SK283271B6 - Farmaceutický prípravok vo forme emulzie na intravenózne podanie na krátkodobé zníženie krvného tlaku a spôsob jeho výroby - Google Patents

Farmaceutický prípravok vo forme emulzie na intravenózne podanie na krátkodobé zníženie krvného tlaku a spôsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
SK283271B6
SK283271B6 SK597-96A SK59796A SK283271B6 SK 283271 B6 SK283271 B6 SK 283271B6 SK 59796 A SK59796 A SK 59796A SK 283271 B6 SK283271 B6 SK 283271B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydropyridine
methyl
dimethyl
dichlorophenyl
dicarboxylate
Prior art date
Application number
SK597-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK59796A3 (en
Inventor
Kjell Hjalmar Andersson
Eva Kristina Byr�D
Anna-Carin Hansson
Margareta Nordlander
Rolf Christer Westerlund
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of SK59796A3 publication Critical patent/SK59796A3/sk
Publication of SK283271B6 publication Critical patent/SK283271B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Farmaceutický prípravok vo forme emulzie na intravenózne podanie na krátkodobé zníženie krvného tlaku počas chirurgického zákroku alebo pooperatívne a vtedy, keď je orálna terapia neľahká alebo nežiaduca, ktorý obsahuje a) krátkodobo pôsobiacu dihydropyridínovú zlúčeninu majúcu polčas životnosti v plazme menší ako 30 minút, vybranú zo skupiny zahrnujúcej 1,4-dihydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, kde R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, chlór, bróm, nitro, kyano, trifluórmetyl, a R3 a R4 sú nezávisle vybrané z priamych alebo rozvetvených nižších (1-5 atómov uhlíka) alkylových skupín a zahŕňajúce všetky optické izoméry s tou podmienkou, že ak je R3 metyl a R4 je terc-butyl, potom R1/R2 nie sú vodík/vodík, vodík/2'-trifluórmetyl, 2'-chlór/3'-chlór, a ak je R3 metyl a R1/R2 je vodík/3'-nitro, potom R4 nie je metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc-butyl; b) lipidovú fázu; c) emulgátor a d) vodu alebo pufer; a spôsob jeho výroby.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutického prípravku vo forme emulzie na intravenózne podanie na krátkodobé zníženie krvného tlaku počas chirurgického zákroku alebo pooperatívne a vtedy, keď je orálna terapia neľahká alebo nežiaduca, a spôsobu jeho výroby.
Doterajší stav techniky
Riadená kontrola krvného tlaku je veľmi dôležitá v mnohých akútnych klinických situáciách, napr. u väčšiny pacientov podrobených srdcovej chirurgii, mozgovej chirurgii, ortopedickej chirurgii alebo mikrochirurgii. Za takýchto podmienok je často dôležité rýchlo a bezpečne znížiť krvný tlak na vopred stanovenú hladinu, udržiavať ho stanovený čas a potom opäť rýchlo normalizovať. V týchto situáciách je dôležité minimalizovať objemy podávané pacientovi. Preto je dôležité podávať koncentrovaný farmaceutický prípravok.
Krátko pôsobiace dihydropyridíny sú ťažko rozpustné vo vode, ale majú miernu až vysokú lipofilicitu. Existuje v súčasnosti preto zjavná medicínska potreba krátkodobo pôsobiacich, riediteľných antihypertenzívnych liečiv na intravenózne podanie počas chirurgického zákroku a po operácii, podávaných vo forme dostatočne koncentrovaného farmaceutického prípravku s minimálnymi vedľajšími účinkami.
Emulzie na parenterálnu výživu, ako je IntralipidR sú dobre známe a sú dlhý čas využívané.
Existujú tiež emulzie ako systémy, doručujúce liečivo, v oblasti dihydropyridínov, na liečenie vysokého krvného tlaku.
Na rozdiel od predloženého vynálezu vedú tieto formulácie k dlhodobým vplyvom na krvný tlak.
Patentový spis EP 143 305 opisuje farmaceutický prípravok na intravenózne injekcie so značným množstvom zle rozpustných liečiv zahrnujúcich dihydropyridíny, ako sú nifedipín (príklad 1), nizoldipín (príklad 2), nitrendipín (príklad 3) a nimodipin (príklad 5). Žiaden z týchto dihydropyridínov nie je krátkodobo pôsobiaci (s polčasom životnosti v plazme menším ako 30 minút).
