し得る乳化剤、好ましくは卵黄または大豆から抽出された燐脂質、合成ホスファチジルコリンまたは植物源からの精製されたホスファチジルコリンである。水素添加されたホスファチジルコリン（卵）および水素添加されたホスファチジルコリン（大豆）のような水素添加された誘導体も使用することができる。乳化剤は、また、非イオン性の界面活性剤、例えばポロキサマー（例えばPoloxamer 188 och 407）、ポロキサミン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルであってもよい。イオン性界面活性剤、例えばコール酸およびデオキシコール酸または表面活性誘導体またはその塩もまた使用することができる。乳化剤は、またこれらの成分の混合物であってもよい。
もっとも好ましい乳化剤は、卵レシチンである。乳化剤の好ましい範囲は、0.5〜４％である。
水または緩衝液の好ましい範囲は、75〜90％である。
乳剤は、また補助溶剤または溶解性増強剤、抗酸化剤、安定剤、pH-調節剤または張度調整剤、例えばグリセロールを含有することもできる。
望ましい乳剤は、0.05〜1.0μmの小さな平均した小滴の大きさおよびせまい範囲の小滴の大きさの分布の安定な系である。
ジヒドロピリジン化合物は加水分解に対して感受性であるので、安定なジヒドロピリジン処方を得るために、普通の水を基にした溶液よりも水中油乳剤が選択される。
ジヒドロピリジン化合物は、また、光感受性でありそして容易にプラスチックスのような多くの物質に結合する。両方のこれらの場合において、水中油乳剤は、普通の溶液よりも非常に良好なビヒクルである。
本発明による乳剤は、次のようにして製造することができる。
短時間作用するジヒドロピリジン化合物を、場合によっては加熱下で、脂質相に溶解または分散する。乳化剤を、場合によっては張度調整剤と一緒に、水相（または緩衝液）にまたは脂質相に分散または溶解する。水相を脂質相に加えるかまたはその逆にする。好ましくは、混合物を加熱しそして高剪断混合機を使用して粗い乳剤を製造する。最後に、この粗い乳剤を高圧ホモゲナイザーによって処理する。pHを調節する。乳剤を濾過し、その後しばしば上部空間に窒素を通しながら適当な投与単位に充填することができ、そして好ましくは投与単位をオートクレーブ処理して、滅菌されたそして安定な乳剤を得る。
ヒトにおける治療的投与量は、活性物質0.1〜100mg／kg／時間、好ましくは１〜20mg／kg／時間の範囲にある。
実施例
活性物質を、場合によっては加熱下で、脂質相に溶解した。乳化剤を、Polythron PT 1200高剪断混合機によって、張度調整剤（すなわちグリセロール）と一緒に、水相に分散または溶解した。脂質相を、水相と混合した。この混合物を、約60℃に加熱しそしてPolythron PT 1200高剪断混合機によって粗い乳剤を製造した。最後に、この粗い乳剤を、高圧ホモゲナイザー（Rannie modelminilab 8.30Ｈ型またはAvestin Emulsiflex 20000-B3）によって処理して、小さな平均の小滴の大きさ（＜0.5μm）およびせまい分布を有する微細な乳剤を得た。この乳剤を濾過（典型的に0.45μm）し、その後バイアルに充填した。それぞれのびんの上部空間は、栓をする前に窒素パージした。場合によっては、乳剤バイアルをオートクレーブ処理した。
乳剤は、物理的に、例えば顕微鏡、レーザー回析（Coulter LS130）、光子相関分光分析（Coulter N4MD）によって、視覚により、および化学的に、例えばLCおよびpH-メーターによって特徴把握される。乳剤の安定性は、少なくとも２週間〜２ケ月続いた。
実施例 １
化合物Ｃ 0.001ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ２
化合物Ｃ 0.0005ｇ
大豆油 0.1ｇ
卵レシチン 0.0125ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ３
化合物Ｃ 0.0024ｇ
Miglyol 812▲Ｒ▼ 0.2ｇ
卵レシチン 0.015ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例１〜３：それぞれの乳剤の一部を、オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理したおよびオートクレーブ処理しない乳剤を、２ケ月間研究した。オートクレーブ処理した乳剤におけるpHの降下を除いては、この時間の間安定性における有意な変化はなかった。このpHの降下は、オートクレーブ処理前に水酸化ナトリウムでpHを調節することによって回避することができた。
実施例 ４
化合物Ｃ 0.0003ｇ
オリーブ油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ５
化合物Ｃ 0.0012ｇ
Miglyol 812▲Ｒ▼ 0.2ｇ
大豆レシチン 0.015ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ６
化合物Ｃ 0.0006ｇ
Miglyol 812▲Ｒ▼ 0.1ｇ
卵レシチン 0.015ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ７
化合物Ｄ 0.0008ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ８
化合物Ｅ 0.0007ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ９
