HU223142B1 - Rövid hatóidejű dihidro-piridin típusú vérnyomáscsökkentőt tartalmazó gyógyszerészeti emulzió - Google Patents
Rövid hatóidejű dihidro-piridin típusú vérnyomáscsökkentőt tartalmazó gyógyszerészeti emulzió Download PDFInfo
- Publication number
- HU223142B1 HU223142B1 HU9601268A HU9601268A HU223142B1 HU 223142 B1 HU223142 B1 HU 223142B1 HU 9601268 A HU9601268 A HU 9601268A HU 9601268 A HU9601268 A HU 9601268A HU 223142 B1 HU223142 B1 HU 223142B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- methyl
- dimethyl
- dichlorophenyl
- dicarboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya intravénás bevitelre szolgáló emulzió, amely egyrövid hatóidejű dihidropiridinvegyületet, egy lipidfázist, egyemulgeátort és vizet vagy pufferoldatot tartalmaz. A találmány tárgyatovábbá az emulzió felhasználása sebészeti beavatkozás során vagyműtét után – amikor a szájon át történő beadás nem valósítható megvagy nem célszerű – a páciens vérnyomásának rövid időtartamúcsökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására és az ilyengyógyszerkészítmény. ŕ
Description
A találmány tárgyát új, nagy hatóerejű, igen rövid hatóidejű, dihidropiridin típusú, nagy vaszkuláris szelektivitású, vérnyomáscsökkentő kalciumantagonisták emulziói képezik, továbbá eljárás ilyen emulziók előállítására. A találmány további tárgya az emulziók alkalmazása magas vérnyomás sebészeti beavatkozás során vagy műtét utáni állapotban való rövid időtartamú csökkentésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amikor a szájon át történő gyógyítás nem valósítható meg vagy nem célszerű.
Az irányítható vérnyomás-szabályozás igen fontos számos akut klinikai esetben, például a szívsebészeti, agysebészeti, ortopédiai vagy mikrosebészeti műtéten áteső betegek többségénél. Ilyen körülmények között gyakran igen fontos a vérnyomás gyors és biztonságos csökkentése egy előre meghatározott szintre, annak az adott értéken tartása bizonyos ideig, majd újbóli gyors normalizálása. Ilyen helyzetekben fontos a betegnek beadott térfogatok lehető legkisebbre csökkentése. Ezért jelentősége van koncentrált gyógyszerkészítmények beadásának.
A rövid hatóidejű dihidropiridinek korlátozott mértékben oldódnak vízben, de közepes és nagy értékek között van a lipofilitásuk. Szükség van a gyógyászatban rövid hatóidejű, szabályozható, intravénásán beadható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre a sebészeti beavatkozáskor és műtét után, ésszerűen koncentrált, minimális mellékhatást kiváltó gyógyszerkészítmény formájában.
Parenterális táplálásra szolgáló emulziók, például az Intralipid® jól ismertek a szakirodalomban, és régóta használatosak.
Léteznek gyógyszerbevitelre szolgáló emulziós rendszerek is a dihidropiridinek területéről, magas vérnyomás kezelésére. A találmány szerinti készítménnyel ellentétben ezek a készítmények hosszan tartó vérnyomáscsökkentő hatást gyakorolnak.
A feltalálók azt tapasztalták, hogy a fent vázolt problémák megoldhatók „olaj a vízben” emulzió előállításával, amely tartalmaz:
a) rövid hatóidejű dihidropiridinvegyületet;
b) lipidfázist;
c) emulgeátort; és
d) vizet vagy puffért.
Hagyományos oldószerekben való oldás után a rövid hatóidejű dihidropiridinvegyületek gyors és irányítható vémyomáscsökkenést okoznak állatokban. Ha lipidemulzió formájában oldjuk őket, a gyógyszerészeti hatás ugyanaz marad, mint a hagyományos oldószerek esetében.
A találmány szerinti emulziók jóval kedvezőbb oldhatóságú és/vagy kisebb mellékhatású és/vagy jobb stablitású vivőanyagok, mint a hagyományos oldatok. Az „olaj a vízben” emulziók megakadályozzák a lipofil dihidropiridinvegyületek tapadását a műanyag infúziós készletekhez stb., amelyeket a vegyületek beadásához alkalmaznak.
A találmány szerinti emulziók hasznosak rövid hatóidejű (például a plazmában 30 percnél kisebb felezési idejű) vérnyomáscsökkentő dihidropiridinek adagolási formájaként. Az emulziók ugyanolyan gyorsan kezdődő és egyben gyorsan hanyatló gyógyszerészeti hatást nyújtanak, mint a hagyományos oldatok, de az emulziókban a vivőanyag oldhatósága sokkal jobb és/vagy a mellékhatás kisebb, és/vagy a stabilitás jobb, mint a hagyományos oldatoké.