Chem. Abs. Vol. 115, č. 78948c, 1991 sa zaoberá problémom podávania dihydropyridinu injekciou a udržiavania konštantnej krvnej hladiny. Dihydropyridín opísaný v tomto dokumente je stabilný vo vodných roztokoch a nie je krátkodobo pôsobiacim dihydropyridínom.
Patentový spis DE 3 315 805 opisuje prípravok nimodipínu a patentový spis DE 4 217 842 opisuje prípravok obsahujúci kalciové antagonisty, ako sú nifedipín alebo nimodipín. Žiaden z týchto dihydropyridínov nie je krátkodobo pôsobiaci.
Patentový spis DE 3 515 335 opisuje prípravok obsahujúci dihydropyridíny, ktoré sú určené na použitie pri chorobách súvisiacich s ischemickým mozgom. Dihydropyridíny uvedené v tomto dokumente sa svojou štruktúrou líšia od účinných zložiek podľa predloženého vynálezu a nie sú krátkodobo pôsobiace.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že uvedené problémy môžu byť vyriešené poskytnutím farmaceutického prípravku vo forme emulzie na intravenózne podanie na krátkodobé zníženie krvného tlaku počas chirurgického zákroku alebo pooperatívne a vtedy, keď je orálna terapia neľahká alebo nežiaduca, ktorý obsahuje
a) krátkodobo pôsobiacu dihydropyridínovú zlúčeninu majúcu polčas životnosti v plazme menší ako 30 minút, vy branú zo skupiny zahrnujúcej 1,4-dihydropyridinové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, chlór, bróm, nitro, kyano, trifluórmetyl, a R3 a R4 sú nezávisle vybrané z priamych alebo rozvetvených nižších (1-5 atómov uhlíka) alkylových skupín a zahŕňajúce všetky optické izoméry s tou podmienkou, že ak je R3 metyl a R4je terc-butyl, potom R*/R2 nie sú vodík/vodík, vodík/2'-trifluórmetyl, 2'-chlór/3'-chlór, a ak je R3 metyl a R'/R2 je vodik/3'-nitro, potom R4 nie je metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc-butyl;
b) lipidovú fázu;
c) emulgátor a
d) vodu alebo pufer.
Ak sa rozpustia v bežných roztokoch, indukujú krátkodobo pôsobiace dihydropyridínové zlúčeniny rýchle a riaditeľné zníženie krvného tlaku u zvierat. Ak sa rozpustia ako lipidová emulzia, zostáva farmakologický účinok rovnaký ako pri bežných roztokoch.
Emulzie podľa vynálezu poskytujú oveľa lepšiu rozpustnosť a/alebo menej vedľajších účinkov vehikulá a/alebo lepšiu stabilitu ako bežné roztoky. Emulzia olej vo vode tiež bráni lipofilným dihydropyridínovým zlúčeninám pred adherenciou k plastovým infúznym súpravám atď. ktoré sa používajú pri podávaní zlúčenín.
Emulzie podľa vynálezu sú vhodné ako dávkové formy krátkodobo pôsobiacich (t. j. polčas životnosti v plazme menej ako 30 minút) antihypertenzných dihydropyridínov. Emulzie poskytujú rýchle uvoľnenie, spolu s rýchlym rozkladom, s farmakologickým účinkom ako bežné roztoky, ale emulzie poskytujú oveľa lepšie vlastnosti solubility a/alebo menej vedľajších účinkov vehikulá a/alebo lepšiu stabilitu ako bežné roztoky.
Ďalej je uvedený podrobný opis vynálezu.
Farmaceutický materiál tvorí emulziu alebo vymrazením sušený materiál z emulzií alebo koncentrátov na rekonštitúciu (samoemulgačné systémy).
Emulzia obsahuje:
a) 0,001 až 20 % krátko pôsobiacej dihydropyridínovej zlúčeniny,
b) 1 až 35 % lipidovej fázy,
c) emulgátor 0,01 - 2-násobku hmotnosti (b),
d) 40 až 99 % vody alebo pufra.
Percentá v celom opise sú vyjadrené ako hmotnosť/hmotnosť.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej, vhodne substituovanej 1,4-dihydropyridín-monokarboxylovej kyseliny II štandardnou alkyláciou s acyloxychlórmetánmi v prítomnosti bázy, ako je uvedené ďalej.
Cl) kde R1-R4 majú rovnaké významy, ako je uvedené, a báza je napríklad hydrid sodný, hydrogenuhličitan sodný, trietylamín a X je štandardná odštiepiteľná skupina, ako je atóm halogénu, tozylát alebo mezylát. Ako rozpúšťadlo môže byť použité poláme aprotické rozpúšťadlo, ako je dimetylfomiamid.
