KR960000073B1 - 신규의 치환된 3-피페리딘아민 또는 3-아제핀아민, 그들의 제법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

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Description

신규의 치환된 3-피페리딘아민 또는 3-아제핀아민, 그들의 제법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 신규의 치환된 3-피페리딘아민 또는 3-아제핀아민, 그들의 제법 및 그들을 치료 목적에 사용하는 방법에 관한 것이다.
보다 상세히는 본 발명에 의한 치환된 1-알킬-2-알콕시메틸-N-페닐-N-(벤질 도는 벤조일)-3-피페리딘아민 또는 1-알킬-2-알콕시메틸-N-페닐-N-(벤질 또는 벤조일)-3-아제핀아민은 하기일반식으로 표시된다:
Figure kpo00001
상기식에서 R과 R'은 각각 1 내지 7개의 탄소원자를 갖고 있는 알킬 또는 시클로 알킬 래디칼을 의미하며 ; X는 -O- 또는 H2이며 : Y와 Z는 수소 또는 할로게노, 하이드록시, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분재형의 알킬, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 일종 또는 그 이상의 래디칼을 의미하며 ; n은 2 또는 3이다.
본 발명을 또한 상기 화합물과 약학적 허용 유기산 또는 무기산, 예를들면 염산, 푸마르산, 말레산, 구연산 또는 숙신산의 염에 관한 것이며, 여기에서 언급된 산을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
바람직한 구체예에 있어서, 치환체 R은 래디칼인 이소부틸, 메틸 도는 시클로헥실중 하나를 의미하며, R'은 메틸 또는 n-프로필 래디칼을 의미한다.
본 발명의 화합물이 비대칭 탄소원자를 함유하고 있기 때문에, 라세미체 및/또는 분리된 광학 활성 이성질체 형태 뿐 아니라 그들의 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다.
약리학적 고찰로부터 본 발명의 화합물이 인체 치료용으로써 심장 혈관 질환을 치료하는데 매우 유용한 특성을 갖고 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 하기 반응 도식에 따라 2-(α-하이드록시-β-알콕시에틸)-피롤리딘 또는 2-(α-하이드록시-β-알콕시에틸)-피페리딘으로 부터 출발, 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
제1단계에서, 2-(α-하이드록시-β-알콕시에틸)-피롤리딘 또는 피페리딘의 할로겐화 반응은 SOCl2또는 PBr3와 같은 통상적인 할로겐화제를 사용하여 클로로포름과 같은 용매중에서, 이 용매의 환류 온도와 실온사이의 온도에서 실시한다.
이렇게 제조된 할로겐화된 유도체는 구조식(I) 또는 구조식(II)로 표시되며, 또는 선택적으로 이 두 구조식을 갖는 화합물들의 혼합물을 형성할 수도 있다.
상기 제1단계에서, n=2일때, 유형(I)의 화합물(질소 함유 고리가 확장된 것에 상응하는 것)이 우선적으로 얻어지는 반면, n=3일 때는 유형(II)화합물만이 얻어지고 고리 확장반응(ring enlargement)은 제2단계에서 발생한다.
제2단계에서, 전술한 단계에서 얻어진 생성물을 치환된 벤질아닐린 또는 벤조일 아닐린과 축합시키며, 바람직하게는 소듐 아미드 또는 리튬 아미드와 같은 강염기의 존재하에서 축합시킨다. 본 제법에 변형 방법에 있어서, 이 제 2단계는 50-70%의 수산화 나트륨 용액같은 강염기 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 같은 촉매의 존재하에서 상전이(phase transfer)에 의해 실시될 수 있으며, 만일 매체에 점도가 있는 것이 필요한 경우, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드 같은 용매가 첨가될 수 있다. 본 제법의 다른 변형 방법에서, X가 H2를 의미할 때, 이 화합물들은 상응하는 동족체 화합물(X=0를 의미함)을 환원시킴으로써 얻을 수 있다. 이 환원반응은 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디보란 같은 통상적인 시약을 사용하여 에테르 또는 테트라 히드로푸란 같은 용매중에서 실시할 수 있다. 이 마지막 단계에서 본 발명의 화합물은 통상적인 방법(예를들면 에테르 또는 메틸렌 클로라이드를 사용한 추출법)에 의해 반응 혼합물로부터 추출되며 제조용 액체 크로마토그래피에 의해 정제된다.
그들은 또한 약학적 허용염의 형성및 결정화에 의해 추출될 수도 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 보다 상세히 예시한 것이다.
