NO314877B1 - Farmasöytisk formulering som er en emulsjon for intravenös administrasjon,fremgangsmåte for fremstilling av emulsjonen, og anvendelse avformuleringen - Google Patents
Farmasöytisk formulering som er en emulsjon for intravenös administrasjon,fremgangsmåte for fremstilling av emulsjonen, og anvendelse avformuleringen Download PDFInfo
- Publication number
- NO314877B1 NO314877B1 NO19961898A NO961898A NO314877B1 NO 314877 B1 NO314877 B1 NO 314877B1 NO 19961898 A NO19961898 A NO 19961898A NO 961898 A NO961898 A NO 961898A NO 314877 B1 NO314877 B1 NO 314877B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- dichlorophenyl
- dimethyl
- dicarboxylate
- emulsion
- Prior art date
Links
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 dihydropyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KPBZROQVTHLCDU-UHFFFAOYSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008350 hydrogenated phosphatidyl choline Substances 0.000 description 2
- SDQFDHOLCGWZPU-UHFFFAOYSA-N lilial Chemical compound O=CC(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SDQFDHOLCGWZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEMESISMBKYAO-CQSZACIVSA-N (4R)-5-(carboxymethyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(CC(O)=O)[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YJEMESISMBKYAO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YJEMESISMBKYAO-AWEZNQCLSA-N (4S)-5-(carboxymethyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(CC(O)=O)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YJEMESISMBKYAO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEMESISMBKYAO-UHFFFAOYSA-N 5-(carboxymethyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(CC(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YJEMESISMBKYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBZROQVTHLCDU-SFHVURJKSA-N 5-o-(butanoyloxymethyl) 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QGGKCCHPIQHFAW-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)(=O)OCCOC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C(=O)O)C)C Chemical compound C(C(C)C)(=O)OCCOC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C(=O)O)C)C QGGKCCHPIQHFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEVAMNJDCQBIFF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1C)C)C(=O)O)(COC(=O)C)C2=C(C(=CC=C2)Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1C)C)C(=O)O)(COC(=O)C)C2=C(C(=CC=C2)Cl)Cl)C(=O)O KEVAMNJDCQBIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCl BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical class C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- DYYYPIJLRRHUPR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC=C(C(=O)OC)C1 DYYYPIJLRRHUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 239000008349 purified phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Chemical class 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk formulering som er en emulsjon for intravenøs administrasjon, og denne emulsjonen innbefatter nye, potente, meget kortvirkende antihypertensive kalsiumantagonister av dihydropyirdintypen med høy vasku-
lær selektivitet. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av slike emulsjoner, samt anvendelse av emulsjonen i intravenøs administrasjon under kirurgisk inngrep og postoperativt i hypertensjon og for kortvarig behandling av hypertensjon når oral terapi ikke er mulig eller ønskelig.
Styrbar blodtrykkregulering er av stor betydning i mange akutte kliniske situasjoner, f.
eks. hos størstedelen av pasienter som gjennomgår hjertekirurgi, hjemekirurgi,
ortopedisk kirurgi eller mikrokirurgi. Under slike tilstander er det ofte viktig med hurtig og sikker senking av blodtrykk til et på forhånd spesifisert nivå, holde det der i en forutbestemt tid, og deretter hurtig normalisere det igjen. I disse situasjonene er det viktig å minimalisere volumene som gis til pasienten. Det er derfor viktig å administrere et konsentrert farmasøytisk preparat.
Kortvirkende dihydropyridiner er tungt oppløselige i vann, men har en moderat til høy lipofilisitet. Det eksisterer i dag et klart medisinsk behov for kortvirkende, styrbare antihypertensive legemidler for intravenøs administrasjon under kirurgisk inngrep og postoperativt administrert i form av et rimelig konsentrert farmasøytisk preparat med minimale bivirkninger.
Emulsjoner for parenteral næring, slik som Intralipid<®>, er velkjent og har blitt benyttet i lang tid.
Det eksisterer også emulsjoner som legemiddelavleveringssystemer, på området dihydropyridiner, for behandling av høyt blodtrykk. I motsetning til foreliggende oppfinnelse resulterer disse preparatene i lengevirkende blodtrykkseffekter.