Preferované dihydropyridínové zlúčeniny sú: acetoxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát, propionoxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-di-hydropyridín-3,5-dikarboxylát, butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-di-hydropyridín-3,5-dikarboxylát, (4S)-butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát, (4R)-butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-1:4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát.
izobutyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimctyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxy lát.
Mimoriadne preferované zlúčeniny podľa vynálezu sú: butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-di-hydropyridín-3,5-dikarboxylát, (4S)-butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát, (4R)-butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát.
Zlúčenina A Acetoxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát
K miešanej zmesi kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2', 3 '-dichlórfenyl)-5-karboxymetyl-3 -pyridinkarboxylovej (0,3g 0,83 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,14 g, 1,69 mmol) v DMF (15 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá chlórmetylacetát (0,137 g, 1,26 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C 18 hodín. Spracuje sa odparením rozpúšťadla a pridaním vody. Extrahuje sa dichlórmetánom, extrakt sa suší nad síranom sodným a zahustí. Výsledný olej sa podrobí rýchlej chromatografii /silikagél, dichlórmetándichlórmetán/metanol (9/1) gradient/ sa získajú bezfarebné kryštály (0,17 g, 48 %) t. t. 144,5-147,6 °C. ‘H-NMR (CDClj) : 7,30-7,04 (AR.3H);5,97(s,lH); 5,73(d,>5,5 Hz, IH); 5,69(d,J=5,5 Hz,lH); 5,46(s, IH); 3,60 (s, 3H); 2,32(s,3H); 2,30 (s,3H); 2,03 (s,3H).13C-NMR (CDClj); 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.
Zlúčenina B
Propionoxymetyl-mctyl-4-(2',3'-díchlórfenyI)-2,6-dimetyI-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
K miešanej zmesi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-5-karboxymetyl-3-pyridínkarboxylovej (5 g 14 mmol) a hydridu sodného (0,6 g, 14 mmol) v DMF (25 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá chlórmetylpropionát (1,71 g, 14 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C 16 hodín. Spracuje sa odparením rozpúšťadla a pridaním vody. Extrahuje sa dichlórmetánom, extrakt sa suší nad síranom sodným a zahustí. Výsledné žlté kryštály sa podrobia rýchlej chromatografii (silikagél, dichlórmetándichlórmetán/metanol (9/1) gradient) sa získajú svetložlté kryštály (2,21 g, 36 %) t. t. 123,8-125,5 °C. 'H-NMR (CDClj): 7,30-7,03 (Ar, 3H); 5,97 (s, IH); 5,75 (d, J=5,5 Hz, IH); 5,72 (d, J=5,5 Hz, IH); 5,46 (s, IH); 3,60 (s, 3H); 2,34-2,25 (m, 8H); 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H); 2,03 (s, 3H).13C
NMR (CDClj) : 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86; 19,25; 8,61.
Zlúčenina C Butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát
K miešanej zmesi kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2’,3'-dichlórfenyl)-5-karboxymetyl-3-pyridínkarboxylovej (2,62 g 7,35 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,26 g, 15 mmol) v DMF (130 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá chlórmetylbutyrát (1,53 g, 11,21 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C 24 hodín. Spracuje sa odparením rozpúšťadla a pridaním vody. Surový zvyšok sa chromatografuje na silikagéli so 45 % etylacetátom v izooktáne. Rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály (2,20 g, 66 %), t. t. 136,2 - 138,5 °C. 'H-NMR (CDClj) : 7,30-7,03 (m, 3H); 5,89 (s, IH); 5,74 (d, J=5,5 Hz, IH); 5,70 (d, J=5,5 Hz, IH); 5,46 (s, IH); 3,60 (s, 3H); 2,33 (m, 8H); 1,65-1,55 (m, 2H); 0,90 (t, J=7, 4Hz, 3H). I3C-NMR (CDClj) : 172,25; 167,61; 165,80; 147,43; 146,59; 143,82; 132,89; 131,11; 129,82; 128,30; 126,95; 103,97; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01,13,50.
Zlúčenina D (4S)-Butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát
K miešanej zmesi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-5-karboxymetyl-3-pyridínkarboxylovej (2,93 g 8,23 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,38 g, 16,5 mmol) v DMF (150 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá chlórmetylbutyrát (1,72 g, 12,6 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C 17 hodín. Spracuje sa odparením rozpúšťadla a pridaním vody. Surový zvyšok sa chromatografuje na silikagéli so 5 % etylacetátom v dichlórmetáne. Rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály (2,62 g, 70 %), t. t. 128 - 129 °C. NMR údaje sú zhodné s údajmi racemátu uvedenými v príklade 3. [a]20D = +17,5 (1 % v metanole).
