CN110402142A - 含局麻药的酸性乳液组合物 - Google Patents

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CN110402142A CN201880016748.7A CN201880016748A CN110402142A CN 110402142 A CN110402142 A CN 110402142A CN 201880016748 A CN201880016748 A CN 201880016748A CN 110402142 A CN110402142 A CN 110402142A
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Abstract

本发明的目的在于提供一种(1)给药后不进行缓释而具有速效性、且药效持续时间长，和/或(2)具有贮藏稳定性的含局麻药的组合物。本发明提供一种酸性乳液组合物，其含有局麻药以及碳原子数为6～12的脂肪酸与甘油进行酯键合而成的甘油酯。

Description

含局麻药的酸性乳液组合物
技术领域
本发明涉及一种含局麻药的酸性乳液组合物及其镇痛用途，所述组合物(1)给药后不进行缓释而具有速效性、且药效持续时间长，和/或(2)具有贮藏稳定性。另外，在本申请说明书中，“缓释”例如是指通过缓慢释放药物从而延缓药效显现和/或长时间维持血药浓度。
背景技术
作为局麻药已开发了各种化合物，多数局麻药根据其特征而以盐的形态制成水溶液制剂从而应用于临床。另一方面，为了控制局麻药的药效持续时间，提出了将高浓度的药物包封在PLGA(乳酸〃乙醇酸共聚物)或脂质体中的方法或使药物溶解于油脂性基质的方法等缓释技术(例如，参考专利文献1～4、非专利文献1)。特别是，使用了油脂性基质的缓释技术通常为可通过利用局麻药的脂溶性来提高在油相成分中的溶解性从而完成的技术，与以盐的形态使用的水溶液制剂不同，在碱性pH区对局麻药进行设计。
乳液被用作脂溶性药物的药物载体。例如，作为全身静脉麻醉药的丙泊酚注射液、作为非甾体类镇痛药的氟比洛芬酯注射液等已经以乳液的形态上市。
包含术后的利用局麻药的疼痛管理的重要性作为加速术后康复(EnhancedRecovery After Surgery(ERAS))的一环，与康复治疗(rehabilitation)的开始等一同被高度认可。然而在临床实践中，多数局麻药的药效持续时间不具有所期待的调节性，强烈期待一种不损害药效显现时间、可控制更优异的药效持续时间的组合物。随着超声引导的高分辨率所带来的周围神经阻滞技术的发展，对所述组合物的需求也越来越多。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2001-516714公报
专利文献2：日本专利第3701693号公报
专利文献3：欧州专利第0770387号说明书
专利文献4：国际公开第2015-132985号
非专利文献
非专利文献1：Henrik Dyhre等,“Local Anesthetics in Lipid-DepotFormulations-Neurotoxicity in Relation to Duration of Effect in a Rat Model”,Regional Anesthesia and Pain Medicine,Vol31,No.5(Septemb er-October),2006,401-408页
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种(1)给药后不进行缓释而具有速效性、且药效持续时间长，和/或(2)具有贮藏稳定性的含局麻药的组合物。
解决技术问题的技术手段
即，本发明涉及以下的发明。
[1]一种酸性乳液组合物，其含有局麻药以及碳原子数为6～12的脂肪酸进行酯键合而成的脂肪酸酯。
[2]根据所述[1]所述的酸性乳液组合物，其中，脂肪酸酯为甘油酯。
[3]根据所述[1]或[2]所述的酸性乳液组合物，其中，局麻药为酰胺类局麻药。
[4]根据所述[1]～[3]中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，局麻药为选自由左布比卡因、布比卡因、罗哌卡因及它们的盐组成的组中的1种以上。
[5]根据所述[2]～[4]中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，甘油酯为选自由脂肪酸单甘油酯、脂肪酸甘油二酯及脂肪酸甘油三酯组成的组中的1种以上的脂肪酸甘油酯，所述脂肪酸单甘油酯、脂肪酸甘油二酯及脂肪酸甘油三酯均含有1种以上的碳原子数为6～12的脂肪酸作为构成脂肪酸。