Det er nå funnet at de ovenfor omtalte problemene kan løses ved at det er tilveiebragt
en farmasøytisk formulering som er en olje-i-vannemulsjon for intravenøs administre-
ring, og denne formuleringen er kjennetegnet ved at den innbefatter:
a) en kortvirkende dihydropyridin-forbindelse som har halveringstid i plasma på mindre enn 30 minutter og er valgt fra gruppen bestående av 1,4-dihydropyridin-forbindelser av den generelle formel I:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R\ og R2 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, og R3 og R4 uavhengig
er valgt fra rette eller forgrenede lavere (1-5 karbonatomer) alkylgrupper og
5 innbefattende alle optiske isomerer, forutsatt at når R3 er metyl og R4 er tert.-butyl, så er R1/R2 ikke hydrogen/hydrogen, hydrogen/2'-tirfluormetyl, Z-klor^-klor, og når R3 er metyl og R1/R2 er hydrogen/3'-nitro, så er R4 ikke metyl, etyl, propyl, iso-propyl, tert.-butyl,
10 b) en lipidfase,
c) et emulgeringsmiddel, og
d) vann eller en buffer.
Foretrukne og fordelaktige trekk ved denne formuleringen fremgår fra de medfølgende
15 krav 2-8.
Når de er oppløst i konvensjonelle oppløsninger vil de kortvirkende
dihydropyridinforbindelsene indusere hurtig og styrbar blodtrykkreduksjon i dyr. Når de 20 er oppløst som en lipidemulsjon forblir de farmakologiske effektene de samme som mer konvensjonelle oppløsninger.
Emulsjoner ifølge oppfinnelsen gir mye bedre oppløselighet og/eller mindre
bivirkninger av bæreren og/eller bedre stabilitet enn konvensjonelle oppløsninger. Olje-25 i-vann emulsjoner hindrer også at de lipofile dihydropyridinforbindelsene fester seg ved adhesjon til plastinfusjonssettene osv. som benyttes ved administrasjon av forbindelsene.
Foreliggende emulsjoner er nyttige som doseringsformer for kortvirkende (dvs. halveringstid i plasma mindre enn 30 minutter) antihypertensive dihydropyridiner. Emulsjonene gir en like hurtig frigjøring sammen med en hurtig nedgang når det gjelder farmakologisk effekt som konvensjonelle oppløsninger, men emulsjonene gir mye bedre oppløselighetsegenskaper og/eller mindre bivirkninger av bæreren og/eller bedre stabilitet enn konvensjonelle oppløsninger.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av emulsjonen som er definert ovenfor, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved følgende trinn: oppløsning eller dispergering av dihydropyridinforbindelsen i lipidfasen,
dispergering eller oppløsning av emulgeringsmidlet i vannet (eller bufferen) eller i lipidfasen og tilsetning av vannfasen til lipidfasen eller vice versa,
blanding og homogenisering av bestanddelene.
Denne fremgangsmåten innbefatter fortrinnsvis et ytterligere, sluttelig filtrerings- og/eller autoklaveirngstrinn.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av formuleringen som definert i det oven-stående, for fremstilling av et medikament for kortvarig senking av blodtrykket under kirurgisk og postoperativt og når oral terapi ikke er mulig eller ønskelig.
Sluttelig tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk formulering som definert ovenfor for bruk ved kortvarig senking av blodtrykket hos en pasient som har behov for dette.
I det nedenstående gis en detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
Farmasøytisk materiale omfatter emulsjoner eller frysetørket materiale fra emulsjoner eller konsentrater for rekonstituering (selvemulgerende systemer).
Emulsjonen omfatter:
a) 0,001-20 % av kortvirkende dihydropyridinforbindelse
b) 1-35 % lipidfase
c) emulgeringsmiddel i en mengde av 0,01-2 ganger vekten av (b)
d) 40-99 % vann eller en buffer
Prosentandeler i foreliggende sammenheng er uttrykt som vekt/vekt.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles fra den tilsvarende, hensiktsmessig substituerte 1,4-dihydropyridin monokarboksylsyren (H) ved standard alkylering med acyloksyklormetaner i nærvær av base, som angitt i det nedenstående.
Il I
hvor R1-R4 har samme betydning som angitt ovenfor, og base er slik som natriumhydrid, natriumbikarbonat, trietylamin og X er en standard avspaltningsgruppe slik som et halogenatom, tosylat eller mesylat. Som oppløsningsmiddel kan det anvendes et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid.