A gyógyszerészeti emulziók emulziót vagy emulzióból fagyasztva szárított anyagot, vagy oldható koncentrátumot (önemulgeáló rendszereket) tartalmaznak.
Az emulzió tartalmaz:
a) 0,001-20% rövid hatóidejű dihidropiridinvegyületet;
b) 1-35% lipidfázist;
c) a b) tömegére számítva 0,01 -2-szeres mennyiségű emulgeálószert;
d) 40-99% vizet vagy puffért.
A leírásban szereplő százalékok mind tömeg/tömegben vannak megadva.
A rövid hatóidejű dihidropiridinvegyület egy (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója lehet a képletben
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, brómatom, nitrocsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport lehet;
r3 és R, jelentése egymástól függetlenül lehet egyenes vagy elágazó láncú, kis szénatomszámú (1 -5 szénatomos) alkilcsoport, az összes optikai izomert beleértve;
és ha R3 jelentése metilcsoport és Rj jelentése terc-butilcsoport, akkor R3/R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő/hidrogénatom, hidrogénatomtól eltérő/2’-(trifluor-metil)-csoport, és 2’-klóratomtól eltérő/3’-klóratom; és ha R3 jelentése metilcsoport és R3/R2 jelentése hidrogénatom/3’-nitrocsoport, akkor R4 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-csoporttól eltérő.
Ezeket a vegyületeket elő lehet állítani egy megfelelő szubsztituált (II) általános képletű 1,4-dihidropiridin-monokarbonsavból R4COOCH2X általános képletű (acil-oxi)-klór-metánokkal, bázis jelenlétében végzett standard alkilezéssel - a képletekben
R3—R4 jelentése azonos a fent megadottakkal, a bázis nátrium-hidrid, nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-amin; és
X jelentése szokásos kilépőcsoport, például halogénatom-tozil-csoport vagy mezilcsoport.
Oldószerként poláris, aprotikus oldószert lehet használni, például dimetil-formamidot.
Előnyös dihidropiridinvegyületek a következők: (acetoxi-metil)-metil-4-(2’,3’-diklór-fenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát;
(propionil-oxi-metil)-metil-4-(2 ’ ,3 ’-diklór-fenil)2.6- dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát; (butiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’,3 ’-diklór-fenil)-2,6dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát;
(4S)-(butiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’ ,3 ’ -diklór-fenil)2.6- dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát; (izobutiril-oxi-metil)-metil-4-(2’,3’-diklór-fenil)2.6- dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát. Különösen előnyös dihidropiridinvegyületek a következők:
HU 223 142 Bl (butiril-oxi-metil)-metil-4-(2’,3’-diklór-fenil)-2,6dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát;
(4S)-(butiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’ ,3 ’ -diklór-fenil)2.6- dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát;
(4R)-(butiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’ ,3 ’-diklór-fenil)2.6- dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát.
A vegyület: (Acetoxi-metil)-metil-4-(2',3’-diklór-fenil)-2,6-dimetil-l, 4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát
0,3 g (0,83 mmol) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’diklór-fenil)-5-(karboxi-metil)-3-piridinkarbonsav és 0,14 g (1,69 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát keverékének 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában 0,137 g (1,26 mmol) (klór-metil)-acetátot adunk. A reakcióelegyet 80 °C-on 18 órán át melegítjük. Az oldószert lepároljuk, vizet adunk a termékhez. Metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiának vetjük alá [szilikagél oszlop, metilén-diklorid metilén-diklorid/metanol (9/1 gradiens)], 0,17 g (48%) színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 144,5-147,6 °C.
•H-NMR (CdCl3-ban) adatai: 7,30-7,04 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,73 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,69 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
•3C-NMR (CdCl3-ban) adatai: 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.
B vegyület: (Propionil-oxi-metil)-metil-4-(2',3’diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát g (14 mmol) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-diklór-fenil)-5-(karboxi-metil)-3-piridinkarbonsav és 0,6 g (14 mmol) nátrium-hidrid 25 ml dimetil-formamiddal készített kevert oldatához nitrogénatmoszférában 1,71 g (14 mmol) (klór-etil)-propionátot adunk. A reakciókeveréket 80 °C-on 16 órán át melegítjük. Az oldószer elpárologtatósa után vizet adunk hozzá. Metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott 2,21 g (36%) halványsárga kristályt, amelynek olvadáspontja 123,8-125,5 °C, flash-kromatográfiának vetjük alá [szilikagél oszlop, metilén-diklorid - metilén-diklorid/metanol (9/1 gradiens)].