[실시예 1]
1-메틸-2-[(2-메틸프로폭시)메틸]-N-벤질-N-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-3-피페리딘아민.
제1단계에서, 1-메틸-2(α-하이드록시-β-이소부톡시에틸)피롤리딘 100g(0.5몰)을 11의 무수 클로로포름을 함유하고 있는 반응기에 투입하고, 이 혼합물을 50℃로 가열시킨 후, 무수 클로로포름 80ml에 용해시킨 티오닐 클로라이드 82ml의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 상기 용매의 환류 온도로 가열하면서 4시간동안 유지시켰다.
용매를 증발 제거시키고, 잔여물을 3% 강 염산 11에 녹인 후, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 가성 소다용액으로 알칼리화한 뒤, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 과량의 황산 나트륨으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 증류시켜, B.p.0.592-93℃인 1-메틸-2-이소 부톡시메틸-3-크로로피페리딘 64g을 수득했다.
제2단계에서, 3,4-메틸렌디옥시벤질아닐린 8.35g(0.045몰)과 제1단계에서 제조된 염소화된 유도체 9.5g(0.045몰)을 톨루엔 20ml중에 용해시키고, 냉각상태에서 80ml의 톨루엔중의 리튬 아미노 2.1g(0.09몰)을 현탁시킨 현탁액에 첨가했다. 이 반응은 상기 혼합물을 환류로 가열하면서 5시간동안 지속시킨 후, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 그 후 20ml의 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 가스분해시켰다. 여과 후, 물로 세척하고, 과량의 황산나트륨으로 수분을 제거시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 증류시켰다. 그 후 생성물을 실리카겔 상에서 용매로 하기 혼합물을 사용하여 제조용 액체 크로마토그래피 시켜 정제했다. 백산 : 85%, 에탄올 : 7.5%, 이소프로판올 : 7.5%.
그 결과 1-메틸-2-[(2-메틸프로폭시)메틸]-N-벤질-N-(3,4-메틸렌디옥시)페닐-3-피페리딘아민 2g이 산출되었고, 이것은 B.p.0.8230℃였으며, 굴절율은 nD 20=1,5600이었고 원소 분석치는 다음과 같았다:
이론치 : C(%) ; 73.13, H(%) ; 8.34, N(%) ; 6.82
실측치 : C(%) ; 73.43, H(%) ; 8.46, N(%) ; 6.89
통상적인 방법을 사용하여, 인화합물의 염산염을 얻을 수 있으며 그것의 용융온도는 148℃였다.
[실시예 2]
1-메틸-2-[(2-메틸프로폭)-메틸]-N-벤조일-N-페닐-3-피페리딘아민.
제1단계에서는, 1-메틸-2-이소부톡시메틸-3-크로로피페리딘을 실시예 1에서 설명한 대로 제조하였다.
제2단계에서, 수산화나트륨 20g, 물 20ml, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 2g, 벤즈아닐리드 20.6g과 톨루엔 50ml를 반응기에 투입하고, 제1단계에서 제조된 할로겐화된 유도체 20g을 톨루엔 50ml에 녹인 용액을 상기 반응기에 또한 적가했다.
이 혼합물을 3시간동안 85℃로 가열하고 냉각시킨 후, 따라내어 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 세척했다. 유기상을 합해 물로 세척하고 과량의 황산 나트륨으로 수분을 제거시킨 후 용매를 증발제거시켰다.
이로써 미정제 잔여물 34.9g을 수득했으며, 이것을 10% 강도의 염산 용액 500ml중에서 1시간동안 교반시킨 후, 수산화나트륨으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하여 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 5% 강도의 수산화나트륨 600ml를 가하고, 이 혼합물을 10시간 동안 80-90℃로 가열했다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 이 추출물을 과량의 황산 나트륨으로 수분을 제거시킨 후, 용매를 증발제거 시켰다.
생성물 26.5g이 수득되었고 이것을 증류시킨 다음, 실리카겔 상에서 하기 조성물을 갖는 용매를 사용하여 제조용 액체 크로마토그래피로 정제시켰다. 핵산 : 84.9%, 에탄올 : 7.5% , 이소프로판올 : 7.5%, 암모니아 : 0.1%.
1-메틸-2[(2-메틸프로폭시)메틸]-N-벤조일-N-페닐-3-피페리딘아민 3g이 산출되었으며, 그것은 B.p.0.7203-206℃였고, 용융점은 m.p. 80℃이며 하기의 원소분석치를 갖는다.