De foretrukne dihydropyridinforbindelsene er: acetoksymetylmetyl-4-(2,,3'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3,5-
dikarboksylat
propionoksymetylmetyl-4-(2\3,-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4Kiihydropyirdin-3,5-dikarboksylat
butyroksymetylmetyl-4-(2\3'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat
- (4S)-butyroksymetylmetyI-4-(2\3'-diklorfeny dikarboksylat
iso-butyroksymetylmetyl-4-(2,,3'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat
Spesielt foretrukne dmydropyrichnforbindelser er
butyroksvmetylmetyl-4-(2\3'-diklorfe^
dikarboksylat
- (4S)-butvroksvmetylmetyl-4-(2\3'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-lJ4-dihydropyri dikarboksylat
(4R)-butyroksymetylmetyl-4-(2\3,-diUorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat
Forbindelse A: Acetoksymetylmetyl 4-(2',3,-diklorfenyI)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat
Til en omrørt blanding av l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,l3,-diklorfenyl)-5-karboksymetyl-3-pyridinkarboksylsyre (0,3 g, 0,83 mmol) og natriumbikarbonat (0,14 g, 1,69 mmol) i DMF (15 ml) under nitrogenatmosfære ble det tilsatt klormetylacetat (0,137 g, 1,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med 80°C i 18 timer. Opparbeidelse ved inndampning av oppløsningsmiddel og tilsetning av vann. Ekstraksjon med diklormetan, ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende oljen ble underkastet flashkromatografi [silisiumdioksyd gel, diklormetan - diklormetan/metanol (9/1) gradient] og dette ga fargeløse krystaller (0,17 g, 48%) smp. 144,5-147,6°C. ^H-NMR (CDC13): 7,30-7,04 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,73 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,69 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). <13>C-NMR (CDCI3): 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.
Forbindelse B: Propionoksymetylmetyl 4-(2',3'-diklorfenyl)-2,6,dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat
Til en omrørt blanding av l,4-dihydro-2,6-dimetyI-4-(2',3'-diklorfenyl)-5-karboksymetyl-3-pyridinkarboksylsyre (5 g, 14 mmol) og natriumhydrid (0,6 g, 14 mmol) i DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ble det tilsatt klormetylpropionat (1,71 g, 14 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer. Opparbeidelse ved inndampning av oppløsningsmiddel og tilsetning av vann. Ekstraksjon med diklormetan, ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. De resulterende gule krystallene ble underkastet flashkromatografi [silisiumdioksyd gel, diklormetan - diklormetan/metanol (9/1) gradient] og dette gablekgule krystaller (2,21 g, 36 %), smp. 123,8-125,5°C. <i>H-NMR (CDCI3): 7,30-7,03 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,75 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,72 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,34-2,25 (m, 8H); 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H). <13>C-NMR (CDCI3): 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86; 19,25; 8,61.
Forbindelse C: Butyroksymetylmetyl 4-(2',3'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat
Til en omrørt blanding av l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2',3'-diklorfenyi)-5-karboksymetyl-3-pyirdinkarboksylsyre (2,62 g, 7,35 mmol) og natriumbikarbonat (1,26 g, 15 mmol) i DMF (130 ml) under nitrogenatmosfære ble det tilsatt klormetylbutyrat (1,53 g, 11,21 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 24 timer. Opparbeidelse ved filtrering fulgt av inndampning av oppløsningsmiddel. Den urene resten ble kromatografert på silisiumdioksid gel med 45 % etylacetat i isooktan. Omkrystallisering fra diisopropyleter ga fargeløse krystaller (2,20 g, 66 %) smp. 136,2-I38,5°C. <i>H-NMR (CDCI3): 7,30-7,03 (m, 3H); 5,89 (s, 1H); 5,74 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,70 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,33 (m, 8H); 1,65-1,55 (m, 2H); 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H). <13>c-NMR(CDCl3): 172'25i 167'615 165'80i 147>43; 146>59i 143,82; 132,89; 131,11; 129,82; 128,30; 126,95; 103,97; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50.