•Η-NMR (CdCl3-ban) adatai: 7,30-7,03 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,75 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,72 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,34-2,25 (m, 8H); 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H).
••C-NMR (CdCl3-ban) adatai: 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 129,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86; 19,25; 8,61.
C vegyület: (Butiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’,3 diklór-fenil)-2,6-dimetil-l, 4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát
2,62 g (7,35 mmol) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4(2’,3’-diklór-fenil)-5-(karboxi-metil)-3-piridinkarbonsav és 1,26 g (15 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát
130 ml dimetil-formamiddal készített kevert oldatához nitrogénatmoszférában 1,53 g (11,21 mmol) (klór-metil)-butirátot adunk. A reakciókeveréket 80 °C-on 24 órán át melegítjük. Szűrés után az oldószert lepároljuk. A nyers maradékot szilikagél oszlopon 45% etilacetátot tartalmazó izooktánoldatban kromatografáljuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítással 2,20 g (66%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 136,2-138,5 °C.
•H-NMR (CdCl3-ban) adatai: 7,30-7,03 (m, 3H); 5,89 (s, 1H); 5,74 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,70 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,33 (m, 8H); 1,65-1,55 (m, 2H); 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H);
••C-NMR (CdCl3-ban) adatai: 172,25; 167,61; 165,80; 147,43; 146,59; 143,82; 132,89; 131,11; 129,82; 128,30; 126,95; 103,97; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50.
D vegyület: (4S)-(Butiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’,3 ’dildór-fenil)-2,6-dimetil-l, 4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát
2,93 g (8,23 mmol) (4R)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4(2’,3’-diklór-fenií)-5-(karboxi-metil)-3-piridinkarbonsav és 1,38 g (16,5 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 150 ml dimetil-formamiddal készített kevert oldatához nitrogénatmoszférában 1,72 g (12,6 mmol) (klór-metil)butirátot adunk. A reakciókeveréket 80 °C-on 17 órán át melegítjük. Szűrés után az oldószert lepároljuk. A nyers maradékot szilikagél oszlopon, metilén-dikloridban 5% etil-acetátot tartalmazó oldattal kromatografáljuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 2,62 g (70%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 128-129 °C. Az NMR-spektrum adatok azonosak a racemát C vegyületre kapottakkal.
[a]$= + 17,5° (c=1%; metanol).
E vegyület: (4R)-(Butiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’,3 ’diklór-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát
2,0 g (5,61 mmol) (4S)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4(2’,3’-diklór-fenil)-5-(karboxi-metil)-3-piridinkarbonsav és 0,96 g (11,4 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml dimetil-formamiddal készített kevert oldatához nitrogénatmoszférában 1,16 g (8,5 mmol) (klór-metil)butirátot adunk. A reakciókeveréket 80 °C-on 23 órán át melegítjük. Szűrés után az oldószert lepároljuk. A nyers maradékot metilén-dikloridban oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Átkristályosítást végzünk először 45% etil-acetátot tartalmazó izooktános oldattal, majd diizopropil-éterrel, és így 1,08 g (42%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 128-129 °C. Az NMR-spektrum-adatok azonosak a racemát C vegyületre megadottakkal. [a]{?=21,5° (c=l%; metanol).
F vegyület: (Izobutiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ',3 ’diklór-fenil)-2,6-dimetil-l, 4-dihidropiridin-3,5dikarboxilát
5,11 g (14 mmol) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-diklór-fenil)-5-(karboxi-metil)-3-piridinkarbonsav és 2,39 g (28 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 250 ml dimetil-formamiddal készített kevert oldatához argonat3
HU 223 142 Bl moszférában 2,93 g (21 mmol) (klór-etil)-izobutirátot adunk. A reakciókeveréket 80 °C-on melegítjük 18 órán át. Az oldószert lepároljuk. A nyers maradékot metiléndikloridban oldjuk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk gradienseluálással (metilén-diklorid és 25% etil-acetát metilén-dikloridban). Diizopropil-éterből végzett átkristályosítással 3,35 g (52%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 145 °C.
Ή-NMR (CdCl3-ban) adatai: 7,30-7,04 (m, 3H); 5,73 (d, J=5,5 Hz, IH); 5,71 (d, J=5,5 Hz, IH); 5,68 (s, IH); 5,47 (s, IH); 3,60 (s, 3H); 2,49 (m, IH); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,10 (m, 6H).
