FI88583B - Foerfarande foer framstaellning av fettemulsioner, som innehaoller prostaglandin i2 - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av fettemulsioner, som innehaoller prostaglandin i2 Download PDFInfo
- Publication number
- FI88583B FI88583B FI870663A FI870663A FI88583B FI 88583 B FI88583 B FI 88583B FI 870663 A FI870663 A FI 870663A FI 870663 A FI870663 A FI 870663A FI 88583 B FI88583 B FI 88583B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- unsubstituted
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 28
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 abstract description 12
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 abstract description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 9
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 6
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PICZVWWLSUAEJF-QCODSTRBSA-N (5z)-5-[(3ar,4r,5r,6ar)-3-fluoro-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-ylidene]pentanoic acid Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C(F)[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@H]21 PICZVWWLSUAEJF-QCODSTRBSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 229920006227 ethylene-grafted-maleic anhydride Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 88583
Menetelmä prostaglandiini Ia: a sisältävien rasvaemulsioiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av fettemulsioner, som innehaller prostaglandin Ia
Keksintö kohdistuu prostaglandiineja Ia sisältävien rasvaemulsioiden valmistamiseen. Erityisemmin keksintö kohdistuu uusiin rasvaemulsiohin, jotka sisältävät aktiivisena aineosana prostaglandiineja Ia, jotka vaikuttavat veritukosten liukenemista edistävästi ja ovat lisäksi käyttökelpoisia sydänverisuoni-järjestelmän häiriötilojen hoidossa.
Prostaglandiineilla on laaja fysiologisten vaikutusten alue ja niillä on ollut laajaa käyttöä lääkinnässä johtuen niiden erilaisista ja käyttökelpoisista biologisista vaikutuksista, joista mainittakoon ääreisverenkierron parantaminen, verisuonien laajentaminen, haavaumia estävä vaikutus, verenpainetta alentava vaikutus, synnytyksen aloittaminen, veritukosten liukenemista edistävä vaikutus ja astmaa ehkäisevä vaikutus. Viime vuosina näitä yhdisteitä on tutkittu tarkoituksena mah-I ' : dollisesti löytää uusia vaikutuksia kuten syöpää ehkäisevä : vaikutus, luiden aineenvaihdunnnan parantaminen, virusten vastainen vaikutus, maksaa suojaava vaikutus, virtsaneritys. Erityisesti luonnossa esiintyvä prostasykliini on paikallinen hormoni, joka pääasiallisesti muodostuu in vivo valtimoiden verisuonien seinämissä. Johtuen sen tehokkaista fysiologisista vaikutuksista, kuten verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus ja verisuonia laajentava vaikutus, tämä paikallinen hormoni muodostaa tärkeän tekijän, joka säätää solujen toimintaa in vivo, ja siksi on pyritty käyttämään luonnollisesti esiintyvää prostasykliiniä sellaisenaan farmaseuttisena tuotteena (P. J. Lewis, J. 0. Grady et ai., Clinical prostacyclin, Raven Press, N. Y. (1981)).
Toisaalta kun näitä käyttökelpoisia prostaglandiineja käytetään farmaseuttisina tuotteina esiintyy kuitenkin erilaisia ongelmia johtuen prostaglandiineissa luonnostaan esiintyvästä 2 B 8 583 in vivo epästabiilisuudesta, niiden laajan alueen käsittävän fysiologisten vaikutusten aiheuttamista sivuvaikutuksista ja niiden kemiallisesta epästabiilisuudesta johtuvista formulointi vaikeuksista.
Siten on suoritettu intensiivisiä kokeita sekä kotimaassa että ulkomailla tarkoituksena saada kemiallisesti stabiileja synteettisiä prostasykliinijohdannaisia, jotka olisivat verrannollisia luonnollisesti esiintyvään prostasykliiniin biologisten vaikutusten suhteen.
On myös pyritty stabiloimaan kemiallisesti epästabiilia pros-tasykliiniä annosmuodoissa sekä parantamaan sen lääketehok-kuutta. On esimerkiksi ehdotettu menetelmää prostasykliinin stabiloinnin suorittamiseksi klatraattiyhdisteenä käyttäen syklodekstriiniä (Joseph Scesitri et ai., japanilainen kuulutus julkaisu Showa 54-56685), menetelmää prostasykliinin stabi-loimiseksi pinta-aktiivisilla aineilla (Moo Yang Chou et ai. , japanilainen kuulutusjuikaisu Showa 55-15470), farmaseuttisen valmisteen tuottamista muodostamalla ensin prostasykliinin uusi esterijohdannainen, joilla on suurempi liukoisuus rasvaan, emulgoimalla tämä esterijohdannainen rasvaan ja ylläpitämällä sen aktiivisuus verrannollisena alkuperäisen prostasykliinin aktiivisuuteen (Fukaya et ai., japanilainen kuulu-tusjulkaisu Showa 60-13779), jne.
