KR100345627B1 - 단기간작용하는디히드로피리딘을함유하는약제학적유제및그의제조방법 - Google Patents

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크옐 할마르 앤더슨
에바 크리스티나 비뢰트
안나-카린 한슨
마르가레타 노르트란더
롤프 크리스터 베스테르룬트
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아스트라제네카 악티에볼라그
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Abstract

본 발명은 a) 단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물: b) 유상: c) 유화제: 및 d) 물 또는 완충액을 포함함을 특징으로하는, 정맥 투여용 유제에 관한 것이다.

Description

단기간 작용하는 디히드로피리딘을 함유하는 약제학적 유제 및 그의 제조 방법
발명의 분야
본 발명은 혈관 선택성이 높은, 강력하고 매우 단기간 작용하는 항고혈압성 칼슘 길항물질의 신규한 유제, 및 그러한 유제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고혈압 환자의 수술중 및 수술후 정맥 투여용 및 경구 치료가 불가능하거나 바람직하지 못한 경우의 고혈압의 단기간 치료용 유제의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
수많은 급성 임상적 상황, 예를들면 심장 수술, 뇌수술, 외과적 수술 또는 미세수술중인 다수의 환자에 있어서 조절가능한 혈압의 조정은 매우 중요하다. 상기와 같은 상황하에서는 통상적으로 미리 정한 수준으로 신속하고 안전하게 혈압을 강하시키고, 미리 정한 시간 동안 혈압을 유지한 후, 혈압을 다시 신속하게 정상화시키는 것이 중요하다. 상기 상황에서는 환자에게 제공되는 투여 용적을 최소화하는 것이 중요하다. 그러므로, 농축 제약 제제를 투여하는 것이 중요하다.
단기간 작용하는 디히드로피리딘은 수난용성이지만, 중간 내지 높은 정도의 친유성을 갖는다. 오늘날 부작용은 최소이면서 적당하게 농축된 제약 제제의 형태로 투여하는, 수술중 및 수술후 정맥 투여를 위한 단기간 작용하는 조절가능한 항고혈압 약물의 필요성이 의학계에서 대두되고 있다.
선행 기술
인트라리피드(Intralipid?)와 같은, 장관의 영양을 위한 유제는 숙지되어 있으며 오랫동안 사용되어 왔다.
디히드로피리딘 분야에 있어서, 고혈압 치료를 위한 약물 운반 시스템으로서의 유제가 또한 존재한다. 이들 제형은 본 발명과는 대조적으로 장기간 작용하는 혈압 효과를 나타낸다.
발명의 기술
본 발명에 이르러 상기 문제점은
a) 단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물,
b) 지질상,
c) 유화제 및
d) 물 또는 완충액을 포함하는 수중유(oil-in-water) 유제를 제공함으로써 해결될 수 있음을 알게되었다.
통상의 액제로 용해시킬 경우 단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물은 동물에 있어서 신속하고 조절가능한 혈압 감소를 유발한다. 지질 유제로서 용해시킬 경우 약리 효과는 통상의 액제와 동일하게 유지된다.
본 발명의 유제는 통상의 액제보다 훨씬 좋은 용해도 및(또는) 적은 비히클 부작용 및(또는) 훨씬 더 좋은 안정성을 제공한다. 수중유 유제는 또한 화합물의 투여시 사용되는 플라스틱 주입 세트 등에 친유성 디히드로피리딘 화합물이 접착하는 것을 방지한다.
본 발명의 유제는 단기간 작용하는 (즉, 혈장내 반감기가 30분 미만) 항고혈압 디히드로피리딘의 투여형으로서 유용하다. 상기 유제는 통상의 액제와 동일한 약리 효과로 신속한 방출과 함께 신속하게 분해되지만, 본 유제는 통상의 액제보다 용해도가 더욱 좋고(좋거나) 비히클의 부작용이 적고(적거나) 안정성이 더욱 좋다.
본 발명을 하기에서 상세히 기술한다.
제약 물질로는 유제 또는 유제로부터의 동결 건조물 또는 재조합용 농축물(자가 유화 시스템)이 있다.
유제는
a) 단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물 0.001 내지 20%
b) 지질상 1 내지 35%
c) 유화제, 상기 성분 b)의 0.01 내지 2배 중량
d) 물 또는 완충액 40 내지 99%를 포함한다.