Forbindelse D: (4S)-butyroksymetylmetyl 4-(2',3'-diklorfeny))-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat
Til en omrørt blanding av (4R)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2',3'-diklorfenyl)-5-karboksymetyl-3-pyridinkarboksylsyre (2,93 g, 8,23 mmol) og natriumbikarbonat (1,38 g, 16,5 mmol) i DMF (150 ml) under nitrogenatmosfære ble det tilsatt klormetylbutyrat (1,72 g, 12,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 17 timer. Opparbeidelse ved filtrering fulgt av inndampning av oppløsningsmiddel. Den urene resten ble kromatografert på silisiumdioksyd gel med 5 % etylacetat i diklormetan. Omkrystallisering fra diisopropyleter ga fargeløse krystaller (2,62 g, 70 %), smp. 128-129°C. NMR-spektraldata er identiske med dataene for racematet som vist for forbindelse C. [a]o<20> = +17,5° (1 % i metanol).
Forbindelse E: (4R)-butyroksymetylmetyl 4-(2',3'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat
Til en omrørt blanding av (4S)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2',3'-diklorfenyl)-5-karboksymetyI-3-pyridinkarboksylsyre (2,0 g, 5,61 mmol) og natriumbikarbonat (0,96 g, 11,4 mmol) i DMF (100 ml) under nitrogenatmosfære ble det tilsatt klormetylbutyrat (1,16 g, 8,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 23 timer. Opparbeidelse ved filtrering fulgt av inndampning av oppløsningsmiddel. Den urene resten ble oppløst i diklormetan og vasket med natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Omkrystallisering først fra en blanding av 45 % etylacetat i isooktan fulgt av diisopropyleter ga fargeløse krystaller (1,08 g, 42 %), smp. 128-129°C. NMR spektraldata er identiske med dataene for racematet som vist for forbindelse C. [oJrj^<O> = -21,5° (1 % i metanol).
Forbindelse F: Isobutyroksymetylmetyl 4-(2',3'-diklorfenyI)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropy ridin-3,5-dikarboksylat
Til en omrørt blanding av l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2,,3'-diklorfenyl)-5-karboksymetyl-3-pyridinkarboksylsyre (5,11 g, 14 mmol) og natriumbikarbonat (2,39 g, 28 mmol) i DMF (250 ml) under argonatmosfære ble det tilsatt klormetyl isobutyrat (2,93 g, 21 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°G i 18 timer. Opparbeidelse ved inndampning av oppløsningsmiddel. Den urene resten ble oppløst i diklormetan og vasket med natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble tørket og inndampet. Resten ble kromatografert på silisiumdioksid gel ved gradienteluering
(diklormetan til 25 % etylacetat i diklormetan). Omkrystallisering fra diisopropyleter ga fargeløse krystaller (3,35 g, 52 %), smp. 145°C. ^H-NMR (CDCI3): 7,30-7,04 (m, 3H); 5,73 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,71 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,49 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,10 (m, 6H). <13>c-NMR (CDCI3): 175,66; 167, 62; 165,77; 147,44; 146,47; 143,78; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55.
Det foretrukne området for kortvirkende dihydropyridinforbindelse er 0,05-1 %.
Lipidfaser i emulsjonen er hvilken som helst farmasøytisk akseptabel olje, fortrinnsvis triglycerider slik som soyabønneolje, saflorfrøolje, olivenolje, bomullsfrøolje, solsikkeolje, sesamolje, peanøttolje, maisolje, triglycerider med middels kjedelengde (slik som Miglyol<®> 812 eller 810) eller triacetin. Lipidfasen kan også være propylenglykoldiestere eller monoglycerider (slik som acetylerte monoglycerider). Lipidfasen kan også være en blanding av nevnte bestanddeler.
Den mest foretrukne lipidfasen er soyabønneolje.
Det foretrukne området for lipid er 10-20 %.
Emulgeringsmidler er et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt emulgeringsmiddel, fortrinnsvis fosfolipider ekstrahert fra eggeplomme eller soyabønne, syntetiske fosfatidylkoliner eller rensede fosfatidylkoliner fra vegetabilsk opprinnelse. Hydrogenerte derivater kan også anvendes, slik som hydrogenert fosfatidylkolin (egg) og hydrogenert fosfatidylkolin (soya). Emulgeringsmidler kan også være ikke-ioniske overflateaktive midler slik som poloksamer (for eksempel Poloxamer 188 og 407), poloksaminer, polyoksyetylenstearater, poLyoksyetylensorbitanfettsyreestere eller sorbitanfettsyreestere. Ioniske overflateaktive midler kan også anvendes slik som kolinsyre og deoksykolinsyre eller overflateaktive derivater eller salter derav. Emulgeringsmidlet kan også være en blanding av nevnte bestanddeler.