'3C-NMR (CdCl3-ban) adatai: 175,66; 167,62; 165,77; 147,44; 146,47; 143,78; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55.
A rövid hatóidejű dihidropiridinvegyület előnyös koncentrációtartománya 0,05% és 1% között van.
Lipidfázisú emulzió lehet bármely gyógyszerészetileg elfogadható olaj, előnyösen trigliceridek, például szójaolaj, pórsáfránymagolaj, olívaolaj, gyapotmagolaj, napraforgóolaj, szezámolaj, mogyoróolaj, kukoricaolaj, közepes szénlánchosszúságú trigliceridek (például Miglyol® 812 vagy 810) vagy triacetin. A lipidfázist alkothatják propilénglikol-diészterek vagy monogliceridek (például acetilezett monogliceridek). A lipidfázis lehet a felsorolt alkotóelemek keveréke is. A legelőnyösebb lipidfázis a szójaolaj.
A lipidek előnyös koncentrációtartománya 10% és 20% között van.
Emulgeálószer lehet bármely gyógyszerészetileg elfogadható emulgeátor, előnyösen a tojássárgájából vagy szójaolajból extrahált foszfolipidek, a szintetikus foszfatidil-kolinok vagy növényi eredetű tisztított foszfatidil-kolinok. Hidrogénezett származékok szintén alkalmazhatók, például a (tojás) hidrogénezett foszfatidil-kolin és a (szója) hidrogénezett foszfatidil-kolin.
Az emulgeátorok lehetnek nemionos felületaktív anyagok is, például a poloxamerek (például a Poloxamer 188 vagy 407), a poloxaminok, polioxi-etilén-sztearátok, polioxi-etilén-szorbitán-zsírsavészterek vagy a szorbitán-zsírsavészterek. Ionos felületaktív anyagok szintén használhatók, például a kólsav és a dezoxikólsav vagy ezek sóinak felületaktív származékai. Az emulgeátor lehet ezen alkotóelemek keveréke is.
A legelőnyösebb emulgeátor a tojáslecitin.
Az emulgeátor előnyös koncentrációtartománya 0,5% és 4% között van.
A víz vagy puffer előnyös koncentrációtartománya 75% és 90% között van.
Az emulzió tartalmazhat társoldószert vagy más oldhatóságnövelő szert, antioxidánst, stabilizátort, pH-beállító szert vagy tónusmodifikáló szert, például glicerint.
A megfelelő emulziók stabil rendszerek, kis, 0,05 pm és 1,0 pm közötti átlagos cseppmérettel és szűk cseppméreteloszlással.
Mivel a dihidropiridinvegyületek érzékenyek a hidrolízisre, az „olaj a vízben” emulziók előnyösebbek a vizes oldatoknál a stabil dihidropiridinkészítmények előállítása szempontjából.
A dihidropiridinvegyületek fényérzékenyek és számos anyaghoz, például műanyagokhoz könnyen kötődnek. Az „olaj a vízben” emulzió mindkét szempontból jobb vivőanyag, mint a hagyományos oldatok.
A találmány szerinti emulziók a következő módon állíthatók elő.
A rövid hatóidejű dihidropiridinvegyületet a lipidfázisban feloldják vagy diszpergálják, adott esetben melegítés közben. Az emulgeátort a vizes (vagy pufferes) fázisban diszpergálják vagy feloldják, adott esetben a tónusmodifikáló szerrel együtt, vagy adott esetben a diszpergálást vagy oldást a lipidfázisban hajtják végre. A vizes fázist hozzáadják a lipidfázishoz, vagy fordítva. A keveréket előnyösen melegítik, és nagy nyíróerejű keverőben nyers emulziót állítanak elő. Végül a nyers emulziót nagynyomású homogenizátorban feldolgozzák. A pH-t beállítják. Az emulziót szűrni lehet a megfelelő dózisegységekbe töltés előtt, amelyekben a fiola felső terét gyakran nitrogéngázzal töltik, a dózisegységeket előnyösen autoklávozzák, hogy steril és stabil emulziót nyeljenek.
A gyógyászati dózis emberre 0,1 és 100 mg/kg/óra hatóanyag között van, előnyösen 1-20 mg/kg/óra.