化合物Ｂ 0.0009ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 10
化合物Ｆ 0.0007ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 11
化合物Ａ 0.0007ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例４〜11：乳剤の安定性は、少なくとも２週間十分であった。
薬理学的性質
本発明の化合物は、短時間作用する強力な抗高血圧作用を示す。化合物を、普通の溶液および脂質乳剤に溶解しそして薬理学的作用を、自然発症高血圧ラット(SHR)に静脈内注入した後に、評価した。平均動脈血圧が比較対照レベルの30％に減少されるまで、15分の間注入割合を段階的に増加することによって、作用期間の長さを測定した。注入が終了したときに、血圧正常化（比較対照レベルの70〜90％）に必要な時間を測定した。２つの型の投与形態に対する作用の期間の測定値であるそのようにして得られた“回復時間（recovery times）”は、表１に示す通りである。
２つの投与形態における薬剤の力価は、動脈血圧を段階的に20％低下するのに必要な量（ED20）（nmol／kg）によって、高血圧ラットにおいて測定した。
これらの実験から、脂質乳剤中における試験化合物の溶剤は、化合物の薬理学的プロフィールを妨げないと断定した。すなわち、化合物を普通の溶液（ソリュートル１：20ｗ／ｗ）または脂質乳剤に溶解した場合力価値および回復時間は同様であるので、試験化合物の力価も試験化合物の急速な代謝も影響されない。その結果、投与容量を最小に保持することができる。これは、実質的な治療の利点である。
本発明は、高い血管選択性を有するジヒドロピリジン型の新規な強力な、非常に短時間作用する抗高血圧性のカルシウム拮抗薬の乳剤およびこのような乳剤を製造する方法に関するものである。本発明は、また、高血圧における手術中および手術後および経口的治療が実施可能でないかまたは望ましくない場合の高血圧の短時間の処理に対して、静脈内投与においてこのような乳剤を使用することに関するものである。
発明の背景
操作可能な血圧制御は、多数の急性臨床状況において、例えば心臓手術、脳手術、整形手術または顕微手術を受ける患者の大部分において非常に重要である。このような条件下において、急速に且つ安全に血圧を予め特定されたレベルに低下し、それを予定された時間保持しそしてそれからそれを再び急速に正常化することは、しばしば重要である。これらの状況において、患者に与える容量を最小化することが重要である。それ故に、濃厚な医薬製剤を投与することが重要である。
短時間作用するジヒドロピリジンは、水に難溶性であるが、適度〜高い親油性を有している。現在、最小の副作用を有する適度に濃厚な医薬製剤の形態で手術中および手術後に投与される静脈内投与用の短時間作用する操作可能な抗高血圧薬剤が、明らかに医療上で要求されている。
イントラリピド(Intralipid)▲Ｒ▼のような非経口的栄養用乳剤がよく知られておりそして長い間使用されている。
また、ジヒドロピリジンの分野において、高血圧を処理するドラッグデリバリーシステムとして乳剤が存在する。本発明とは異なって、これらの処方は、長時間作用する血圧作用を生ずる。
発明の説明
上述した問題は、
（ａ） 短時間作用するジヒドロピリジン化合物、
（ｂ） 脂質相、
（ｃ） 乳化剤、および
（ｄ） 水または緩衝液
からなる水中油乳剤を提供することによって解決することができるということが見出された。
普通の溶液に溶解した場合は、短時間作用するジヒドロピリジン化合物は、動物において急速なそして操作可能な血圧低下を誘発する。脂質乳剤として溶解する場合は、その薬理学的作用は、普通の溶液を使用する場合と同じ薬理学的作用を残留する。
本発明の乳剤は、普通の溶液よりも非常に良好な溶解性および（または）ビヒクルの低い副作用および（または）良好な安定性を与える。水中油乳剤は、また、親油性ジヒドロピリジン化合物が化合物を投与するときに使用されるプラスチック注入セットに粘着しないようにする。
本発明の乳剤は、短時間作用する（すなわち30分より短い血漿中における半減期を有する）抗高血圧性ジヒドロピリジンに対する投与形態として有用である。乳剤は、普通の溶液におけると同様に薬理学的作用における急速な崩壊とともに急速な放出を与えるが、乳剤は普通の溶液よりも非常に良好な溶解性および（または）ビヒクルの低い副作用および（または）良好な安定性を与える。
以下において、本発明を詳細に説明する。
医薬物質は、乳剤または再構成のために乳剤または濃厚物から凍結乾燥した物質（自己-乳化系）からなる。
乳剤は
（ａ） 短時間作用するジヒドロピリジン化合物0.001〜20％
（ｂ） 脂質相１〜35％
（ｃ） 乳化剤（ｂ）の重量の0.01〜２倍
（ｄ） 水または緩衝液40〜99％
からなる。
明細書を通じて、％は重量／重量として表示する。
短時間作用するジヒドロピリジン化合物は、一般式Ｉ
上記式において、
R1およびR2は、独立して、水素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルからなる群から選択されたものであり、そしてR3およびR4は、独立して、直鎖状または分枝鎖状の低級（１〜５個の炭素原子を含有する）アルキル基から選択されたものであり、そしてすべての光学異性体を包含し、そして但し、R3がメチルでありそしてR4が第３ブチルである場合は、R1／R2は水素／水素、水素／2′-トリフルオロメチル、2′-塩素／3′-塩素でなく、そしてR3がメチルでありそしてR1／R2が水素／3′-ニトロである場合は、R4はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第３ブチルでない。