[6]根据所述[1]～[5]中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，乳液组合物的pH为3以上且小于7.0。
[7]根据所述[1]～[5]中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，乳液组合物的pH为3以上6.5以下。
[8]根据所述[1]～[5]中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，乳液组合物的pH为3以上6.0以下。
[9]根据所述[1]～[8]中任一项所述的酸性乳液组合物，其进一步含有EDTA。
[10]根据所述[1]～[9]中任一项所述的酸性乳液组合物，其进一步含有长链脂肪酸甘油酯。
[11]根据所述[1]～[10]中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，乳液为O/W型。
[12]根据所述[11]所述的酸性乳液组合物，其中，存在于水相中的局麻药的比率为组合物中包含的局麻药总量的15％以上。
[13]根据所述[1]、[3]、[4]及[6]～[12]中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，脂肪酸酯为丙二醇脂肪酸酯。
[14]根据所述[1]～[13]中任一项所述的酸性乳液组合物，其用于哺乳动物的疼痛控制。
[15]根据所述[14]所述的组合物，其中，用于疼痛控制的给药为通过经皮、皮下、皮内、肌肉内、神经附近、牙髓内、脊髓内、硬膜外腔、静脉内、或滴眼等经粘膜途径，对全身或局部的给药。
[16]根据所述[14]所述的组合物，其中，用于疼痛控制的麻醉为传导麻醉、浸润麻醉或表面麻醉。
[17]一种哺乳动物的疼痛控制方法，其含有对哺乳动物给药所述[1]～[13]中任一项所述的酸性乳液组合物的工序。
[18]根据所述[17]所述的方法，其中，用于疼痛控制的给药为通过经皮、皮下、皮内、肌肉内、神经附近、牙髓内、脊髓内、硬膜外腔、静脉内、或滴眼等经粘膜途径，对全身或局部的给药。
[19]根据所述[17]所述的方法，其中，用于疼痛控制的麻醉为传导麻醉、浸润麻醉或表面麻醉。
[20]所述[1]～[13]中任一项所述的酸性乳液组合物的应用，其用于制备疼痛控制用药物。
[21]根据所述[20]所述的应用，其中，用于疼痛控制的给药为通过经皮、皮下、皮内、肌肉内、神经附近、牙髓内、脊髓内、硬膜外腔、静脉内、或滴眼等经粘膜途径，对全身或局部的给药。
[22]根据所述[20]所述的应用，其中，用于疼痛控制的麻醉为传导麻醉、浸润麻醉或表面麻醉。
[23]根据所述[1]～[13]中任一项所述的酸性乳液组合物的应用，其用于疼痛控制。
[24]根据所述[23]所述的应用，其中，用于疼痛控制的给药为通过经皮、皮下、皮内、肌肉内、神经附近、牙髓内、脊髓内、硬膜外腔、静脉内、或滴眼等经粘膜途径，对全身或局部的给药。
[25]根据所述[23]所述的应用，其中，用于疼痛控制的麻醉为传导麻醉、浸润麻醉或表面麻醉。
[26]一种疼痛控制用药物，其含有所述[1]～[13]中任一项所述的酸性乳液组合物。
[27]根据所述[26]所述的药物，其中，用于疼痛控制的给药为通过经皮、皮下、皮内、肌肉内、神经附近、牙髓内、脊髓内、硬膜外腔、静脉内、或滴眼等经粘膜途径，对全身或局部的给药。
[28]根据所述[26]所述的药物，其中，用于疼痛控制的麻醉为传导麻醉、浸润麻醉或表面麻醉。
发明效果
本发明能够提供一种含局麻药的组合物，其(1)给药后不进行缓释而具有速效性、且药效持续时间长，(2)具有贮藏稳定性，和/或(3)具有高安全性。
附图说明
图1表示在对豚鼠给药实施例1及比较例1的各样品后的420分钟内，局部麻醉效果的持续时间的结果。
图2表示在对豚鼠给药实施例2～3及比较例2的各样品后的540分钟内，局部麻醉效果的持续时间的结果。
图3表示实施例4及比较例2的经时的药物释放特性。
图4表示对大鼠给药实施例4以及比较例2及3的各样品后的360分钟内的血药浓度变化。
图5表示在对大鼠给药实施例4以及比较例2及3的各样品后的360分钟内，局部麻醉效果的持续时间的结果。
图6表示对大鼠给药实施例6～8以及比较例2的各样品后，局部麻醉效果的持续时间的结果。
具体实施方式
有效成分
本发明的乳液组合物含有局麻药作为有效成分。