Példák
Az anyagot a lipidfázisban feloldjuk, adott esetben melegítés közben. Az emulgeátort diszpergáljuk vagy feloldjuk a vizes fázisban, a tónusmódosító szerrel (például glicerinnel), Polythron PT 1200 típusú, nagy nyíróerejű keverőben. A lipidfázist összekeveqük a vizes fázissal. A keveréket körülbelül 60 °C-ra melegítjük, és Polythron PT 1200-as nagy nyíróerejű keverőben nyers emulziót állítunk elő. Végül a nyers emulziót nagynyomású homogenizálóban dolgozzuk fel (Rannie model, minilabor 8,03 H típus vagy Avestin Emulsiflex 20 000-B3) finom emulzióvá, kis (<0,5 pm) átlagos cseppmérettel és szűk cseppméreteloszlással. Az emulziót szüljük (rendszerint 0,45 pm), mielőtt fiolákba töltenénk. Az üvegcsék felső terét lezárás előtt nitrogénnel öblítjük. Az emulziót adott esetben autoklávozzuk.
Az emulzió fizikai tulajdonságait mikroszkóppal, lézerdiffrakcióval (Coulter LSI30), fotonkorrelációs spektroszkópiával (Coulter N4MD), megjelenését vizuálisan, kémiai tulajdonságait folyadékkromatográfiával és pH-méterrel vizsgáljuk. Az emulzió stabilitását legalább két hét és két hónap közötti időtartamon át megfigyeljük.
1. példa
C vegyület 0,001 g szójaolaj 0,2 g tojáslecitin 0,02 g glicerin 0,022 g injekciós minőségű vízzel 1 g-ra kiegészítve
2. példa
C vegyület 0,0005 g szójaolaj 0,1 g tojáslecitin 0,0125 g
HU 223 142 Bl
glicerin injekciós minőségű vízzel | 0,022 g 1 g-ra kiegészítve |
3. példa | |
C vegyület | 0,0024 g |
Miglyol 812® | 0,2 g |
tojáslecitin | 0,015 g |
glicerin | 0,022 g |
injekciós minőségű vízzel | 1 g-ra kiegészítve |
1-3. példák
Az összes emulzióból egy részt autoklávoztunk. Mind az autoklávozott, mind a nem autoklávozott emulziókat 2 hónapon át tanulmányoztuk. Nem volt jelentős változás a stabilitásban ez alatt az idő alatt, kivéve azt, 15 hogy az autoklávozott emulziók pH-ja csökkent, amit el lehetett volna kerülni a pH nátrium-hidroxiddal való beállításával az autoklávozás előtt.
4. példa
10. példa
F vegyület szójaolaj tojáslecitin glicerin injekciós minőségű vízzel | 0,0007 g 0,2 g 0,02 g 0,022 g 1 g-ra kiegészítve |
11. példa | |
A vegyület | 0,0007 g |
szójaolaj | 0,2 g |
tojáslecitin | 0,02 g |
glicerin | 0,022 g |
injekciós minőségű vízzel | 1 g-ra kiegészítve |
C vegyület olívaolaj tojáslecitin glicerin injekciós minőségű vízzel | 0,003 g 0,2 g 0,02 g 0,022 g 1 g-ra kiegészítve |
5. példa | |
C vegyület | 0,0012 g |
Miglyol 812® | 0,2 g |
szójabablecitin | 0,015 g |
glicerin | 0,022 g |
injekciós minőségű vízzel | 1 g-ra kiegészítve |
6. példa | |
C vegyület | 0,0006 g |
Miglyol 812® | 0,1 g |
tojáslecitin | 0,015 g |
glicerin | 0,022 g |
injekciós minőségű vízzel | 1 g-ra kiegészítve |
7. példa | |
D vegyület | 0,0008 g |
szójaolaj | 0,2 g |
tojáslecitin | 0,02 g |
glicerin | 0,022 g |
injekciós minőségű vízzel | 1 g-ra kiegészítve |
8. példa | |
E vegyület | 0,0007 g |
szójaolaj | 0,2 g |
tojáslecitin | 0, 02 g |
glicerin | 0,022 g |
injekciós minőségű vízzel | 1 g-ra kiegészítve |
9. példa | |
B vegyület | 0,0009 g |
szójaolaj | 0,2 g |
tojáslecitin | 0,02 g |
glicerin | 0,022 g |
injekciós minőségű vízzel | 1 g-ra kiegészítve |
4-11. példák
Az emulziók stabilitása legalább két hétig kielégítő volt.