Det mest foretrukne emulgeringsmidlet er egg-lecitin.
Det foretrukne området for emulgeringsmidlet er 0,5-4 %.
Det foretrukne området for vann eller buffer er 75-90 %.
Emulsjonen kan også inneholde ko-oppløsningsmidler eller andre oppløselighetsforbedrende midler, antioksidasjonsmidler, stabilisatorer, pH-justeringsmidler eller tonisitetsmodifiserende midler, slik som glycerol.
Ønskede emulsjoner er er stabilt system med liten gjennomsnittlig dråpestørrelse på 0,05-1,0 um og snever dråpestørrelsesfordeling.
Siden dihydropyridinforbindelsene er følsomme overfor hydrolysering, er olje-i-vann emulsjoner foretrukket fremfor konvensjonelle vannbaserte oppløsninger for å oppnå stabile dihydropyridinpreparater.
Dihydropyridinforbindelsene er også lysfølsomme og bindes lett til mange materialer slik som plaster. I begge disse tilfellene er olje-i-vann emulsjonen en mye bedre bærer enn tilfellet er for konvensjonelle oppløsninger.
Emulsjonen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på følgende måte:
Den kortvirkende dihydropyridinforbindelsen oppløses eller dispergeres i lipidfasen, eventuelt under oppvarming. Emulgeringsmidlet dispergeres eller oppløses i vannfasen (eller buffer), eventuelt sammen med et tomsitetsmiddel eller i lipidfasen. Vannfasen tilsettes til lipidfasen eller vice versa. Blandingen blir fortrinnsvis oppvarmet og en grov emulsjon fremstilles ved bruk av en høyskjærblander. Til slutt blir den grove emulsjonen bearbeidet med en høytrykkshomogenisator. pH-verdien kan justeres. Emulsjonen kan filtreres før den fylles i egnede doseringsenheter, ofte med nitrogengasstilført topprom og doseringsenhetene blir fortrinnsvis autoklavert, for oppnåelse av sterile og stabile emulsjoner.
Terapeutiske doser for mennesker er i området 0,1-100 mg/kg/time aktiv substans, fortrinnsvis 1-20 mg/kg/time.
Arbeidseksempler
Substansen ble oppløst i lipidfasen, eventuelt under oppvarming. Emulgeringsmidlet ble dispergert eller oppløst i vannfasen sammen med tonisitetsmidlet (dvs. glycerol) ved hjelp av en Polythron PT 1200 høyskjærblander. Lipidfasen ble blandet med vannfasen. Blandingen ble oppvarmet til ca. 60°C og en grov emulsjon ble fremstilt ved bruk av Polythron PT 1200 høyskjærblander. Til slutt ble den grove emulsjonen behandlet med en høytrykkshomogenisator (Rannie modell minilabtype 8,30H eller Avestin Emulsiflex 20000-B3) til en fin emulsjon med liten gjennomsnittlig dråpestørrelse (<0,5 um) og snever fordeling. Emulsjonen ble filtrert (typisk 0,45 nm) før fylling i små flasker. Topprommet i hver flaske ble spylt med nitrogen før korking. Flaskene med emulsjon ble eventuelt autoklavert.
Emulsjonene ble karakterisert fysikalsk, slik som ved bruk av mikroskop, laserdiffraksjon (Coulter LS 130), fotonkorrelasjonsspektroskopi (Coulter N4MD), visuelt og kjemisk slik som med LC- og pH-måler. Stabiliteten til emulsjonene ble fulgt opp i minst to uker opp til to måneder.
Eksempler 1-3:
En del av hver emulsjon ble autoklavert. Både de autoklaverte og de ikke-autoklaverte emulsjonene ble studert i 2 måneder. Det var ingen signifikante endringer i stabilitet i løpet av denne tiden, unntatt for et fall i pH-verdi i de autoklaverte emulsjonene, hvilket kunne unngås ved justering av pH-verdien med natriumhydroksid før autoklavering.
Eksempler 4-11:
Emulsjonenes stabilitet var tilfredsstillende i minst to uker.