Zlúčenina E (4R)-Butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát
K miešanej zmesi kyseliny (4S)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-5-karboxymetyl-3-pyridínkarboxylovej (2,0 g 5,61 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,96 g, 11,4 mmol) v DMF (100 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá chlórmetylbutyrát (1,16 g, 8,5 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C 23 hodín. Spracuje sa odparením rozpúšťadla a pridaním vody. Surový zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a odparí. Rekryštalizáciou najskôr zo zmesi 45 % etylacetátu v izooktáne a potom z diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály (1,08 g, 42 %), 1.1. 128 - 129 °C. NMR spektrálne údaje sú zhodné s údajmi racemátu uvedenými v príklade 3. [a]20D = -21,5 (1 % v metanole).
Zlúčenina F Izobutyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát
K miešanej zmesi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-5-karboxymetyl-3-pyridínkarboxylovej (5,11 g 14 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2,39 g, 28 mmol) v DMF (250 ml) pod atmosférou argónu sa pridá chlórmetylizobutyrát (2,93 g, 21 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C 18 hodín. Spracuje sa odparením rozpúš ťadla a pridaním vody. Surový zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa suší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli gradientovou elúciou (dichlórmetán až 25 % etylacetát v dichlórmetáne). Rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály (3,35 g, 52 %), t. t. 145 °C. 'H-NMR (CDClj) : 7,30-7,04 (m,3H); 5,73(d,J=5,5 Hz,JH); 5,71(d,J-5,5 hZ, 1H);5,68 (s,lH);3,60 (s, 3H); 2,49 (m, IH); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,10 (m, 6H).13C-NMR (CDClj) : 175,66; 167,62; 165,77; 147,44; 146,47; 143,78; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55.
Preferovaný rozsah krátko pôsobiacej dihydropyridínovej zlúčeniny je 0,05 až 1 %.
Lipidové fázy v emulzii predstavuje akýkoľvek farmaceutický prijateľný olej, výhodne triglyceridy, ako je sójový olej, olej saflorových semien, olivový olej, olej bavlníkových semien, slnečnicový olej, sezamový olej, arašidový olej, kukuričný olej, triglyceridy stredného reťazca (ako je MiglyolR812 alebo 810) alebo triacetin. Lipidová fáza môže byť tiež propylénglykolové diestery alebo monoglyceridy (ako sú acetylované monoglyceridy). Lipidová fáza môže byť tiež zmes uvedených zložiek.
Najpreferovanejšou lipidovou fázou je sójový olej.
Preferovaný rozsah lipidu je 10 až 20 %.
Emulgátory sú farmaceutický prijateľné emulgátory, výhodne fosfolipidy extrahované z vaječného žitka alebo sóje, syntetické fosfatidylcholíny alebo čistené fosfatidylcholíny rastlinného pôvodu. Hydrogenované deriváty môžu byť tiež použité, ako hydrogenovaný fosfatidylcholín (vaječný) a hydrogenovaný fosfatidylcholín (sója). Emulgátory môžu byť také neiónové surfaktanty, ako sú poloxaméry (napríklad Poloxamér 188 och 407), poloxamíny, polyoxyetylénstearáty, polyoxyetylénsorbitan estery mastných kyselín alebo sorbitan estery mastných kyselín. Iónové surfaktanty môžu byť tiež použité, ako je cholová kyselina a deoxycholová kyselina alebo ich povrchovo aktívne deriváty alebo soli. Emulgátor môže byť tiež zmes uvedených zložiek.
Najpreferovanejším emulgátorom je vaječný lecitín.
Preferovaný rozsah emulgátora je 0,5 až 4 %.
Preferovaný rozsah vody alebo pufra je 75 až 90 %.
Emulzia môže tiež obsahovať ko-rozpúšťadlá alebo iné látky, zvyšujúce rozpustnosť, antioxidanty, stabilizátory, činidlá upravujúce pH alebo činidlá modifikujúce tonicitu, ako je glycerín.
Požadované emulzie sú stabilné, s malou priemernou veľkosťou častíc 0,05 až 1,0 pm a úzkou distribúciou veľkosti častíc.
Pretože dihydropyridínové zlúčeniny sú citlivé na hydrolyzáciu, sú emulzie olej vo vode preferované oproti bežným roztokom na vodnej báze na získanie stabilných dihydropyridínových prípravkov.