Farmakológiai tulajdonságok
A találmány szerinti vegyületek rövid hatóidejű, 20 nagy hatású vérnyomáscsökkentők. A vegyületeket hagyományos oldatokban és lipidemulziókban oldottuk fel, és intravénás infúzió után értékeltük a farmakológiai hatást spontán magas vémyomású patkányokban (SHR). A hatásidőtartam hosszát az infúzió mértéké25 nek 15 percen át végzett lépésenkénti növelésével határoztuk meg, amíg az átlagos arteriális nyomás a kontrollszinthez képest 30%-kal csökkent. Az infúzió befejezését követően meghatároztuk a vérnyomás normalizálódásához szükséges időt (a kontrollszinthez képest 30 70%-ról 90%-ra). Az így kapott „helyreállási idő”-k, amelyek a két dózisformatípus hatásidőtartamának mértékei, az 1. táblázatban láthatók.
A gyógyszer hatóerejét a két dózisforma esetében magas vémyomású patkányokon mértük az arteriális 35 vérnyomás lépésekben, 20%-kal való csökkentéséhez szükséges idő alapján (ED20).
1. táblázat
Helyreállási idő (perc) | Hatóerő (nmol/kg) | |
B vegyület oldószeres oldatban, n=6 | 3,4±2,5 | 15,9±5,5 |
B vegyület „olaj a vízben” emulzióban, n=5 | 3,5±3,2 | 22,5 ±4,6 |
C vegyület oldószeres oldatban, n=6 | 2,4±0,8 | 4,8±0,9 |
C vegyület „olaj a vízben” emulzióban, n=6 | 2,4±0,6 | 4,6±0,3 |
Ezekből a kísérletekből látható, hogy a tesztvegyület(ek) oldása lipidemulziókban nem befolyásolja a vegyületek) gyógyászati tulajdonságait. Tehát sem a teszt55 vegyületek hatóereje, sem gyors metabolizmusa nem változott, mivel a hatóerőértékek és a helyreállási idők hasonlóak, mikor hagyományos oldatban (1:20 víz/víz oldat) vagy lipidemulzióban oldjuk az anyago(ka)t. Következésképpen a beadott térfogat minimális értéken tartható, ami fontos gyógyászati előny.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszerkészítmény, amely intravénás beadásra szánt emulzió, azzal jellemezve, hogy tartalmaza) egy rövid hatóidejű dihidropiridinvegyületet az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinvegyületek - a képletbenRj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, brómatom, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport; ésR3 és R4 jelentése egymástól függetlenül lehet egyenes vagy elágazó láncú, kis szénatomszámú (1-5 szénatomos) alkilcsoport, beleértve az összes optikai izomert; azzal a fenntartással, hogy amikor R3 jelentése metilcsoport és R4 jelentése tercier butilcsoport, akkor Rj/R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő/hidrogénatom, hidrogénatomtól eltérő/2’-(trifluor-metil)-csoport és 2’-klóratomtól eltérö/3’-klóratom, és amikor R3 jelentése metilcsoport és R,/R2 jelentése hidrogénatom/3’nitrocsoport, akkor R4 jelentése metil-, etil-, propil-, -izopropil- és terc-butil-csoporttól eltérő vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik közül, amelynek felezési ideje a plazmában 30 percnél kevesebb;b) egy lipidfázist;c) egy emulgeátort; ésd) vizet vagy egy puffért.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a rövid hatóidejű dihidropiridinvegyület (acetoxi-metil)-metil-4-(2’,3’-diklór-fenil)-2,6dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát, (propionil-oxi-metil)-metil-4-(2’,3’-diklór-fenil)2.6- dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát, (butiril-oxi-metil)-metil-4-(2’,3’-diklór-fenil)-2,6dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát, (4S)-(butiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’,3 ’-diklór-fenil)2.6- dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát, (4R)-(butiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’,3 ’-diklór-fenil)2.6- dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát vagy (izobutiril-oxi-metil)-metil-4-(2 ’ ,3 ’-diklór-fenil)2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az emulzió teljes tömegére számítva 0,001 -20 tömegszázalék mennyiségben tartalmazza a rövid hatóidejű dihidropiridinvegyületet.
- 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a lipidfázis triglicerid.
- 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az emulzió teljes tömegére számítva 1-35 tömegszázalék mennyiségben tartalmazza a lipidfázist.
- 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az emulgeálószer egy foszfolipid.
- 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az emulgeátor mennyisége 0,01-2-szerese a lipidfázis mennyiségének.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti emulzió előállítására, azzal jellemezve, hogyi) a dihidropiridinvegyületet oldjuk vagy diszpergáljuk a lipidfázisban;ii) az emulgeátort diszpergáljuk vagy oldjuk a vízben (vagy pufferben) vagy a lipidfázisban, és a vizes fázist hozzáadjuk a lipidfázishoz, vagy fordítva; és iii) az alkotórészeket összekeverjük és homogenizáljuk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy továbbá végső szűrést és/vagy autoklávozási műveletet is végzünk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény alkalmazása a vérnyomás rövid időtartamig való csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, sebészeti beavatkozás alatt vagy operáció utáni állapotban, vagy ha a szájon át való beadás nem javasolt vagy nem valósítható meg.
