FI116999B

FI116999B - Menetelmä farmaseuttisen emulsion valmistamiseksi

Info

Publication number: FI116999B
Application number: FI961999A
Authority: FI
Inventors: Kjell Hjalmar Andersson; Eva Kristina Byroed; Anna-Carin Hansson; Margareta Nordlander; Rolf Christer Westerlund
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1996-05-10
Publication date: 2006-05-15
Also published as: AU1037195A; FI961999A0; CZ133896A3; WO1995013066A1; DE69429871T2; PL181462B1; FI961999A; EP0727997B1; CA2176360A1; IL111345A0; SK59796A3; PL314263A1; CA2176360C; NO961898L; UA40633C2; SK283271B6; CZ290772B6; ES2172572T3; HU223142B1; IS2036B

Description

Menetelmä farmaseuttisen emulsion valmistamiseksi - Fö framställning av en farmaceutisk emulsion Tämä keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa dihydropyridiinit; 5 tehokkaita, hyvin lyhytvaikutteisia, verenpainetta alentavia kalsiui emulsioita, joilla on korkea verisuoniselektiivisyys. Emulsiota voidaa: mon sisäisesti leikkauksen aikana ja leikkauksen jälkeen korkeaan v< ja lyhytaikaisesti korkean verenpaineen hoitoon, kun oraalinen terapi kelpoinen tai toivottava.

10 Ohjattavissa olevan verenpaineen kontrolli on erittäin tärkeää mon kliinisissä tilanteissa, esim. suurimmalle osalle potilaista, jotka ovat sessa, aivoleikkauksessa, ortopedisessä leikkauksessa tai mikroleikl laisissa olosuhteissa on usein tärkeää alentaa nopeasti ja turvallisest ennakolta määrättyyn tasoon, pitäen se siinä ennakolta määrätyn ajar 15 nopeasti normalisoida se jälleen. Näissä tilanteissa on tärkeää minin annettuja tilavuuksia. Sen vuoksi on tärkeää antaa konsentroitua farr mistetta.

Lyhytvaikutteiset dihydropyridiinit liukenevat heikosti veteen, mutta ... tuullisen korkea lipofilisyys. Tänä päivänä on olemassa selvä lääketi< • · · *;[/ 20 lyhytvaikutteisille, ohjattavissa oleville verenpainetta alentaville la • « · *·* ' voidaan antaa laskimon sisäisesti leikkauksen aikana ja leikkaukse : tuullisen väkevän farmaseuttisen valmisteen muodossa, jolla on m vähän sivuvaikutuksia.

• ♦ « • · » .•I·, Ruoansulatuskanavan ulkopuolista ravitsemista varten olevia em • · « 25 Intralipidiä®, tunnetaan hyvin ja niitä on käytetty pitkän ajan.

:.·,·* On myös olemassa lääkkeen antojärjestelminä toimivia emulsioita nien alalla, korkean verenpaineen käsittelemiseksi. Päinvastoin ku 2 c) emulgointiainetta, ja d) vettä tai puskuria.

Tavanomaisiin liuoksiin liuotettuina lyhytvaikutteiset dihydropyridii heuttavat nopean ja odotettavissa olevan verenpaineen alenemisen elä 5 emulsiona liuotettuina farmakologiset vaikutukset pysyvät samoina k sissa liuoksissa.

Keksinnön emulsiot antavat paljon paremman liukoisuuden ja/tai väli vaikutuksia tai paremman stabiliteetin kuin tavanomaiset liuokset, -emulsiot ehkäisevät myös lipofiilisiä dihydropyridiiniyhdisteitä tartt 10 siin ruiskesetteihin jne., joita käytetään yhdisteitä annettaessa.

Keksinnön mukaiset emulsiot ovat käyttökelpoisia annosyksikkömu kutteisille (se on puoliintumisaika plasmassa alle 30 min) verenpain dihydropyridiineille. Emulsiot antavat yhtä nopean vapautumisen, y hajoamisen kanssa, farmakologisessa tehossa kuin tavanomaiset 1 15 emulsioilla on paljon parempia liukoisuusominaisuuksia ja/tai vähen neen sivuvaikutuksia ja/tai parempi stabiliteetti kuin tavanomaisilla lii

Keksintöä selostetaan alla yksityiskohtaisemmin.