이론치 : C(%) ; 75.75, H(%) ; 8.47, N(%) ; 7.36
실험치 : C(%) ; 76.11, H(%) ; 8.57, N(%) ; 7.35
[실시예 3]
1-프로필-2-메톡시메틸-N-벤조일-N-페닐-3-아제핀아민
제1단계에서, 1-프로필-2-(α-하이드록시-β-메톡시에틸)피페리딘 32g(0.16몰)을 무수 클로로포름 320ml를 함유하고 있는 반응기내에 투입하고, 이 혼합물을 50℃로하여, 티오닐클로라이드 32ml를 크로로포름중 32ml에 용해시킨 용액을 적가하고, 이 온합물을 환류하에서 10시간 30분 동안 가열시켰다. 분리증류 후에, B.p.0.595℃인 1-프로필-2-(α-클로로-β-메톡시에틸) 피페리딘 24.25g이 수득되었다.
제2단계에서는 실시예 2에서 설명한 대로 실시하며, 상기에서 수득된 유도체를 상전이 반응에 의해 벤즈 아닐리드와 반응시켰다.
19.75g(0.09몰)의 염소화된 유도체와 20.6g(0.1몰)의 벤즈아닐리드로부터 출발하여, 이 혼합물을 18시간동안 80-90℃로 가열시킨 후 형성된 화합물을 분리해내고 전술한 대로 정제하여, 1-프로필-2-메톡시메틸-N-벤조일-N-페닐-3-아제핀아민 15g을 수득하였으며 그 비등점은 B.p.0.4175-180℃였다.
[실시예 4]
1-프로필-2-메톡시메틸-N-벤질-N-페닐-3-아제핀아민.
실시예 3에서 제조된 상기 화합물 15g을 35ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시켜 이것을 질소대기하에서 0℃로 온도를 유지하면서 테트라하이드로푸란 100ml에 소듐 보로하이드라이드 4.95g을 현탁시킨 현탁액을 함유하고 있는 반응기에 첨가시켰다. 여기에, 테트라하이드로푸란 39ml중의 보론 트리플루오라이드 에테르에이트 29.6ml를 적가했다. 반응 매체를 실온으로 냉각시킨 후, 10% 정도의 염산 69ml를 첨가했다. 그 후 이 용매를 대기압하에서 증류시켜 제거하고, 잔여물을 복귀시킨 후, 가성 소다 용액으로 알카리화한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 건조 후 용매를 증발시키고, 생성물을 증류시킨 다음, 실리카겔 상에서 디클로로메탄중에 용해시킨 2% 내지 4% 강도의 메탄올을 용매로 사용하여 제조용 액체 크로마토그래피시켜 정제했다.
1-프로필-2-메톡시메틸-N-벤질-N-페닐-3-아제핀아민 5g이 수득되었으며, 이것은 비등점 B.p.0.1172-174℃이고 원소 분석치는 하기와 같다:
이론치 : C(%) ; 78.64, H(%) ; 9.35, N(%) ; 7.64
실측치 : C(%) ; 78.83, H(%) : 9.43, N(%) : 7.58
같은 방법으로, 본 발명에 의한 다른 화합물을 제조할 수 있으며 표(I)에 그들을 분류하였고, 표(Ia)에 그들의 물리화학적 특성을 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00003
[표 1a]
Figure kpo00004
본 발명의 화합물은 서박, 항빈박 및 관상 확장효능과 같은 유리한 항 앙기나성(antianginal properties)을 갖고 있는 것으로 나타났다.
칼슘-길항제 활성은 Van Rossum(Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. 143, 299-330, 1963)의 방법으로 시험되었다. 심장차원에서의 칼슘-길항제 활성을 평가하기 위해, 전기적으로 자극시킨 토끼의 유두 근육을 사용했다(주파수 1.5Hz : 15V 5분간 충격). 혈관 차원에서의 활성을 평가하기 위해, 나선형으로 절단하여 Ca2+가 결핍되고 K+(KCl 6mg/l)가 풍부한 용액에 유지시킨 토끼의 대동맥을 사용했다. 측정은 상기 용액에 본 화합물들을 가한후 15분간 실시되었다. 분자약리학 분야의 통상적인 변수들은 표(II)에 수록했다.
[표 2]
Figure kpo00005
항 앙기나성 활성의 시험은 마취시킨 개에게서 관찰되는 혈액 동력학적 효능을 조사하여 평가되었다. 상기 시험 동물은 클로랄로즈(100mg/kg 정맥내 주사)로 마취시키고 다음 변수들을 기록한다.
