FI84266C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-n-fenyl-n- (bensyl- eller -bensoyl)-3- -piperidinamin- eller -3-azepinaminderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-n-fenyl-n- (bensyl- eller -bensoyl)-3- -piperidinamin- eller -3-azepinaminderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84266C FI84266C FI875653A FI875653A FI84266C FI 84266 C FI84266 C FI 84266C FI 875653 A FI875653 A FI 875653A FI 875653 A FI875653 A FI 875653A FI 84266 C FI84266 C FI 84266C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- phenyl
- piperidinamine
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
! 84266
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-al-kyyli-2-alkoksimetyyli-N-fenyyli-N-(bentsyyli- tai -bent-soyyli)-3-piperidiiniamiini- tai -3-atsepiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten l-alkyyli-2-alkoksimetyyli-N-fenyy-li-N-(bentsyyli- tai -bentsoyyli)-3-piperidiiniamiini- ja -3-atsepiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 10 kaava A
Qr' £h'rrj'· - y x A n ^ (i°-CH2 I.
20 jossa sekä R että R' tarkoittaa alkyyli- tai sykloalkyyli-radikaalia, jossa on 1-7 hiiliatomia; X on -0- tai H2; ja Y ja Z tarkoittavat vetyä tai yhtä tai useampaa radikaalia seuraavista: halogeeni, hydroksi, suora tai haaroittunut alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-6 25 hiiliatomia, trifluorimetyyli tai metyleenidioksi; n on 2 tai 3; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 4 208 418 on kuvattu substi-tuoituja 4-piperidiiniamiineja, jotka omaavat sykinnän 30 epäsäännöllisyyttä estävän vaikutuksen. Keksinnön mukaisesti valmistettavat kaavan A mukaiset 3-piperidiiniamii-ni- ja 3-atsepiiniamiinijohdannaiset, joissa on myös 2-(syklo)alkoksimetyylisubstituentti, omaavat puolestaan kalsium-vastavaikutuksen, antianginaalisia ominaisuuksia, 35 sekä sydämen harvalyöntisyyden että sydämen tiheälyönti-syyden vastaisia ja sepelvaltimoa laajentavia vaikutuksia.
2 84266
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttyjä suoloja ovat farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, kuten suola-, muurahais-, maleiini-, sitruuna- tai meri-5 pihkahapon muodostamat suolat.
Edullisen suoritusmuodon mukaisesti substituentti R on isobutyyli-, metyyli- tai sykloheksyyliradikaali, ja R' tarkoittaa metyyli- tai n-propyyliradikaalia.
Koska keksinnön mukaisissa valmistettavissa yhdis-10 teissä on asymmetrisiä hiiliatomeja, raseemiset ja/tai erilliset optisesti aktiiviset isomeerit, kuin myös niiden seokset, muodostavat osan keksintöä.
Farmakologiset tutkimukset osoittivat että keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on edullisia 15 ominaisuuksia, minkä vuoksi niitä voidaan käyttää hoidettaessa ihmisen sydän-verisuonihäiriöitä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan A mukaisten l-alkyyli-2-alkoksimetyyli-N-fenyyli-N-(bent-syyli- tai -bentsoyyli)-3-piperidiiniamiini- tai -3-atse-20 piiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista,
että halogeenijohdannainen, jolla on kaava I tai II
Hal-^(CH2)n (CH )
Ti 1 f 25 RO-Ch/^T R0-CH2-CH-k / 2 A· ? (I> (II)"' jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai tar-30 koittaa halogeenia, saatetaan reagoimaan substituoidun bentsyylianiliini- tai bentsoyylianiliinijohdannaisen kanssa, joilla on kaava 3 84266 jossa X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen mahdollisesti pelkistetään näin saatu yhdiste, jossa X on 0 ja/tai muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5 Lähtöaineina käytetyt, kaavojen I ja II mukaiset halogenoidut yhdisteet voidaan valmistaa halogenoimalla 2-(α-hydroksi-B-alkoksietyyli)pyrrolidiini- tai -piperi-diinijohdannaiset tavanomaisen halogenoivan aineen avulla, kuten SOCl2:n tai PBr3:n avulla, liuottimessa, kuten kloro-10 formissa, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan väliltä.
Muodostuneella halogenoidulla johdannaisella voi olla rakennemuoto I tai II, tai vaihtoehtoisesti se voi olla näiden kahden rakennemuodon seos.