Dihydropyridínové zlúčeniny sú tiež citlivé na svetlo a ľahko sa viažu k mnohým materiálom, ako sú plasty. V oboch týchto prípadoch je emulzia olej vo vode oveľa lepším vehikulom, ako sú bežné roztoky.
Farmaceutický prípravok podľa vynálezu môže byť vyrobený nasledujúcim spôsobom:
Krátkodobo pôsobiaca dihydropyridínová zlúčenina sa rozpustí alebo disperguje v lipidovej fáze, prípadne za zahrievania. Emulgátor sa disperguje alebo rozpustí vo vodnej fáze (alebo v pufri), prípadne spolu s činidlom na úpravu tonicity alebo v lipidovej fáze. Vodná fáza sa pridá k lipidovej fáze alebo naopak. Výhodne sa zmes zahrieva a pripraví sa hrubá emulzia pomocou mixéra s vysokým striC 0,001 g
0,2 g
0,02 g
0,022 g g
hom. Nakoniec sa hrubá emulzia spracuje vo vysokotlakovom homogenizátore. Hodnota pH môže byť upravená. Emulzia môže byť filtrovaná pred naplnením do vhodných dávkových jednotiek, často so zaplnením horného priestoru dusíkom a výhodne sú dávkové jednotky autoklávované, aby boli získané stabilné emulzie.
Terapeutické dávky u ľudí sú v rozsahu 0,1 až 100 mg/kg/h účinnej zložky, výhodne 1 až 20 mg/kg/h.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zložka sa rozpustí v lipidovej fáze, prípadne za zahrievania. Emulgátor sa disperguje alebo rozpustí vo vodnej fáze spolu s činidlom na úpravu tonicity (t. j. glycerínom) vo vysokostrihovom mixéri Polythron PT 1200. Lipidová fáza sa zmieša s vodnou fázou. Zmes sa zahreje na približne 60 °C a pripraví sa hrubá emulzia pomocou vysokostrihového mixéra Polythron PT 1200. Nakoniec sa hrubá emulzia spracuje vysokotlakovým homogenizátorom (Rannie model minilab typ 8.3OH alebo Avestin Emulsifier 20000-B3) na jemnú emulziu, s malou veľkosťou kvapôčok (< 0,5 pm) a úzkou distribúciou. Emulzia sa filtruje (typicky 0,45 pm) pred plnením do fľaštičiek. Pred uzatvorením sa horný priestor v každej nádobke prefúkne dusíkom. Prípadne sa fľaštičky s emulziou autoklávujú.
Emulzie boli charakterizované fyzikálne, mikroskopicky, laserovou difrakciou (Coulter LS130), fotónovou korelačnou spektroskopiou (Coulter N4MD), vizuálne a chemicky ako LC a pH-metrom. Stabilita emulzií bola sledovaná aspoň dva týždne až 2 mesiace.
Príklad 1 zlúčenina sójový olej vaječný lecitín glycerín voda na injekcie do
Príklad 2 zlúčenina C sójový olej vaječný lecitín glycerín voda na injekcie do
Príklad 3 zlúčenina Miglyol 812r vaječný lecitín glycerín voda na injekcie do
Príklady 1-3
Jeden diel každej emulzie bol autoklávovaný. Tak autoklávované, ako aj neautoklávované emulzie boli sledované 2 mesiace. Nie sú tu významné zmeny v stabilite v priebehu tohto času s výnimkou poklesu v pH pri autoklávovaných emulziách, ktorý mohol byť odstránený upravením pH pomocou hydroxidu sodného pred autoklávovanim.
Príklad 4 zlúčenina C olivový olej vaječný lecitín glycerín
0,0005 g
0,1 g
0,0125 g
0,022 g g
C 0,0024 g
0,2 g
0,015 g
0,022 g g
0,003 g
0,2 g
0,02 g
0,022 g
Sila liečiva bola mierená u hypertenzívnych krýs ako množstvo (nmol/kg) vyžadované na postupné zníženie arteriálneho tlaku o 20 % (ED50).
