DE69429871T2 - Pharmazeutische emulsion - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Emulsionen neuer, potenter, sehr kurz wirkender blutdrucksenkender Calcium-Antagonisten des Dihydropyridin-Typs mit hoher Gefäßselektivität und ein Verfahren zur Herstellung derartiger Emulsionen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Emulsion bei der intravenösen Verabreichung bei der Chirurgie und nach einer Operation bei Bluthochdruck und für die kurzzeitige Behandlung von Bluthochdruck, wenn eine orale Therapie nicht möglich oder wünschenswert ist.
- In vielen akuten klinischen Situationen, z. B. bei den meisten Patienten, die sich Herzchirurgie, Hirnchirurgie, orthopädischer Chirurgie oder Mikrochirurgie unterziehen, ist die steuerbare Blutdruckregulierung von großer Bedeutung. Unter derartigen Bedingungen ist es oft wichtig, den Blutdruck schnell und sicher auf einen vorgegebenen Wert zu senken, eine vorbestimmte Zeit bei diesem Wert zu halten und dann schnell wieder zu normalisieren. In diesen Situationen ist es wichtig, die dem Patienten verabreichten Volumina möglichst klein zu halten. Daher ist es wichtig, eine konzentrierte pharmazeutische Zubereitung zu verabreichen.
- Kurz wirkende Dihydropyridine sind in Wasser schwer löslich, haben aber eine mäßige bis hohe Lipophilie. Es besteht derzeit ein eindeutiger medizinischer Bedarf an kurz wirkenden, steuerbaren blutdrucksenkenden Mitteln zur intravenösen Verabreichung bei der Chirurgie und nach einer Operation, die Form einer angemessen konzentrierten pharmazeutischen Zubereitung mit minimalen Nebenwirkungen verabreicht werden.
- Emulsionen für die parenterale Ernährung, wie z. B. Intralipid®, sind gut bekannt und finden seit geraumer Zeit Anwendung.
- Auf dem Gebiet der Dihydropyridine zur Behandlung von Bluthochdruck gibt es auch Emulsionen als Arzneistoffzufuhrsysteme. Im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung führen diese Formulierungen zu lang anhaltender Wirkung auf den Blutdruck.
- In der EP 143305 wird eine pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Injektion einer beträchtlichen Zahl schwerlöslicher Arzneiwirkstoffe einschließlich Dihydropyridinen, wie z. B. Nifedipin (Beispiel 1), Nisoldipin (Beispiel 2), Nitrendipin (Beispiel 3) und Nimodipin (Beispiel 5), beschrieben. Keines dieser Dihydropyridine hat eine kurze Wirkung (mit einer Plasmahalbwertszeit von weniger als 30 Minuten).
- In Chem. Abs. Band 115, Nr. 78948c, 1991, wird das Problem der Verabreichung eines Dihydropyridins mittels Injektion und der Konstanthaltung des Blutspiegels behandelt. Das erwähnte Dihydroypridin ist in wäßrigen Lösungen stabil, und es handelt sich dabei nicht um ein kurz wirkendes Dihydropyridin.
- Der DE 33 15 805 ist eine Zubereitung für Nimodipin zu entnehmen, und in der DE 42 17 842 wird eine Formulierung beschrieben, die Calcium- Antagonisten, wie z. B. Nifedipin oder Nimodipin, enthält. Keines dieser Dihydropyridine hat eine kurze Wirkung.
- In der DE 35 15 335 wird eine Dihydropyridine enthaltende Formulierung zur Verwendung bei mit Hirnischämie verbundenen Erkrankungen beschrieben. Die Dihydropyridine unterscheiden sich strukturell von den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und weisen keine kurze wirkung auf.
- Es wurde nun gefunden, daß die oben geschilderten Probleme gelöst werden können durch Bereitstellung einer Öl-in-Wasser-Emulsion, enthaltend a) eine kurz wirkende Dihydropyridinverbindung, die eine Plasmahalbwertszeit von weniger als 30 Minuten aufweist und aus der Gruppe bestehend aus 1,4- Dihydropyridin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
- oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, wobei R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, Cyano und Trifluormethyl und R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander unter geradkettigen oder verzweigten Niederalkylgruppen (1-5 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind, und einschließlich aller optischen Isomere, mit der Maßgabe, daß in dem Fall, daß R&sub3; für Methyl und R&sub4; für tert.-Butyl steht, R&sub1;/R&sub2; nicht für Wasserstoff/Wasserstoff, Wasserstoff/2'-Trifluormethyl oder 2'-Chlor/3'-Chlor stehen und in dem Fall, daß R&sub3; für Methyl und R&sub1;/R&sub2; für Wasserstoff/3'-Nitro steht, R&sub4; nicht für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder tert.- Butyl steht, stammt,
- b) eine Lipidphase;
- c) einen Emulgator und
- d) Wasser oder einen Puffer.