Farmaseuttinen aine käsittää emulsioita tai pakastekuivattua ainetta • · · V · konsentraateista uudelleen muodostusta varten (itse-emulgointijärjesti • ·· • · · • · · 20 Emulsio sisältää: t · · [ . a) 0,001-20 % lyhytvaikutteista dihydropyridiiniyhdistettä b) 1-35 % lipidifaasia * * * c) emulgointiainetta 0,01-2 kertaa (b):n paino ’ d) 40-99 % vettä tai puskuria.

25 :.*.* Tässä selityksessä prosenttimäärät on ilmaistu paino/painona.

• ·

V

3 CHT^T^CH,,

H I

tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jossa Rl ja R-2 on toisis ta valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, kloori, bromi, nitro, syano, ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta suoraa tai haarautunut! 5 hiiliatomista) alkyyliryhmää ja mukaan luettuna kaikki optiset isomee että kun R3 on metyyli ja R4 on tert.-butyyli, silloin R1/R2 eiväl vety/2-trifluorimetyyli, 2'-kloori/3,-kloori ja kun R3 on metyyli ja R \ nitro, silloin R4 ei ole metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert.-buty

Yhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta, sopivasti substituoidusta 1 10 diinimonokarboksyylihaposta (II) standardialkyloinnilla asyylioksil kanssa emäksen läsnäollessa, kuten alla on esitetty.

::: fV (Ύ Φ o o T >

I I

H H

II I

*·« • ♦ * · » » · 4

Edullisia dihydropyridiimyhdisteitä ovat: - asetoksimetyylimetyyli 4-(2\3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-1,4-di 3,5-dikarboksylaatti 5 - propionioksimetyylimetyyli 4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2?6-dimetyyli- ridiini-3,5-dikarboksylaatti - butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2\3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-ridiini-3,5-dikarboksylaatti - (4S)-butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimei 10 ropyridiini-3,5 -dikarboksylaatti - isobutyyrioksimetyylimetyyli 4-(2,,3,-dikloorifenyyli)-2,6-dimety^ pyridiini-3,5 -dikarboksylaatti

Erityisen edullisia dihydropyridiimyhdisteitä ovat: 15 - butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2\3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli· ridiini-3,5-dikarboksylaatti - (4S)-butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimei ropyridiini-3,5-dikarboksylaatti - (4R)-butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2\3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimei 20 ropyridiini-3,5-dikarboksylaatti ** » * Yhdiste A: Asetoksimetyylimetyyli 4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-di v : hydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti • · · « · « l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2,,3'-dikloorifenyyli)-5-karboksimetyyli . ,·. boksyylihapon (0,3 g, 0,83 mmol) ja natriumbikarbonaatin (0,14 g, * · * 25 koitettuun seokseen DMF:ssä (15 ml) typpiatmosfäärissä lisättiin kl * * taattia (0,137 g, 1,26 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssi kokäsittely haihduttamalla liuotin ja lisäämällä vettä, Uutettiin dik] *;·** Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu öljy saatettiin kromatografialle (piigeeli, dikloorimetaani - dikloorimetaani/metan< 5

Yhdiste B: Propionioksimetyylimetyyli 4-(2\3'-dikloorifenyyli)-2,6 dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2,,3'-dikloorifenyyli)-5-karboksimetyyli boksyylihapon (5 g, 14 mmol) ja natriumhydridin (0,6 g, 14 mine 5 seokseen DMF:ssä (25 ml) typpiatmosfäärissä lisättiin kloorimety; (1,71 g, 14 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 16 tuntia haihduttamalla liuotin ja lisäämällä vettä. Uutettiin dikloorimetaanill tiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saadut keltaiset kiteet saatettii kikromatografialle (piigeeli, dikloorimetaani - dikloorimetaani/metar 10 entti), jolloin saatiin värittömiä kiteitä (2,21 g, 36 %) sp. 123,8-125,; (CDC13): 7,30-7,03 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,75 (d, J=5,5 Hz, 1H); Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,34-2,25 (m, 8H); 1,09 (t, J=7,5 13C-NMR (CDCI3): 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 1 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45 15 19,25;8,61.