これらの化合物は、以下に示されるように、塩基の存在下におけるアシルオキシクロロメタンによる標準アルキル化によって、相当する適当に置換された1,4-ジヒドロピリジンモノカルボン酸(II)から製造することができる。
好ましいジヒドロピリジン化合物は、次の通りである。
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸アセトキシメチル メチル
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸プロピオンオキシメチル メチル
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
（４Ｓ）-４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸イソブチルオキシメチル メチル。
特に好ましいジヒドロピリジン化合物は、次の通りである。
４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
（４Ｓ）-４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
（４Ｒ）-４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル。
化合物Ａ：４-(2′,3′-ジクロロフェニル)-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸アセトキシメチル メチル
窒素雰囲気下DMF（15ml）中の1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（0.3ｇ、0.83ミリモル）および重炭酸ナトリウム（0.14ｇ、1.69ミリモル）の撹拌混合物に、酢酸クロロメチル（0.137ｇ、1.26ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で18時間加熱した。溶剤の蒸発および水の添加によって処理した。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー処理〔シリカゲル、ジクロロメタン-ジクロロメタン／メタノール（９／１）勾配〕して無色の結晶（0.17g、48％）を得た。融点144.5〜147.6℃。1H-NMR(CDCl3):7.30-7.04(Ar,3H),5.97(s,1H),5.73(d,J=5.5Hz,1H),5.69(d,J=5.5Hz,1H),5.46(s,1H),3.60(s,3H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),2.03(s,3H)。13C-NMR(CDCl3):169.64,167.63,165.81,147.46,146.77,143.85,132.86,131.15,129.83,128.31,126.98,103.97,101,89,78.73,50.93,38.45,20.80,19.86,19.26。
化合物Ｂ：４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸プロピオンオキシメチル メチル
窒素雰囲気下DMF（25ml）中の1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（５ｇ、14ミリモル）および水素化ナトリウム（0.6ｇ、14ミリモル）の撹拌混合物に、プロピオン酸クロロメチル（1.71ｇ、14ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で16時間加熱した。溶剤の蒸発および水の添加によって処理した。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。得られた黄色の結晶を、フラッシュクロマトグラフィー処理〔シリカゲル、ジクロロメタン-ジクロロメタン／メタノール（９／１）勾配〕して淡黄色の結晶(2.21ｇ、36％)を得た。融点123.8〜125.5℃。1H-NMR(CDCl3):7.30-7.03(Ar,3H),5.97(s,1H),5.75(d,J=5.5Hz,1H),5.72(d,J=5.5Hz,1H),5.46(s,1H),3.60(s,3H),2.34-2.25(m,8H),1.09(t,J=7.5Hz,3H)。13C-NMR(CDCl3):173.11,167.65,165.83,147.47,146.70,143.87,132.86,131.14,129.83,128.30,126.96,103.95,101.94,78.70,50.92,38.45,27.25,19.86,19.25,8.61。
化合物Ｃ：４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