·장기 심박계에 연결된 피하 ECG 전극을 사용하여 심장 박동수,
·전자기적 유량 측정기를 사용하여 관상 동맥 유량,
·대동맥궁의 레벨에 마이크로-팁 카테테르를 사용하여 혈압,
좌심실내에 마이크로-팁 카테테르를 사용하여 기록한 좌심실내 압력을 시간에 대해 나눈 도함수에 의해 좌측최대 dP/dt를 구하고 그것으로 평가한 변력성(inotropism)
·항빈박 작용(이소프레날린의 양성적 변시성 효능의 억제)
이 변수들은 Beckman의 다이노그래프 상에 지속적으로 기록된다. 본 화합물들은 정맥내 주사 요법으로 5mg/kg의 용량을 투여한다.
그 결과는 퍼센트 변동, 즉 분단위로 괄호속에 표시한 작용의 지속기로 표(III)에 나타내었다.
[표 3]
Figure kpo00006
이 결과로부터 본 발명의 화합물들이 심근 및 혈관 근육상에서 칼슘-길항제 활성을 갖고 있음을 알 수 있다. 혈액 동력학적 효능에 있어서, 모든 화합물들이 서로 다른 정도로 관상확장, 서박 및 항빈박 활성의 결과로 항 앙기나 및/또는 항 허혈 작용을 할 수 있음을 알 수 있다. 혈압에 대한 그들의 효능을 볼대, 본 화합물들은 혈압강하제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물중에는 제4번 화합물이 가장 큰 값을 보이며 이로써 독점적인 혈관 추향성 및 혈액 동력학적 활성을 갖음을 알 수 있다.
유독성은 마우스에 경구투여하는 방법으로 실험하였으나 500mg/kg 정도까지 치사하는 일은 없었다.
이같은 약학적 특성을 조합해 볼때, 본 발명의 화합물들은 협심증, 허혈, 고혈압같은 심장 혈관 질환을 치료하기 위한 약제로서 인체를 치료하는데 적용시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 투약방법에 따라, 일일 체중 kg당 0.5mg 내지 10mg 사이의 용량을 장내 또는 비경구투여로 투여할 수도 있다.
인체의 치료를 위해, 50 내지 500mg의 일일 용량이 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 염을 적절한 보조제와 혼합하여 정제, 알약, 코팅된 정제 등과 같은 고형 투여단위내로 압착시키거나, 캡슐로 제조할 수 있다. 적절한 액체를 사용하여, 본 발명의 화합물을 주사로 적용시키거나, 용액, 현탁제 또는 유화제 같은 경구 제제형태롤 적용시킬 수도 있다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식의 화합물 및 그들의 약학적 허용염 :
    Figure kpo00007
    상기식에서 R은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖고 있는 알킬 또는 시클로알킬래디칼을 의미하며 : R'은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며 ; X는 -O- 또는 H2를 의미하며 ; Y는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분자형의 알킬을 의미하며 ; Z는 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 도는 분지형의 알킬 도는 메틸렌디옥시를 의미하며 ; n은 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 이소부틸, 메틸 또는 시클로헥실래디칼을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R'이 메틸 또는 n-프로필래디칼을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 또는 그들의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 일반식(I) 또는 일반식(II)의 할로겐화된 유도체를 하기 일반식(III)의 치환된 벤질 아닐린 도는 벤조일 아닐린과 반응시키고, 이렇게 얻어진 화합물을, 제1항의 일반식에서 X=H2인 경우에는 환원시키며, 제1항의 화합물이 약학적 허용염 형태인 경우에는 약학적 허용염으로 전환시킴으로써 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 의한 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    (상기식에서 R 및 R' 그리고 X, Y, Z는 제1항에서 정의된 바와 동일하며 Ha1은 할로겐임)
  6. 제5항에 있어서, 상기 반응이 강염기의 존재하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 반응이 강염기 및 촉매 존재하에서 상전이 반응에 의해 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 일반식(I) 또는 일반식(II)의 할로겐화된 유도체들은 2-(α-하이드록시-β-알콕시)에틸 피롤리딘 또는 2-(α-하이드록시-β-알콕시)에틸-피페리딘을 할로겐화제와 반응시켜 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 할로겐화 반응은 티오닐클로라이드에 의해 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 활성 주성분으로서 제1항 내지 제4항에 의한 화합물을 최소한 일종 함유하는 것을 특징으로 하는 심장 혈관 장해의 치료용 약제로 약학적 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 상기 강염기가 소듐 아미드 또는 리튬 아미드인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 촉매가 벤질-트리에틸 암모늄 클로라이드인 방법.
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