voda na injekcie do 1 g
Príklad 5
zlúčenina C 0,0012 g
Miglyol 812r 0,2 g
sójový lecitín 0,02 g
glycerín 0,015 g
voda na injekcie do 1 g
Príklad 6
zlúčenina C 0,0006 g
Miglyol 812r 0,1 g
vaječný lecitín 0,015 g
glycerín 0,022 g
voda na injekcie do 1 g
Príklad 7
zlúčenina D 0,0008 g
sójový olej 0,2 g
vaječný lecitín 0,02 g
glycerín 0,022 g
voda na injekcie do 1 g
Príklad 8
zlúčenina E 0,0007 g
sójový olej 0,2 g
vaječný lecitín 0,02 g
glycerín 0,022 g
voda na injekcie do 1 g
Príklad 9
zlúčenina B 0,0009 g
sójový olej 0,2 g
vaječný lecitín 0,02 g
glycerín 0,022 g
voda na injekcie do 1 g
Príklad 10
zlúčenina F 0,0007 g
sójový olej 0,2 g
vaječný lecitín 0,02 g
glycerín 0,022 g
voda na injekcie do • g
Príklad 11
zlúčenina A 0,0007 g
sójový olej 0,2 g
vaječný lecitín 0,02 g
glycerín 0,022 g
voda na injekcie do 1 g
Príklady 4-11
Stabilita emulzie bola zabezpečená aspoň dva týždne.
Farmakologické vlastnosti
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú krátko pôsobiace, silné antihypertenzívne účinky. Zlúčeniny boli rozpustené v bežných roztokoch a v lipidových emulziách a boli hodnotené farmakologické účinky po intravenóznej infúzii spontánne hypertenzívnym krysám (SHR). Dĺžka trvania účinku bola stanovená postupne sa zvyšujúcimi rýchlosťami infúzie počas 15 minút, až bol priemerný arteriálny krvný tlak znížený o 30 % kontrolnej hladiny. Po ukončení infúzie bol stanovený potrebný čas na normalizáciu krvného tlaku (zo 70 % na 90 % kontrolnej hladiny). Takto získané „časy obnovenia“, ktoré sú mierou trvania účinku, sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1 čas obnovenia sila (min.) (nmol/kg) zlúčenina B v solutol-roztoku 3,4 ±2,5 (n=6) zlúčenina B v emulzii o/v (n=5)
3,5 ±3,2
22,5 ±4,6 zlúčenina C v solutol-roztoku 2,4 ±0,8 (n=6)
15,9 ±5,5
4,8 ±0,9 zlúčenina C v emulzii o/v (n=6)
2,4 ±0,6
4,6 ±0,3
Z uvedených pokusov je možné urobiť záver, že rozpustenie testovanej zlúčeniny (zlúčenín) v lipidovej emulzii neinterferuje s farmakologickým profilom zlúčeniny (zlúčenín). Ani sila, ani rýchly metabolizmus testovanej zlúčeniny neboli ovplyvnené, pretože hodnoty sily a času obnovenia sú podobné, i keď bola zlúčenina (zlúčeniny) rozpustená v bežnom roztoku (solutol 1 : 20 hmotn./hmotn.) alebo v lipidovej emulzii. V dôsledku tohto mohol byť podávaný objem udržiavaný na minime, čo predstavuje podstatnú terapeutickú výhodu.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prípravok vo forme emulzie na intravenózne podanie na krátkodobé zníženie krvného tlaku počas chirurgického zákroku alebo pooperatívne a vtedy, keď je orálna terapia neľahká alebo nežiaduca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    a) krátkodobo pôsobiacu dihydropyridínovú zlúčeninu majúcu polčas životnosti v plazme menší ako 30 minút, vybranú zo skupiny zahrnujúcej 1,4-dihydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde R* 1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, chlór, bróm, nitro, kyano, trifluórmetyl, a R3 a R4 sú nezávisle vybrané z priamych alebo rozvetvených nižších (1-5 atómov uhlíka) alkylových skupín a zahŕňajúce všetky optické izoméry s tou podmienkou, že ak je R3 metyl a R4 je terc-butyl, potom R'/R2 nie sú vodík/vodík, vodík/2'-trifluórmetyl, 2'-chlór/3'-chlór, a ak je R3 metyl a R'/R2 je vodík/3'-nitro, potom R4 nie je metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc-butyl;
    b) lipidovú fázu;
    c) emulgátor a
    d) vodu alebo pufer.
  2. 2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedenou krátko pôsobiacou dihydropyridínovou zlúčeninou je acetoxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridfn-3,5-dikarboxylát, propionoxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-
    -1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát, butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát, (4S)-butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát, (4R)-butyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylát, izobutyroxymetyl-metyl-4-(2',3'-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát.
  3. 3. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedená krátko pôsobiaca dihydropyridínová zlúčenina je použitá v množstve 0,001 až 20 percent hmotnosti, vztiahnuté na hmotnosť celej emulzie.
  4. 4. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedená lipidová fáza je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej triglyceridy.