명세서 전체에서 %는 중량/중량으로서 표시된다.
단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물은 모든 광학 이성체를 포함하여, 하기 일반식(I)의 1,4-디히드로피리딘 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
일반식 1
상기식에서
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3및 R4는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 저급 (탄소수 1 내지 5) 알킬기로부터 선택되는데, 단
R3이 메틸이고 R4가 3급-부틸이면, R1/R2는 수소/수소, 수소/2'-트리플루오르메틸, 2'-클로로/3'-클로로가 아니고, R3이 메틸이고 R1/R2가 수소/3'-니트로이면, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 3급-부틸이 아니다.
이들 화합물은 하기와 같이, 대응하는, 적합하게 치환된 1,4-디히드로피리딘 모노카르복실산(II)로부터 염기의 존재하에서 아실옥시클로로메탄을 사용하는 표준 알킬화법으로 제조할 수 있다.
상기식에서, R1내지 R4는 상기 정의된 바와 같고, 염기는 수소화나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민과 같은 것이고 X는 할로겐 원자, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 표준 이탈기이다. 용매로서 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양자성 용매가 사용될 수 있다.
바람직한 디히드로피리딘 화합물은 하기와 같다:
- 아세톡시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
- 프로피온옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
- 부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
- (4S)-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
- (4R)-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
- 이소-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
특히 바람직한 디히드로피리딘 화합물은 하기와 같다.
- 부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
- (4S)-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
- (4R)-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
화합물 A: 아세톡시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (15ml)중 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘 카르복실산 (0.3g, 0.83 밀리몰) 및 중탄산나트륨(0.14g, 1.69 밀리몰)의 교반 혼합물에 질소 대기하에서 클로로메틸 아세테이트 (0.137g, 1.26 밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 물을 가하여 후처리한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그라피[실리카겔, 디클로로메탄-디클로로메탄/메탄올(9/1) 구배]하여 무색 결정 (0.17g, 48%)을 수득한다. 융점 144.5 내지 147.6℃,1H-NMR (CDCl3): 7.30-7.04 (Ar, 3H); 5.97 (s, 1H); 5.73 (d, J=5.5Hz, 1H);5.69(d, J=5.5Hz, 1H): 5.46(s, 1H), 3.60(s, 3H), 2.32 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.03(s, 3H).13C-NMR (CDCl3): 169.64; 167.63; 165.81; 147.46; 146.77; 143.85: 132.86; 131.15; 129.83; 128.31; 126.98: 103.97;101.89; 78.73; 50.93; 38.45; 20.80; 19.86; 19.26.
화합물 B: 프로피온옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (25ml)중 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (5g, 14 밀리몰) 및 수소화나트륨(0.6g, 14 밀리몰)의 교반 혼합물에 질소 대기하에서 클로로메틸 프로피오네이트 (1.71g, 14 밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고 물을 가하여 후처리한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 황색 결정을 플래쉬 크로마토그라피[실리카겔, 디클로로메탄-디클로로메탄/메탄올(9/1) 구배]하여 담황색 결정 (2.21g, 36%)을 수득한다. 융점 123.8 내지 125.5℃.1H-NMR (CDCl3): 7.30-7.03 (Ar, 3H); 5.97 (s, 1H); 5.75 (d, J=5.5Hz, 1H); 5.72 (d, J=5.5Hz, 1H); 5.46(s, 1H), 3.60(s, 3H), 2.34-2.25 (m, 8H); 1.09 (t, J=7.5Hz, 3H).13C-NMR (CDCl3): 173.11; 167.65; 165.83; 147.47; 146.70; 143.87; 132.86; 131.14; 129.83; 128.30: 126.96; 103.95; 101.94: 78.70; 50.92; 38.45; 27.25; 19.86; 19.25; 8.61.