15 Halogenoinnissa saadaan pääasiallisesti muotoa I
olevaa yhdistettä (vastaa typpeä sisältävän renkaan suurenemista), kun n = 2, ja kun n = 3, saadaan vain yhdisteitä, jotka ovat muotoa II, renkaan suurentumisen tapahtuessa varsinaisessa reaktiossa.
20 Varsinaisessa reaktiossa halogenoinnilla saatu tuo te kondensoidaan substituoidulla bentsoyylianiliinilla, edullisesti vahvan emäksen, kuten natriumamidin tai li-tiumamidin läsnäollessa. Menetelmän muunnelman mukaan se voidaan suorittaa faasinsiirrolla vahvan emäksen, kuten 25 50-70 % natriumhydroksidiliuoksen, ja katalyytin, kuten bentsyylitrietyyliammoniumkloridin läsnäollessa, ja liuotinta, kuten tolueenia tai metyleenikloridia lisätään, mikäli väliaineen viskositeetti sitä vaatii. Menetelmän toisen muunnelman mukaan, kun X on H2, yhdisteet voidaan 30 myös saada pelkistämällä vastaavia homologeja (X = 0). Tämä pelkistys voidaan suorittaa tavanomaisten aineiden, kuten litiumaluminiumhydridin tai diboraanin avulla, liuottimiessa, kuten eetterissä tai tetrahydrofuraanissa. Tämän vaiheen lopussa kaavan A mukaiset yhdisteet uutetaan 35 reaktioseoksesta tavanomaisilla menetelmillä (esimerkiksi 4 84266 uuttamalla metyleenikloridilla) tai puhdistetaan valmistelevalla nestekromatografiällä.
Ne voidaan myös uuttaa farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostumisen ja kiteyttämisen yhteydessä.
5 Alla olevat esimerkit valaisevat yksityiskohtai semmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista.
Esimerkki 1 l-metyyli-2- [ (2-metyylipropoksi )metyyli] -N-bents- yyli-N-(3,4-metyleenidioksi)fenyyli-3-piperidii-10 niamiini
Ensimmäisessä vaiheessa lisättiin 100 g (0,5 mol) l-metyyli-2-(a-hydroksi-B-isobutoksietyyli )pyrrolidiinia reaktioastiaan, joka sisälsi 1 litran vedetöntä kloroformia, seos kuumennettiin 50°C:seen ja lisättiin tipoittain 15 liuos, jossa oli 82 ml tionyylikloridia 80 ml:ssa vedetöntä kloroformia, ja seos kuumennettiin liuottimen palautus-jäähdytyslämpötilaan, ja sitä pidettiin näin neljä tuntia.
Sitten liuotin haihdutettiin pois ja jäännös otettiin talteen 1 litraan, voimakkuudeltaan 3 %, suolahap-20 poon, sitten se pestiin metyleenikloridilla, tehtiin alka-liseksi natriumhydroksidipitoisella kalsinoidulla soodalla ja uutettiin sitten metyleenikloridilla. Kun liuos oli kuivattu natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettu pois, jäännös tislattiin ja saatiin 64 g l-metyyli-2-isobutoksi-25 metyyli-3-klooripiperidiiniä, jonka kiehumispiste oli K.p.0 5 92-93°C.
Toisessa vaiheessa 8,35 g (0,045 mol) 3,4-metylee-nidioksibentsyylianiliinia ja 9,5 g (0,045 mol) ensimmäisessä vaiheessa valmistettua kloorattua johdannaista, joka 30 oli liuotettuna 20 ml:aan tolueenia, lisättiin kylmässä suspensioon, jossa oli 2,1 g (0,09 mol) litiumamidia 80 ml:ssa tolueenia. Reaktion annettiin jatkua samalla kun seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä viisi tuntia, sitten reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja se hydrolysoi-35 tiin 20 ml:11a kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta.
5 84266
Suodattamisen, vedellä pesun, natriumsulfaatilla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös tislattiin. Sitten tuote puhdistettiin valmistelevalla nestekromatografialla silikageelillä, käyttäen liuotti-5 mena seuraavaa seosta:
Heksaani: 85 %, etanoli: 7,5 %, isopropanoli: 7,5 % Näin saatiin 2 g otsikon yhdistettä, jonka kiehumispiste oli K.p.0 0 230°C ja taitekerroin n*0 * 1,5600 ja jonka alkuaineanalyysi oli seuraava: 10 C % H % N %
Teoreettiset arvot 73,13 8,34 6,82
Saadut arvot 73,43 8,46 6,89
Tavallisten menetelmien mukaisesti saatiin myös tämän yhdisteen hydrokloridisuola, jonka sulamispiste oli 15 148°C.