作为局麻药，可列举出酰胺类局麻药或酯类局麻药等，优选酰胺类局麻药，例如可以为含有1种以上下述通式(I)所表示的含氮杂环式化合物或其药学上允许的盐的化合物。
[化学式1]
式中，R表示碳原子数为1～4的直链或支链烷基。
在所述通式(I)所表示的化合物中，键合有羰基的哌啶环的碳原子为手性碳原子。其绝对构型可以为R，也可以为S。
在本发明中的通式(I)所表示的化合物具有1个手性碳原子的情况下，可以为绝对构型R或S所表示的纯光学活性物质，也可以为其任意比例的混合物，还可以为外消旋体。
此外，在所述通式(I)所表示的化合物具有2个手性碳原子的情况下，该化合物可以为光学纯非对映异构体，也可以为其外消旋体，或者还可以为其任意比例的混合物。
作为所述通式(I)中的R，例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。R优选为碳原子数为1～4的直链状烷基。R更优选为碳原子数为2～4的直链状烷基，更优选为碳原子数为3～4的直链状烷基，进一步优选为碳原子数为4的直链状烷基。
此外，作为局麻药，可例示出分配系数(正辛醇/pH7.4缓冲液)为50以上、优选为100以上的局麻药。分配系数按照公知的方法计算即可，还能够参考公知的文献报告(例如Tucker.GT等,Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain,Third Edition,2008 55页等)。
进一步，局麻药例如可以为左布比卡因(通用名)(化学名为(2S)-l-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-哌啶-2-甲酰胺)、布比卡因(通用名)(化学名为(2RS)-l-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺)、罗哌卡因(通用名)(化学名为(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶羧酰胺)或者它们的盐或它们的混合物等。
上述盐只要为药学上允许的盐，则没有特别限定。例如可列举出药学上允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为酸加成盐，可列举出盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；草酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸等有机酸盐。其中，优选酸加成盐、有机酸盐等，更优选盐酸盐。
本发明的局麻药优选为水溶性的盐。
上述例示的局麻药可使用作为原料药而市售的局麻药，此外，还可以直接使用含有它的制剂或者对其进行稀释、提取等加工而使用。
局麻药的含量没有特别限定，相对于组合物整体通常为0.01～5质量％，优选为0.01～3质量％，特别优选为0.05～2质量％。
本发明的乳液组合物只要不损害本发明的效果，则可以含有其他有效成分。能够联合使用的有效成分为与局麻药没有联用禁忌的成分即可。
脂肪酸酯
本发明的乳液组合物含有碳原子数为6～12的脂肪酸进行酯键合而成的脂肪酸酯。脂肪酸酯例如优选为碳原子数为6～12的脂肪酸与甘油酯键合而成的甘油酯、或者碳原子数为6～12的脂肪酸与丙二醇酯键合而成的丙二醇脂肪酸酯。
碳原子数为6～12的脂肪酸可以为碳原子数为6、7、8、9、10、11或12的脂肪酸(例如，己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸或月桂酸)或它们的组合。
(1)甘油酯
甘油酯可以为包含脂肪酸单甘油酯、脂肪酸甘油二酯或脂肪酸甘油三酯中的一种或多种的组合，所述脂肪酸单甘油酯、脂肪酸甘油二酯或脂肪酸甘油三酯以任意的比例含有1种以上的碳原子数为6～12的脂肪酸作为构成脂肪酸，优选为中链脂肪酸甘油三酯(以下，有时称为“MCT”。优选构成脂肪酸的碳原子数为8及10)。只要不妨碍本发明的效果，则甘油酯的含量没有特别限定，相对于组合物整体通常为0.01～20质量％，优选为0.5～15质量％，特别优选为1～10质量％。
甘油酯能够用公知的方法制造，此外，作为中链脂肪酸甘油三酯，可以使用COCONAD(注册商标)MT(Kao Corporation.制造；主要构成脂肪酸为辛酸及癸酸的甘油三酯)、COCONAD RK(Kao Corporation.制造；主要构成脂肪酸为辛酸的甘油三酯)、Captex1000(ABITEC Corporation制造；主要构成脂肪酸为癸酸的甘油三酯)、Sunfat GDC-S(Taiyo Kagaku Co.Ltd.制造；主要构成脂肪酸为辛酸的甘油二酯)或PANACET(注册商标、NOF CORPORATION.制造)等市售品。