화합물 C: 부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (130ml)중 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (2.62g, 7.35 밀리몰) 및 중탄산나트륨(1.26g, 15 밀리몰)의 교반 혼합물에 질소 대기하에서 클로로메틸 부티레이트 (1.53g, 11.21 밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열한다. 여과한 다음 용매를 증발시켜 후처리한다. 조 잔사를 실리카겔상에서 이소옥탄중 45% 에틸아세테이트로 크로마토그라피한다. 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 무색 결정(2.20g, 66%)을 수득한다. 융점 136.2 내지 138.5℃.1H-NMR (CDCl3): 7.30-7.03 (m, 3H); 5.89 (s, 1H); 5.74 (d, J=5.5Hz, 1H); 5.70(d, J=5.5Hz, 1H); 5.46 (s, 1H), 3.60(s, 3H), 2.33 (m, 8H); 1.65-1.55 (m, 2H); 0.90 (t, J=7.4Hz, 3H).13C-NMR (CDCl3): 172.25; 167.61; 165.80; 147.43; 146.59; 143.82; 132.89; 131.11; 129.82: 128.30: 126.95: 103.97; 101.99; 78.63; 50.92; 38.49; 35.79; 19.91; 19.30; 18.01; 13.50.
화합물 D: (4S)-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (150ml)중 (4R)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (2.93g, 8.23 밀리몰) 및 중탄산나트륨 (1.38g, 16.5 밀리몰)의 교반 혼합물에 질소 대기하에서 클로로메틸부티레이트 (1.72g, 12.6 밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열한다. 여과한 다음 용매를 증발시켜 후처리한다. 조 잔사를 실리카겔상에서 디클로로메탄 중 5% 에틸아세테이트로 크로마토그라피한다. 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 무색 결정 (2.62g, 70%)을 수득한다. 융점 128 내지 129℃. NMR 스펙트럼 데이타는 화합물 C에 대해 나타난 바와 같이 라세미체의 데이타와 동일하다. [α]D 20= +17.5° (메탄올중 1%).
화합물 E: (4R)-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (100ml)중 (4S)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (2.0g, 5.61 밀리몰) 및 중탄산나트륨(0.96g, 11.4 밀리몰)의 교반 혼합물에 질소 대기하에서 클로로메틸부티레이트 (1.16g, 8.5 밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 23시간 동안 가열한다. 여과한 다음 용매를 증발시켜 후처리한다. 조 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 이소옥탄 중 45% 에틸아세테이트의 혼합물로부터 먼저 재결정화한 다음 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 무색 결정 (1.08g, 42%)을 수득한다. 융점 128 내지 129℃. NMR 스펙트럼 데이타는 화합물 C에 대해 나타난 바와 같이 라세미체의 데이타와 동일하다. [α]D 20= -21.5° (메탄올중 1%).
화합물 F: 이소부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (250ml)중 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (5.11g, 14 밀리몰) 및 중탄산나트륨 (2.39g, 28 밀리몰)의 교반 혼합물에 아르곤 대기하에서 클로로메틸 이소부티레이트 (2.93g, 21 밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한다. 용매를 증발시켜 후처리한다. 조 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기층을 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 구배 용출(디클로로메탄 내지 디클로로메탄중 25% 에틸아세테이트)로 크로마토그라피한다. 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 무색 결정 (3.35g, 52%)을 수득한다. 융점 145℃.1H-NMR (CDCl3): 7.30-7.04 (m, 3H); 5.73 (d, J=5.5Hz, 1H); 5.71 (d, J=5.5Hz, 1H); 5.68 (s, 1H); 5.47 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.49 (m, 1H); 2.33 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 1.10 (m, 6H).13C-NMR (CDCl3); 175.66; 167.62; 165.77; 147.44; 146.47; 143.78; 132.97; 131.24; 129.81; 128.33; 126.93; 103.99; 102.06; 78.89; 50.86; 38.63; 33.69; 19.83; 19.22; 18.55.
단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물의 바람직한 범위는 0.05 내지 1% 이다.
유제중 지질상은 제약상 허용되는 오일이면 어느 것이나 가능하고, 바람직하게는 대두유, 잇꽃유, 올리브유, 면실유, 해바라기유, 평지씨유, 땅콩유, 옥수수유와 같은 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드 (예; Miglyol?812 또는 810) 또는트리아세틴이다. 지질상은 또한 프로필렌 글리콜 디에스테르 또는 모노글리세리드 (예: 아세틸화 모노글리세리드)일 수 있다. 지질상은 또한 상기 성분의 혼합물일 수 있다.
가장 바람직한 지질상은 대두유이다.
지질의 바람직한 범위는 10 내지 20%이다.