Farmakologiske egenskaper
Foreliggende forbindelser viser kortvirkende, potente antihypertensive effekter. Forbindelsene har blitt oppløst i konvensjonelle oppløsninger og i lipidemulsjoner og de farmakologiske effektene har blitt evaluert etter intravenøs infusjon til spontant hypertensive rotter (SHR). Lengden av effektvarigheten ble bestemt ved trinnvis økning av infusjonsmengder i løpet av 15 minutter inntil det midlere arterieblodtrykket var redusert til 30 % av kontrollnivået. Ved avslutning av infusjonen ble den tid som var nødvendig for blodtrykknormalisering (fra 70 % til 90 % av kontrollnivå) bestemt. De således oppnådde "restitusjonstider", som er et mål for effektvarigheten for to typer av doseringsformer, er gitt i Tabell 1.
Virkningsgrad for legemidlet i de to doseringsformene har blitt målt i hypertensive rotter ved den mengde (nmol/kg) som er nødvendig for trinnvis senking av arterieblodtrykk 20 % (ED20).
Fra disse forsøkene ble det konkludert med at oppløsning av testforbindelsen(e) i lipidemulsjonen ikke forstyrret den farmakologiske profilen til forbindelsen(e). Verken virkningsgrad eller den hurtige metabolismen av testforbindelsen ble således påvirket fordi virkningsgradverdier og restitueirngstider var like da forbindelsen(e) ble oppløst i en konvensjonell oppløsning (solutol 1:20 vekt/vekt) eller i en lipidemulsjon. Det administrerte volumet kan følgelig holdes ved et minimum, hvilket er en vesentlig terapeutisk fordel.
Claims (12)
1.
Farmasøytisk formulering som er en emulsjon for intravenøs administrasjon, karakterisert ved at den innbefatter e) en kortvirkende dihydropyridin-forbindelse som har halveringstid i plasma på mindre enn 30 minutter og er valgt fra gruppen bestående av 1,4-dihydropyridin-forbindelser av den generelle formel I:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R\ og R2 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, og R3 og R4 uavhengig er valgt fra rette eller forgrenede lavere (1-5 karbonatomer) alkylgrupper og innbefattende alle optiske isomerer, forutsatt at når R3 er metyl og R4 er tert.-butyl, så er R1/R2 ikke hydrogen/hydrogen, hydrogen/2'-tirfluorrnetyl, 2'-klor/3'-klor, og når R3 er metyl og R1/R2 er hydrogen/3'-nitro, så er R4 ikke metyl, etyl, propyl, iso-propyl, tert.-butyl, f) en lipidfase, g) et emulgeringsmiddel, og h) vann eller en buffer.
2.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den kortvirkende dihydropyridin-forbindelsen er æetoksymetylmetyl4-(2\3'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyirdin-3,5-
dikarboksylat
propionoksymetylmetyl 4-(2',3 '-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3,5-
dikarboksylat
butyroksymetylmetyl 4-(2',3,-diklorfenyl)-2J6-dimetyl-1,4-dihydropyirdin-3,5-
dikarboksylat
(4S)-butyroksymetylmetyl 4-(2\3,-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3,5-
dikarboksylat
(4R)-butyroksymetylmetyl 4-(2,,3'-diklorfenyl)2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3,5-
dikarboksylat
iso-butyroksymetylmetyl 4-(2',3'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-
dikarboksylat.
3.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den kortvirkende dihydropyridin-forbindelsen er butyroksymetylmetyl 4-(2',3'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-l ,4-dihydropyirdin-3,5- dikarboksylat.
4.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den kortvirkende dihydropyridinforbindeJsen er benyttet i en mengde på 0,001-20 vekt-% av hele emulsjonsvekten.
5.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at lipidfasen er valgt fra gruppen bestående av triglycerider.
6.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at lipidfasen er benyttet i en mengde på 1-35 vekt-% av hele emulsjonsvekten.
7.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at emulgeringsmidlet er et fosfolipid.
8.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at emulgeringsmidlet er benyttet i en mengde på 0,01-2 ganger vekten av mengden av lipidfasen.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av emulsjonen ifølge kravl, karakterisert ved følgende trinn: oppløsning eller dispergering av dihydropyridinforbindelsen i lipidfasen, dispergering eller oppløsning av emulgeringsmidlet i vannet (eller bufferen) eller i
lipidfasen og tilsetning av vannfasen til lipidfasen eller vice versa, blanding og homogenisering av bestanddelene.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved et ytterligere, sluttelig filtrerings- og/eller autoklaveringstrinn.
11.
Anvendelse av formulering ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for kortvarig senking av blodtrykket under kirurgisk inngrep og postoperativt og når oral terapi ikke er mulig eller ønskelig.
12.
Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, for bruk ved kortvarig senking av blodtrykket hos en pasient som har behov for dette.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9303744A SE9303744D0 (sv) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Pharmaceutical emulsion |
| PCT/SE1994/001032 WO1995013066A1 (en) | 1993-11-12 | 1994-11-03 | Pharmaceutical emulsion |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO961898D0 NO961898D0 (no) | 1996-05-10 |
| NO961898L NO961898L (no) | 1996-06-25 |
| NO314877B1 true NO314877B1 (no) | 2003-06-10 |
Family
ID=20391731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19961898A NO314877B1 (no) | 1993-11-12 | 1996-05-10 | Farmasöytisk formulering som er en emulsjon for intravenös administrasjon,fremgangsmåte for fremstilling av emulsjonen, og anvendelse avformuleringen |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739152A (no) |
| EP (1) | EP0727997B1 (no) |
| JP (1) | JP3759951B2 (no) |
| KR (1) | KR100345627B1 (no) |
| CN (1) | CN1072934C (no) |
| AT (1) | ATE213158T1 (no) |
| AU (1) | AU678650B2 (no) |
| CA (1) | CA2176360C (no) |
| CZ (1) | CZ290772B6 (no) |
| DE (1) | DE69429871T2 (no) |
| DK (1) | DK0727997T3 (no) |
| EE (1) | EE03223B1 (no) |
| EG (1) | EG20764A (no) |
| ES (1) | ES2172572T3 (no) |
| FI (1) | FI116999B (no) |
| HK (1) | HK1013261A1 (no) |
| HU (1) | HU223142B1 (no) |
| IL (1) | IL111345A (no) |
| IS (1) | IS2036B (no) |
| MY (1) | MY121201A (no) |
| NO (1) | NO314877B1 (no) |
| NZ (1) | NZ276197A (no) |
| PL (1) | PL181462B1 (no) |
| PT (1) | PT727997E (no) |
| RU (1) | RU2144358C1 (no) |
| SA (1) | SA94150314B1 (no) |
| SE (1) | SE9303744D0 (no) |
| SK (1) | SK283271B6 (no) |
| UA (1) | UA40633C2 (no) |
| WO (1) | WO1995013066A1 (no) |
| ZA (1) | ZA948180B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
| EP1079808B1 (en) * | 1998-05-29 | 2004-02-11 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
| SE9804002D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New manufacturing process |
| DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
| US7387790B2 (en) | 2001-06-15 | 2008-06-17 | Cornerstone Pharmaceuticals | Pharmaceutical and diagnostic compositions containing nanoparticles useful for treating targeted tissues and cells |
| RU2362560C2 (ru) * | 2003-04-08 | 2009-07-27 | Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтическая препаративная форма |
| AR057325A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| AR057035A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
| CA2682550C (en) * | 2007-03-29 | 2016-05-17 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| PE20090700A1 (es) | 2007-03-29 | 2009-07-13 | Progenics Pharm Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico |
| US20100305323A1 (en) | 2007-03-29 | 2010-12-02 | Smolenskaya Valeriya N | Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof |
| WO2009099411A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| HUE047692T2 (hu) * | 2008-08-01 | 2020-05-28 | Chiesi Farm Spa | Gyógyászati készítmények és eljárások stabilizálásukra |
| PT2320740E (pt) * | 2008-08-01 | 2014-06-12 | Hospira Inc | Composições farmacêuticas de clevidipine e métodos para produzir concentrações pobres em impurezas das mesmas |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| US8993625B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-03-31 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
| US9034389B2 (en) * | 2009-03-11 | 2015-05-19 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
| JP6081058B2 (ja) * | 2009-03-19 | 2017-02-15 | 第一三共株式会社 | 包装により安定保存された固形製剤 |
| CN101780036B (zh) * | 2010-03-30 | 2011-11-16 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
| EP2627173B2 (en) | 2010-10-12 | 2018-07-04 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| US8658676B2 (en) * | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| CN102531998A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | α型多晶型丁酸氯维地平结晶、其制备方法、用途和药物组合物 |
| CN102525918A (zh) * | 2010-12-30 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一种丁酸氯维地平的脂肪乳注射液及其制备工艺 |
| US20120213855A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Cima Labs Inc. | Dosage forms for weakly ionizable compounds |