作为构成脂肪酸，可以为饱和脂肪酸，也可以为不饱和脂肪酸，优选为饱和脂肪酸。
(2)丙二醇脂肪酸酯
丙二醇脂肪酸酯可以为包含丙二醇脂肪酸单酯或丙二醇脂肪酸二酯中的一种或多种的组合，所述丙二醇脂肪酸单酯或丙二醇脂肪酸二酯以任意的比例含有1种以上的碳原子数为6～12的脂肪酸作为构成脂肪酸。优选构成脂肪酸的碳原子数为8及10。只要不妨碍本发明的效果，则丙二醇脂肪酸酯的含量没有特别限定，相对于组合物整体通常为0.01～20质量％，优选为0.5～15质量％，特别优选为1～10质量％。
丙二醇脂肪酸酯能够利用公知的方法制造，可以使用Captex100(ABITECCorporation制造；主要构成脂肪酸为癸酸的丙二醇二酯)等市售品。
丙二醇脂肪酸酯就在其分子内具有酯键这一点与甘油酯是共通的。
作为构成脂肪酸，可以为饱和脂肪酸，也可以为不饱和脂肪酸，优选为饱和脂肪酸。
pH
本发明的乳液组合物的pH可调节为pH小于7.0的酸性区，优选将pH调节为3以上且小于7.0，更优选调节为3以上6.5以下，进一步优选调节为3以上6.0以下。
通过将本发明的乳液组合物的pH调节为上述区域，不易在油相中含有局麻药，和/或易于在水相中含有局麻药。此外，通过将本发明的乳液组合物的pH调节为上述区域，可发挥和/或提高本发明的以下效果：(1)给药后不进行缓释而具有速效性、且药效持续时间长；(2)具有贮藏稳定性；和/或(3)具有高安全性。
乳化剂
用作本发明的乳液组合物的乳化剂没有特别限定，例如可列举出脱氧胆酸类、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯羟基硬脂酸酯、聚维酮类、卵磷脂(蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂)等，优选卵磷脂，更优选蛋黄卵磷脂。相对于乳液组合物整体，乳化剂的含量优选为0.1～3.0质量％，更优选为0.5～2.0质量％，特别优选为1.0～1.5质量％。
EDTA
本发明的乳液组合物可以进一步含有稳定剂，也可以不含有稳定剂。作为稳定剂，没有特别限定，例如可列举出EDTA、油酸钠等脂肪酸、胆固醇、酪蛋白、酪蛋白钠盐等。EDTA由于具有改善乳液组合物的乳化稳定性乃至外观的效果，故而优选。此处，改善外观例如是指抑制由时间变化导致的乳液组合物的颜色变化(例如变化为红色)等。作为EDTA，可含有EDTA-2Na、EDTA-4Na、EDTA〃Ca〃2Na或它们的水合物等。相对于乳液组合物整体，以游离的EDTA计，EDTA的含量优选为0.001～0.1质量％，更优选为0.001～0.05质量％，特别优选为0.01～0.05质量％。
EDTA能够利用公知的方法制造，还可以使用Clewat(注册商标)N(EDTA〃2Na〃2H2O，Nagase ChemteX Corporation.)等市售品。
油脂
本发明的乳液组合物可以进一步含有长链脂肪酸甘油酯，也可以不含有长链脂肪酸甘油酯。构成长链脂肪酸甘油酯的碳原子数例如可以为约14～20左右等。只要不妨碍本发明的效果，则长链脂肪酸甘油酯的含量没有特别限定，相对于组合物整体通常为2～20质量％，优选为3～15质量％，特别优选为3～10质量％。
长链脂肪酸甘油酯能够利用公知的方法制造，还可以使用精制大豆油等市售品。
溶剂
本发明的乳液组合物可以进一步含有溶剂。作为溶剂，没有特别限定，例如可列举出纯化水、蒸馏水、注射用水、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、食用油(芝麻油、玉米油、橄榄油等)等，其中优选纯化水、蒸馏水、注射用水等。
只要不妨碍本发明的效果，则溶剂的含量没有特别限定，相对于组合物整体通常为80～99.9质量％，优选为80～98质量％，特别优选为80～95质量％。
等渗剂
本发明的乳液组合物可以进一步含有等渗剂。对等渗剂没有特别限定，例如可列举出葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露醇、甘油等，优选甘油。甘油的含量能够通过计算相对于乳液组合物整体等渗的量而求得。
添加剂
本发明的乳液组合物可以根据期望适当掺合添加剂。作为添加剂，例如可列举出助溶剂、抗氧化剂等。
其他药效成分