유화제는 제약상 허용되는 유화제라면 어느 것이나 사용될 수 있으며, 바람직하게는 난황 또는 대두로부터 추출한 인지질, 식물성의 합성 포스파티딜 콜린 또는 정제된 포스파티딜 콜린이다. 수소화된 포스파티딜 콜린 (난황) 및 수소화된 포스파티딜 콜린 (대두)과 같은 수소화 유도체를 또한 사용할 수 있다. 유화제는 또한 폴록사머 (예: Poloxamer 188 och 407), 폴록사민, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 비이온성 계면활성제일 수 있다. 콜산 및 데옥시콜산과 같은 이온성 계면활성제 또는 계면 활성 유도체 또는 이의 염을 또한 사용할 수 있다. 유화제는 또한 상기 성분의 혼합물일 수 있다.
가장 바람직한 유화제는 난황 레시틴이다.
유화제의 바람직한 범위는 0.5 내지 4%이다.
물 또는 완충액의 바람직한 범위는 75 내지 90%이다.
본 유제는 또한 보조용매 또는 기타 용해도 향상제, 산화방지제, 안정화제, pH-조절제 또는 글리세롤과 같은 등장성 개질제를 함유할 수 있다.
바람직한 유제는 소적의 평균 크기가 0.05 내지 1.0 μm로 작고 소적의 크기분포가 좁은 안정한 시스템이다.
디히드로피리딘 화합물이 가수분해에 대하여 민감하기 때문에, 수중유 유제는 통상의 수-기재 액제보다 바람직하여 안정한 디히드로피리딘 제제를 수득할 수 있도록 한다.
디히드로피리딘 화합물은 또한 광에 민감하여 플라스틱과 같은 여러가지 물질과 용이하게 결합한다. 이들 두 경우에 있어서 수중유 유제는 통상의 액제보다 더욱 양호한 비히클이다.
본 발명에 따르는 유제는 하기 방법으로 제조할 수 있다:
단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물을 임의로 가열하에서, 지질상에 용해 또는 분산시킨다. 유화제를 수상 (또는 완충액)에, 임의로 등장성 제제와 함께 또는 지질상에 분산 또는 용해시킨다. 수상을 지질상에 가하거나 역으로 행한다. 바람직하게는, 혼합물을 가열하고 조 유제를 고전단 혼합기로 제조한다. 최종적으로, 조 유제를 고압 균질기로 가공한다. pH를 조정할 수 있다. 유제를 여과한 후, 통상 질소 가스로 상부 공간을 가압시키거나 바람직하게는 오토클레이빙시키는, 적합한 투여 단위내로 충전하여 멸균되고 안전한 유제를 얻을 수 있다.
인간에 있어서 치료 투여량 범위는 활성 물질 0.1 내지 100mg/kg/시간, 바람직하게는 1 내지 20mg/kg/시간이다.
실시예
물질을 임의로 가열하에서 지질상에 용해시킨다. 유화제를 등장성 제제(즉, 글리세롤)와 함께 폴리트론 PT 1200 고전단 혼합기로 수상에 분산 또는 용해시킨다. 지질상을 수상과 혼합한다. 혼합물을 대략 60℃로 가열하고 조 유제를 폴리트론 PT 1200 고전단 혼합기로 제조한다. 최종적으로, 조 유제를 고압 균질기(Rannie model minilab type 8.30H 또는 Avestin Emulsiflex 20000-B3)로 평균 소적 크기가 작고 (< 0.5 μm) 분포 범위가 좁은 미세 유제로 가공한다. 상기 유제를 여과한 후 (전형적으로 0.45 μm) 바이알에 충전한다. 각 보틀의 상부 공간을 질소가스로 퍼징한 후 밀봉한다. 임의로 상기 유제 바이알을 오토클레이빙시킨다.
상기 유제를 현미경, 레이져 회절 (Coulter LS 130), 광자 상관 분광법(Coulter N4MD)과 같이 물리적으로, LC 및 pH-측정기와 같이 가시적 화학적으로 특성화한다. 유제의 안정성은 적어도 2주 내지 2개월까지 지속된다.
실시예 1
실시예 2
실시예 3
실시예 1 - 3:
각 유제 1부를 오토클레이빙시킨다. 오토클레이브시킨 것과 오토클레이브시키지 않은 것을 2개월 동안 연구한다. 이 기간중에 안정성에 있어서 현저한 변화는 없었으나, 오토클레이브시킨 유제중에서 pH가 저하되었는데, 이는 오토클레이브시키기 전에 수산화나트륨으로 pH를 조정함으로써 피할 수 있었다.