- 11. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a páciens vérnyomásának szükség esetén rövid időtartamig való csökkentésére való alkalmazásra.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9303744A SE9303744D0 (sv) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Pharmaceutical emulsion |
PCT/SE1994/001032 WO1995013066A1 (en) | 1993-11-12 | 1994-11-03 | Pharmaceutical emulsion |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9601268D0 HU9601268D0 (en) | 1996-07-29 |
HUT74474A HUT74474A (en) | 1996-12-30 |
HU223142B1 true HU223142B1 (hu) | 2004-03-29 |
Family
ID=20391731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9601268A HU223142B1 (hu) | 1993-11-12 | 1994-11-03 | Rövid hatóidejű dihidro-piridin típusú vérnyomáscsökkentőt tartalmazó gyógyszerészeti emulzió |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5739152A (hu) |
EP (1) | EP0727997B1 (hu) |
JP (1) | JP3759951B2 (hu) |
KR (1) | KR100345627B1 (hu) |
CN (1) | CN1072934C (hu) |
AT (1) | ATE213158T1 (hu) |
AU (1) | AU678650B2 (hu) |
CA (1) | CA2176360C (hu) |
CZ (1) | CZ290772B6 (hu) |
DE (1) | DE69429871T2 (hu) |
DK (1) | DK0727997T3 (hu) |
EE (1) | EE03223B1 (hu) |
EG (1) | EG20764A (hu) |
ES (1) | ES2172572T3 (hu) |
FI (1) | FI116999B (hu) |
HK (1) | HK1013261A1 (hu) |
HU (1) | HU223142B1 (hu) |
IL (1) | IL111345A (hu) |
IS (1) | IS2036B (hu) |
MY (1) | MY121201A (hu) |
NO (1) | NO314877B1 (hu) |
NZ (1) | NZ276197A (hu) |
PL (1) | PL181462B1 (hu) |
PT (1) | PT727997E (hu) |
RU (1) | RU2144358C1 (hu) |
SA (1) | SA94150314B1 (hu) |
SE (1) | SE9303744D0 (hu) |
SK (1) | SK283271B6 (hu) |
UA (1) | UA40633C2 (hu) |
WO (1) | WO1995013066A1 (hu) |
ZA (1) | ZA948180B (hu) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
EP1079808B1 (en) * | 1998-05-29 | 2004-02-11 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
SE9804002D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New manufacturing process |
DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
US7387790B2 (en) | 2001-06-15 | 2008-06-17 | Cornerstone Pharmaceuticals | Pharmaceutical and diagnostic compositions containing nanoparticles useful for treating targeted tissues and cells |
RU2362560C2 (ru) * | 2003-04-08 | 2009-07-27 | Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтическая препаративная форма |
AR057325A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
AR057035A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
CA2682550C (en) * | 2007-03-29 | 2016-05-17 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
PE20090700A1 (es) | 2007-03-29 | 2009-07-13 | Progenics Pharm Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico |
US20100305323A1 (en) | 2007-03-29 | 2010-12-02 | Smolenskaya Valeriya N | Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof |
WO2009099411A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
HUE047692T2 (hu) * | 2008-08-01 | 2020-05-28 | Chiesi Farm Spa | Gyógyászati készítmények és eljárások stabilizálásukra |
PT2320740E (pt) * | 2008-08-01 | 2014-06-12 | Hospira Inc | Composições farmacêuticas de clevidipine e métodos para produzir concentrações pobres em impurezas das mesmas |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
US8993625B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-03-31 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
US9034389B2 (en) * | 2009-03-11 | 2015-05-19 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
JP6081058B2 (ja) * | 2009-03-19 | 2017-02-15 | 第一三共株式会社 | 包装により安定保存された固形製剤 |
CN101780036B (zh) * | 2010-03-30 | 2011-11-16 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
EP2627173B2 (en) | 2010-10-12 | 2018-07-04 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
US8658676B2 (en) * | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
CN102531998A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | α型多晶型丁酸氯维地平结晶、其制备方法、用途和药物组合物 |
CN102525918A (zh) * | 2010-12-30 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一种丁酸氯维地平的脂肪乳注射液及其制备工艺 |
US20120213855A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Cima Labs Inc. | Dosage forms for weakly ionizable compounds |
AU2012236332A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-10-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Short -acting dihydropyridines (clevidipine) for use in reducing stroke damage |
KR102009698B1 (ko) | 2011-12-20 | 2019-08-13 | 바이옴 테라퓨틱스 리미티드 | 진균 감염의 치료를 위한 국소 오일 조성물 |