本发明的乳液组合物可以含有其他药效成分。只要不产生减弱麻醉效果或制剂不稳定等负面影响，则没有特别限定，例如可以含有地塞米松、其酯或其盐(优选地塞米松磷酸钠)、肾上腺素、右美托咪定或其盐(优选盐酸右美托咪定)等。由此，可提供药效持续时间得以进一步延长的乳液组合物。
作为助溶剂，没有特别限定，例如可列举出丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为抗氧化剂，例如可列举出叔丁基氢醌、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、L-半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、α-生育酚、多酚、抗坏血酸或它们的衍生物等。
本发明的乳液组合物能够根据目标制剂形态单独使用一种上述添加剂或组合使用两种以上的上述添加剂。上述添加剂能够使用市售品。Z含有添加剂的情况下，相对于乳液组合物整体，添加剂的含量优选为0.001～5质量％，更优选为0.001～3质量％，特别优选为0.01～3质量％。若为上述的含量范围，则通常能够充分地发挥这些成分的作用，同时不损失本发明的效果。
优选的组合
本发明的乳液组合物为优选除了局麻药、乳化剂、中链脂肪酸甘油三酯或丙二醇脂肪酸酯、水(例如，蒸馏水、纯化水或注射用水等)以外，还含有选自由长链脂肪酸甘油三酯、甘油及EDTA组成的组中的1种以上的实施方式之一。
制备方法
本发明的乳液组合物例如能够通过将局麻药、中链脂肪酸甘油三酯或丙二醇脂肪酸酯以及各成分以任意的顺序加入注射用水并加热搅拌后，进行匀浆处理而制备。另外，例如搅拌时的温度为50～80℃。即，本发明的乳液组合物可利用公知的方法或以其为基准的方法来进行制备。
特性
本发明的乳液组合物可以为W/O型、O/W型中的任一种，优选为O/W型。存在于乳液组合物的水相中的局麻药相对于乳液组合物中包含的局麻药整体的比率通常为10％以上，优选为15％以上，更优选为30％以上。通过使存在于乳液组合物的水相中的局麻药相对于乳液组合物中包含的局麻药整体的比率在上述范围内，可提高本发明的以下效果：(1)给药后不进行缓释而具有速效性、且药效持续时间长；(2)具有贮藏稳定性；和/或(3)具有高安全性。
对于本发明的乳液组合物而言，优选例如在25℃、相对湿度60％贮藏下，局麻药的含量相对于初始值维持在90％以上6个月以上，制造时以及贮藏中未看到析出物。本发明的组合物的贮藏稳定性优异。
使用方法
本发明的乳液组合物例如能够用于控制人或其他哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、兔子、山羊、猪、牛、猫、狗、猴等)的疼痛。
本发明的乳液组合物由于安全且为低毒性，因此例如能够对人、其他哺乳动物给药充足的量。
给药量根据局麻药的种类、给药对象、靶器官、症状、给药方法等而不同，例如就注射剂而言，通常例如优选利用公知的给药方法以换算成每1天药效成分时约为0.01～1000mg左右、优选约为0.01～500mg左右对体重约60kg的人给药。每1天的总给药量可以为单次给药剂量，也可以为多次给药剂量。此外，能够将本发明的乳液组合物通过经皮、皮下、皮内、肌肉内、神经附近、牙髓内、脊髓内、硬膜外腔、静脉内、或滴眼等经粘膜途径给药至全身或局部。若为本领域技术人员，则为了获得局麻药的治疗效果和/或使该效果最大化，可以变更其给药量。此外，为了达成作为目标的疼痛控制，能够根据适当的给药量采用传导麻醉、浸润麻醉或表面麻醉等各种麻醉法。传导麻醉例如是指将麻醉药直接注射在周围神经或者其周边，从而阻断神经冲动的传导的方法等。浸润麻醉例如是指将麻醉药直接注射至期望的组织(手术部位的周围的皮内或皮下等)等。表面麻醉例如是指用于阻断位于皮肤或粘膜等表面的神经冲动的传导的麻醉法等，通过涂布、喷雾或表面冷冻等而进行。
水溶性药效成分的血药浓度例如能够利用日本专利第5723567号公报中记载的方法、其他公知方法或自身公知的方法进行测定。
本发明的乳液组合物中包含的局麻药的麻醉效果能够通过对受试者或受试动物施加刺激并调查其是否感受到该刺激来进行确认。作为麻醉效果的具体测定方法，例如可列举出针刺法(pinprick method)等。
本发明的乳液组合物作为局麻药特别优异。
本发明的乳液组合物可显示速效性而不显示缓释性。
具体而言，与在给药后、通过缓释而延缓药效显现及可长时间维持血药浓度的缓释性组合物不同，从以与市售的水溶液组合物相同的速效性显现药效、且从血中的消失也与其相同或者安全性的角度出发，显示优异的性能。
本发明的乳液组合物的药效持续时间可延长。