Yhdiste C: Butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,f dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2’,3-dikloorifenyyli)-5-karboksimetyyli boksyylihapon (2,62 g, 7,35 mmol) ja natriumbikarbonaatin (1,2< v": 20 sekoitettuun seokseen DMF:ssä (130 ml) typpiatmosfäärissä lisättiin :T: butyraattia (1,53 g, 11,21 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °< :*·*· Jatkokäsittelyssä suodatettin ja sen jälkeen haihdutettiin liuotin. Raa] matografoitiin piigeelillä 45 %:lla etyyliasetaattia iso-oktaanissa. Uu . mällä di-isopropyylieetteristä saatiin värittömiä kiteitä (2,20 g, 66 *:!:* 25 138,5 °C. 1H-NMR (CDCI3): 7,30-7,03 (m, 3H); 5,89 (s, 1H); 5,7< 1H); 5,70 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,33 (m, 8H] . 2H); 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H). l^C-NMR (CDCI3): 172,25; 167,61; ] s:|f 146,59; 143,82; 132,89; 131,11; 129,82; 128,30; 126,95; 103,97; O 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50.

6 kloorimetyylibutyraattia (1,72 g, 12,6 mmol). Reaktioseosta 80 °C;ssa 17 tuntia. Jatkokäsittelyssä suodatettiin ja sen jälkeen haih< Raaka jäännös kromatografoitiin piigeelillä 5 %:lla etyyliasetaattia nissa. Uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetteristä saatiin väj 5 (2,62 g, 70 %) sp. 128-129°C. NMR-spektriarvot identtisiä rasemaat yhdisteelle C. [α]20ρ = +17,5° (1 % metanolissa).

Yhdiste E: (4R)-butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2',3'-dikloorifenyyli 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksy laatti (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-5-karboksim 10 nikarboksyylihapon (2,0 g, 5,61 mmol) ja natriumbikarbonaatin (0,f sekoitettuun seokseen DMF:ssä (100 ml) typpiatmosfäärissä lisätti butyraattia (1,16 g, 8,5 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:s kokäsittelyssä suodatettiin ja sen jälkeen haihdutettiin liuotin. Raak; tiin dikloorimetaaniin ja pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgc 15 vattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Uudelleenkiteyttämällä jossa on 45 % etyyliasetaattia iso-oktaanissa ja sen jälkeen isoprop tiin värittömiä kiteitä (1,08 g, 42 %) sp. 128-129 °C. NMR-spektri tisiä rasemaatin kanssa, kuten yhdisteelle C. [α]20ρ = -21,5° (1 % m

Yhdiste F: Isobutyyrioksimetyylimetyyli 4-(2\3t-dikloorifenyyli)-2,< :T: 20 dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti II»

I I I

1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-5-karboksimetyyli ’·' * boksyylihapon (5,11 g, 14 mmol) ja natriumbikarbonaatin (2,39 g koitettuun seokseen DMF:ssä (250 ml) lisättiin argonatmosfäärissi :..v isobutyraattia (2,93 g, 21 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 80 ° « ·* : 25 Jatkokäsittelyssä liuotin haihdutettiin. Raaka jäännös liuotettiin diklt pestiin natriumkarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin j : Jäännös kromatografoitiin piigeelillä gradienttieluoinnilla (diklooi :***: etyyliasetaattia dikloorimetaanissa). Uudelleenkiteyttämällä di-isop] 7

Lipidifaasit emulsiossa ovat mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttä lisesti triglyseridejä, kuten soijapapuöljy, safflorisiemenöljy, oliiviöl menöljy, auringonkukkaöljy, seesamiöljy, maapähkinäöljy, maissiö triglyseridit (kuten Miglyol® 812 tai 810) tai triasetiini. Lipidifaasi 5 propyleeniglykolidiestereitä tai monoglyseridejä (kuten asetyloituj: dejä). Lipidifaasi voi myös olla mainittujen aineksien seos.

Kaikkein edullisin lipidifaasi on soijapapuöljy.

Lipidin edullinen määrä on 10-20 %.

Emulgaattorit ovat mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää emu! 10 lisesti fosfolipidit, jotka on uutettu munankeltuaisesta tai soijapavu fosfatidyylikoliinit tai puhdistetut fosfatidyylikoliinit kasveista. Hyc naisia voidaan myös käyttää, kuten fosfatidyylikoliinihydraatti (muni likoliinihydrattu (soija), Emulgaattorit voivat myös olla nonionisia aineita, kuten poloksameereja (esim. Poloxsamer 188 ja 407), poloks 15 oksietyleenistearaatteja, polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoesterei nirasvahappoestereitä. Ionista pinta-aktiivisia aineita voidaan myös koolihappoa ja deoksikoolihappoa tai näiden pinta-aktiivisia johda gaattori voi myös olla mainittujen ainesten seos.