PGEi ja PGAi sisältäviä rasvaemulsioita on äskettäin ehdotettu käytettäviksi stabiloituina prostaglandiinin rasvavalmisteina, joilla on verisuonia laajentava, verihiutaleiden kasautumista estävä ja verenpainetta alentava vaikutus (Mizushima et ai., japanilainen kuulutusjuikaisu Showa 58-222014 ja japanilainen kuulutusjulkaisu Showa 59-141518; ja Mizushima et ai., Ann. Rheum. Diseases, 4_1, 263 (1982); Pharm. Pharmacol., 35, 398 (1983)). Tällaisia tekniikoita sovelletaan kasvaintenvastäisten aineiden valmistuksessa. On esitetty myös ehdotus, joka koskee parannusta syövänvastaisten lääkkeiden selektiivisessä saattamisessa kohde-elimeen (Okamoto et ai., japanilainen kuulutusjulkaisu Showa 59-122423).
3 88583
Keksijät huomasivat ylläesitetyt tosiseikat ja suorittivat intensiivistä tutkimusta eräillä kemiallisesti stabiileilla synteettisillä Prostaglandiineilla Is tarkoituksena pidentää niiden vaikutusta ja parantaa niiden lääkinnällistä tehokkuutta. Tämän seurauksena valmistettiin mainitut stabiileja prostaglandiineja Is sisältävät rasvaemulsiot ja huomattiin, että nämä valmisteet olivat täyttäneet nämä tarkoitukset. Keksijät näin ollen päätyivät esillä olevaan keksintöön, jonka tunnusmerkit ilmenevät oheisista patenttivaatimuksista.
Näin ollen keksinnön kohteena on menetelmä prostaglandiini Is: a sisältävän, lääkinnällisesti tehokkaan rasvaemulsion valmistamiseksi, jossa menetelmässä emulgoidaan seos, joka käsittää 5. . . 50 % (w/v) kasviöljyä, 1. . . 50 osaa fosfolipidiä 100 osaa kasviöljyä kohti, 1,0 mg/ml ... 0,2 ug/ml vähintään yhtä prostaglandiini Ia: a ja loput vettä.
Keksinnön mukaiset rasvaemulsiot sisältävät seuraavan kaavan (I) edustamia prostaglandiineja Ia z/^/^COOR1 V rv .7. (r^*2 ···«> HO ΐ
OH
jossa X tarkoittaa happiatomia tai metiiniryhmää, ΐ on hiili-atomi, Z tarkoittaa metyleeni- tai metiiniryhmää; kun X on happiatomi, Y-Z-sidosmuoto on hiili-hiili-kaksoissidos; ja kun X on metiiniryhmä, X-Y-sidosmuoto on hiili-hiili-kaksoissidos ja Z on metyleeniryhmä; Ri tarkoittaa vetyatomia tai alkyyli-ryhmää, Ra tarkoittaa vetyatomia tai fluoriatomia, Rs tarkoittaa vetyatomia, metyyliryhmää, etyyliryhmää tai vinyyliryhmää. R« tarkoittaa substituoitua tai substituoimatonta 1...10 hii-liatomia sisältävää alkyyliryhmää, substituoitua tai substituoimatonta 2...10 hiiliatomia sisältävää aikenyyliryhmää, substituoitua tai substituoimatonta 2. . . 10 hiiliatomia sisäl- 4 88583 tävää aikynyyliryhmää tai substituoitua tai substituoimatonta 3. . . 8 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää; ja n on nolla (0) tai kokonaisluku, jonka arvo on 1.
Keksinnön mukaiset rasvaemulsiot ovat uusia rasvaemulsioita, jotka sisältävät kemiallisesti stabiileja prostaglandiineja Ia. Tällaisilla rasvaemulsioilla on pitempivaikutteinen teho, parantunut prostaglandiinien Ia stabiilisuus, alentunut sivuvaikutusten esiintyminen ja niillä on samanaikaisesti tehokkaat farmakologiset vaikutukset ja niitä voidaan käyttää valmisteina, jotka on tarkoitettu suonensisäistä annostamista varten.
r
Useimmat prostaglandiinit Ia edellä mainitussa kaavassa (I) ovat niitä yhdisteitä, joiden tunnetaan olevan stabiloituja prostaglandiineja Ia (japanilainen kuulutusjulkaisu Showa 58-150583, jonka hakemusnumero on Showa 57-32981).
Edellä mainitussa kaavassa (I) X tarkoittaa happiatomia tai metiiniryhmää, Y on hiiliatomi, Z tarkoittaa metyleeni- tai metiiniryhmää; kun X on happiatomi, Y-Z-sidosmuoto on hiili-hiili -kaksoissidos, ja kun X on metiiniryhmä, X-Y-sidosmuoto on hiili-hiili-kaksoissidos ja Z on metyleeniryhmä. Näistä määritelmistä lähtien tässä keksinnössä oleva aktiivinen aineosa ilmoitetaan seuraavan kaavan (Ia) mukaisena i s okarbas ykli i ni nä f— COOR1 \ / R _ ...(ia) )-J3 (CH2}n^R4
CH
(jossa Ri, Rs, R«i ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; Rai tarkoittaa vetyatomia), tai seuraavan kaavan (Ib) mukaisena 7-fluoriprostasykliininä: 5 88583 ^ COOR1
xU
^_/ R3 ...(lb)
Hdf (CH2)n ^R4
OH
(jossa Ri, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; R22 tarkoittaa fluoriatomia).