Esimerkki 2 l-metyyli-2-[(2-metyylipropoksi)metyyli]-N-bentso-yyli-N-fenyyli-3-piperidiiniamiini Ensimmäisessä vaiheessa l-metyyli-2-isobutoksi-20 metyyli-3-klooripiperidiiniä valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Toisessa vaiheessa 20 g natriumhydroksidia, 20 ml vettä, 2 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia, 20,6 g bentsanilidia ja 50 ml tolueenia lisättiin reaktioastiaan, 25 ja sitten liuos, jossa oli 20 g ensimmäisessä vaiheessa valmistettua halogenoivaa ainetta, lisättiin tipoittain.
Seos kuumennettiin sitten 85°C:seen kolmen tunnin ajan, sitten sen annettiin jäähtyä ja se dekantoitiin ja vesifaasi pestiin metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit 30 yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaa tilla, ja liuotin haihdutettiin pois.
Näin saatiin 34,9 g käsittelemätöntä jäännöstä, ja tätä sekoitettiin tunti 500 ml:n kanssa 10 % suolahappo-liuosta, sitten se tehtiin neutraaliksi natriumhydroksi-35 dilla, uutettiin metyleenikloridilla ja kuivattiin. Liuot- 6 84266 timen haihduttamisen jälkeen lisättiin 5 % natriumhydrok-sidia ja seosta kuumennettiin 80-90°C:seen 10 tunnin ajan. Kun seos oli jäähtynyt, se uutettiin metyleeni-kloridilla, uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdu-5 tettiin pois.
Näin saatiin 26,5 g tuotetta, ja tämä tislattiin ja puhdistettiin sitten valmistelevalla nestekromatografiällä silikageelillä, käyttäen seuraavaa liuotinkoostumusta: Heksaani: 84,9 %, etanoli: 7,5 %, isopropanoli: 7,5 %, 10 ammoniakki: 0,1 % Näin saatiin 3 g otsikon yhdistettä, jonka kiehumispiste oli K.p.0 Ί 203-206°C, sulamispiste 80°C ja jonka alkuaineanalyysi oli seuraava: C % H % N % 15 Teoreettiset avot 75,75 8,47 7,36
Saadut arvot 76,11 8,57 7,35
Esimerkki 3 l-propyyli-2-metoksimetyyli-N-bentsoyyli-N-fenyy- li-3-atsepiiniamiini 20 Ensimmäisessä vaiheessa 32 g (0,16 mol) 1-propyyli- 2-(a-hydroksi-S-metoksietyyli)piperidiiniä lisättiin reak-tioastiaan, joka sisälsi 320 ml vedetöntä kloroformia, seos lämmitettiin 50°C:ksi ja 32 ml tionyylikloridia, joka oli 32 ml:ssa kloroformia, lisättiin tipoittain, ja sit-25 ten seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 10 tuntia 30 minuuttia. Erottamisen ja tislauksen jälkeen saatiin 24,25 g l-propyyli-2-(a-kloori-8-metoksietyyli)-piperidiiniä, jonka kiehumispiste oli K.p.0 5 95°C.
Toisessa vaiheessa, toimien esimerkissä 2 kuvatulla 30 tavalla, edellä saatu johdannainen saatettiin reagoimaan bentsanilidin kanssa faasinsiirtoreaktion mukaisesti. Lähtien 19,75 g:sta (0,09 mol) kloorattua johdannaista ja 20,6 g:sta (0,1 mol) bentsanilidia, ja kun seosta oli kuumennettu 18 tuntia 80-90°:ssa ja yhdiste oli muodostunut, 35 sitten eristetty ja puhdistettu kuvatulla tavalla, saatiin 7 84266 15 g otsikon yhdistettä, jonka kiehumispiste oli K.P.04 175-180°C.
