JPH04360824A - 薬物含有脂肪乳剤 - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
かも血中で薬物の活性が持続する薬物含有脂肪乳剤に関
する。
は、特異な薬物運搬体(ドラッグキャリアー)として用
いられてきた。このドラッグキャリアーの特徴は、発症
部位、細網内皮系、特に貧食細胞(マクロファージ、肝
実質細胞等)に特異的親和性を有し、これに取り込まれ
ることにより、薬物の効果を発現せしめる点にある。す
なわち、炎症部位、癌部位等の貧食細胞が多く存在する
部位に薬物が取り込まれて集積することによる効果発現
及び滞留による効果の持続が立証されている。
に優れた脂肪乳剤、特に保存安定性が良く、しかも血中
で薬物の効果が持続する薬物含有脂肪乳剤を提供するこ
とである。
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、脂肪乳剤の組
成において、乳化補助剤として脂肪族アミンを用いるこ
とにより、脂肪乳剤の保存安定性が改善され、しかも血
中で薬物の効果が持続することを見出し、本発明を完成
した。
れたものであり、乳化補助剤として脂肪族アミンを含有
させてなることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤である。
主として薬効成分、油成分(例えば、大豆油)、リン脂
質、水などよりなるものに、乳化補助剤として脂肪族ア
ミンを含有させてなるものが例示される。さらに詳細に
は、有効量の薬効成分、油成分(例えば、大豆油)1〜
50%(w/v)、好ましくは5〜20%(w/v)、
油成分100部に対してリン脂質1〜50部(好ましく
は、10〜40部)、脂肪族アミン0.0001〜0.
1%(w/v)程度、好ましくは0.001〜0.01
%(w/v)及び適量の水から主としてなるものが例示
される。
〔例えば、0.3%(w/v)までの量の炭素数6〜2
2、好ましくは12〜20の脂肪酸またはその薬理学的
に許容される塩等〕、安定化剤〔例えば、0.5%(w
/v)以下、好ましくは0.1%(w/v)以下の量の
コレステロール類、または5%(w/v)以下、好まし
くは1%(w/v)以下の量のホスファチジン酸等〕、
高分子物質〔例えば、薬物1重量部に対して0.1〜5
重量部(好ましくは、0.5〜1重量部)のアルブミン
、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤
、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉等〕、等張化剤(例
えば、グリセリン、ブドウ糖等)等を添加することもで
きる。
はなく、各種広範な薬効成分を用いることができる。具
体的には、プロスタグランジン(E1 、E2 、F1
α、F2 α、A1 、I2 、B1 、D2 等)
、ステロイド系抗炎症剤(デキサメサゾン、ハイドロコ
ルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシ
ノロン、メチルプレドニゾロン等)、非ステロイド系抗
炎症剤(インドメタシン、アセメタシン、フルルビプロ
フェン、アスピリン、イブプロフェン、フルフェナム酸
、ケトプロフェン等)、制癌剤(5−フルオロウラシル
、アドリアマイシン、スパディコマイシン、ベンゾイル
ウレア系化合物、ダウノマイシン、ブレオマイシン等)
、ビタミン(A、K、E、D、CoQ10等)、放射性
同位元素(99m Tc等)、抗生物質(セファロスポ
リン類、ペニシリン類等)、抗ウィルス剤(インターフ
ェロン等)又はこれらの誘導体等が挙げられる。
成分の種類、乳剤の形態及び用途等によって適宜増減す
ることができる。
純度の精製大豆油、好ましくは、精製大豆油を水蒸気蒸
留法等により更に精製して得た高純度の精製大豆油(純
度:トリグリセリド、ジグリセリド及びモノグリセリド
として99.9%以上含有)及び中鎖脂肪酸トリグリセ
リド(MCT)などが使用される。
ン脂質、大豆リン脂質等が挙げられ、特にこれらの精製
リン脂質が好ましく用いられる。この精製品は、常法に
従い、有機溶媒による分画法によって調製することがで
きる。これは主としてホスファチジルコリン、ホスファ
チジルエタノールアミンからなり、これ以外のリン脂質
として、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル
セリン、スフィンゴミエリン等も含有する。また、
ホスファチジルエタノールアミンを含まないリン脂質を
用いてもよく、これは、卵黄、大豆等のリン脂質を使用
し、常法によって有機溶媒分画を行った後、シリカゲル
、アルミナ等の無機吸着剤によっで精製することにより
得られる。かくして得られたリン脂質は、主としてホス
ファチジルコリンからなる。更に、リン脂質として、ホ
スファチジルコリンそのものを用いることもできる。
アミンは、医薬品に添加可能なものであれば特に制限は
なく、例えば直鎖状または分枝状の炭素数2〜22の第
1級アミン、第2級アミンが例示され、具体的にはエタ
ノールアミン、プロピルアミン、オクチルアミン、ステ
アリルアミン、オレイルアミン等が好ましいものとして
例示される。
における既知の他の乳化補助剤を添加することもできる
。例えば、0.3%(w/v)までの量の炭素数6〜2
2、好ましくは12〜20の脂肪酸またはその薬理学的
に許容される塩等を添加することもできる。この脂肪酸
は医薬品に添加可能なものであれば特に制限はなく、直
鎖状、分枝状のいずれでもよいが、具体的には直鎖状の
ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸
、リノレン酸、ミリスチン酸等を用いるのが好ましい。 またこれらの塩としては、薬理学上許容される塩、例え
ばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、ア
ルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)
等を挙げることができる。
ロール、ホスファチジン酸等は、医薬用として使用が可
能なものであれば特に制限はない。
ミンとしては、抗原性の問題からヒト由来のものが好ま
しい。
重合体としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール等を挙げることができる。
ン性界面活性剤としては、ポリアルキレングリコール(
例えば、平均分子量1,000 〜10,000、好ま
しくは4,000 〜6,000 のポリエチレングリ
コール)、ポリオキシアルキレン共重合体(例えば、平
均分子量1,000 〜20,000、好ましくは6,
000 〜10,000のポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレン共重合体)、硬化ヒマシ油ポリオキシア
ルキレン誘導体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチ
レン−(20)−エーテル、同−(40)−エーテル、
同−(100)−エーテル等〕、ヒマシ油ポリオキシア
ルキレン誘導体〔例えば、ヒマシ油ポリオキシエチレン
−(20)−エーテル、同−(40)−エーテル、同−
(100)−エーテル等〕等を用いることができる。
法によって製造される。即ち、所定量の油成分(例えば
、大豆油)、リン脂質、薬物、脂肪族アミン及びその他
前記の添加剤等を混合、加熱して溶液となし、常用のホ
モジナイザー(例えば、高圧噴射型ホモジナイザー、超
音波ホモジナイザー等)を用いて均質化処理することに
より油中水型分散液を作り、次いでこれに必要量の水を
加え、再び前記ホモジナイザーで均質化を行って水中油
型乳剤に変換することにより製造することができる。 製造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤
、等張化剤等の添加剤を加えてもよい(特開昭58−2
22014号公報)。
有脂肪乳剤は、極めて微細で、脂肪粒子の平均粒子径は
約0.1〜0.5μmであり、その保存安定性はきわめ
て良好である。
等の非経口で投与され、特に静脈投与が好ましい。
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。 実施例1 油相として、精製大豆油30g、PGE1 1.5mg
及びオレイルアミン30mg、水相として日本薬局方グ
リセリン7.5g及び注射用蒸留水100gをとり、乳
化剤として、卵黄リン脂質5.4gを混合し、全量を3
00mlとしてホモミキサーを用いて粗乳化を行った。 さらに、これはマントン−ガウリン型ホモジナイザーを
用い、合計圧500kg/cm2 の加圧下で10分間
乳化した。これにより均質化された極めて微細な、PG
E1 を含有する脂肪乳剤を得た。該乳剤の平均粒子径
は0.2〜0.4μmであった。
テート120mgを、卵黄リン脂質5.4gの代わりに
3.6gを使う以外は実施例1の方法に準じた。これに
より均質化された極めて微細な脂肪乳剤を得た。該乳剤
の平均粒子径は0.2〜0.4μmであった。
=2−〔2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオネ
ート1mgを、卵黄リン脂質5.4gの代わりに3.6
gを使う以外は実施例1の方法に準じた。これにより均
質化された極めて微細な脂肪乳剤を得た。該乳剤の平均
粒子径は0.2〜0.4μmであった。
:1)混合溶媒600mlに溶解した後、アルミナ60
0gを攪拌しながら加えた。5分間攪拌後、G4グラス
フィルターにて吸引濾過し、分離したアルミナはクロロ
ホルム−メタノール混合溶媒400mlで洗った。濾液
と洗液を併せたものに新たにアルミナ200gを、攪拌
しながら加えた。5分間攪拌後、G4グラスフィルター
にて吸引濾過し、分離したアルミナはクロロホルム−メ
タノール混合溶媒200mlで洗った。濾液と洗液を併
せた後、4℃で10000rpm 、10分間遠心分離
した。 上清を1.0μミリポアフィルターで吸引濾過した後、
溶媒を留去することによりリン脂質60g以上を得た(
ホスファチジルエタノールアミン含量は0.4%以下で
あった)。実施例1の卵黄リン脂質の代わりに上記の如
くして得られた精製リン脂質を使う以外は実施例1の方
法に準じた。これにより均質化された極めて微細な脂肪
乳剤を得た。該乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μm
であった。
0.0001〜0.01%、PGE1 7μg/ml及
びグリセリン2.21%からなる薬物含有脂肪乳剤を調
製し、80℃で16時間加温処理し、性状、pH、PG
E1 残存率、トラップ率、平均粒子径及び濁度の各項
目について安定性試験を行い、オレイルアミン無添加の
脂肪乳剤と比較検討した。なお、トラップ率、平均粒子
径及び濁度については以下の方法により測定した。
mlを2500rpm で遠心分離した後、濾液中のP
GE1 濃度を測定し、次式によりトラップ率を求めた
。
1000倍希釈(0.05→50)し、測定用検体とし
た。
水で1000倍希釈(0.05→50)し、620nm
における吸光度を測定した。
二層分離であることを表す。
剤として脂肪族アミンを用いることが特徴であり、上記
実験例からも明らかなように、脂肪族アミン無添加の脂
肪乳剤に比べてはるかに保存安定性が良く、しかも血中
に投与(例えば、静脈注射)した場合でも薬物の効果が
持続する。
Claims (1)
- 【請求項1】 乳化補助剤として脂肪族アミンを含有
させてなることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤。
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