Edellä esitetyssä kaavassa (I) Ri on vetyatomi tai alkyyli-ryhmä. Alkyyliryhmänä voi olla 1...10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli-, heksyyli-, oktyyli- ja dekyyliryhmä. Ri on edullisesti vetyatomi tai metyyliryhmä.
R4 tarkoittaa substituoitua tai substituoimatonta 1...10 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, substituoitua tai substituoimatonta 2...10 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää, substituoitua tai substituoimatonta 2...10 hiiliatomia sisältävää alkynyyliryhmää tai substituoitua tai substituoimatonta 3.. .10 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää. Substituoi-maton 1...10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä voi olla esimerkiksi metyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli-, heksyyli-, oktyyli- tai dekyyliryhmä, jne. Substituoimaton 2...10 hiili-atomia sisältävä alkenyyliryhmä voi olla esimerkiksi vinyyli-, 2- propenyyli-, 3-butenyyli-, 2-pentenyyli-, 2-metyyli-3-pente-nyyli-, 2-heksenyyli-, 5-metyyli-4-heksenyyli-, 2,6-dimetyyli- 5-heptenyyliryhmä, jne. Substituoimaton 2...10 hiiliatomia sisältävä alkynyyliryhmä voi olla esimerkiksi 2-butynyyli-, 3- butynyyli-, l-metyyli-2-pentynyyli-, l-metyyli-3-penty-nyyli-, 2-heksynyyli-, 4-heksynyyliryhmä, jne. Substituoimaton 3.. .8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä voi olla esimerkiksi syklopropyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyliryhmä, jne.
6 88583 Näiden alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- ja sykloalkyyliryhmien substituentteina voivat olla esimerkiksi halogeeniatomit kuten fluori ja kloori, alemmat alkoksiryhmät kuten metoksi-, etok-si-, propoksi- ja butoksiryhmät, halogeenialkyyliryhmä kuten tr ifluorimetyyli, substituoitu tai substituoimaton fenoksi- ryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkoksiryhmällä, jne.
Kaavan (I) mukaiset prostaglandiinit I2 voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmillä, jotka on selitetty japanilaisessa kuulutusjulkaisussa Showa 58-150583 ja japanilaisessa kuulutus j ulkaisussa Showa 57-32981.
Edellä esitetyn kaavan (I) edustamat stabiilit prostaglandiinit I2 ovat erityisesti lueteltu alla seuraavasti: (1) isokarbasykliini (2) 16,17,18,19,20-pentanor-15-syklopentyyli-isokarbasykliini (3) 16,17,18,19,20-pentanor-15-sykloheksyyli-isokarbasykliini (4) 17,20-dimetyyli-isokarbasykliini (5) 15-deoksi-16-hydroksi-isokarbasykliini (6) 15-deoksi-16-hydroksi-16,20-dimetyyli-isokarbasykliini (7) 7-fluoriprostasykliini (8) 7-fluor i-16,17,18,19,20-pentanor-15-syklopentyyliprostasykliini (9) 7-fluori-16,17,18,19,20-pentanor-15-sykloheksyyliprostasykliini (10) 7-fluori-17,20-dimetyyliprostasykliini (11) 7-fluori-16,16-dimetyyliprostasykliini (12) 7,16-difluoriprostasykliini (13) 15-deoksi-16-hydroksi-7-fluoriprostasykliini (14) 15-deoksi-16-hydroksi-7,16-difluoriprostasykliini (15) Edellisten kohtien (1)...(14) metyyliesterit.
Keksinnön mukaiset rasvaemulsiot käsittävät pääasiallisina komponentteina kaavan (I) mukaisia prostaglandiineja 12» 5...50 % w/v (paino/tilavuus) kasvisöljyä, 1...50 osaa, edul- 7 88583 lisesti 5...10 osaa fosfolipidiä 100 osaa kohti kasvisöljyä, sekä sopivan määrän vettä.
Kasvisöljy voi olla soijapapuöljyä, puuvillansiemenöljyä, sesamöljyä, safloriöljyä ja maissiöljyä, mutta se on edullisesti soijapapuöljyä.
Soijapapuöljyn paras valinta on erittäin puhdas raffinoitu soijapapuöljy. Se on edullisesti erittäin hyvin puhdistettua, raffinoitua soijapapuöljyä, joka on saatu edelleen puhdistamalla tavallista raffinoitua soijapapuöljyä esimerkiksi höyry-tislaamalla.
Fosfolipidinä on puhdistettu fosfolipidi, kuten munankeltuisen lesitiiniä ja soijapapulesitiiniä. Voidaan käyttää fosfolipidiä, joka on valmistettu fraktionoimalla käyttäen orgaanista liuotinta tavanomaisella tavalla, toisin sanoen lisäämällä hitaasti, sekoittaen asetonia raakaan munankeltuaisfosfolipi-diin, joka on liuotettu n-heksaanin ja asetonin kylmään seokseen, keräämällä liukenematon aines suodattamalla, toistamalla liuotuskäsittely, jota seuraa seostaminen ja lopuksi poistamalla liuotin tislaamalla. Tuote käsittää pääasiallisina komponentteinaan fosfatidyylikoliinia ja fosfatidyylietanoli-amiinia. Muut fosfolipidit voivat olla fosfatidyyli-inosito-- .·. lia, fosfatidyyliseriiniä, sfingomyeliiniä, jne.