Esimerkki 4 l-propyyli-2-metoksimetyyli-N-bentsyyli-N-fenyyli-5 3-atsepiiniamiini 15 g esimerkissä 3 valmistettua yhdistettä, joka oli liuotettu 35 ml:aan tetrahydrofuraaniin, lisättiin typen läsnäollessa reaktioastiaan, joka sisälsi suspension, jossa oli 4,95 g natriumborohydridiä 100 mlissa tet-10 rahydrofuraania, ja lämpötila pidettiin 0°C:ssa. Sitten lisättiin tipoittain 29,6 ml booritrifluoridieteraattia, joka oli 39 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun reaktioväliai-neen oli annettu palautua huoneen lämpötilaan, lisättiin 69 ml 10 % suolahappoa. Sitten liuotin poistettiin tislaa-15 maila ilmanpaineessa, ja jäännös jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidipitoisella kalsinoidulla soo-daliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivaamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen tuote tislattiin ja puhdistettiin valmistelevalla nestekromatografialla silika-20 geelillä, käyttäen liuottimena 2 %, sitten 4 % metanolia, joka oli dikloorimetaanissa.
Näin saatiin 5 g otsikon yhdistettä, jonka kiehumispiste oli K.p.0Λ 172-174°C ja jonka alkuaineanalyysi oli seuraava: 25 C % H % N %
Teoreettiset arvot 78,64 9,35 7,64
Saadut arvot 77,83 9,43 7,58
Samalla tavoin valmistettiin muut keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden identifiointi annetaan taulukossa I 30 ja fysikaaliskemialliset ominaisuudet taulukossa Ia.
8 84266
Taulukko I Yhdiste R ' R ' :X'Y: Z : n nrö : : ...
:CH : : : : : 1 : CH-CH.-: -CH, : H , : H : H : 2 / 1 3 2 :CH3 : : : : : 2 : ^ H \^_ '' -CH3 :0 ; H : H : 2 .CH . . .
3 . 3\ . ...
CH-CH-,- -CH., OH H 2 : / 1 : 3 : : : :
Esimerkki 2 .CH3 4 :CH : : : : VCH-CH -CH3 :H2: H : : 2
Esimerkki 1 : / : : : :-0-CH,-0-: (_«3 2 :CH3X : : : : 5 : CH-CH2-: -CH3 :H 2: H : H : 3 :CH^ : : : : : 6 ^H-CH2- -CH3 O . H H .3 ,ch3 7 . ch3“ .-(C«2),-CH O H H .3
Esimerkki 3 8 : CH - :-(CH.),-CH,:H,: H : H : ,3
Esimerkki 4 J i 1 J i :CH^ : : : : 9 J CH-CH_- -CH, K, 4 -CH, 4-CH, 2 : / 2 : 3:2: 3: 3 :
CH
9 84266
Taulukko I (jatkoa) • Yhdiste nro * n Sp. or ' Kp e 5 _ D . C rruTiHg : 1 : 1,5560 : / :rP o 5 !98 -202 °C: : 2 : / : Sp 98 °C :Kp 220-2 2 2 °C:
. . U , J
io : ; ; ; ; t
Esimerkki 2 / Sp 80°C KP 203-206°C
j_l__j_[_^ : 4 : : hydroklcridi : : .-Esimerkki 1 ; ^5600 . 5p 148°C ; Kp 0/8 230°c 15 : 5 1,5620 : / 'Kp 0/4 186- 19 2 °C: : 6 : 1,5460 : / ''Kp g 4 185-187°C: : 7 : / : / :Kp n 04 175-180°C: :Esimerkki 3 · : : °'°4 20 - : 6 : / / 'Kp oi i.12-174 °C' : 9 : 1,5480 : / ' Kp o , 190-195°C: 25
Osottautui, että kaavan A mukaisilla yhdisteillä oli antianginaalisia ominaisuuksia, sekä sydämen harva-lyöntisyyden että sydämen tiheälyöntisyyden vastaisia ja sepelvaltimoa laajentavia vaikutuksia.
30 Kalsium-vastavaikutusta tutkittiin Van Rossumin menetelmän mukaan (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963). Kalsium-vastavaikutuksen määräämiseksi sydämen tasolla käytettiin sähköisesti stimuloitua jänisen pysty-lihasta (taajuus 1,5 Hz; 15 V sykäyksiä 5 minuutin ajan).
35 Verisuonitasolla toimivan vaikutuksen määräämiseksi käy- 10 84266 tettiin jäniksen aorttaa, joka oli leikattu spiraaliksi ja jota oli pidetty liuoksessa, josta oli poistettu Ca+*-ionit ja johon oli lisätty K*-ioneja (6 mg/1 KC1). Mittaukset suoritettiin 15 minuuttia sen jälkeen kun yhdisteet oli 5 lisätty liuokseen. Tavanomaiset molekyylifarmakologian parametrit annetaan taulukossa II.