由下述实施例可知，本发明的乳液组合物(1)给药后不具有缓释性而具有速效性、且药效持续时间长，和/或(2)贮藏稳定性或安全性优异。
只要发挥本发明的效果，则本发明在本发明的技术范围内，包含对上述构成进行各种组合的实施方式。
实施例
接着，列举出实施例对本发明进行进一步具体的说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定，本领域技术人员能够在本发明的技术构思内进行多种变形。
(1)乳液组合物的制备
制备例
按照下文的表1～2的组成(质量比)制备各样品。具体而言，在制备量为300g的情况下，量取各成分于500mL烧杯中，使液温为50℃，用均质机(CLEARMIX(注册商标)，MTechnique Co.,Ltd.)以12000rpm粗乳化10分钟。进一步，使用高压匀浆器(Beryu，Beryucorp.)，以0.5～0.7Mpa的压力处理5次以上，得到乳化物。另外，比较例1、比较例2中，将左布比卡因盐酸盐溶解于生理盐水而使用。
[表1]
(g) 比较例1 比较例2 实施例1 实施例2 实施例3
左布比卡因盐酸盐(以左布比卡因计) 0.282(0.25) 0.563(0.5) 0.282(0.25) 0.563(0.5) 0.563(0.5)
精制蛋黄卵磷脂 — — 1.2 1.2 1.2
中链脂肪酸甘油三酯(COCONAD MT) — — 5 5 10
长链脂肪酸甘油三酯(精制大豆油) — — 5 5 —
浓甘油 — — 2.25 2.25 2.25
注射用水 — — 86.268 85.987 85.987
生理盐水 99.718 99.437 — — —
pH — — 5.24 5.07 4.94
[表2]
(g) 比较例3 比较例4 实施例4 实施例5
左布比卡因盐酸盐(以左布比卡因计) — — 0.563(0.5) 0.563(0.5)
左布比卡因(游离体) 0.5 0.25 — —
精制蛋黄卵磷脂 — 1.2 1.2 1.2
中链脂肪酸甘油三酯(COCONAD MT) 99.5 5 5 5
长链脂肪酸甘油三酯(精制大豆油) — 5 5 5
浓甘油 — 2.25 2.25 2.25
EDTA·2Na二水合物(Clewat N) — — 0.03 —
EDTA·Ca·2Na二水合物 — — — 0.03
注射用水 — 86.300 85.957 85.957
pH — 7.66 5.02 5.19
试验例1：MCT的有无及感觉神经阻断时间
对剃毛后的豚鼠(Hartley系，雄性，5周龄，Japan SLC,Inc.)的背部分别皮内给药0.1mL实施例1及比较例1的各样品，观察针刺法、即由注射器器具的针加压(6次)引起的豚鼠的反应次数，评价感觉神经的阻断时间作为局部麻醉效果(各组n＝6)。将从皮内给药各样品开始至420分钟为止的局部麻醉效果的结果示于图1。
图1的结果显示，相对于溶剂为生理盐水的比较例1，在包含MCT的脂肪乳剂的实施例1中，局部麻醉效果的时间延长。
试验例2：MCT量及感觉神经阻断时间
除了将样品更换为实施例2～3及比较例2以外，以与试验例1相同的方式评价感觉神经的阻断时间(各组n＝6)。将从皮内给药各样品开始至540分钟为止的局部麻醉效果的结果示于图2。
图2的实施例2～3及比较例2的结果显示，左布比卡因盐酸盐的局部麻醉效果的时间与MCT的添加量相应，MCT的添加量越多所述时间越延长。
试验例3：油水分配比率
向5g的0.05质量％左布比卡因盐酸盐溶液中加入5g油相(大豆油:中链脂肪酸甘油三酯＝1:1)，使用涡旋混合器搅拌1分钟。然后，将整体转移至离心管，在25℃下以3600rpm离心10分钟，分离水相。利用HPLC法测定得到的水相的左布比卡因浓度，求得油水分配比率。其结果可知，左布比卡因盐酸盐的94.3％存在于水相。
试验例4：缓释性评价
向Single-Use RED Plate,with Inserts(赛默飞世尔科技有限公司)的缓冲室(buffer chamber)中加入甘油水溶液，向透析室中加入实施例4及比较例2的各样品，用粘合膜覆盖单元(unit)。然后，在25℃下以100rpm使其椭圆振动。经时性地对甘油水溶液进行取样，利用HPLC法测定左布比卡因浓度，由此评价缓释性。将经时性地测定的甘油水溶液提取率(％)的结果示于图3。
图3的实施例4及比较例2的结果显示，MCT的有无对本发明的组合物的缓释性没有影响。即，与公知技术不同，本发明的组合物虽然不含有MCT，但有效成分均迅速地释放，另外，如试验例1～2的结果所示，发挥了药效持续时间延长这一令人惊讶的效果。