• ·: \ Kaikkein edullisin emulgaattori on munalesitiini.

v · 20 Emulgaattorin edullinen määrä on 0,5-4 %.

··· • · · i » * ♦

Veden tai puskurin edullinen määrä on 75-90 %.

« · · ’·«·' Emulsio voi myös sisältää yhteisliuottimia tai muita liukoisuutta par V : antioksidantteja, stabilointiaineita, pH-säätöaineita tai toonisuutta mc ta, kuten glyserolia.

« • · 4 I < « .···. 25 Haluttuja emulsioita ovat sellaiset stabiilit järjestelmät, joissa on kesi δ

Dihydropyridiiniyhdisteet ovat myös herkkiä valolle eivätkä helposti aineisiin, kuten muoveihin. Kummassakin tapauksessa öljy vedes paljon parempi väliaine kuin tavanomaiset liuokset.

Keksinnön mukainen emulsio voidaan valmistaa seuraavasti: 5 Lyhytvaikutteinen dihydropyridiiniyhdiste liuotetaan tai dispergoida mahdollisesti kuumentaen. Emulgaattori dispergoidaan tai liuotetaan puskuriin), mahdollisesti yhdessä tonisiteettiaineen kanssa tai lipidif siä lisätään lipidifaasiin tai päinvastoin. Seosta kuumennetaan edull emulsio valmistetaan suurella leikkausvoimalla varustetulla sekoitt 10 karkea emulsio prosessoidaan korkeapainehomogenointilaitteessa. säädellä. Emulsio voidaan suodattaa ennen sen täyttämistä sopiviin hin, usein typpikaasutuksella ja edullisesti annosyksiköt autoklavoid stabiilien emulsioiden aikaansaamiseksi.

Ihmisessä terapeuttiset annokset ovat 0,1-100 mg/kg/tunti aktiivista 15 sesti 1 -20 mg/kg/tunti.

Esimerkkejä

Aine liuotettiin lipidifaasiin, mahdollisesti kuumentaen. Emulgaattt ... tai liuotettiin vesifaasiin yhdessä tonisiteettiaineen (so. glyserolin) * + * leikkausvoiman omaavalla Polythron PT 1200 -sekoittimella. Lipidif V ' 20 vesifaasin kanssa. Seosta kuumennettiin noin 60 °C;ssa ja karkea em v : tiin suuren leikkausvoiman omaavalla Polythron PT 1200 -sekoitti 4 karkea emulsio prosessoitiin korkeapainehomogenointilaitteella (Rai lab-tyyppi 8,30H tai Avestin Emulsiflexillä 20000-B3) hienoksi en :T: keskimääräinen pisarakoko oli pieni (<0,5 pm) ja kapealla jakautu 25 suodatettiin (tyypillisesti 0,45 pm) ennen täyttämistä lääkeampulleih . pullin ylätila huuhdeltiin typellä ennen sulkemista. Emulsiolääkear . · · ·. voitiin mahdollisesti.

* * 9

Esimerkki 1

Yhdiste C 0,001 g

Soijapapuöljy 0,2 g 5 Munalesitiini 0,02 g

Glyseroli 0,022 g

Vettä ruisketta varten 1 g:aan saakka

Esimerkki 2 10 Yhdiste C 0,0005 g

Soijapapuöljy 0,1 g

Munalesitiini 0,0125 g

Glyseroli 0,022 g

Vettä ruisketta varten 1 g:aan saakka 15

Esimerkki 3

Yhdiste C 0,0024 g

Miglyol 812® 0,2 g

Munalesitiini 0,015 g 20 Glyseroli 0,022 g

Vettä ruisketta varten 1 g:aan saakka M· • · « • « f

Esimerkit 1-3: ;·ϊ·. Yksi osa kutakin emulsiota autoklavoitiin. Sekä autoklavoituja että e 25 emulsioita tutkittiin kaksi kuukautta. Tänä aikana ei esiintynyt mit e muutoksia stabiliteetissa, lukuunottamatta laskua pH:ssa autokla\ • · ·

Hl sioissa, mitä voitiin välttää säätämällä pH natriumhydroksidilla enn • * ϊ * tia.