실시예 4
실시예 5
실시예 6
실시예 7
실시예 8
실시예 9
실시예 10
실시예 11
실시예 4 - 11:
상기 유제의 안정성은 적어도 2주간 만족스럽다.
약리학적 특성
본 발명의 화합물은 단기간 작용하는, 강력한 항-고혈압 효과를 나타낸다. 본 화합물을 통상의 액제 및 지질 유제로 용해시키고 자발성 고혈압 래트 (SHR)에게 정맥 주사후 약리학적 효과를 평가하였다. 효과 지속 기간은 평균 동맥 혈압이 대조 수준의 30%로 감소될 때까지, 15분간 주입 속도를 단계적으로 증가시켜 측정한다. 주사를 종결하고, 혈압이 정상화 (대조군 수준의 70 내지 90%)되는 데 소요되는 시간을 측정한다. 상기 수득한 "회복 시간" (이는 2가지 타입의 투여형에 대한 효과 지속 기간의 척도임)을 표 1에 제시한다.
상기 2가지 투여형 중 약제의 효과는 고혈압 래트에서 동맥 혈압을 20% 단계적으로 강하시키는 데 필요한 양 (nmol/kg) (ED20)으로 측정하였다.
표 1:
이들 실험으로부터 시험 화합물(들)을 지질 유제로 용해시켜도 화합물(들)의 약리 활성에 영향을 주지 않는것으로 결론지을 수 있다. 따라서, 화합물(들)을 통상의 액제 (용질 1:20 w/w) 또는 지질 유제로 용해시키는 경우에, 효과 수치나 회복 시간이 유사하기 때문에 시험 화합물의 효과나 신속한 대사작용중 어느 것도 영향을 받지 않음을 알 수 있다. 결론적으로, 투여 용적을 최소로 유지할 수 있는 데, 이는 실질적인 치료적 잇점이다.

Claims (10)

  1. a) 하기 일반식(I)의 1,4-디히드로피리딘 화합물, 그의 모든 광학이성체 또는 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물 0.001 내지 20%,
    b) 지질상 1 내지 35%,
    c) 유화제, 상기 지질상의 0.01 내지 2배 중량, 및
    d) 물 또는 완충액
    (상기 %는 전체 유제 중량의 중량%임)을 포함함을 특징으로 하는, 정맥 투여용 유제.
    <일반식 I>
    상기 식에서
    R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3및 R4는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 저급 (탄소수 1 내지 5) 알킬기로부터 선택되는데, 단
    R3이 메틸이고 R4가 3급-부틸이면, R1/R2는 수소/수소, 수소/2'-트리플루오르메틸, 2'-클로로/3'-클로로가 아니고, R3이 메틸이고 R1/R2가 수소/3'-니트로이면, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 3급-부틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물이
    - 아세톡시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
    - 프로피온옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
    - 부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
    - (4S)-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
    - (4R)-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
    - 이소-부티르옥시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트임을 특징으로 하는 유제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단기간 작용하는 디히드로피리딘 화합물을 전체 유제중량의 0.05 내지 1 중량%의 양으로 사용함을 특징으로 하는 유제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 지질상을 트리글리세리드로 이루어진 군으로부터 선택함을 특징으로 하는 유제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 지질상을 전체 유제 중량의 10 내지 20 중량%의 양으로 사용함을 특징으로 하는 유제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유화제가 인지질임을 특징으로 하는 유제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유화제를 전체 유제 중량의 0.5 내지 4 중량%의 양으로 사용함을 특징으로 하는 유제.
  8. - 디히드로피리딘 화합물을 지질상에 용해 또는 분산시키는 단계:
    - 유화제를 물 (또는 완충액) 또는 지질상 중에 분산 또는 용해시키고 수상을 지질상에 가하거나 역으로 수행하는 단계; 및
    - 성분을 혼합 및 균질화시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따르는 유제의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 추가로 최종 여과 및(또는) 오토클레이빙 단계를 포함함을특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단기간의 혈압 강하 처리를 필요로 하는 환자에 있어서 단기간의 혈압 강하에 사용하기 위한 유제.
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