另外，实施例2及4中确认到了同等程度的速效性以及与比较例2同等程度的药效持续时间的延长(未记载数据)。由此，认为EDTA〃2Na二水合物的有无几乎不对药效持续时间及缓释性产生影响。
试验例5：乳化的有无及缓释性
对大鼠(SD系，雄性，7周龄，Japan SLC,Inc.)的右侧的坐骨神经周围给药0.1mL实施例4以及比较例2及3的各样品，经时性地通过颈静脉采血(各组n＝3～4)。按照日本专利第5723567号中记载的方法测定左布比卡因的血药浓度。此外，作为麻醉效果的评价，经时性地用镊子夹持两侧的后肢中指以确认有无回避反应，由此测定感觉神经的阻断时间。将在样品给药后360分钟内的血药浓度推移的结果示于图4、将感觉神经阻断效果的持续时间的结果示于图5。
血药浓度的过度增加会导致副作用(例如，循环抑制、痉挛等)，根据图4可知，水溶性组合物(比较例2)中出现了急剧的血药浓度的上升，而本发明的乳液组合物(实施例4)的Cmax(最大血药浓度)比水溶性组合物(比较例2)低，安全性更高。此外，两者从血中的消失显示相同的倾向。
另一方面，与乳液组合物(实施例4)及水溶性组合物(比较例2)相比，脂溶性组合物(比较例3)的血药浓度的上升缓慢，显示缓释性。
根据图5可知，相对于在脂溶性组合物(比较例3)中发生延迟，本发明的乳液组合物(实施例4)的药效显现时间没有延迟，显示与水溶性组合物(比较例2)同样快速的药效显现。此外，根据图5可知，与水溶性组合物(比较例2)相比，本发明的乳液组合物(实施例4)的药效持续时间延长。
此外，脂溶性组合物(比较例3)中，虽然在200分钟以后并未显示感觉神经阻断效果(图5)，但血药浓度比其他样品高(图4)，即使在不显示药效时也以较高浓度存在于血液中。另一方面，本发明的乳液组合物(实施例4)与水溶性组合物(比较例2)相同，在不显示感觉神经阻断效果时可观察到血药浓度的减少，确认到了更安全的血药浓度的变化。
如上所述，本发明的组合物显示下述令人惊讶的效果：有效成分迅速地显现局部麻醉作用，而且药效持续时间延长，另外，血药浓度的动态变化未伴随急剧的血药浓度的上升而改变，显示比水溶液组合物(比较例2)更安全的血药浓度的变化。
试验例6：贮藏稳定性
确认了实施例1与比较例4在25℃、相对湿度60％下的贮藏稳定性。根据表3可知，实施例1中，贮藏6个月后的残留率仍维持在98％以上，在初始pH显示约为7.7的比较例4中，残留率经时性降低，6个月后降低至约85％。
[表3]
左布比卡因含量(残留率：％)
0M 2M 4M 6M
实施例1 100.0 101.3 101.8 98.4
比较例4 100.0 97.5 92.0 85.1
试验例7：乳化稳定性
制备以实施例2为基本处方，进一步含有0.0055质量％、0.016质量％或0.03质量％的EDTA·2Na水合物、或者0.03质量％的EDTA·Ca·2Na，并相应地减少了蒸馏水的量的样品，进行灭菌处理(121℃、20分钟)后，在一定温度条件下贮藏6个月时间，定期肉眼确认外观，由此确认稳定性。
(1)基本处方样品的结果
在25℃下3个月期间，外观没有变化，确认到具有长期贮藏稳定性。
(2)含有0.0055质量％或0.016质量％的EDTA·2Na二水合物的样品的结果
在25℃下4个月期间，外观没有变化，确认到通过添加EDTA可进一步获得长时间的贮藏稳定性。
(3)含有0.03质量％的EDTA·2Na二水合物(实施例4)或0.03质量％的EDTA·Ca·2Na二水合物(实施例5)的样品的结果
在5℃、25℃或40℃下6个月期间，外观没有变化，确认到通过高浓度的EDTA可进一步获得长时间的贮藏稳定性。此外，确认到通过添加EDTA，也可抑制外观的色调的变化(参考表4)。
[表4]
乳化稳定性(外观：25℃)
(2)乳液组合物的制备2
制备例2
按照下文的表5的组成(质量比)制作各样品。具体而言，在制备量为300g的情况下，量取各成分于500mL烧杯中，使液温为50℃，用均质机(CLEARMIX(注册商标)，MTechnique Co.，Ltd.)以12000rpm粗乳化10分钟。进一步，使用高压匀浆器(Beryu，Beryucorp.)，以0.5～0.7Mpa的压力处理5次以上，得到乳化物。此外，作为比较例，制备并使用了所述表1中记载的比较例2。
[表5]
实施例6 实施例7 实施例8
左布比卡因盐酸盐(以左布比卡因计) 0.563(0.5) 0.563(0.5) 0.563(0.5)
精制蛋黄卵磷脂 1.2 1.2 1.2
中链脂肪酸甘油三酯(COCONAD RK；辛酸甘油三酯) 5 — —