窒素雰囲気下DMF（130ml）中の1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（2.62ｇ、7.35ミリモル）および重炭酸ナトリウム（1.26ｇ、15ミリモル）の撹拌混合物に、酪酸クロロメチル（1.53ｇ、11.21ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で24時間加熱した。濾過し次いで溶剤を蒸発することによって処理した。粗製残留物、イソオクタン中の45％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、無色の結晶（2.20ｇ、66％）を得た。融点136.2〜138.5℃。1H-NMR(CDCl3):7.30-7.03(m,3H),5.89(s,1H),5.74(d,J=5.5Hz,1H),5.70(d,J=5.5Hz,1H),5.46(s,1H),3.60(s,3H),2.33(m,8H),1.65-1.55(m,2H),0.90(t,J=7.4Hz,3H)。13C-NMR(CDCl3):172.25,167.61,165,80,147.43,146.59,143.82,132,89,131.11,129.82,128.30,126.95,103.97,101.99,78.63,50.92,38.49,35.79,19.91,19.30,18.01,13.50。
化合物Ｄ：（４Ｓ）-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル
窒素雰囲気下DMF（150ml）中の（４Ｒ）-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（2.93ｇ、8.23ミリモル）および重炭酸ナトリウム（1.38ｇ、16.5ミリモル）の撹拌混合物に、酪酸クロロメチル（1.72ｇ、12.6ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で17時間加熱した。濾過し次いで溶剤の蒸発によって処理した。粗製残留物を、ジクロロメタン中の５％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色の結晶（2.62ｇ、70％）を得た。融点128〜129℃。NMRスペクトルデータは、化合物Ｃに対して示されたラセミ体のデータと同一である。
窒素雰囲気下DMF（100ml）中の（４Ｓ）-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（2.0ｇ、5.61ミリモル）および重炭酸ナトリウム（0.96ｇ、11.4ミリモル）の撹拌混合物に、酪酸クロロメチル（1.16ｇ、8.5ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で23時間加熱した。濾過し次いで溶剤の蒸発によって処理した。粗製残留物を、ジクロロメタンに溶解しそして重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発した。はじめにイソオクタン中の45％酢酸エチルの混合物次いでジイソプロピルエーテルから再結晶して無色の結晶（1.08ｇ、42％）を得た。融点128〜129℃。NMRスペクトルデータは、化合物Ｃに対して示したラセミ体のデータと同一である。
アルゴン雰囲気下DMF（250ml）中の、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-４-（2′,3′-ジクロロフェニル）-５-カルボキシメチル-３-ピリジンカルボン酸（5.11ｇ、14ミリモル）および重炭酸ナトリウム（2.39ｇ、28ミリモル）の撹拌混合物に、イソ酪酸クロロメチル（2.93ｇ、21ミリモル）を加えた。反応混合物を、80℃で18時間加熱した。溶剤の蒸発によって処理した。粗製残留物をジクロロメタンに溶解しそして重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥しそして蒸発した。残留物を、勾配溶離（ジクロロメタン-ジクロロメタン中の25％の酢酸エチル）によって、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色の結晶（3.35ｇ、52％）を得た。融点145℃。1H-NMR(CDCl3):7.30-7.04(m,3H),5.73(d,J=5.5Hz,1H),5.71(d,J=5.5Hz,1H),5.68(s,1H),5.47(s,1H),3.60(s,3H),2.49(m,1H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),1.10(m,6H)。13C-NMR(CDCl3):175.66,167.62,165.77,147.44,146.47,143.78,132.97,131.24,129.81,128.33,126.93,103.99,102.06,78.89,50.86,38.63,33.69,19.83,19.22,18.55。
短時間作用するジヒドロピリジン化合物の好ましい範囲は、0.05〜１％である。
乳剤中における脂質相は、医薬的に許容し得る油、好ましくはトリグリセリド、例えば大豆油、サフラワー種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、落花生油、トウモロコシ油、中間鎖のトリグリセリド（例えばMiglyol▲Ｒ▼ 812または810）またはトリアセチンである。脂質相は、またプロピレングリコールジエステルまたはモノグリセリド（例えば、アセチル化モノグリセリド）であってもよい。脂質相は、またこれらの成分の混合物であってもよい。
もっとも好ましい脂質相は、大豆油である。脂質の好ましい範囲は、10〜20％である。
乳化剤は、医薬的に許容し得る乳化剤、好ましくは卵黄または大豆から抽出された燐脂質、合成ホスファチジルコリンまたは植物源からの精製されたホスファチジルコリンである。水素添加されたホスファチジルコリン（卵）および水素添加されたホスファチジルコリン（大豆）のような水素添加された誘導体も使用することができる。乳化剤は、また、非イオン性の界面活性剤、例えばポロキサマー（例えばPoloxamer 188 och 407）、ポロキサミン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルであってもよい。イオン性界面活性剤、例えばコール酸およびデオキシコール酸または表面活性誘導体またはその塩もまた使用することができる。乳化剤は、またこれらの成分の混合物であってもよい。