  5. 5. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedená lipidová fáza sa použije v množstve 1 až 35 percent hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť celej emulzie.
  6. 6. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným emulgátorom je fosfolipid.
  7. 7. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený emulgátor je použitý v množstve 0,01- až 2-násobku hmotnosti množstva lipidovej fázy.
  8. 8. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce stupne
    - rozpúšťanie alebo dispergáciu dihydropyridínovej zlúčeniny v lipidovej fáze,
    - dispergáciu alebo rozpustenie emulgátora vo vode alebo pufri, alebo lipidovej fáze a pridanie vodnej fázy k lipidovej fáze alebo naopak,
    - zmiešanie a homogenizáciu zložiek.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalší stupeň konečnej filtrácie a/alebo autoklávovania.
SK597-96A 1993-11-12 1994-11-03 Farmaceutický prípravok vo forme emulzie na intravenózne podanie na krátkodobé zníženie krvného tlaku a spôsob jeho výroby SK283271B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9303744A SE9303744D0 (sv) 1993-11-12 1993-11-12 Pharmaceutical emulsion
PCT/SE1994/001032 WO1995013066A1 (en) 1993-11-12 1994-11-03 Pharmaceutical emulsion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK59796A3 SK59796A3 (en) 1996-12-04
SK283271B6 true SK283271B6 (sk) 2003-04-01

Family

ID=20391731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK597-96A SK283271B6 (sk) 1993-11-12 1994-11-03 Farmaceutický prípravok vo forme emulzie na intravenózne podanie na krátkodobé zníženie krvného tlaku a spôsob jeho výroby

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5739152A (sk)
EP (1) EP0727997B1 (sk)
JP (1) JP3759951B2 (sk)
KR (1) KR100345627B1 (sk)
CN (1) CN1072934C (sk)
AT (1) ATE213158T1 (sk)
AU (1) AU678650B2 (sk)
CA (1) CA2176360C (sk)
CZ (1) CZ290772B6 (sk)
DE (1) DE69429871T2 (sk)
DK (1) DK0727997T3 (sk)
EE (1) EE03223B1 (sk)
EG (1) EG20764A (sk)
ES (1) ES2172572T3 (sk)
FI (1) FI116999B (sk)
HK (1) HK1013261A1 (sk)
HU (1) HU223142B1 (sk)
IL (1) IL111345A (sk)
IS (1) IS2036B (sk)
MY (1) MY121201A (sk)
NO (1) NO314877B1 (sk)
NZ (1) NZ276197A (sk)
PL (1) PL181462B1 (sk)
PT (1) PT727997E (sk)
RU (1) RU2144358C1 (sk)
SA (1) SA94150314B1 (sk)
SE (1) SE9303744D0 (sk)
SK (1) SK283271B6 (sk)
UA (1) UA40633C2 (sk)
WO (1) WO1995013066A1 (sk)
ZA (1) ZA948180B (sk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
AU764001B2 (en) * 1998-05-29 2003-08-07 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
SE9804002D0 (sv) * 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New manufacturing process
DE10036871A1 (de) 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US7387790B2 (en) 2001-06-15 2008-06-17 Cornerstone Pharmaceuticals Pharmaceutical and diagnostic compositions containing nanoparticles useful for treating targeted tissues and cells
PT1615646E (pt) * 2003-04-08 2015-02-12 Progenics Pharm Inc Formulações farmacêuticas com metilnaltrexona
AR057325A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
EP2134718A2 (en) 2007-03-29 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
EP2137191B8 (en) 2007-03-29 2016-06-08 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
DK2565195T3 (en) * 2007-03-29 2015-06-29 Wyeth Llc PERIPHERAL OPIOID RECEPTOR AND ANTAGONISTS AND USES THEREOF
JP5358587B2 (ja) * 2008-02-06 2013-12-04 プロジェニックス・ファーマシューティカルス・インコーポレイテッド （ｒ），（ｒ）−２，２’−ビス−メチルナルトレキソンの製造及び用途
EA201170287A1 (ru) * 2008-08-01 2011-10-31 Дзе Медсинз Компани Фармацевтические композиции и способы их стабилизации
EP2719386A1 (en) * 2008-08-01 2014-04-16 The Medicines Company Pharmaceutical compositions and methods for producing low impurity concentrations of the same
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8993625B2 (en) 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US9034389B2 (en) * 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