中链脂肪酸甘油三酯(Sunfat GDC-S；辛酸甘油二酯) — 5 —
中链脂肪酸甘油三酯(Captex100；丙二醇二癸酸酯) — — 5
长链脂肪酸甘油三酯(精制大豆油) 5 5 5
浓甘油 2.25 2.25 2.25
EDTA·2Na二水合物(Clewat N) 0.03 0.03 0.03
蒸馏水(大冢蒸馏水) 85.957 85.957 85.957
pH 4.97 5.12 4.96
试验例8：各种脂肪酸酯产生的效果
对大鼠(SD系，雄性，7周龄，Japan SLC，Inc.)的右侧的坐骨神经周围(各组n＝6)给药0.1mL实施例6～8以及比较例2的各样品。作为麻醉效果的评价，经时性地用镊子夹持两侧的后肢中指以确认有无回避反应，由此测定感觉神经的阻断时间。将样品给药后的感觉神经阻断效果的持续时间的结果示于表6及图6。
根据图6可知，本发明的乳液组合物(实施例6～8)的药效显现时间与水溶性组合物(比较例2)相同，显示快速的药效显现。此外，根据图6可知，与水溶性组合物(比较例2)相比，本发明的乳液组合物(实施例6～8)的药效持续时间延长。
如上所述，本发明的组合物显示下述令人惊讶的效果：有效成分迅速地显现局部麻醉作用，而且药效持续时间延长。
另外，还确认了上述实施例在25℃及40℃、75％RH下2个月以上时的pH、残留率(％)、粒径(nm)及外观的贮藏稳定性(未记载数据)。
[表6]
麻醉持续时间的平均值(分钟)
比较例2 100
实施例6 125
实施例7 135
实施例8 170
工业实用性
本发明的乳液组合物作为以局麻药为有效成分的药物制剂是有用的。

Claims (16)

1.一种酸性乳液组合物，其含有局麻药以及碳原子数为6～12的脂肪酸进行酯键合而成的脂肪酸酯。
2.根据权利要求1所述的酸性乳液组合物，其中，脂肪酸酯为甘油酯。
3.根据权利要求1或2所述的酸性乳液组合物，其中，局麻药为酰胺类局麻药。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，局麻药为选自由左布比卡因、布比卡因、罗哌卡因及它们的盐组成的组中的1种以上。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，甘油酯为选自由脂肪酸单甘油酯、脂肪酸甘油二酯及脂肪酸甘油三酯组成的组中的1种以上的脂肪酸甘油酯，所述脂肪酸单甘油酯、脂肪酸甘油二酯及脂肪酸甘油三酯均含有1种以上的碳原子数为6～12的脂肪酸作为构成脂肪酸。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，乳液组合物的pH为3以上且小于7.0。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，乳液组合物的pH为3以上6.5以下。
8.根据权利要求1～5中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，乳液组合物的pH为3以上6.0以下。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的酸性乳液组合物，其进一步含有EDTA。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的酸性乳液组合物，其进一步含有长链脂肪酸甘油酯。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，乳液为O/W型。
12.根据权利要求11所述的酸性乳液组合物，其中，存在于水相中的局麻药的比率为组合物中包含的局麻药总量的15％以上。
13.根据权利要求1、3、4及6～12中任一项所述的酸性乳液组合物，其中，脂肪酸酯为丙二醇脂肪酸酯。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的酸性乳液组合物，其用于哺乳动物的疼痛控制。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，用于疼痛控制的给药为通过经皮、皮下、皮内、肌肉内、神经附近、牙髓内、脊髓内、硬膜外腔、静脉内、或滴眼等经粘膜途径，对全身或局部的给药。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中，用于疼痛控制的麻醉为传导麻醉、浸润麻醉或表面麻醉。
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