CN104968199A (zh) | 2012-10-26 | 2015-10-07 | 医药公司 | 用于在心力衰竭中控制血压和减轻呼吸困难的方法 |
CN103110580B (zh) * | 2013-02-20 | 2014-09-17 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 丁酸氯维地平注射剂 |
JP6589086B2 (ja) * | 2013-04-12 | 2019-10-16 | ビョーメ セラピューティクス リミテッド | 抗菌薬の組成物および製剤、その製造法および微生物感染症の治療方法 |
US11737989B2 (en) | 2014-05-19 | 2023-08-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3315805A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
DE3515335C2 (de) * | 1985-04-27 | 1995-01-26 | Bayer Ag | Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE4217842A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Dietl Hans | Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1993
- 1993-11-12 SE SE9303744A patent/SE9303744D0/xx unknown
-
1994
- 1994-10-18 ZA ZA948180A patent/ZA948180B/xx unknown
- 1994-10-20 IL IL11134594A patent/IL111345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 IS IS4224A patent/IS2036B/is unknown
- 1994-11-03 DK DK95900965T patent/DK0727997T3/da active
- 1994-11-03 US US08/364,953 patent/US5739152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 WO PCT/SE1994/001032 patent/WO1995013066A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-03 EP EP95900965A patent/EP0727997B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CN CN94194111A patent/CN1072934C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 HU HU9601268A patent/HU223142B1/hu active IP Right Grant
- 1994-11-03 UA UA96051803A patent/UA40633C2/uk unknown
- 1994-11-03 AT AT95900965T patent/ATE213158T1/de active
- 1994-11-03 PL PL94314263A patent/PL181462B1/pl unknown
- 1994-11-03 RU RU96112112A patent/RU2144358C1/ru active
- 1994-11-03 PT PT95900965T patent/PT727997E/pt unknown
- 1994-11-03 JP JP51375695A patent/JP3759951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 EE EE9600052A patent/EE03223B1/xx unknown
- 1994-11-03 AU AU10371/95A patent/AU678650B2/en not_active Expired
- 1994-11-03 KR KR1019960702485A patent/KR100345627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 DE DE69429871T patent/DE69429871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CA CA002176360A patent/CA2176360C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 SK SK597-96A patent/SK283271B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 NZ NZ276197A patent/NZ276197A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 ES ES95900965T patent/ES2172572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CZ CZ19961338A patent/CZ290772B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-09 EG EG71094A patent/EG20764A/xx active
- 1994-11-14 MY MYPI94003029A patent/MY121201A/en unknown
- 1994-11-23 SA SA94150314A patent/SA94150314B1/ar unknown
-
1996
- 1996-05-10 FI FI961999A patent/FI116999B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 NO NO19961898A patent/NO314877B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114639A patent/HK1013261A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU223142B1 (hu) | Rövid hatóidejű dihidro-piridin típusú vérnyomáscsökkentőt tartalmazó gyógyszerészeti emulzió | |
US5407683A (en) | Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol | |
US6602511B2 (en) | Microemulsions for use as vehicles for administration of active compounds | |
US20050101522A1 (en) | Preparation for the prophylaxis of restenosis | |
HU224025B1 (hu) | 9-Hidroxi-riszperidon zsírsav-észterek vizes szuszpenziói, előállításuk és alkalmazásuk | |
HU193908B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions | |
JP2008231117A (ja) | キサンチン誘導体含有脂肪乳剤 | |
US20060287301A1 (en) | Novel formulations for phenothiazines, including fluphenazine and its derivatives | |
JP2005225818A (ja) | パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物 | |
JPH06219948A (ja) | 抗トロンビン剤及びその製造方法 | |
HU198381B (en) | Process for production of parenteralic solutions | |
US5554650A (en) | Antiphlogistic, analgesic, antipyretic injection preparation | |
NZ268449A (en) | Oil-in-water emulsion with castor oil as the lipid phase and egg yolk phospholipids as an emulsifier: for administration of steroids | |
CA3073527A1 (en) | Metolazone emulsion formulation | |
US5506230A (en) | Fatty emulsion | |
JP2851704B2 (ja) | 脳血栓症治療のための薬学的組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040204 |
|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE Free format text: FORMER OWNER(S): ASTRA AKTIEBOLAG, SE |