: Esimerkki 4 .···. 30 Yhdiste C 0,0003 g 10

Esimerkki 5

Yhdiste C 0,0012 g | Miglyol 812® 0,2 g

Soijapapulesitiini 0,015 g 5 Glyseroli 0,022 g

Vettä ruisketta varten 1 g:aan saakka

Esimerkki 6

Yhdiste C 0,0006 g 10 Miglyol 812® 0,1 g

Munalesitiini 0,015 g

Glyseroli 0,022 g

Vettä ruisketta varten 1 g:aan saakka 15 Esimerkki 7 I Yhdiste D 0,0008 g 1 Soijapapuöljy 0,2 g

Munalesitiini 0,02 g

Glyseroli 0,022 g 20 Vettä ruisketta varten 1 g:aan saakka

Esimerkki 8 :T; Yhdiste E 0,0007 g :T: Soijapapuöljy 0,2 g 25 Munalesitiini 0,02 g . Glyseroli 0,022g it*

Hl Vettä ruisketta varten 1 g:aan saakka • « · v • t * , Esimerkki 9 30 Yhdiste D 0,0009 g • I rt** 1* Λ 11

Esimerkki 10

Yhdiste F 0,0007 g

Soijapapuöljy 0,2 g

Munalesitiini 0,02 g 5 Glyseroli 0,022 g

Vettä ruisketta varten 1 g:aan saakka

Esimerkki 11

Yhdiste A 0,0007 g 10 Soijapapuöljy 0,2 g

Munalesitiini 0,02 g

Glyseroli 0,022 g

Vettä ruisketta varten 1 g:aan saakka 15 Esimerkit 4-11:

Emulsioiden stabiliteetti oli tyydyttävä ainakin kahden viikon ajan. Farmakologisia ominaisuuksia

Keksinnön yhdisteellä on lyhytvaikutteisia, vaikuttavasti verenpai vaikutuksia. Yhdisteet on liuotettu tavanomaisiin liuoksiin ja lipid ... 20 farmakologisia vaikutuksia on arvioitu ruiskuttamalla laskimon sis; • « · nisti korkean verenpaineen omaaviin rottiin (SHR). Vaikutuksen ke v # lisäämällä asteittain ruiskemääriä 15 minuutin aikana, kunnes vai • Ψ9 V · aleni 30 %:n verrokkitasosta. Ruiskutuksen päättyessä määritettiii * vaadittiin verenpaineen normalisoitumiseen (70 -90 % verrokkitasosi :e: 25 "palautumisajat", jotka ovat annosmuotojen molempien tyyppien vail mitta, on esitetty taulukossa 1.

. Lääkkeen teho näissä molemmissa annosmuodoissa on mitattu vere • # ♦

sivissä rotissa määrällä (nmol/kg), joka tarvitaan asteittain alentam renoainetta 20 % iRDonV

12

Taulukko 1 _Palautumisaika (min.) Teho (n H 324/36 liuos-liuoksessa 3,4 + 2,5 15,9 + 5 (n=6)___ H 324/36 öljy/vesiemulsiossa 3,5 + 3,2 22,5 + 4 ISf5)___ Näistä kokeista pääteltiin, että testiyhdisteen (yhdisteiden) liuottami 5 sioon ei häiritse yhdisteen (yhdisteiden) farmakologista profiilia. Siti teen tehon nopea metabolismi muuttunut, koska tehoarvot ja palau samanlaisia, kun yhdistettä (yhdisteitä) liuotettiin tavanomaiseen liu 1:20 vesi/vesi) tai lipidiemulsioon. Näin ollen annettu tilavuus voitii pänä mahdollisena, mikä on olennainen terapeuttinen etu.

10 ·« · • « « • · · • •ft * « · • i · ft • · » • · ft • · ft * ft · * ft · ft ft· ft ·· ft ft ft • ft ft ft ft ft ft ft ft i ft • ft · 1 •ft ft ft ft ·