もっとも好ましい乳化剤は、卵レシチンである。乳化剤の好ましい範囲は、0.5〜４％である。
水または緩衝液の好ましい範囲は、75〜90％である。
乳剤は、また補助溶剤または溶解性増強剤、抗酸化剤、安定剤、pH-調節剤または張度調整剤、例えばグリセロールを含有することもできる。
望ましい乳剤は、0.05〜1.0μmの小さな平均した小滴の大きさおよびせまい範囲の小滴の大きさの分布の安定な系である。
ジヒドロピリジン化合物は加水分解に対して感受性であるので、安定なジヒドロピリジン処方を得るために、普通の水を基にした溶液よりも水中油乳剤が選択される。
ジヒドロピリジン化合物は、また、光感受性でありそして容易にプラスチックスのような多くの物質に結合する。両方のこれらの場合において、水中油乳剤は、普通の溶液よりも非常に良好なビヒクルである。
本発明による乳剤は、次のようにして製造することができる。
短時間作用するジヒドロピリジン化合物を、場合によっては加熱下で、脂質相に溶解または分散する。乳化剤を、場合によっては張度調整剤と一緒に、水相（または緩衝液）にまたは脂質相に分散または溶解する。水相を脂質相に加えるかまたはその逆にする。好ましくは、混合物を加熱しそして高剪断混合機を使用して粗い乳剤を製造する。最後に、この粗い乳剤を高圧ホモゲナイザーによって処理する。pHを調節する。乳剤を濾過し、その後しばしば上部空間に窒素を通しながら適当な投与単位に充填することができ、そして好ましくは投与単位をオートクレーブ処理して、滅菌されたそして安定な乳剤を得る。
ヒトにおける治療的投与量は、活性物質0.1〜100mg／kg／時間、好ましくは１〜20mg／kg／時間の範囲にある。
実施例
活性物質を、場合によっては加熱下で、脂質相に溶解した。乳化剤を、Polythron PT 1200高剪断混合機によって、張度調整剤（すなわちグリセロール）と一緒に、水相に分散または溶解した。脂質相を、水相と混合した。この混合物を、約60℃に加熱しそしてPolythron PT 1200高剪断混合機によって粗い乳剤を製造した。最後に、この粗い乳剤を、高圧ホモゲナイザー（Rannie modelminilab 8.30Ｈ型またはAvestin Emulsiflex 20000-B3）によって処理して、小さな平均の小滴の大きさ（＜0.5μm）およびせまい分布を有する微細な乳剤を得た。この乳剤を濾過（典型的に0.45μm）し、その後バイアルに充填した。それぞれのびんの上部空間は、栓をする前に窒素パージした。場合によっては、乳剤バイアルをオートクレーブ処理した。
乳剤は、物理的に、例えば顕微鏡、レーザー回析（Coulter LS130）、光子相関分光分析（Coulter N4MD）によって、視覚により、および化学的に、例えばLCおよびpH-メーターによって特徴把握される。乳剤の安定性は、少なくとも２週間〜２ケ月続いた。
実施例 １
化合物Ｃ 0.001ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ２
化合物Ｃ 0.0005ｇ
大豆油 0.1ｇ
卵レシチン 0.0125ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ３
化合物Ｃ 0.0024ｇ
Miglyol 812▲Ｒ▼ 0.2ｇ
卵レシチン 0.015ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例１〜３：それぞれの乳剤の一部を、オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理したおよびオートクレーブ処理しない乳剤を、２ケ月間研究した。オートクレーブ処理した乳剤におけるpHの降下を除いては、この時間の間安定性における有意な変化はなかった。このpHの降下は、オートクレーブ処理前に水酸化ナトリウムでpHを調節することによって回避することができた。
実施例 ４
化合物Ｃ 0.0003ｇ
オリーブ油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ５
化合物Ｃ 0.0012ｇ
Miglyol 812▲Ｒ▼ 0.2ｇ
大豆レシチン 0.015ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ６
化合物Ｃ 0.0006ｇ
Miglyol 812▲Ｒ▼ 0.1ｇ
卵レシチン 0.015ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ７
化合物Ｄ 0.0008ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ８
化合物Ｅ 0.0007ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 ９
化合物Ｂ 0.0009ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 10
化合物Ｆ 0.0007ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例 11
化合物Ａ 0.0007ｇ
大豆油 0.2ｇ
卵レシチン 0.02ｇ
グリセロール 0.022ｇ
注射用水 １ｇにする量