- Wenn sie in herkömmlichen Lösungen gelöst sind, induzieren die kurz wirkenden Dihydropyridinverbindungen eine schnelle und steuerbare Blutdrucksenkung bei Tieren. Wenn sie als Lipidemulsion gelöst sind, bleibt die pharmakologische Wirkung die gleiche wie bei herkömmlichen Lösungen.
- Erfindungsgemäße Emulsionen bieten viel bessere Löslichkeit und/oder weniger Nebenwirkungen des Vehikels und/oder bessere Stabilität als herkömmliche Lösungen. Öl-in-Wasser-Emulsionen verhindern auch ein Anhaften der lipophilen Dihydropyridinverbindungen an den Kunststoff-Infusionssets usw., die bei der Verabreichung der Verbindungen zu verwenden sind.
- Die erfindungsgemäßen Emulsionen eignen sich als Dosierungsform für kurz wirkende (d. h. eine Plasmahalbwertszeit von weniger als 30 Minuten aufweisende) blutdrucksenkend wirkende Dihydropyridine. Die Emulsion ergibt eine ebenso schnelle Freigabe bei ebenso schnellem Nachlassen der pharmakologischen Wirkung wie herkömmliche Lösungen, jedoch bieten die Emulsionen viel bessere Löslichkeitseigenschaften und/oder weniger Nebenwirkungen des Vehikels und/oder bessere Stabilität als herkömmliche Lösungen.
- Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert.
- Pharmazeutisches Material umfaßt Emulsionen oder gefriergetrocknetes Material aus Emulsionen oder Konzentraten zur Rekonstitution (selbstemulgierende Systeme).
- Die Emulsion enthält:
- a) 0,001-20% kurz wirkende Dihydroypridinverbindung
- b) 1-35% Lipidphase
- c) das 0,01-2fache des Gewichts von (b)
- d) 40-99% Wasser oder Puffer.
- Alle Prozentangaben in der Beschreibung beziehen sich auf das Gewicht.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) lassen sich aus der entsprechenden, geeignet substituierten 1,4-Dihydropyridinmonocarbonsäure (II) durch Standardalkylierung mit Acyloxychlormethanen in Gegenwart von Base folgendermaßen herstellen.
- worin R&sub1;-R&sub4; die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, Base beispielsweise für Natriumhydrid, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin und X für eine übliche Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogenatom, Tosylat oder Mesylat, steht. Als Lösungsmittel kann ein polar aprotisches.
- Bevorzugte Dihydropyridinverbindungen sind:
- - 4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-acetoxymethylmethylester,
- - 4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-propionoxymethylmethylester,
- - 4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-butyroxymethylmethylester,
- - (4S)-4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-butyroxymethylmethylester,
- - (4R)-4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-butyroxymethylmethylester und
- - 4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-isobutyroxymethylmethylester.
- Besonders bevorzugte Dihydropyridinverbindungen sind
- - 4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-butyroxymethylmethylester,
- - (4S)-4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-butyroxymethylmethylester und
- - (4R)-4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-butyroxymethylmethylester.
- Eine gerührte Mischung aus 1,4-Dihydro-2,6- dimethyl-4-(2',3'-dichlorphenyl)-5-carboxymethyl-3- pyridincarbonsäure (0,3 g, 0,83 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,14 g, 1,69 mmol) in DMF (15 ml) wurde unter Stickstoff mit Essigsäurechlormethylester (0,137 g, 1,26 mmol) versetzt und 18 h auf 80ºC erhitzt. Nach Aufarbeitung durch Abdampfen des Lösungsmittels und Zugabe von Wasser wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde einer Flash-Chromatographie [Silicagel, Gradient Dichlormethan-Dichlormethan/Methanol (9/l)] unterworfen, die farblose Kristalle (0,17 g, 48%) ergab, Fp. 144,5-147,6ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,30-7,04 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.