WO2010107081A1 (ja) * 2009-03-19 2010-09-23 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
CN101780036B (zh) * 2010-03-30 2011-11-16 武汉武药科技有限公司 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法
BR112013008601B1 (pt) 2010-10-12 2020-03-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulações de emulsão de clevidipina contendo agentes antimicrobianos
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102531998A (zh) * 2010-12-09 2012-07-04 天津药物研究院 α型多晶型丁酸氯维地平结晶、其制备方法、用途和药物组合物
CN102525918A (zh) * 2010-12-30 2012-07-04 天津药物研究院 一种丁酸氯维地平的脂肪乳注射液及其制备工艺
US20120213855A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 Cima Labs Inc. Dosage forms for weakly ionizable compounds
EP2694063A1 (en) * 2011-04-01 2014-02-12 The Medicines Company Short -acting dihydropyridines (clevidipine) for use in reducing stroke damage
JP6339940B2 (ja) 2011-12-20 2018-06-06 ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド 真菌感染症の治療用の局所用オイル組成物
ES2671639T3 (es) 2012-10-26 2018-06-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Métodos para controlar la presión arterial y reducir la disnea en la insuficiencia cardiaca
CN103110580B (zh) * 2013-02-20 2014-09-17 北京德立福瑞医药科技有限公司 丁酸氯维地平注射剂
US20160058775A1 (en) * 2013-04-12 2016-03-03 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Composition and formulation of antimicrobial agents, processes thereof and methods for treating microbial infections
US11737989B2 (en) 2014-05-19 2023-08-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3315805A1 (de) * 1983-04-30 1984-11-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffzubereitungen
DE3339236A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag Arzneimittelzubereitung
DE3515335C2 (de) * 1985-04-27 1995-01-26 Bayer Ag Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4217842A1 (de) * 1992-05-29 1993-12-02 Dietl Hans Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HK1013261A1 (en) 1999-08-20
IS4224A (is) 1995-05-13
KR100345627B1 (ko) 2003-03-15
JPH09505045A (ja) 1997-05-20
DE69429871T2 (de) 2002-08-22
JP3759951B2 (ja) 2006-03-29
EE03223B1 (et) 1999-10-15
CA2176360C (en) 2005-08-23
CA2176360A1 (en) 1995-05-18
UA40633C2 (uk) 2001-08-15
NO961898L (no) 1996-06-25
CZ133896A3 (en) 1996-09-11
MY121201A (en) 2006-01-28
SA94150314B1 (ar) 2005-06-14
FI961999A (fi) 1996-05-10
ES2172572T3 (es) 2002-10-01
HUT74474A (en) 1996-12-30
ZA948180B (en) 1995-05-12
AU1037195A (en) 1995-05-29
HU9601268D0 (en) 1996-07-29
ATE213158T1 (de) 2002-02-15
EG20764A (en) 2000-01-31
IS2036B (is) 2005-08-15
DK0727997T3 (da) 2002-04-22
DE69429871D1 (de) 2002-03-21
CN1072934C (zh) 2001-10-17
NO314877B1 (no) 2003-06-10
US5739152A (en) 1998-04-14
HU223142B1 (hu) 2004-03-29
PL314263A1 (en) 1996-09-02
NZ276197A (en) 1997-04-24
PL181462B1 (pl) 2001-07-31
RU2144358C1 (ru) 2000-01-20
CN1136774A (zh) 1996-11-27
EP0727997A1 (en) 1996-08-28
PT727997E (pt) 2002-07-31
AU678650B2 (en) 1997-06-05
FI961999A0 (fi) 1996-05-10
SE9303744D0 (sv) 1993-11-12
SK59796A3 (en) 1996-12-04
IL111345A0 (en) 1994-12-29
WO1995013066A1 (en) 1995-05-18
IL111345A (en) 2000-08-31
CZ290772B6 (cs) 2002-10-16
FI116999B (fi) 2006-05-15
NO961898D0 (no) 1996-05-10
EP0727997B1 (en) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283271B6 (sk) Farmaceutický prípravok vo forme emulzie na intravenózne podanie na krátkodobé zníženie krvného tlaku a spôsob jeho výroby
AU715572B2 (en) Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6602511B2 (en) Microemulsions for use as vehicles for administration of active compounds
EP0981330B1 (en) Topical compositions
SK55996A3 (en) Short-acting dihydropyridines
HUT76051A (en) Halofanthrine free base for the treatment of malaria and compositions containing the same
US20050158371A1 (en) Novel external agent
CA2143667A1 (en) Pharmaceutical emulsions containing bioactive steroids
EP1648413B1 (en) Pharmaceutical compositions of short-acting sedative hypnotic agent
JPH0352886A (ja) １，４−ジヒドロピリジン医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20141103