Taulukko II
Yhdiste nro Kalsium-vastavaikutus 10 _Sydämeen_Verisuoneen 1 4 5,3 4 <4 6,2 5 <4 4,7 8 <4 4,2 15
Antianginaalisen vaikutuksen koe määritettiin tutkimalla hemodynaamisia vaikutuksia nukutetuissa koirissa. Eläin nukutetaan kloraloosilla (100 mg kg'1 suonensisäisesti) ja seuraavat parametrit merkitään ylös: 20 - sydämen lyöntinopeus, käyttäen ihonalaisia ECG-elektro- deja, jotka on yhdistetty sydäntakometriin, - sepelvaltimon virtaus, käyttäen sähkömagneettista läpi-virtausmittaria, - verenpaine, käyttäen Mikro-kärkistä katetria aortan kaa- 25 ren kohdalla, - lihassupistus, joka on määritetty vastaan paineen maksimina dP/dt:n avulla derivoimalla vasen kammion sisäinen paine ajan suhteen, kun paine on tallennettu käyttäen Mikro-kärkistä katetria vasemmassa kammiossa, 30 - sydämen tiheälyöntisyyden vastainen vaikutus (isoprena- liinin aiheuttamien positiivisten, sykintää säätävien vaikutusten inhiboiminen).
Nämä parametrit tallennetaan jatkuvasti Beckman-dynografilla. Yhdisteet annetaan suonensisäisesti annok-35 sena, joka on 5 mg kg"1.
11 84266
Tulokset annetaan prosentuaalisena poikkeamana ja minnan kesto annetaan suluissa minuutteina taulukossa III.
Taulukko III
5 Hemodynaaminen vaikutus
Yhdis- Sydämen Sepel- Ali- Lihas- Sydämen ti- te nro lyönti- vaiti- paine supistus tiheälyönti- nopeus movir- syyden vas- _taus_taisuus 10 1 -24(>60) +56(0,5) -50 (10) -48(>60) -50 (40) 2 -21(>40) +103 (2) -73 (20) -76(>39) -80 (>40) 3 -22045) +75 (4) -50 (12) -71(>40) -13 (17) 4 -72(>40) +54 (4) -60 (25) -69 (30) -65 (40) 5 -11 (7) +27 (1) -36 (1) -24 (16) 0 15 8 -10 (23) -18 (4) 0 -14 (25) 0 Nämä tulokset osoittavat, että kaavan A mukaisilla yhdisteillä on kalsium-vastavaikutus sekä sydänlihakseen että verisuonilihakseen.
20 Hemodynaamisiin vaikutuksiin perustuen kaikki nämä yhdisteet voivat olla, erilaisissa määrin, antianginaali-sia ja/tai paikallisen verettömyyden vastaisia aineita, koska niillä on sydämen harvalyöntisyyteen kohdistuvaa ja sepelvaltimota lajaentavaa vaikutusta sekä sydämen tiheä-25 lyöntisyyden vastaista vaikutuksta. Koska ne vaikuttavat lisäksi verenpaineeseen, niitä voidaan käyttää myös verenpainetta alentavina aineina.
Kaavan A mukaisista yhdisteistä tehokkain on yhdiste nro 4, jolla on muihin verrattuna merkittävä veri-30 suonen lihassupistukseen kohdistuva vaikutus ja hemodynaaminen vaikutus.
Myrkyllisyys vahvistettiin antamalla yhdistettä suun kautta hiirille, ja tällöin ei yhdenkään hiiren havaittu kuolleen, kun annos oli suurimmillaan 500 mg kg'1. 35 Koska kaavan A mukaisilla yhdisteillä on tällainen yhdistelmä farmakologisia ominaisuuksia, niitä voidaan 12 84266 käyttää lääkevalmisteena hoidettaessa ihmisessä sydän-verisuonihäiriöitä, kuten angina pectorista, paikallista verettömyyttä tai verenpainetautia.
Kaavan A mukaiset yhdisteet voidaan antaa suolensi-5 säisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle päivittäisenä annostuksena, joka on 0,5 mgrsta 10 mg:aan kiloa ruumiinpainoa kohden, riippuen antamismenetelmästä.
Hoidettaessa ihmisiä, edullinen päivittäinen annostus on 50 - 500 mg.