Keksinnön mukaan rasvaemulsioon voidaan tarvittaessa lisätä edelleen emulgoimisen apuainetta, stabilointiainetta, suuren molekyylipainon omaavia aineita, isotonoivia aineita jne.
Emulgoitumisen apuaineina voivat esimerkiksi olla jopa 0,3 % w/v (paino/tilavuus) 6...22, edullisesti 12...20 hiiliatomia sisältäviä rasvahappoja tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jne. Mitä tahansa 6...22 hiiliatomia sisältävää rasvahappoa voidaan käyttää mikäli niitä voidaan lisätä farmaseuttiseen tuotteeseen. Tällaiset rasvahapot ovat joko suora-ketjuisia tai haaroittuneita. Edullisia ovat steariini-, e 88583 oleiini-, linoli-, palmitiini-, linoleeni- ja myristiinihapot. Nämä suolat voivat olla suoloja alkalimetallien kuten natriumin ja kaliumin kanssa, maa-alkalimetallien kuten kalsiumin kanssa, jne.
Stabilisoivana aineena voi esimerkiksi olla alle 0,5 % w/v, edullisesti alle 0,1 % w/v kolesterolia, alle 5 % w/v, edullisesti alle 1 % w/v fosfatidihappoa, jne.
Suuren molekyylipainon omaavina yhdisteinä voi olla esimerkiksi 0,1...5 paino-osaa, edullisesti 0,5...1 paino-osaa albumiinia, dekstraania, vinyylipolymeeriä, ei-ionisia pinta-aktii-visia aineita, gelatiinia, hydroksietyylitärkkelystä, jne. prostaglandiinien I2 yhtä paino-osaa kohti.
Albumiinina voi edullisesti olla ihmisestä peräisin oleva albumiini, vinyylipolymeerinä voi olla polyvinyylipyrrolidoni, jne. Ei-ionisina pinta-aktiivisina aineina voivat olla esimerkiksi polyalkyleeniglykolit, polyoksialkyleenikopolymeerit, kovetetun risiiniöljyn polyoksialkyleenijohdannaiset, risiiniöljyn polyoksialkyleenijohdannaiset, jne.
Prostaglandiinien I2 pitoisuutta rasvaemulsioissa voidaan sopivasti suurentaa tai vähentää riippuen emulsioiden ja annostapojen muodosta. Yleensä erittäin pieni määrä, esimerkiksi 1,0 mg...0,2 jjg/ml rasvaemulsiossa on riittävä määrä.
Keksinnön mukaiset rasvaemulsiot valmistetaan esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Ennalta määrätyt määrät kasvisöljyä, fosfolipidiä ja prostaglandiineja I2 ja muita lisäaineita sekoitetaan keskenään ja seosta lämmitetään liuoksen muodostamiseksi. Liuos homogenisoidaan esimerkiksi käyttämällä suurella suihkutuspaineella toimivan tyyppistä homogenisaattoria, ultraäänihomogenisaat-toria, jne. Homogenaatti homogenoidaan uudelleen sen jälkeen kun on lisätty tarpeellinen määrä vettä keksinnön mukaisten 9 88583 rasvaemulsioiden valmistamiseksi. Valmistusolosuhteissa lisäaineet kuten stabilointiaine ja isotonisointiaine voidaan lisätä sen jälkeen kun rasvaemulsio on muodostettu.
Rasvaemulsioita voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta kuten esimerkiksi ruiskeena, edullisimmin suonensisäisesti. Prostaglandiineja I2 annetaan esimerkiksi suonensisäisesti jatkuvana nesteruiskeena kerran päivässä annostason ollessa 0,01...0,1 ;ug/kg tai 0,01...0,1 ng/kg/min. Keksinnön mukaisilla rasvaemulsioilla on erittäin tehokas vaikutus. Ne toimivat kauan pitkäaikaisen vapautumisen johdosta ja kohdistuvat selektiivisesti vammoihin; siten pienten annosten antaminen mahdollistaa tehokkaan hoidon.
Koska aineita voidaan antaa suonensisäisesti, voidaan odottaa, että vaikutus alkaa nopeasti, lääkkeen tehokkuus on tasainen, ja koska annokset ovat pieniä, on sivuvaikutusten ilmeneminen pienempi.
Valmisteen osaset ovat lisäksi äärimmäisen pieniä ja niiden keskimääräinen koko on alle 1,0 /1. Varmuus (stabiilisuus) varastoinnissa on hyvä.
Viitaten seuraaviin esimerkkeihin selitetään parhaat menetelmät keksinnön soveltamiseksi.
Esimerkki 1
Isokarbasykliiniä (yhdiste I) sisältävän rasvaemulsion valmistaminen 10 grammaan raffinoitua soijapapuöljyä lisättiin 1,2 g munan-keltuaislesitiiniä ja 1000 jug isokarbasykliiniä. Seosta kuumennettiin 60...80 °C:ssa liuokseksi. Liuokseen lisättiin 50 ml tislattua vettä ja tämän jälkeen 2,5 g glyserolia. Ruisketta varten lisättiin tislattua vettä siten että liuoksen määrä 10 8 8583 nousi 100 mlsaan. Liuos homogenoitiin karkeasti homo-sekoitti- messa.