- Eine gerührte Mischung aus 1,4-Dihydro-2,6- dimethyl-4-(2',3'-dichlorphenyl)-5-carboxymethyl-3- pyridincarbonsäure (5 g, 14 mmol) und Natriumhydrid (0,6 g, 14 mmol) in DMF (25 ml) wurde unter Stickstoff mit Propionsäurechlormethylester (1,71 g, 14 mmol) versetzt und 16 h auf 80ºC erhitzt. Nach Aufarbeitung durch Abdampfen des Lösungsmittels und Zugabe von Wasser wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die erhaltenen gelben Kristalle wurden einer Flash- Chromatographie [Silicagel, Gradient Dichlormethan- Dichlormethan/Methanol (9/l)] unterworfen, die hellgelbe Kristalle (2,21 g, 36%) ergab, Fp. 123,8-125,5ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,30-7,03 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1 H); 5,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,34-2,25 (m, 8H); 1,09 (t, (2,93 g, 21 mmol) versetzt und 18 h auf 80ºC erhitzt. Nach Aufarbeitung durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rohrückstand in Dichlormethan gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Gradientenelution (Dichlormethan - 25% Essigsäureethylester in Dichlormethan) an Silicagel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether wurden farblose Kristalle (3,35 g, 52%) erhalten, Fp. 145ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,30-7,04 (m, 3H); 5,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,49 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,10 (m, 6H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 175,66; 167,62; 165,77; 147,44; 146,47; 143,78; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55.
- Der bevorzugte Bereich der kurz wirkenden Dihydropyridinverbindung liegt bei 0,05-1%.
- Bei den Lipidphasen in der Emulsion handelt es sich um ein beliebiges pharmazeutisch unbedenkliches Öl, vorzugsweise Triglyceride, wie z. B. Sojabohnenöl, Saflorsamenöl, Olivenöl, Baumwollsaatöl, Sesamöl, Erdnußöl, Maisöl, mittelkettige Triglyceride (wie Miglyol® 812 oder 810) oder Triacetin. Bei der Lipidphase kann es sich auch um Propylenglykoldiester oder Monoglyceride (wie acetylierte Monoglyceride) handeln. Bei der Lipidphase kann es sich auch um ein Gemisch der genannten Bestandteile handeln.
- Sojabohnenöl ist als Lipidphase ganz besonders bevorzugt.
- Der bevorzugte Lipidbereich liegt bei 10-20%.
- Bei den Emulgatoren handelt es sich um einen beliebigen pharmazeutisch unbedenklichen Emulgator, vorzugsweise aus Eigelb oder Sojabohnen extrahierte Phospholipide, synthetische Phosphatidylcholine oder gereinigte Phosphatidylcholine pflanzlichen Ursprungs. Es kommen auch hydrierte Derivate in Betracht, beispielsweise hydriertes Ei-Phosphatidylcholin und hydriertes Soja-Phosphatidylcholin. Als Emulgatoren kommen außerdem auch noch nichtionische Tenside, wie z. B. Poloxamere (beispielsweise Poloxamer 188 oder 477), Poloxamine, Polyoxyethylenstearate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Sorbitanfettsäureester in Betracht. Außerdem kann man auch ionische Tenside verwenden, wie z. B. Cholsäure und Desoxycholsäure oder oberflächenaktive Derivate oder Salze davon. Bei dem Emulgator kann es sich auch um ein Gemisch der genannten Bestandteile handeln.
- Eileicithin ist als Emulgator ganz besonders bevorzugt.
- Der bevorzugte Emulgatorbereich liegt bei 0,5-4%.
- Der bevorzugte Bereich für Wasser oder Puffer liegt bei 75-90%.
- Die Emulsion kann außerdem auch noch Hilfslösungsmittel oder andere Löslichkeitsverbesserer, Antioxidantien, Stabilisatoren, den pH-Wert regulierende Mittel oder tonizitätsmodifizierende Mittel, wie z. B. Glycerin, enthalten.
- Wünschenswerte Emulsionen sind stabile Systeme mit kleiner Tröpfchengröße von 0,05-1,0 um und enger Tröpfchengrößenverteilung.
- Da die Dihydropyridinverbindungen hydrolyseempfindlich sind, werden Öl-in-Wasser-Emulsionen gegenüber herkömmlichen Lösungen auf Wasserbasis bevorzugt, damit man stabile Dihydropyridin- Formulierungen erhält.
- Die Dihydropyridinverbindungen sind außerdem lichtempfindlich und binden leicht an viele Materialien, wie z. B. Kunststoffe. In diesen beiden Fällen stellt die Öl-in-Wasser-Emulsion ein viel besseres Vehikel als herkömmliche Lösungen dar.