実施例４〜11：乳剤の安定性は、少なくとも２週間十分であった。
薬理学的性質
本発明の化合物は、短時間作用する強力な抗高血圧作用を示す。化合物を、普通の溶液および脂質乳剤に溶解しそして薬理学的作用を、自然発症高血圧ラット(SHR)に静脈内注入した後に、評価した。平均動脈血圧が比較対照レベルの30％に減少されるまで、15分の間注入割合を段階的に増加することによって、作用期間の長さを測定した。注入が終了したときに、血圧正常化（比較対照レベルの70〜90％）に必要な時間を測定した。２つの型の投与形態に対する作用の期間の測定値であるそのようにして得られた“回復時間（recovery times）”は、表１に示す通りである。
２つの投与形態における薬剤の力価は、動脈血圧を段階的に20％低下するのに必要な量（ED20）（nmol／kg）によって、高血圧ラットにおいて測定した。
Claims (11)
- （ａ）一般式Ｉ
〔式中、R1およびR2は、独立して水素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルからなる群から選択されたものでありそしてR3およびR4は、独立して直鎖状または分枝鎖状の低級（１〜５個の炭素原子を含有する）アルキル基から選択されたものでありそしてすべての光学異性体を含有する、但し、R3がメチルでありそしてR4が第３ブチルである場合は、R1／R2は水素／水素、水素／2′−トリフルオロメチル、2′−塩素／3′−塩素でなくそしてR3がメチルでありそしてR1／R2が水素／3′−ニトロである場合は、R4はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第３ブチルでない〕の1,4−ジヒドロ−ピリジン化合物またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選択された短時間作用するジヒドロピリジン化合物；
（ｂ）脂質相；
（ｃ）乳化剤；および
（ｄ）水または緩衝液
からなることを特徴とする静脈内投与用の乳剤である医薬製剤。 - 短時間作用するジヒドロピリジン化合物が、
４−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸アセトキシメチル メチル、
４−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸プロピオンオキシメチル メチル、
４−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル、
（４Ｓ）−４−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチル、
（４Ｒ）−４−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチルオキシメチル メチルまたは
４−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸イソブチルオキシメチル メチル
であることを特徴とする請求項１記載の製剤。 - 短時間作用するジヒドロピリジン化合物を、全体の乳剤の重量の0.001〜20重量％の量で使用することを特徴とする請求項１記載の製剤。
- 脂質相がトリグリセリドからなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１記載の製剤。
- 脂質相を、全体の乳剤の重量の１〜35重量％の量で使用することを特徴とする請求項１記載の製剤。
- 乳化剤が燐脂質であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
- 乳化剤を、脂質相の量の重量の0.01〜２倍の量で使用することを特徴とする請求項１記載の製剤。
- ジヒドロピリジン化合物を脂質相に溶解または分散させ、
乳化剤を水（または緩衝液）または脂質相に分散または溶解させそして水相を脂質相に加えまたはその逆となし、
成分を混合しそして均質化する
工程によって特徴づけられる請求項１記載の乳剤の製法。 - 追加的な最終濾過および（または）オートクレーブ処理工程によって特徴づけられる請求項８記載の方法。
- 手術中および手術後そして経口的治療が実施可能でないかまた望ましくない場合に血圧を短時間低下させる医薬を製造するための請求項１記載の製剤の使用方法。
- （ａ）一般式Ｉ
〔式中、R1およびR2は、独立して水素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルからなる群から選択されたものでありそしてR3およびR4は、独立して直鎖状または分枝鎖状の低級（１〜５個の炭素原子を含有する）アルキル基から選択されたものでありそしてすべての光学異性体を含有する、但し、R3がメチルでありそしてR4が第３ブチルである場合は、R1／R2は水素／水素、水素／2′−トリフルオロメチル、2′−塩素／3′−塩素でなくそしてR3がメチルでありそしてR1／R2が水素／3′−ニトロである場合は、R4はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第３ブチルでない〕の1,4−ジヒドロ−ピリジン化合物またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選択された短時間作用するジヒドロピリジン化合物；
（ｂ）脂質相；
（ｃ）乳化剤；および
（ｄ）水または緩衝液
からなる患者の血圧を短時間低下させるのに使用する医薬製剤。
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