Käyttäen Manton-Gaulin homogenaattoria raaka emulsio emulgoi-tiin sitten edelleen johtamalla se 10 kertaa laitteen läpi ensimmäisen vaiheen paineen ollessa 120 kg/cm2 ja kokonaispai-neen ollessa 500 kg/cm2. Näin saatiin homogenoitu, hienojakoi-sesti dispergoitunut 10 % soijapapuöljyä sisältävä rasvaemul-sio, joka sisälsi isokarbasykliiniä (yhdistettä I) lopullisen konsentraation ollessa 10 /jg/ml.
Esimerkki 2
Rasvaemulsioiden valmistaminen kun emulsiot sisälsivät 16,17,18,19,20-pentanor-15-pentyyli-isokarbasykliiniä (yhdistettä II), 7-fluori-16,17,18,19,20-pentanor-15-syklopentyyli-prostasykliinin metyyliesteriä (yhdistettä III) ja vastaavasti isokarbasykliinin metyyliesteriä (yhdistettä IV) Käyttäen yhdisteitä II, III ja IV 10 % soijapapuöljyä sisältävät rasvaemulsiot valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin kukin emulsioista sisälsi yllämainittua yhdistettä niin paljon, että lopullinen konsentraatio oli 5 yug/ml, 5 jug/ml ja vastaavasti 10 yug/ml.
Esimerkit 5...16 Lääkinnällisen vaikutuksen arviointi käyttäen ihmisen verihiutaleita
Keksinnön mukaisen rasvaemulsion kykyä muodostaa syklistä AMP:tä ajan kuluessa määritettin käyttäen ihmisen verihiutaleita ja näitä arvoja verrattiin emulgoimattoman yhdisteen vastaavaan kykyyn. 50 ml ihmisen verta kerättiin käyttäen 1 osaa 3,8 prosenttista natriumsitraattia 9 osaa verta kohti. Verinäyte sentrifugoitiin nopeudella 1300 kierr/min 10 minuuttia. Ylempi kerros otettiin talteen PRP:nä (verihiutalerikkaa- l li 8 8 58 3 na plasmana) ja sentrifugoitiin nopeudella 3000 kierr/min 20 minuuttia. Näin saatu saostuma (verihiutaleet) suspendoitiin 2 ml:aan Tris-puskuroitua suola-glukoosi-EDTA-liuosta (TSG-EDTA) (pH 7,4).
Rasvaemulsioon, joka oli aikaisemmin siirretty 350 /il TSG-EDTA:ta ja 50 /ai verihiutalesuspensiota sisältävään muoviputkeen ja inkuboitu 37 °C:ssa, lisättiin 50 /ai suolaliuokseen liuotettua 5 mM isobutyylimetyyliksantiinia, ja 2 minuuttia tämän jälkeen reaktiot keskeytettiin 0,5 ml:lla 10 prosenttista trikloorietikkahappoa (TCA). Solut rikottiin sulattamalla lyo£ilisoitu näyte solunsisäisen syklisen AMP: n (C-AMP) vapauttamiseksi. TCA poistettiin vedellä kyllästetyllä eetterillä, minkä jälkeen C-AMP-pitoisuus määritettiin radio-immunologiatekniikan (radioimmunoassay technique) avulla.
Tulokset on esitetty Taulukossa 1. Kuten näistä tuloksista selvästi ilmenee, todettiin, että rasvaemulsion C-AMPsn tuotantokyky pysyi tyydyttävänä pitemmän ajan.
Taulukko 1. Rasvaemulsion kyky tuottaa ja ylläpitää syklistä AMP:tä
Esimerkit Yhdisteet Aika C-AMP tuotanto Suhteellinen _(min) (pikomooli) arvo (%)
Esim. 5 Rasvaemulsio (I) 0 80 100 "6 Rasvaemulsio (I) 30 100 125 " 7 Rasvaemulsio (I) 60 100 125
Vertailu 1 Yhdiste (I) 0 320 100 " 2 Yhdiste (I) 30 200 63 " 3 Yhdiste (I) 60 100 31
Esim. 8 Rasvaemulsio (ID 10 130 100 " 9 Rasvaemulsio (II) 30 190 146 " 10 Rasvaemulsio (II) 60 100 76 12 88583
Vertailu 4 Yhdiste (II) 10 430 100 " 5 Yhdiste (II) 30 320 74 " 6 Yhdiste (II) 60 120 27
Esim. 11 Rasvaemulsio (III) 30 55 100 " 12 Rasvaemulsio (III) 60 30 55 " 13 Rasvaemulsio (III) 120 30 55
Vertailu 7 Yhdiste (III) 30 100 100 " 8 Yhdiste (III) 60 90 90 " 9 Yhdiste (111)120 40 40
Esim. 14 Rasvaemulsio (IV) 30 40 100 " 15 Rasvaemulsio (IV) 30 45 111 11 16 Rasvaemulsio (IV) 120_28_70
Esimerkki 17
Verihiutaleiden kasautumista estävän vaikutuksen arviointi 50 μΐ Esimerkeissä 1 ja 2 saatuja rasvaemulsioita siirrettiin kutakin 950 puijaan suolaliuosta tai 2 prosenttista härän seerumin albumiinia (BSA) ja inkuboitiin 37 °C:ssa 1, 3 ja 10 minuuttia. Tämän jälkeen PRP:n ADP verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus määritettiin käyttäen suodatetta, joka oli läpäissyt 0,025 /im suodattimen. Tietty määrä ennen suodattamista laimennettua liuosta lisättiin PRP:hen ja inkuboitiin 37 °C:ssa minuutin ajan. Tämän jälkeen aiheutettiin ADP-kasautu-minen annosta vastaavan käyrän tuottamiseksi. Tästä käyrästä laskettiin verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus. Tulokset on esitetty Taulukossa 2.
13 88 583
Taulukko 2. Verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus
Olosuhteet Verihiutaleiden kasautumista _estävä vaikutus (%)_
Liuottimet Inkubointi- Rasva- Yhdiste Rasva- Yhdiste aika (min) emulsio (IV) emulsio (I) _UYJ_{1}_ 2 % BSA 1 13,7 65,4 87,5 100,1
3 23,1 NT 83,5 NT
10 27,1 56,2 90,6 107,7
Suolaliuos_10_-_-_14,1_41,1
Kuten Taulukosta 2 ilmenee keksinnön mukaisissa rasvaemul-sioissa oleva aktiivinen aineosa, prostaglandiini I2* vapautuu vähitellen ja siten annosmuodot aikaansaavat pitkäaikaisen annostuksen.
Tuleva teollinen käyttö
Keksinnön mukaisilla, prostaglandiineja I2 sisältävillä rasva-emulsioilla on tehokkaat vaikutukset, ne aikaansaavat pitkäaikaisesti vapautuvan annostuksen, ja ne ovat selektiivisiä vammoja kohti. Tästä johtuen ne voivat aikaansaada tehokkaan hoidon pieninä annoksina ja ne ovat erittäin käyttökelpoisia erilaisten sydänverisuonitautien, kuten veritukossairauksien hoidossa.
Claims (9)
1. Menetelmä prostaglandiini Ia: a sisältävän, lääkinnällisesti tehokkaan rasvaemulsion valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että emulgoidaan seos, joka käsittää 5...50 % (w/v) kasviöljyä, 1. ..50 osaa fosfolipidiä 100 osaa kasviöljyä kohti, 1,0 mg/ml ... 0,2 ug/ml vähintään yhtä seuraavan kaavan (Ia) mukaista prostaglandiini Ia: a ja loput vettä j--COOR1 ί Λ ...da) HO I missä R1 on vetyatomi tai alkyyliryhmä; Ra1 on vetyatomi; R1 2 on vetyatomi, metyyliryhmä, etyyliryhmä tai vinyyliryhmä; R·* on substituoitu tai substituoimaton 1. . . 10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton 2. . . 10 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton 2...10 hiiliatomia sisältävä aikynyyliryhmä, tai substituoitu tai substituoimaton 3...8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, ja n on 0 tai 1, missä mainitut alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- ja sykloalkyy-liryhmien substituentit on valittu ryhmästä, joka koostuu halogeenista, alemmasta alkoksista, halogeenialkyylistä, substi-tuoimattomasta fenoksista, halogeenisubstituoidusta fenoksista ja alemmalla alkoksilla substituoidusta fenoksista. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä prostaglandiinia I2: a sisältävän rasvaemulsion valmistamiseksi, tunnet- 2 t u siitä, että mainittu substituentti on fluori, kloori, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi tai trifluorimetyyli. ‘s 38583
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä prostaglandiini a Ia: a sisältävän rasvaemulsion valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että R4 on substituoitu tai substituoimaton 1...10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai substituoitu ja substituoimaton 3. . . 8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä prostaglandiinia Ia: a sisältävän rasvaemulsion valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että R4 on substituoimaton 1. . . 10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai substituoimaton 3...8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä prostaglandiinia Ia: a sisältävän rasvaemulsion valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että Rl on alkyyliryhmä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä prostaglandiinia Ia: a sisältävän rasvaemulsion valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että R1 on alkyyliryhmä, R21 on vetyatomi, R3 on vetyatomi, R4 on 1. . . 10 hiiliatomia sisältävä substituoimaton alkyyliryhmä tai 3. . .8 hiiliatomia sisältävä substituoimaton s ykloalkyyli ryhmä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä prostaglandiinia Ia: a sisältävän rasvaemulsion valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R1 on metyyliryhmä, R21 on vetyatomi, R3 on vetyatomi, R4 on pentyyliryhmä ja n on 0.
8. Menetelmä prostaglandiinia Ia: a sisältävän, lääkinnällisesti tehokkaan rasvaemulsion valmistamiseksi, tunnettu siitä, että emulgoidaan seos, joka käsittää 5...50% (w/v) kasviöljyä, 1...50 osaa fosfolipidiä 100 osaa kasviöljyä kohti, 1,0 mg/ml ... 0,2 ug/ml vähintään yhtä seuraavan kaavan (Ib) mukaista prostaglandiini Ia:a ja loput vettä 15 8 8 583 COOR1 rC A.J—R \ 7 r3 ...(lb) 4s r4 OH missä R1 on vetyatomi tai alkyyliryhmä; Raa on fluoriatomi; R3 on vetyatomi, metyyliryhmä, etyyliryhmä tai vinyyliryhmä; R4 on substituoitu tai substituoimaton 1...10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton 2. . . 10 hiiliatomia sisältävä aikenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton 2. . . 10 hiiliatomia sisältävä alkynyyliryhmä, tai substituoitu tai substituoimaton 3...8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, ja n on 0 tai 1, missä mainitut alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- ja sykloalkyy-liryhmien substituentit on valittu ryhmästä, joka koostuu halogeenista, alemmasta alkoksista, halogeenialkyylistä, subs-tituoimattomasta fenoksista, halogeenisubstituoidusta fenok-sista ja alemmalla alkoksilla substituoidusta fenoksista.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä prostaglandiini I2:a sisältävän rasvaemulsion valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että mainittu substituentti on fluori, kloori, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi tai trifluorimetyyli. i 17 88583
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12992085 | 1985-06-17 | ||
| JP60129920A JPS61289034A (ja) | 1985-06-17 | 1985-06-17 | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
| PCT/JP1986/000293 WO1986007538A1 (fr) | 1985-06-17 | 1986-06-12 | Emulsion grasse de prostaglandine i2 |
| JP8600293 | 1986-06-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870663A0 FI870663A0 (fi) | 1987-02-17 |
| FI870663A7 FI870663A7 (fi) | 1987-02-17 |
| FI88583B true FI88583B (fi) | 1993-02-26 |
| FI88583C FI88583C (fi) | 1993-06-10 |
Family
ID=15021666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870663A FI88583C (fi) | 1985-06-17 | 1987-02-17 | Foerfarande foer framstaellning av fettemulsioner, som innehaoller prostaglandin I2 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5124352A (fi) |
| EP (1) | EP0229844B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61289034A (fi) |
| AT (1) | ATE74506T1 (fi) |
| AU (1) | AU591138B2 (fi) |
| DE (1) | DE3684771D1 (fi) |
| DK (1) | DK169056B1 (fi) |
| FI (1) | FI88583C (fi) |
| WO (1) | WO1986007538A1 (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808734A (en) * | 1986-12-01 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-cycloalkyl-7-fluoro-prostacyclins |
| JPH0768129B2 (ja) * | 1987-03-26 | 1995-07-26 | 帝人株式会社 | 臓器保護剤 |
| ATE112682T1 (de) * | 1988-02-23 | 1994-10-15 | Teijin Ltd | Isocarbacyclinderivate enthaltende antidiabetika. |
| GB8814438D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| CA1327524C (en) * | 1988-06-17 | 1994-03-08 | Anjaneyulu Seetharam Tadepalli | Prostaglandins for use in medicine |
| WO1990007335A1 (fr) * | 1988-12-23 | 1990-07-12 | Teijin Limited | Utilisation d'isocarbacyclines pour la prevention ou le traitement de maladies d'organes |
| JPH0669966B2 (ja) * | 1989-07-05 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 血管造影補助剤 |
| KR100255992B1 (ko) * | 1993-02-03 | 2000-05-01 | 우에하라 아끼라 | 뇌혈전증 치료를 위한 약학적 조성물 |
| KR970703150A (ko) * | 1994-06-02 | 1997-07-03 | 미즈시마 유따까 | 말초순환 장해 치료용 약학적 조성물(pharmaceutical composition for treating peripheral circulation disorder) |
| US6087395A (en) * | 1997-10-21 | 2000-07-11 | Japan Science And Technology Corporation | Isocarbacyclin derivatives as apoptosis inhibitors |
| CN104822372A (zh) * | 2012-11-30 | 2015-08-05 | 英斯梅德股份有限公司 | 前列环素组合物及其使用方法 |
| PL3060041T3 (pl) | 2013-10-25 | 2021-08-02 | Insmed Incorporated | Związki prostacykliny |
| ES2873873T3 (es) | 2014-11-18 | 2021-11-04 | Insmed Inc | Métodos de fabricación de treprostinilo y profármacos derivados de treprostinilo |
| JP7455144B2 (ja) | 2019-04-29 | 2024-03-25 | インスメッド インコーポレイテッド | トレプロスチニルプロドラッグの乾燥粉末組成物およびその使用方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5350141A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues |
| HU179141B (fi) * | 1977-09-23 | 1982-08-28 | ||
| FI790043A7 (fi) * | 1978-01-17 | 1979-07-18 | Sandoz Ag | Prostaglandiner innehaollande terapeutisk sammansaettning |
| US4430340A (en) * | 1978-07-17 | 1984-02-07 | The Upjohn Company | Stabilization of PGI2 compounds with surfactants |
| EP0054795B1 (en) * | 1980-12-09 | 1987-07-15 | Teijin Limited | Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof |
| US4503180A (en) * | 1981-02-13 | 1985-03-05 | General Electric Company | UV-Stabilized resins |
| JPS58203911A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-11-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する細肪障害治療剤 |
| US4503008A (en) * | 1982-05-28 | 1985-03-05 | Celanese Corporation | Process for producing self-texturing fabric with soft hand |
| JPS58222014A (ja) * | 1982-06-18 | 1983-12-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤 |
| JPS59210044A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Teijin Ltd | プロスタサイクリン類の製法 |
| JPS59216820A (ja) * | 1983-05-20 | 1984-12-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン脂肪乳剤 |
| JPS6013779A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Green Cross Corp:The | プロスタグランジンｉ↓２誘導体 |
| JPH0818989B2 (ja) * | 1984-01-12 | 1996-02-28 | 株式会社ミドリ十字 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
| JPS60169430A (ja) * | 1984-02-14 | 1985-09-02 | Teijin Ltd | プロスタグランジン類製剤用組成物 |
| JPS60243079A (ja) * | 1984-05-18 | 1985-12-03 | Asahi Glass Co Ltd | ７―フルオロプロスタグランジンｉ↓２類を有効成分とする薬剤 |
| JPS60260524A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Nakanishi Michio | プロスタグランジン系化合物の非脂肪乳剤製剤 |
| JPS6144819A (ja) * | 1984-08-09 | 1986-03-04 | Sagami Chem Res Center | プロスタグランジンｉ２類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤 |
| US4683633A (en) * | 1986-02-26 | 1987-08-04 | Loris J | Articulate rafter framing jig and method of using same |
| JP3376431B2 (ja) * | 1992-11-05 | 2003-02-10 | 株式会社ジェ・シィ・エー | 廃タイヤを原料とする活性炭の製造方法 |
| JPH0613779A (ja) * | 1992-06-25 | 1994-01-21 | Riken Corp | 電波吸収体 |
-
1985
- 1985-06-17 JP JP60129920A patent/JPS61289034A/ja active Granted
-
1986
- 1986-06-12 DE DE8686903594T patent/DE3684771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-12 AT AT86903594T patent/ATE74506T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-12 WO PCT/JP1986/000293 patent/WO1986007538A1/ja not_active Ceased
- 1986-06-12 AU AU59631/86A patent/AU591138B2/en not_active Ceased
- 1986-06-12 EP EP86903594A patent/EP0229844B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-17 FI FI870663A patent/FI88583C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-17 DK DK080487A patent/DK169056B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-05 US US07/727,376 patent/US5124352A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0229844B1 (en) | 1992-04-08 |
| FI870663A0 (fi) | 1987-02-17 |
| FI870663A7 (fi) | 1987-02-17 |
| EP0229844A1 (en) | 1987-07-29 |
| JPH0566929B2 (fi) | 1993-09-22 |
| AU5963186A (en) | 1987-01-13 |
| DK169056B1 (da) | 1994-08-08 |
| JPS61289034A (ja) | 1986-12-19 |
| EP0229844A4 (en) | 1988-01-07 |
| FI88583C (fi) | 1993-06-10 |
| DE3684771D1 (de) | 1992-05-14 |
| DK80487A (da) | 1987-02-17 |
| DK80487D0 (da) | 1987-02-17 |
| AU591138B2 (en) | 1989-11-30 |
| ATE74506T1 (de) | 1992-04-15 |
| US5124352A (en) | 1992-06-23 |
| WO1986007538A1 (fr) | 1986-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88583B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fettemulsioner, som innehaoller prostaglandin i2 | |
| EP0150732B1 (en) | Phospholipid-emulsified prostaglandin compostion | |
| KR100410937B1 (ko) | 프로포폴을 함유하는 혈관주사용 마취제 조성물 | |
| EP0097481B1 (en) | Emulsion containing prostaglandin e1 and method for production thereof | |
| KR100272483B1 (ko) | 지질 대사 개선제 | |
| EP0232407A1 (en) | Pharmaceutical microemulsions | |
| KR20010023360A (ko) | 혈관신생 촉진제 | |
| US5091417A (en) | Preventive and therapeutic agent for hepatitis | |
| JPS62123113A (ja) | ユビデカレノン含有脂肪乳剤 | |
| JP2851704B2 (ja) | 脳血栓症治療のための薬学的組成物 | |
| JP2902459B2 (ja) | Ｐａｆ拮抗剤含有脂肪乳剤 | |
| JPH04342530A (ja) | ７−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤 | |
| JP3611130B2 (ja) | 脂肪乳剤の調製方法 | |
| JPH0311017A (ja) | プロスタグランジンｅ↓１含有薬剤組成物 | |
| JPH0513926B2 (fi) | ||
| JPH04338334A (ja) | プロスタグランジンｅ１リポ製剤 | |
| JPH0710833A (ja) | プロスタグランジン類縁体、その脂肪乳剤およびその用途 | |
| US5965611A (en) | Pharmaceutical composition for treating peripheral circulation disorders | |
| JPH0157095B2 (fi) | ||
| JPWO1995033465A1 (ja) | 末梢循環障害治療のための薬学的組成物 | |
| JPH0489430A (ja) | 低血圧維持剤 | |
| JPH0316922B2 (fi) | ||
| JPH05279258A (ja) | 免疫抑制剤 | |
| JPH04360824A (ja) | 薬物含有脂肪乳剤 | |
| JPWO1999009992A1 (ja) | 血管新生促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MIZUSHIMA, YUTAKA Owner name: TEIJIN LIMITED |