- Die erfindungsgemäße Emulsion kann folgendermaßen hergestellt werden:
- Die kurz wirkende Dihydropyridinverbindung wird in der Lipidphase gelöst oder dispergiert, gegebenenfalls unter Erhitzen. Der Emulgator wird gegebenenfalls zusammen mit einem Tonizitätsmittel in der Wasserphase (oder dem Puffer) oder in der Lipidphase dispergiert oder gelöst. Die Wasserphase wird der Lipidphase zugesetzt oder umgekehrt. Vorzugsweise wird die Mischung erhitzt und mit einem Schermischer eine grobe Emulsion hergestellt. Schließlich wird die grobe Emulsion in einem Hochdruckhomogenisator verarbeitet. Der pH-Wert kann eingestellt werden. Die Emulsion wird gegebenenfalls filtriert und dann in geeignete Dosierungseinheiten, oft mit stickstoffbegastem Kopfraum, abgefüllt, und die Dosierungseinheiten werden vorzugsweise autoklaviert, wobei man sterile und stabile Emulsionen erhält.
- Therapeutische Dosen für den Menschen liegen im Bereich von 0,1-100 mg Wirkstoff/kg/Stunde, vorzugsweise 1-20 mg/kg/Stunde.
- Die Substanz wurde in der Lipidphase gelöst, gegebenenfalls unter Erhitzen. Der Emulgator wurde zusammen mit dem Tonizitätsmittel (d. h. Glycerin) mit Hilfe eines Schermischers Polythron PT 1200 in der Wasserphase dispergiert oder gelöst. Die Lipidphase wurde mit der Wasserphase vermischt. Nach Erhitzen der Mischung auf etwa 60ºC wurde mit Hilfe des Schermischers Polythron PT 1200 eine grobe Emulsion hergestellt. Die grobe Emulsion wurde schließlich mit einem Hochdruckhomogenisator (Rannie, Modell Minilab Typ 8.30H, oder Avestin Emulsiflex 20000-B3) zu einer feinen Emulsion mit kleiner Tröpfchengröße (> 0,5 um) und enger Verteilung verarbeitet. Die Emulsion wurde filtriert (in der Regel 0,45 um) und dann in Fläschchen abgefüllt. Der Kopfraum jeder Flasche wurde vor dem Aufsetzen des Stopfens mit Stickstoff gespült. Die Emulsionsfläschchen wurden gegebenenfalls autoklaviert.
- Die Emulsionen wurden physikalisch, wie z. B. mittels Mikroskop, Laserbeugung (Coulter LS130), Photonenkorrelations-spektroskopie (Coulter N4MD), visuell und chemisch, wie z. B. mittels LC und pH-Meter, charakterisiert. Die Stabilität der Emulsionen wurde über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen bis zu zwei Monaten verfolgt.
- Verbindung C 0,001 g
- Sojabohnenöl 0,2 g
- Eilecithin 0,02 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Verbindung C 0,0005 g
- Sojabohnenöl 0,1 g
- Eilecithin 0,0125 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Verbindung C 0,0024 g
- Miglyol 812® 0,2 g
- Eilecithin 0,015 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Ein Teil jeder Emulsion wurde autoklaviert. Sowohl die autoklavierten als auch die nicht autoklavierten Emulsionen wurden über einen Zeitraum von 2 Monaten untersucht. Während dieses Zeitraums traten keine wesentlichen Veränderungen der Stabilität auf, abgesehen von einem Absinken des pH-Werts der autoklavierten Emulsionen, der durch Einstellung des pH-Werts mit Natriumhydroxid vor dem Autoklavieren vermieden werden könnte.
- Verbindung C 0,0003 g
- Olivenöl 0,2 g
- Eilecithin 0,02 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Verbindung C 0,0012 g
- Miglyol 812® 0,2 g
- Sojabohnenlecithin 0,015 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Verbindung C 0,0006 g
- Miglyol 812® 0,1 g
- Eilecithin 0,015 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Verbindung D 0,0008 g
- Sojabohnenöl 0,2 g
- Eilecithin 0,02 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Verbindung E 0,0007 g
- Sojabohnenöl 0,2 g
- Eilecithin 0,02 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Verbindung B 0,0009 g
- Sojabohnenöl 0,2 g
- Eilecithin 0,02 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Verbindung F 0,0007 g
- Sojabohnenöl 0,2 g
- Eilecithin 0,02 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Verbindung A 0,0007 g
- Sojabohnenöl 0,2 g
- Eilecithin 0,02 g
- Glycerin 0,022 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 1 g
- Die Stabilität der Emulsionen war über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen zufriedenstellend.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen kurz wirkende, starke blutdrucksenkende Wirkungen. Die Verbindungen wurden in herkömmlichen Lösungen und in Lipidemulsionen gelöst, und die pharmakologischen Wirkungen wurden nach intravenöser Infusion an spontan hypertensiven Ratten (SHR) evaluiert. Die Bestimmung der Länge der Wirkungsdauer erfolgte durch schrittweise Erhöhung der Infusionsraten innerhalb von 15 Minuten, bis der mittlere arterielle Blutdruck auf 30% des Vergleichsniveaus gesunken war. Nach Beendigung der Infusion wurde die für die Normalisierung des Blutdrucks benötigte Zeit (70 bis 90% des Vergleichsniveaus) bestimmt. Die so erhaltenen "Erholungszeiten", die ein Maß für die Wirkungsdauer der beiden Dosierungsformen darstellen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
- Die Wirksamkeit des Arzneistoffs in den beiden Dosierungsformen wurde an hypertensiven Ratten anhand der zur schrittweisen Senkung des arteriellen Blutdrucks auf 20% (ED&sub2;&sub0;) benötigten Menge (nmol/kg) bestimmt. Tabelle 1
- Aus diesen Versuchen wurde die Schlußfolgerung gezogen, daß die Auflösung der Testverbindung(en) in der Lipidemulsion das pharmakologische Profil der Verbindung(en) nicht störte. So wurde weder die Wirksamkeit noch der schnelle Metabolismus der Testverbindung beeinträchtigt, da die Wirksamkeitswerte und Erholungszeiten bei Auflösung der Verbindung(en) in einer herkömmlichen Lösung (Solutol 1 : 20 w/w) oder in einer Lipidemulsion ähnlich waren. Folglich kann das verabreichte Volumen möglichst klein gehalten werden, was einen wesentlichen therapeutischen Vorteil darstellt.
Claims (11)
1. Pharmazeutische Formulierung, bei der es sich
um eine Emulsion zur intravenösen Verabreichung
handelt, dadurch gekennzeichnet, daß sie
a) eine kurz wirkende Dihydropyridinverbindung, die
eine Plasmahalbwertszeit von weniger als 30 Minuten
aufweist und aus der Gruppe bestehend aus 1,4-
Dihydropyridin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, wobei
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, Cyano
und Trifluormethyl und R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander
unter geradkettigen oder verzweigten Niederalkylgruppen
(1-5 Kohlenstoffatome) ausgewählt sind, und
einschließlich aller optischen Isomere, mit der
Maßgabe, daß in dem Fall, daß R&sub3; für Methyl und R&sub4; für
tert.-Butyl steht, R&sub1;/R&sub2; nicht für
Wasserstoff/Wasserstoff, Wasserstoff/2'-Trifluormethyl
oder 2'-Chlor/3'-Chlor stehen und in dem Fall, daß R&sub3;
für Methyl und R&sub1;/R&sub2; für Wasserstoff/3'-Nitro steht, R&sub4;
nicht für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder tert.-
Butyl steht, stammt,
b) eine Lipidphase;
c) einen Emulgator und
d) Wasser oder einen Puffer
enthält.
2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich bei der kurz wirkenden
Dihydropyridinverbindung um
- 4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-acetoxymethylmethylester,
- 4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-propionoxymethylmethylester,
- 4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-butyroxymethylmethylester,
- (4S)-4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-butyroxymethylmethylester,
- (4R)-4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-butyroxymethylmethylester oder
- 4-(2',3'-Dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-isobutyroxymethylmethylester
handelt.
3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die kurz wirkende
Dihydropyridinverbindung in einer Menge von 0,001 bis
20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der
gesamten Emulsion, verwendet wird.
4. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Lipidphase aus der Gruppe
bestehend aus Triglyceriden stammt.
5. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Lipidphase in einer Menge von 1
bis 35 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der
gesamten Emulsion, verwendet wird.
6. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich bei dem Emulgator um ein
Phospholipid handelt.
7. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Emulgator in einer Menge
verwendet wird, die dem 0,01- bis 2fachen der Menge der
Lipidphase entspricht.
8. Verfahren zur Herstellung der Emulsion nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- die Dihydropyridinverbindung in der Lipidphase
löst oder dispergiert,
- den Emulgator in dem Wasser (oder Puffer) oder in
der Lipidphase dispergiert oder löst und die
Wasserphase der Lipidphase zusetzt oder umgekehrt,
und
- die Bestandteile mischt und homogenisiert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch
einen zusätzlichen abschließenden Filter- und/oder
Autoklavierschritt.
10. Verwendung der Formulierung nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur kurzzeitigen
Senkung des Blutdrucks bei der Chirurgie, nach einer
Operation oder wenn eine orale Therapie nicht möglich
oder wünschenswert ist.
11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1
zur Verwendung bei der kurzzeitigen Senkung des
Blutdrucks bei einem Patienten, bei dem dies notwendig
ist.
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