Claims

4
1. Menetelmä farmaseuttisen emulsion valmistamiseksi, tunni emulsio sisältää lipidifaasia, emulaattoria, vettä tai puskuria ja 1 dihydropyridiiniyhdistettä, jonka puoliintumisaika plasmassa on alle 5 joka dihydropyridiiniyhdiste on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 1,4 niyhdisteet tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joilla on; Olo 0 ch3^^sn/^ch3 h I jossa Ri ja R2 on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon kloori, bromi, nitro, syano, trifluorimetyyli ja R3 ja R4 tarkoittavat t< 10 matta suoraa tai haarautunutta alempaa (115 hiiliatomia) alkyyliryh luettuna kaikki optiset isomeerit, edellyttäen, että kun R3 on metyy] butyyli, silloin R1/R2 eivät ole vety/vety, vety/2'-trifluorimetyyli, 2’· v : ja kun R3 on metyyli ja R1/R2 on vety/3-nitro, silloin R4 ei ole met *«· V ; pyy li, isopropyyli, tert-butyyli; M» t t · • Ψ · 15 jolloin menetelmässä on seuraavat vaiheet: • 1 :: - dihydropyridiiniyhdiste liuotetaan tai dispergoidaan lipidifaasiin, * · · #· 1 1 - emulgaattori dispergoidaan tai liuotetaan veteen (tai puskuriin) tai β βe lisätään vesifaasia lipidifaasiin tai päinvastoin ja i ♦ ♦ ·1· ··· • · - sekoitetaan sekä homo &eni soidaan ainesosat. - propionioksimetyylimetyyli 4-(2\3’-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-ridiini-3,5-dikarboksylaatti - butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2’,3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-l diini-3,5-dikarboksylaatti 5 - (4S)-butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2',3’-dikloorifenyyli)-2,6-dimet ropyridiini-3,5-dikarboksylaatti - (4R)-butyyrioksimetyylimetyyli 4-(2',3,-dikloorifenyyli)-2,6-dimet röpyridiini- 3,5-dikarboksylaatti - isobutyyrioksimetyylimetyyli 4-(2\3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimety) 10 pyridiini-3,5-dikarboksylaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ett hytvaikutteista dihydropyridiiniyhdistettä käytetään määrässä, joki paino-% koko emulsion painosta.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ett 15 difaasi on valittu ryhmästä, joka koostuu triglyserideistä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, et ... pidifaasia käytetään määrässä, joka on 1-35 paino-% koko emulsion p « 1 1 « · ·
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, : 1 · 1: emulgaattori on fosfolipidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, « · 1 ***** emulgaattori käytetään määrässä, joka on 0,01 -2 kertaa lipidifaasin pa • · · • · ·
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu lisälopp , ja/tai autoklavointivaiheesta. * · « ^ • · · · · * · m λ Tl_x__.xl______ iri ^1Λθ^θΛ H I i vilken Ri och 1¾ oberoende av varandra har valts ur en grupp inn klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl medan R3 och R4 oberoem betyder en rak eller förgrenad lägre (1-5 kolatomer) alkylgrupp 0 5 isomerer medräknade, under förutsättning att när R3 är metyl och R4 är Ri/R2 inte väte/väte, väte/2’-trifluormetyl, 2’-klor/3’-klor och när R1/R2 är väte/3’-nitro, dä är R4 inte metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert varvid förfarandet innefattar följande steg: - dihydropyridinföreningen loses eller dispergeras i lipidfasen, 10. emulgatom dispergeras eller loses i vatten (eller i bufferten) eller 1 vattenfasen tillsätts lipidfasen eller tvärtom och • · » » · · - ingrediensema blandas och homogeniseras. • * 1 ··· v 5 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att nämnda k *:··: dihydropyridinförening är • · » • » * ;;; 15 - acetoximetylmetyl 4-(2’ ,3 ’ -diklorfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropy *** ' boxylat : - propionoximetylmetyl 4-(2\3’-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihy dikarboxylat a a m - (4R)-butyroximetylmetyl 4-(2’ ,3 ’-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihy dikarboxylat - isobutyroximetylmetyl 4-(2’ ,3 ’-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihy dikarboxylat 5 3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att nämnda k< dihydropyridinförening används i en mängd som utgör 0,001-20 v emulsionens vikt.
4. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att nämnda lip en grupp bestaende av triglycerider. 10 5. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att nämnda lip en mängd som utgör 1-35 vikts-% av hela emulsionens vikt.
6. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att nämnda e fosfolipid.
7. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att näm 15 används i en mängd som är 0,01-2 ganger lipidfasens vikt.
8. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av en ytterliga ... och/eller ett autoklaveringssteg. • « · ♦ ♦ ·· • · * • · · 9 »·» • » » • · m 9 9 9 9 9 • ♦ · 9 9 9 999 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9* 9 9 9 999 999