| AU2012236332A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-10-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Short -acting dihydropyridines (clevidipine) for use in reducing stroke damage |
| KR102009698B1 (ko) | 2011-12-20 | 2019-08-13 | 바이옴 테라퓨틱스 리미티드 | 진균 감염의 치료를 위한 국소 오일 조성물 |
| CN104968199A (zh) | 2012-10-26 | 2015-10-07 | 医药公司 | 用于在心力衰竭中控制血压和减轻呼吸困难的方法 |
| CN103110580B (zh) * | 2013-02-20 | 2014-09-17 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 丁酸氯维地平注射剂 |
| JP6589086B2 (ja) * | 2013-04-12 | 2019-10-16 | ビョーメ セラピューティクス リミテッド | 抗菌薬の組成物および製剤、その製造法および微生物感染症の治療方法 |
| US11737989B2 (en) | 2014-05-19 | 2023-08-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3315805A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| DE3515335C2 (de) * | 1985-04-27 | 1995-01-26 | Bayer Ag | Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4217842A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Dietl Hans | Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1993
- 1993-11-12 SE SE9303744A patent/SE9303744D0/xx unknown
-
1994
- 1994-10-18 ZA ZA948180A patent/ZA948180B/xx unknown
- 1994-10-20 IL IL11134594A patent/IL111345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 IS IS4224A patent/IS2036B/is unknown
- 1994-11-03 DK DK95900965T patent/DK0727997T3/da active
- 1994-11-03 US US08/364,953 patent/US5739152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 WO PCT/SE1994/001032 patent/WO1995013066A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-03 EP EP95900965A patent/EP0727997B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CN CN94194111A patent/CN1072934C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 HU HU9601268A patent/HU223142B1/hu active IP Right Grant
- 1994-11-03 UA UA96051803A patent/UA40633C2/uk unknown
- 1994-11-03 AT AT95900965T patent/ATE213158T1/de active
- 1994-11-03 PL PL94314263A patent/PL181462B1/pl unknown
- 1994-11-03 RU RU96112112A patent/RU2144358C1/ru active
- 1994-11-03 PT PT95900965T patent/PT727997E/pt unknown
- 1994-11-03 JP JP51375695A patent/JP3759951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 EE EE9600052A patent/EE03223B1/xx unknown
- 1994-11-03 AU AU10371/95A patent/AU678650B2/en not_active Expired
- 1994-11-03 KR KR1019960702485A patent/KR100345627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 DE DE69429871T patent/DE69429871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CA CA002176360A patent/CA2176360C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 SK SK597-96A patent/SK283271B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 NZ NZ276197A patent/NZ276197A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 ES ES95900965T patent/ES2172572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CZ CZ19961338A patent/CZ290772B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-09 EG EG71094A patent/EG20764A/xx active
- 1994-11-14 MY MYPI94003029A patent/MY121201A/en unknown
- 1994-11-23 SA SA94150314A patent/SA94150314B1/ar unknown
-
1996
- 1996-05-10 FI FI961999A patent/FI116999B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 NO NO19961898A patent/NO314877B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114639A patent/HK1013261A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314877B1 (no) | Farmasöytisk formulering som er en emulsjon for intravenös administrasjon,fremgangsmåte for fremstilling av emulsjonen, og anvendelse avformuleringen | |
| US6602511B2 (en) | Microemulsions for use as vehicles for administration of active compounds | |
| EP1965764B1 (en) | Self-emulsifying formulations of cetp inhibitors | |
| JPS63150221A (ja) | 結晶性薬物含有乳化組成物 | |
| EP1313511B1 (en) | Testosterone ester formulation for human use | |
| AU2001291775A1 (en) | Testosterone ester formulation for human use | |
| JP2006028123A (ja) | 乳剤性皮膚外用剤 | |
| JPH07188027A (ja) | 安定な酪酸ヒドロコルチゾン含有クリーム剤 | |
| US20050158371A1 (en) | Novel external agent | |
| JP2001097859A (ja) | ウフェナマート含有乳化製剤 | |
| CA3073527A1 (en) | Metolazone emulsion formulation | |
| JPWO2005011669A1 (ja) | 経皮投与用医薬組成物 | |
| JP2002179562A (ja) | 安定な静注用無痛プロポフォール脂肪乳剤 | |
| WO2023114832A1 (en) | Stable formulations of shr0302 | |
| JPH01226807A (ja) | 脂肪乳剤およびその製造方法 | |
| EP2228055A1 (en) | Riluzole liquid emulsions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |