KR20190121752A

KR20190121752A - 국소마취약 함유 산성 에멀션 조성물

Info

Publication number: KR20190121752A
Application number: KR1020197020036A
Authority: KR
Inventors: 가즈키 오카모토; 구니하루 마스이; 마이 노무라; 유이치로 지다
Original assignee: 마루이시세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 2017-03-06
Filing date: 2018-03-06
Publication date: 2019-10-28
Also published as: CN110402142A; MX2019010289A; EP3593801A1; CA3055277A1; BR112019018105A2; EP3593801A4; RU2019131370A; RU2019131370A3; WO2018164121A1; JPWO2018164121A1; US20200030305A1

Abstract

본 발명은, (1) 투여 후, 서방화(徐放化)하지 않고 속효성을 가지고, 또한 장기간 약효가 지속하고, 및/또는 (2) 보존 안정성을 가지는 국소마취약 함유 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 국소마취약, 및 글리세린에 탄소수 6∼12의 지방산이 에스테르 결합되어 있는 글리세리드를 함유하는 산성 에멀션 조성물을 제공한다.

Description

국소마취약 함유 산성 에멀션 조성물

본 발명은, (1) 투여 후, 서방화(徐放化)하지 않고 속효성을 가지고, 또한 장기간 약효가 지속하고, 및/또는 (2) 보존 안정성을 가지는, 국소마취약 함유 산성 에멀션(emulsion) 조성물 및 그 진통 용도에 관한 것이다. 그리고, 본원 명세서에 있어서 「서방」이란, 예를 들면, 서서히 약품이 방출되는 것에 의해 완만한 약효 발현 및/또는 장기간 혈중 농도가 유지되는 것을 의미한다.

국소마취약으로서 다양한 화합물이 개발되고 있고, 그 특징에 따라 대부분은 염의 형태로 수용액 제제로서 임상 응용되고 있다. 한편, 국소마취약의 약효 지속 시간을 컨트롤하기 위해 PLGA(락트산·글리콜산 공중합체) 또는 리포솜에 고농도의 약품을 내포시키는 방법이나, 유상(油相) 기제(基劑)에 약품을 용해시키는 방법 등의 서방화 기술이 제안되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1∼4, 비특허문헌 1을 참조). 특히, 유상 기제를 사용한 서방화 기술은, 일반적으로 국소마취약의 지용성을 이용하여 유상 성분으로의 용해성을 높이는 것에 의해 이루어질 수 있는 기술이며, 국소마취약이 염의 형태로 사용되는 수용액 제제와는 상이한 알칼리 측의 pH 영역으로 설계되어 있다.

에멀션은, 지용성 약물의 약물 담체로서 이용되고 있다. 예를 들면, 전신 정맥마취약인 프로포폴 주사약이나 비스테로이드성 진통제인 플루르비프로펜 악세틸 주사약 등이 에멀션 형태로 출시되고 있다.

수술 후를 비롯한 국소마취약에 의한 동통(疼痛) 관리의 중요성이, 수술 후 회복 촉진(Enhanced Recovery After Surgery(ERAS))의 일환으로서 조기 리허빌리테이션(rehabilitation)의 개시 등과 함께 높게 인식되어 있다. 그러나, 많은 국소마취약의 약효 지속 시간은 임상 현장에 있어서 기대되는 조절성을 가지고 있지 않으며, 약효 발현 시간의 조절을 실패하지 않고 보다 우수한 약효 지속 시간을 제어 가능하게 하는 조성물이 요망되고 있다. 초음파 가이드의 고해상화에 의한 말초신경 블록 수술 기술의 발전에 따라 그 요청은 더 한층 높아지고 있다.

일본특표 2001-516714 공보 일본특허 제3701693호 공보 유럽특허 제0770387호 명세서 국제공개 제2015-132985호

Henrik Dyhre 등, "Local Anesthetics in Lipid-Depot Formulations-Neurotoxicity in Relation to Duration of Effect in a Rat Model", Regional Anesthesia and Pain Medicine, Vol31, No.5(September-October), 2006, 401∼408 페이지

본 발명은, (1) 투여 후, 서방화하지 않고 속효성을 가지고, 또한 장기간 약효가 지속하고, 및/또는 (2) 보존 안정성을 가지는, 국소마취약 함유 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

즉, 본 발명은 하기 발명에 관한 것이다.

[1] 국소마취약, 및 탄소수 6∼12의 지방산이 에스테르 결합되어 있는 지방산 에스테르를 함유하는 산성 에멀션 조성물.

[2] 지방산 에스테르가, 글리세리드인 상기 [1]에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[3] 국소마취약이, 아미드형 국소마취약인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[4] 국소마취약이, 레보부피바카인(levobupivacaine), 부피바카인(bupivacaine), 로피바카인(ropivacaine) 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[5] 글리세리드가, 모두 구성 지방산으로서 탄소수 6∼12의 지방산을 1 이상 함유하는, 지방산 모노글리세리드, 지방산 디글리세리드 및 지방산 트리글리세리드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 지방산 글리세리드인 상기 [2]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[6] 에멀션 조성물의 pH가 3 이상 7.0 미만인 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[7] 에멀션 조성물의 pH가 3 이상 6.5 이하인 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[8] 에멀션 조성물의 pH가 3 이상 6.0 이하인 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[9] EDTA를 더 함유하는 상기 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[10] 장쇄(長鎖) 지방산 글리세리드를 더 함유하는 상기 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[11] 에멀션이 O/W형인 상기 [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[12] 수상(水相) 중에 존재하는 국소마취약의 비율이 조성물에 포함되는 국소마취약 총량의 15% 이상인 상기 [11]에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[13] 지방산 에스테르가, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르인 상기 [1], [3], [4], 및 [6]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[14] 포유 동물의 동통 제어에 사용되는 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물.

[15] 동통 제어를 위한 투여가, 경피(經皮), 피하, 피내(皮內), 근육내, 신경 근방, 치수(齒髓) 내, 척수 내, 경막(硬膜) 외내, 정맥 내, 또는 점안 등의 경점막(經粘膜)으로부터, 전신 또는 국소로의 투여인 상기 [14]에 기재된 조성물.

[16] 동통 제어를 위한 마취가, 전달 마취, 침윤(浸潤) 마취 또는 표면 마취인 상기 [14]에 기재된 조성물.

[17] 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물을, 포유 동물에 투여하는 공정을 함유하는 포유 동물의 동통 제어 방법.

[18] 동통 제어를 위한 투여가, 경피, 피하, 피내, 근육내, 신경 근방, 치수 내, 척수 내, 경막 외내, 정맥 내, 또는 점안 등의 경점막으로부터, 전신 또는 국소로의 투여인 상기 [17]에 기재된 방법.

[19] 동통 제어를 위한 마취가, 전달 마취, 침윤 마취 또는 표면 마취인 상기 [17]에 기재된 방법.

[20] 동통 제어용 의약 제조를 위한 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물의 사용.

[21] 동통 제어를 위한 투여가, 경피, 피하, 피내, 근육내, 신경 근방, 치수 내, 척수 내, 경막 외내, 정맥 내, 또는 점안 등의 경점막으로부터, 전신 또는 국소로의 투여인 상기 [20]에 기재된 사용.

[22] 동통 제어를 위한 마취가, 전달 마취, 침윤 마취 또는 표면 마취인 상기 [20]에 기재된 사용.

[23] 동통 제어를 위한 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물의 사용.

[24] 동통 제어를 위한 투여가, 경피, 피하, 피내, 근육내, 신경 근방, 치수 내, 척수 내, 경막 외내, 정맥 내, 또는 점안 등의 경점막으로부터, 전신 또는 국소로의 투여인 상기 [23]에 기재된 사용.

[25] 동통 제어를 위한 마취가, 전달 마취, 침윤 마취 또는 표면 마취인 상기 [23]에 기재된 사용.

[26] 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 산성 에멀션 조성물을 함유하는 동통 제어용 의약.

[27] 동통 제어를 위한 투여가, 경피, 피하, 피내, 근육내, 신경 근방, 치수 내, 척수 내, 경막 외내, 정맥 내, 또는 점안 등의 경점막으로부터, 전신 또는 국소로의 투여인 상기 [26]에 기재된 의약.

[28] 동통 제어를 위한 마취가, 전달 마취, 침윤 마취 또는 표면 마취인 상기 [26]에 기재된 의약.

본 발명은, (1) 투여 후, 서방화하지 않고 속효성을 가지고, 또한 장기간 약효가 지속하고, (2) 보존 안정성을 가지고, 및/또는 (3) 높은 안전성을 가지는, 국소 마취약 함유 조성물을 제공할 수 있다.

도 1은, 실시예 1 및 비교예 1의 각 샘플을 모르모트에 투여한 후 420분간의 국소마취 효과의 지속 시간의 결과를 나타낸다.
도 2는, 실시예 2∼3 및 비교예 2의 각 샘플을 모르모트에 투여한 후 540분간의 국소마취 효과의 지속 시간의 결과를 나타낸다.
도 3은, 실시예 4 및 비교예 2의 경시적(經時的) 약제 방출 특성을 나타낸다.
도 4는, 실시예 4, 및 비교예 2 및 3의 각 샘플을 래트(rat)에 투여한 후 360분간의 혈중 농도 추이(推移)를 나타낸다.
도 5는, 실시예 4, 및 비교예 2 및 3의 각 샘플을 래트에 투여한 후 360분간의 국소마취 효과의 지속 시간의 결과를 나타낸다.
도 6은, 실시예 6∼8, 및 비교예 2의 각 샘플을 래트에 투여한 후의 국소마취 효과의 지속 시간의 결과를 나타낸다.

유효 성분

본 발명의 에멀션 조성물은, 유효 성분으로서 국소마취약을 함유한다.

국소마취약으로서는, 아미드형 국소마취약 또는 에스테르형 국소마취약 등을 예로 들 수 있지만, 아미드형 국소마취약이 바람직하며, 예를 들면, 하기 일반식(I)

(식 중, R은, 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 질소 함유 복소환식 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 1 이상 함유하는 화합물이라도 된다.

상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, 카르보닐기가 결합되어 있는 피페리딘환의 탄소 원자는, 부제(不齊) 탄소 원자이다. 그 절대 배치는, R이라도 되고, S라도 된다.

본 발명에서의 일반식(I)으로 표시되는 화합물이 부제 탄소 원자를 1개 가지는 경우, 절대 배치 R 또는 S로 표시되는 순수한 광학 활성체라도 되고, 그 임의의 비율의 혼합물이라도 되고, 라세미체(racemic body)라도 된다.

또한, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물이, 부제 탄소 원자를 2개 가지는 경우에는, 상기 화합물은, 광학적으로 순수한 디아스테레오머(diastereomer)라도 되고, 그의 라세미체라도 되고, 또는 그 임의의 비율의 혼합물이라도 된다.

상기 일반식(I)에서의 R로서, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등이 있다. R은, 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄형 알킬기이다. R은, 보다 바람직하게는, 탄소수 2∼4의 직쇄형 알킬기이며, 보다 바람직하게는, 탄소수 3∼4의 직쇄형 알킬기이며, 더욱 바람직하게는, 탄소수 4의 직쇄형 알킬기이다.

또한, 국소마취약으로서는, 분배 계수(n-옥탄올/pH 7.4 완충액)가 50 이상, 바람직하게는 100 이상인 국소마취약이 예시된다. 분배 계수는 공지의 방법에 따서 산출하면 되고, 공지의 문헌 보고(예를 들면, Tucker. GT 등, Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain, Third Edition, 200855페이지 등)를 참조할 수도 있다.

또한, 국소마취약은, 예를 들면, 레보부피바카인(일반명)(화학명은, (2S)-l-부틸-N-(2,6-디메틸페닐)피페리딘-2-카르복시아미드), 부피바카인(일반명)(화학명은, (2RS)-l-부틸-N-(2,6-디메틸페닐)피페리딘-2-카르복시아미드), 로피바카인(일반명)(화학명은, (S)-N-(2,6-디메틸페닐)-1-프로필 피페리딘-2-카르복시아미드) 또는 이들의 염 또는 이들의 혼합물 등이라도 된다.

상기 염은, 약학적으로 허용되는 염이면 되고, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 약학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등이 있다. 산부가염으로서, 염산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 옥살산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 주석산염, 시트르산염, 락트산염, 말산염, 숙신산염, 글루콘산염, 아스코르브산염, p-톨루엔술폰산 등의 유기산염이 있다. 그 중에서도, 산부가염, 유기산염 등이 바람직하고, 염산염이 보다 바람직하다.

본 발명의 국소마취약으로서는, 수용성 염인 것이 바람직하다.

상기 예시된 국소마취약은 원약으로서 시판되고 있는 것을 사용할 수도 있고, 또한, 그것이 포함되어 있는 제제를 그대로 혹은 희석, 추출 등 가공하여 사용할 수도 있다.

국소마취약의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 통상 0.01∼5 질량%가며, 바람직하게는 0.01∼3 질량%가며, 특히 바람직하게는 0.05∼2 질량%가다.

본 발명의 에멀션 조성물은, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한 그 외의 유효 성분을 포함하고 있어도 된다. 병용할 수 있는 유효 성분은 국소마취약과 병용 금기가 아닌 성분이면 된다.

지방산 에스테르

본 발명의 에멀션 조성물은, 탄소수 6∼12의 지방산이 에스테르 결합되어 있는 지방산 에스테르를 함유한다. 지방산 에스테르는, 예를 들면, 글리세린에 탄소수 6∼12의 지방산이 에스테르 결합되어 있는 글리세리드, 또는 프로필렌글리콜에 탄소수 6∼12의 지방산이 에스테르 결합되어 있는 프로필렌글리콜 지방산 에스테르인 것이 바람직하다.

탄소수 6∼12의 지방산은, 탄소수 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12의 지방산(예를 들면, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 또는 라우르산) 또는 이들의 조합이면 된다.

(1) 글리세리드

글리세리드는, 구성 지방산으로서, 1 이상의 탄소수 6∼12의 지방산을 임의의 비율로 포함하는, 지방산 모노글리세리드, 지방산 디글리세리드또는 지방산 트리글리세리드를 단일 또는 복수 종류 포함하는 조합이라도 되고, 중쇄(中鎖) 지방산 트리글리세리드(이하, 「MCT」라고 하는 경우가 있다. 바람직하게는 구성 지방산의 탄소수가 8 및 10이다.)가 바람직하다. 글리세리드의 함유량은, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 통상 0.01∼20 질량%가며, 바람직하게는 0.5∼15 질량%가며, 특히 바람직하게는 1∼10 질량%가다.

글리세리드는 공지의 방법으로 제조할 수 있고, 또한 중쇄 지방산 트리글리세리드로서 코코나드(등록상표) MT(카오(花王)가부시키가이샤 제조; 주요 구성 지방산이 카프릴산 및 카프르산인 트리글리세리드), 코코나드 RK(카오가부시키가이샤 제조; 주요 구성 지방산이 카프릴산인 트리글리세리드), Captex1000(Abitec사 제조; 주요 구성 지방산이 카프르산인 트리글리세리드), 산팻 GDC-S(다이요화학(太陽化學)가부시키가이샤 제조; 주요 구성 지방산이 카프릴산인 디글리세리드) 또는 파나세트(등록상표, 니치유(日油)가부시키가이샤 제조) 등의 시판품을 사용할 수도 있다.

구성 지방산으로서, 포화 지방산이라도 되고, 불포화 지방산이라도 되지만, 포화 지방산인 것이 바람직하다.

(2) 프로필렌글리콜 지방산 에스테르

프로필렌글리콜 지방산 에스테르는, 구성 지방산으로서, 1 이상의 탄소수 6∼12의 지방산을 임의의 비율로 포함하는, 프로필렌글리콜 지방산 모노에스테르 혹은 프로필렌글리콜 지방산 디에스테르를 단일 또는 복수 종류 포함하는 조합이라도 된다. 바람직하게는 구성 지방산의 탄소수가 8 및 10이다. 프로필렌글리콜 지방산 에스테르의 함유량은, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 통상 0.01∼20 질량%가며, 바람직하게는 0.5∼15 질량%가며, 특히 바람직하게는 1∼10질량%가다.

프로필렌글리콜 지방산 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있고, Captex100(Abitec사 제조; 주요 구성 지방산이 카프르산인 프로필렌글리콜디에스테르) 등의 시판품을 사용할 수도 있다.

프로필렌글리콜 지방산 에스테르는, 그 분자 내에 에스테르 결합을 가지는 점에서 글리세리드와 공통되고 있다.

pH

본 발명의 에멀션 조성물의 pH는 pH 7.0 미만의 산성 영역으로 조정되고, 바람직하게는 pH가 3 이상 7.0 미만, 보다 바람직하게는 3 이상 6.5 이하, 더욱 바람직하게는 3 이상 6.0 이하로 조정된다.

본 발명의 에멀션 조성물의 pH를 상기한 영역으로 조정함으로써, 유상 중에 국소마취약이 포함되기 어려워지고, 및/또는 수상 중에 국소마취약이 포함되기 쉽게 된다. 또한, 본 발명의 에멀션 조성물의 pH를 상기한 영역으로 조정함으로써, (1) 투여 후, 서방화하지 않고 속효성을 가지고, 또한 장기간 약효가 지속하고, (2) 보존 안정성을 가지고, 및/또는 (3) 높은 안전성을 가지는 본 발명의 효과를 나타내고, 및/또는 향상시킬 수 있다.

유화제

본 발명의 에멀션 조성물로서 사용하는 유화제는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디옥시콜산류, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트(폴리소르베이트 80), 모노라우르산 폴리옥시에틸렌소르비탄, 폴리옥시에틸렌하이드록시스테아레이트, 포비돈류, 레시틴(난황 레시틴, 대두 레시틴) 등이 있고, 레시틴이 바람직하고, 난황 레시틴이 보다 바람직하다. 유화제의 함유량은, 에멀션 조성물 전체에 대하여, 0.1∼3.0 질량%가 바람직하고, 0.5∼2.0 질량%가 보다 바람직하고, 1.0∼1.5 질량%가 특히 바람직하다.

EDTA

본 발명의 에멀션 조성물은, 안정화제를 더 포함할 수도 있고고, 함유하지 않을 수도 있다. 안정화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, EDTA, 올레산 Na 등의 지방산, 콜레스테롤, 카제인, 카제인나트륨염 등이 있다. EDTA는, 에멀션 조성물의 유화 안정성 내지 외관을 향상시키는 효과가 있으므로 바람직하다. 여기서, 외관을 향상시키는 것이란, 예를 들면, 경시에 의한 에멀션 조성물의 색 변화(예를 들면, 적색으로의 변화)를 억제하는 것 등을 일컫는다. EDTA로서는, EDTA-2Na, EDTA-4Na, EDTA·Ca·2Na, 또는 이들의 수화물 등이 포함된다. EDTA의 함유량은, 에멀션 조성물 전체에 대하여, 유리(遊離) EDTA로서 0.001∼0.1 질량%가 바람직하고, 0.001∼0.05 질량%가 보다 바람직하고, 0.01∼0.05 질량%가 특히 바람직하다. EDTA는 공지의 방법으로 제조할 수 있고, 또한 클레와트(등록상표) N(EDTA·2Na·2H₂O, 나가세켐텍스가부시키가이샤) 등의 시판품을 사용할 수도 있다.

유지(油脂)

본 발명의 에멀션 조성물은, 장쇄 지방산 글리세리드를 더 함유하고 있어도 되고, 함유하지 않아도 된다. 장쇄 지방산 글리세리드를 구성하는 탄소수는, 예를 들면, 약 14∼20 정도 등이라도 된다. 장쇄 지방산 글리세리드의 함유량은, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 통상 2∼20 질량%가며, 바람직하게는 3∼15 질량%가며, 특히 바람직하게는 3∼10질량%가다.

장쇄 지방산 글리세리드는 공지의 방법으로 제조할 수 있고, 또한 정제 대두유 등의 시판품을 사용할 수도 있다.

용제

본 발명의 에멀션 조성물은, 용제를 더 함유하고 있어도 된다. 용제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 정제수, 증류수, 주사용수, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로콜, 식용유(참기름, 옥수수유, 올리브유 등) 등이 있고, 그 중에서도 정제수, 증류수, 주사용수 등이 바람직하다.

용제의 함유량은, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 통상 80∼99.9 질량%가며, 바람직하게는 80∼98 질량%가며, 특히 바람직하게는 80∼95 질량%가다.

등장화제(等張化劑)

본 발명의 에멀션 조성물은, 등장화제를 더 함유하고 있어도 된다. 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세린 등이 있고, 글리세린이 바람직하다. 글리세린의 함유량은, 에멀션 조성물 전체에 대하여 등장으로 하는 양을 계산에 의해 구할 수 있다.

첨가제

본 발명의 에멀션 조성물은, 원하는 바에 따라, 첨가제가 적절하게 배합된다. 첨가제로서는, 예를 들면, 용해보조제, 산화방지제 등이 있다.

그 외의 약효 성분

본 발명의 에멀션 조성물은, 다른 약효 성분을 포함할 수도 있다. 마취 효과의 감약화나 제제적인 불안정화 등의 마이너스의 영향을 주는 것이 아니면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 데키사메타존, 그의 에스테르 또는 그의 염(바람직하게는, 덱사메타존인산 에스테르나트륨), 아드레날린, 덱스메데토미딘 또는 그의 염(바람직하게는 염산덱스메데토미딘) 등을 함유하고 있어도 된다. 이로써, 더욱 약효지속 시간이 연장된 에멀션 조성물을 제공하는 것이 가능하게 된다.

용해 보조제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산 벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 시트르산 나트륨 등이 있다.

산화방지제로서는, 예를 들면, tert-부틸하이드로퀴논, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, L-시스테인염산염, 아황산 수소 나트륨, α-토코페롤, 폴리페놀, 아스코르브산 또는 이들의 유도체 등이 있다.

본 발명의 에멀션 조성물은, 상기 첨가제를, 목적으로 하는 제제 형태에 따라, 1종을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이들은, 시판품을 사용할 수 있다. 첨가제를 함유하는 경우, 이들의 함유량은, 에멀션 조성물 전체에 대하여 0.001∼5 질량%가 바람직하고, 0.001∼3 질량%가 보다 바람직하고, 0.01∼3질량%가 특히 바람직하다. 상기 함유량의 범위이면, 통상, 이들 성분의 작용을 충분히 발휘할 수 있는 동시에, 본 발명의 효과를 잃지 않게 된다.

바람직한 조합

본 발명의 에멀션 조성물은, 국소마취약, 유화제, 중쇄 지방산 트리글리세리드 또는 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 물(예를 들면, 증류수, 정제수, 또는 주사용수 등)에 더하여, 장쇄 지방산 트리글리세리드, 글리세린 및 EDTA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는 것이 바람직한 실시태양의 하나이다.

제조 방법

본 발명의 에멀션 조성물은, 예를 들면, 국소마취약, 중쇄 지방산 트리글리세리드 또는 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 및 각 성분을 주사용수에 임의의 순서로 가하고 가온 교반한 후, 호모지나이징 처리함으로써 제조할 수 있다. 그리고, 예를 들면, 교반 시의 온도는 50∼80 ℃이다. 즉, 본 발명의 에멀션 조성물은 공지의 방법 또는 거기에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

특성

본 발명의 에멀션 조성물은, W/O형, O/W형 중 어느 것이라도 되지만, O/W형인 것이 바람직하다. 에멀션 조성물에 포함되는 국소마취약 전체에 대한, 에멀션 조성물의 수상 중에 존재하는 국소마취약의 비율은 통상 10% 이상, 바람직하게는 15% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상이다. 에멀션 조성물에 포함되는 국소마취약 전체에 대한, 에멀션 조성물의 수상 중에 존재하는 국소마취약의 비율이 전술한 범위 내인 것에 의해, 투여 후, (1) 서방화하지 않고 속효성을 가지고, 또한 장기간 약효가 지속하고, (2) 보존 안정성을 가지고, 및/또는 (3) 높은 안전성을 가지는 본 발명의 효과를 향상시킬 수 있다.

본 발명의 에멀션 조성물은, 예를 들면, 25℃, 상대 습도 60% 보존 하에서 6개월 이상 국소마취약의 함량이 초기값에 대하여 90% 이상 유지되고, 제조 시 및 보존 중에 석출물을 인정하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 보존 안정성이 우수하다.

사용 방법

본 발명의 에멀션 조성물은, 예를 들면, 인간이나 다른 포유동물(예를 들면, 래트, 마우스, 모르모트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등)의 동통 제어에 사용할 수 있다.

본 발명의 에멀션 조성물은, 안전하며 저독성이므로, 예를 들면, 인간이나 다른 포유동물에 대하여 충분한 양을 투여할 수 있다.

투여량은, 국소마취약의 종류, 투여 대상, 대상 장기, 증상, 투여 방법 등에 따라 상이하지만, 예를 들면, 주사제에서는, 통상 예를 들면, 체중 약 60kg의 인간에 있어서는, 1일당 약효 성분으로 환산하여 약 0.01∼1000 mg 정도, 바람직하게는 약 0.01∼500 mg 정도를 공지의 투여 방법에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 1일당의 총투여량은, 단일 투여량이라도 분할 투여량이라도 된다. 또한, 본 발명의 에멀션 조성물을, 경피, 피하, 피내, 근육내, 신경 근방, 치수 내, 척수 내, 경막 외내, 정맥 내, 또는 점안 등의 경점막으로부터, 전신 또는 국소에 투여할 수 있다. 그 투여량은 당업자라면 국소마취약의 치료 효과를 얻기 위하여, 및/또는 최대화시키기 위하여 변경할 수도 있다. 또한, 목적으로 하는 동통 제어를 달성하기 위하여 전달 마취, 침윤 마취 또는 표면 마취 등의 다양한 마취법을 적절한 투여량에 의해 채용할 수 있다. 전달 마취란, 예를 들면, 말초 신경 또는 그 주변에 마취약을 직접 주사하여, 신경의 자극 전달을 차단하는 방법 등을 일컫는다. 침윤 마취란, 예를 들면, 원하는 조직(수술 부위의 주위의 피내 또는 피하 등)에 마취약을 직접 주사하는 등을 일컫는다. 표면 마취란, 예를 들면, 피부 또는 점막 등의 표면에 있는 신경의 자극 전달을 차단하기 위한 마취법 등을 일컫으며, 도포, 분무, 또는 표면 냉동 등을 행함으로써 행해진다.

수용성 약효 성분의 혈중 농도는, 예를 들면, 일본특허 제5723567호 공보에 기재된 방법, 그 외의 공지 방법, 또는 자체 공지의 방법에 의해 측정할 수 있다.

본 발명의 에멀션 조성물에 포함되는 국소마취약의 마취 효과는, 피시험자 또는 피시험 동물에 대하여 자극을 가하고, 그 자극을 느끼는지 아닌지를 조사함으로써 확인할 수 있다. 마취 효과의 구체적인 측정 방법으로서, 예를 들면, 침통각검사(pin-prick test) 등이 있다.

본 발명의 에멀션 조성물은, 특히 국소마취약으로서 우수하다.

본 발명의 에멀션 조성물은, 속효성을 나타낼 수 있지만, 서방성을 나타내지 않는다.

구체적으로는 투여 후, 서방화에 의해 완만한 약효 발현 및 장기간 혈중 농도가 유지되는 서방성 조성물과는 달리, 시판되고 있는 수용액 조성물과 동일한 속효성을 가지고 약효를 발현하고, 혈중에서의 소실도 그와 동일하거나 혹은 안전성의 관점에서 보다 우수한 거동을 나타낸다. 본 발명의 에멀션 조성물은, 약효 지속 시간이 연장될 수 있다.

본 발명의 에멀션 조성물은, 하기 실시예로부터 밝혀진 바와 같이, (1) 투여 후, 서방성을 가지지 않고 속효성을 가지고, 또한 장기간 약효가 지속하고, 및/또는 (2) 보존 안정성이나 안전성이 우수하다.

본 발명은, 본 발명의 효과를 얻을 수 있는 한, 본 발명의 기술적 범위 내에 있어서, 상기한 구성을 다양하게 조합한 태양을 포함한다.

[실시예]

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되지 않으며, 많은 변형이 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야에 있어서 통상의 지식을 가진 자에 의해 가능하다.

(1) 에멀션 조성물의 제조

제조예

후술하는 표 1∼2의 조성(질량비)에 따라 각 샘플을 제작했다. 구체적으로는, 조제량 300g의 경우, 500mL 비이커에 각 성분을 칭량하고, 액온을 50℃로 하여 호모믹서(클레아믹스(등록상표), 엠·테크닉(주))로 12000rpm, 10분간 조유화(粗乳化)했다. 또한, 고압 호모지나이저(Beryu, (주)베류(美粒))를 사용하고, 압력 0.5∼0.7 Mpa로 5회 이상 처리하여 유화물을 얻었다. 그리고 비교예 1, 비교예 2는 레보부피바카인염산염을 생리식염액에 용해하여 사용하였다.

[표 1]

[표 2]

시험예 1: MCT의 유무와 지각 신경 차단 시간

털을 깎은 모르모트(Hartley계, 웅성, 5주령, 일본 SLC 가부시키가이샤)의 등부(背部)에, 실시예 1 및 비교예 1의 각 샘플을 각각 0.1mL 피내 투여하고, 침통각법 즉, 시린지(syringe) 기구(器具)의 침가압(6회)에 의한 모르모트의 반응 횟수를 관찰하고, 국소마취 효과로서 지각 신경의 차단 시간을 평가했다(각 군 n=6). 각 샘플 피내 투여 후 420분까지의 국소마취 효과의 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1의 결과로부터, 용매가 생리식염액인 비교예 1에 대하여 MCT를 포함하는 지방 유제인 실시예 1에 있어서 국소마취 효과의 시간이 연장되는 것이 나타났다.

시험예 2: MCT량과 지각 신경 차단 시간

샘플을 실시예 2∼3 및 비교예 2로 한 점 이외에는 시험예 1과 동일하게 행하여, 지각 신경의 차단 시간을 평가했다(각 군 n=6). 각 샘플 피내 투여 후 540분까지의 국소마취 효과의 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2의 실시예 2∼3 및 비교예 2의 결과로부터, 레보부피바카인염산염은 MCT의 첨가량에 따라, MCT의 첨가량이 많을수록 국소마취 효과의 시간이 연장되는 것이 나타났다.

시험예 3: 유수(油水) 분배 비율

0.05질량% 레보부피바카인염산염 수용액 5g에 유상(대두유:중쇄 지방산 트리글리세리드=1:1) 5g을 가하고, 보텍스믹서를 사용하여 1분간 교반했다. 그 후, 전량을 원심관에 옮기고, 25℃에서 3600rpm, 10분간 원심분리하여, 수상을 분리했다. 얻어진 수상의 레보부피바카인 농도를 HPLC법으로 측정하고, 유수 분배 비율을 구했다. 그 결과, 레보부피바카인염산염은, 그 94.3%가 수상에 존재하는 것을 알았다.

시험예 4: 서방성 평가

Single-Use RED Plate, with Inserts(서모피셔사이언티픽가부시키가이샤)의 버퍼 챔버에 글리세린 수용액, 투석막 챔버에 실시예 4 및 비교예 2의 각 샘플을 넣고, 유닛을 접착 필름으로 덮었다. 그 후, 25℃, 100rpm으로 타원 진탕시켰다. 글리세린 수용액을 경시적으로 샘플링하고, 레보부피바카인 농도를 HPLC법으로 측정함으로써 서방성을 평가했다. 경시적으로 측정한 글리세린 수용액 추출율(%)의 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3의 실시예 4 및 비교예 2의 결과로부터, MCT의 유무는, 본 발명의 조성물 서방성에 영향을 끼치지 않는 것이 나타났다. 즉, 본 발명의 조성물은, 공지 기술과는 달리, MCT를 함유함에도 불구하고, 유효 성분이 신속하게 방출되고, 또한 시험예 1∼2의 결과와 같이, 약효 지속 시간이 연장되는 놀라운 효과를 얻을 수 있는 것이 나타났다.

그리고, 실시예 2 및 4는, 동일한 정도의 속효성 및 비교예 2에 대한 동일한 정도의 약효 지속 시간의 연장이 확인되었다(데이터 제시하지 않음). 이로써, EDTA·2Na·2수화물의 유무가 약효 지속 시간 및 서방성에 주는 영향은 거의 없는 것으로 여겨진다.

시험예 5: 유화의 유무와 서방성

래트(SD계, 웅성, 7주령, 일본 SLC 가부시키가이샤)의 우측의 좌골신경 주위에 실시예 4, 및 비교예 2 및 3의 각 샘플을 0.1mL 투여하고, 경시적으로 경정맥으로부터 채혈했다(각군 n=3∼4). 일본특허 제5723567호에 기재된 방법에 따라 레보부피바카인의 혈중 농도를 측정했다. 또한, 마취 효과의 평가로서, 경시적으로 양측의 후지중지(後肢中指)를 핀셋으로 집어 기피(忌避) 반응의 유무를 확인함으로써 지각 신경의 차단 시간을 측정했다. 샘플 투여 후 360분간의 혈중 농도 추이의 결과를 도 4에, 지각 신경 차단 효과의 지속 시간의 결과를 도 5에 각각 나타내었다.

혈중 농도의 과도한 증대는 부작용(예를 들면, 순환 억제, 경련 등)으로 이어지는 바, 도 4에 의해, 수용성 조성물(비교예 2)에서는 급격한 혈중 농도의 상승이 나타났지만, 본 발명의 에멀션 조성물(실시예 4)은, 수용성 조성물(비교예 2)보다 Cmax(최고 혈중 농도)는 낮고, 보다 안전성이 높은 것이 나타났다. 또한 양자의 혈중에서의 소실은 동일한 경향을 나타낸다.

한편, 지용성 조성물(비교예 3)은, 에멀션 조성물(실시예 4) 및 수용성 조성물(비교예 2)과 비교하여, 혈중 농도의 상승은 완만하며, 서방성이 나타났다.

도 5에 의해, 본 발명의 에멀션 조성물(실시예 4)의 약효 발현 시간은, 지용성 조성물(비교예 3)에서 지연한 것에 대해 지연하지 않고, 수용성 조성물(비교예 2)과 동일하게 신속한 약효 발현을 나타내었다. 또한, 도 5에 의해, 본 발명의 에멀션 조성물(실시예 4)에서는, 수용성 조성물(비교예 2)과 비교하여 약효 지속 시간이 연장되었다.

또한, 지용성 조성물(비교예 3)에서는, 200분 이후 지각 신경 차단 효과를 나타내지 않음에도 불구하고(도 5), 혈중 농도가 다른 샘플과 비교하여 높고(도 4), 약효를 나타내지 않게 된 후에도 비교적 고농도로 혈중에 존재하고 있었다. 한편, 본 발명의 에멀션 조성물(실시예 4)은, 수용성 조성물(비교예 2)과 동일하게, 지각 신경 차단 효과를 나타내지 않게 된 후 혈중 농도의 감소가 보이고, 보다 안전한 혈중 농도의 추이가 확인되었다.

이상으로부터, 본 발명의 조성물은, 유효 성분이 신속하게 국소마취 작용을 발현하고, 또한, 약효 지속 시간이 연장되고, 또한 혈중 동태는 급격한 혈중 농도의 상승을 수반하지 않고 수용액 조성물(비교예 2)보다 안전한 혈중 농도의 추이를 나타내는, 놀라운 효과를 얻을 수 있는 것이 나타났다.

시험예 6: 보존 안정성

실시예 1 과 비교예 4의 25℃, 상대 습도 60%에서의 보존 안정성을 확인했다. 표 3에 의해, 실시예 1에서는 6개월 보존 후에도 잔존율은 98% 이상을 유지하였지만, 초기 pH가 약 7.7을 나타낸 비교예 4에서는 경시적으로 잔존율은 저하되어 6개월 후에는 약 85%까지 저하되었다.

[표 3]

시험예 7: 유화 안정성

실시예 2를 기본 처방으로 하고, EDTA·2Na 수화물을 0.0055질량%, 0.016질량%, 혹은 0.03질량% 또는 EDTA·Ca·2Na를 0.03질량% 더욱 함유하고, 그만큼의 증류수의 양을 감소한 샘플을 제작하고, 멸균 처리(121℃, 20분) 후, 일정 온도 조건 하에서 6개월간 보존하고, 정기적으로 외관을 육안 관찰에 의해 확인함으로써 안정성을 확인했다.

(1) 기본 처방의 샘플의 결과

25℃에서 3개월간, 외관에 변화가 없고, 장기 보존 안정성을 가지는 것이 확인되었다.

(2) EDTA·2Na·2수화물 0.0055질량% 또는 0.016질량% 함유 샘플의 결과

25℃에서 4개월간, 외관에 변화가 없고, EDTA 첨가에 의해 더욱 장기간의 보존 안정성을 얻을 수 있는 것이 확인되었다.

(3) EDTA·2Na·2수화물 0.03질량%(실시예 4) 또는 EDTA·Ca·2Na·2수화물0.03질량%(실시예 5) 함유 샘플의 결과

5℃, 25℃ 또는 40℃에서 6개월간, 외관에 변화가 없고, 고농도의 EDTA에 의해 더욱 장기간의 보존 안정성을 얻을 수 있는 것이 확인되었다. 또한, EDTA의 첨가에 의해, 외관의 색조의 변화도 억제되는 것이 확인되었다(표 4 참조).

[표 4]

(2) 에멀션 조성물의 제조 2

제조예 2

후술하는 표 5의 조성(질량비)에 따라 각 샘플을 제작했다. 구체적으로는, 조제량 300g의 경우, 500mL 비이커에 각 성분을 칭량하고, 액체 온도를 50℃로 하고 호모믹서(클레아믹스(등록상표), 엠·테크닉(주))로 12000rpm, 10분간 조유화했다. 또한, 고압 호모지나이저(Beryu, (주)베류)를 사용하여, 압력 0.5∼0.7 Mpa로 5회 이상 처리하여 유화물을 얻었다. 또한, 비교예로서, 상기 표 1에 기재된 비교예 2를 제조하여, 사용했다.

[표 5]

시험예 8: 다양한 지방산 에스테르에 의한 효과

래트(SD계, 웅성, 7주령, 일본 SLC 가부시키가이샤)의 우측의 좌골신경 주위에 실시예 6∼8 및 비교예 2의 각샘플을 0.1m L투여했다(각 군 n=6). 마취 효과의 평가로서, 경시적으로 양측의 후지중지를 핀셋으로 집어 기피 반응의 유무를 확인함으로써 지각 신경의 차단 시간을 측정했다. 샘플 투여 후의 지각 신경 차단 효과의 지속 시간의 결과를 표 6 및 도 6에 나타내었다.

도 6에 의해, 본 발명의 에멀션 조성물(실시예 6∼8)의 약효 발현 시간은, 수용성 조성물(비교예 2)과 동일하게 신속한 약효 발현을 나타내었다. 또한, 도 6에 의해, 본 발명의 에멀션 조성물(실시예 6∼8)에서는, 수용성 조성물(비교예 2)과 비교하여 약효 지속 시간이 연장되었다.

이상으로부터, 본 발명의 조성물은, 유효 성분이 신속하게 국소마취 작용을 발현하고, 또한, 약효 지속 시간이 연장되는, 놀라운 효과를 얻을 수 있는 것이 나타났다.

그리고, 상기 실시예의 25℃, 및 40℃에서 75%RH 하, 2개월 이상의 pH, 잔존율(%), 입자 직경(nm) 및 외관의 보존 안정성도 확인되었다(데이터로 나타내지 않음).

[표 6]

[산업상 이용가능성]

본 발명의 에멀션 조성물은, 국소마취약을 유효 성분으로 하는 의약 제제로서 유용하다.

Claims

국소마취약, 및 탄소수 6∼12의 지방산이 에스테르 결합되어 있는 지방산 에스테르를 함유하는, 산성 에멀션(emulsion) 조성물.
제1항에 있어서,
지방산 에스테르가 글리세리드인, 산성 에멀션 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
국소마취약이 아미드형 국소마취약인, 산성 에멀션 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
국소마취약이, 레보부피바카인(levobupivacaine), 부피바카인(bupivacaine), 로피바카인(ropivacaine) 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상인, 산성 에멀션 조성물.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
글리세리드가, 모두 구성 지방산으로서 탄소수 6∼12의 지방산을 1개 이상 함유하는, 지방산 모노글리세리드, 지방산 디글리세리드 및 지방산 트리글리세리드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 지방산 글리세리드인, 산성 에멀션 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
에멀션 조성물의 pH가 3 이상 7.0 미만인, 산성 에멀션 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
에멀션 조성물의 pH가 3 이상 6.5 이하인, 산성 에멀션 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
에멀션 조성물의 pH가 3 이상 6.0 이하인, 산성 에멀션 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
EDTA를 더 함유하는 산성 에멀션 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
장쇄(長鎖) 지방산 글리세리드를 더 함유하는 산성 에멀션 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
에멀션이 O/W형인, 산성 에멀션 조성물.
제11항에 있어서,
수상(水相) 중에 존재하는 국소마취약의 비율이 조성물에 포함되는 국소마취약 총량의 15% 이상인, 산성 에멀션 조성물.
제1항, 제3항, 제4항 및 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
지방산 에스테르가 프로필렌글리콜 지방산 에스테르인, 산성 에멀션 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
포유동물의 동통(疼痛) 제어에 사용되는, 산성 에멀션 조성물.
제14항에 있어서,
동통 제어를 위한 투여가, 경피(經皮), 피하, 피내(皮內), 근육 내, 신경 근방, 치수(齒髓) 내, 척수 내, 경막(硬膜) 외내, 정맥 내, 또는 점안 등의 경점막(經粘膜)으로부터, 전신 또는 국소로의 투여인, 조성물.
제14항에 있어서,
동통 제어를 위한 마취가 전달 마취, 침윤(浸潤) 마취 또는 표면 마취인, 조성물.