10 Sekoitettuina sopivien apuaineiden kanssa kaavan A
mukaiset yhdisteet voidaan puristaa kiinteiksi yksikköan-noksiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi jne., tai niistä voidaan valmistaa kapseleita. Sopivien nesteiden avulla yhdisteet voidaan antaa myös 15 ruiskeina, tai suun kautta annettavina valmisteina, jotka ovat liuosmuodossa, suspensioina tai emulsioina.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten l-alkyyli-2-alkoksimetyyli-N-fenyyli-N-(bentsyyli- tai 5 -bentsoyyli)-3-piperidiiniamiini- ja -3-atsepiiniamiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava A (θ)~ζ ©-ϊΧΓίΛ - ί' " X An/ HO-CH 2 p. 15 jossa sekä R että R' tarkoittaa alkyyli- tai sykloalkyyli-radikaalia, jossa on 1-7 hiiliatomia; X on -0- tai H2; ja Y ja Z tarkoittavat vetyä tai yhtä tai useampaa radikaalia seuraavista: halogeeni, hydroksi, suora tai haaroittunut 20 alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, trifluorimetyyli tai metyleenidioksi; n on 2 tai 3; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että halogeeni johdannainen, jolla on kaava I tai II 25 Hai /(CH2)n (CH2) ro-chAA r°-Ch2-ch-L J
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R tarkoittaa isobutyyli-, metyyli- tai sykloheksyyliradikaalia.
2 H-' ? n* 30 (I) (II) jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai tarkoittaa halogeenia, saatetaan reagoimaan substituoidun bentsyylianiliini- tai bentsoyylianiliinijohdannaisen 35 kanssa, joilla on kaava 14 84266 5 jossa X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen mahdollisesti pelkistetään näin saatu yhdiste, jossa X on O ja/tai muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R' tar- 15 koittaa metyyli- tai n-propyyliradikaalia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-metyyli-2-[(2-me-tyylipropoksi )metyyli]-N-bentsyyli-N-(3,4-metyleenidiok-si)fenyyli-3-piperidiiniamiini tai sen suola. is 84266
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8618083A FR2608602A1 (fr) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| FR8618083 | 1986-12-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875653A0 FI875653A0 (fi) | 1987-12-22 |
| FI875653A FI875653A (fi) | 1988-06-24 |
| FI84266B FI84266B (fi) | 1991-07-31 |
| FI84266C true FI84266C (fi) | 1991-11-11 |
Family
ID=9342239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875653A FI84266C (fi) | 1986-12-23 | 1987-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-n-fenyl-n- (bensyl- eller -bensoyl)-3- -piperidinamin- eller -3-azepinaminderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4822792A (fi) |
| EP (1) | EP0275759B1 (fi) |
| JP (1) | JP2568235B2 (fi) |
| KR (1) | KR960000073B1 (fi) |
| AT (1) | ATE72237T1 (fi) |
| AU (1) | AU600326B2 (fi) |
| CA (1) | CA1319145C (fi) |
| DE (1) | DE3776546D1 (fi) |
| DK (1) | DK169542B1 (fi) |
| ES (1) | ES2032301T3 (fi) |
| FI (1) | FI84266C (fi) |
| FR (1) | FR2608602A1 (fi) |
| GR (1) | GR3004452T3 (fi) |
| IE (1) | IE61310B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ222972A (fi) |
| PT (1) | PT86444B (fi) |
| ZA (1) | ZA879430B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA122433C2 (uk) | 2016-02-04 | 2020-11-10 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Заміщена піперидинова сполука та її застосування |
| JP7339250B2 (ja) * | 2018-06-29 | 2023-09-05 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998834A (en) * | 1975-03-14 | 1976-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates |
| US4208418A (en) * | 1975-09-23 | 1980-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Aryl-N-(1-alkyl-4-piperidinyl)arylacetamides |
| US4097481A (en) * | 1976-11-08 | 1978-06-27 | Riker Laboratories, Inc. | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine |
| JPS55130957A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Production of benzamide derivative |
| US4584303A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-22 | The Boc Group, Inc. | N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
-
1986
- 1986-12-23 FR FR8618083A patent/FR2608602A1/fr not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-15 ZA ZA879430A patent/ZA879430B/xx unknown
- 1987-12-17 ES ES198787402885T patent/ES2032301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 EP EP87402885A patent/EP0275759B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 NZ NZ222972A patent/NZ222972A/en unknown
- 1987-12-17 DE DE8787402885T patent/DE3776546D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 AT AT87402885T patent/ATE72237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DK DK669787A patent/DK169542B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-21 AU AU82856/87A patent/AU600326B2/en not_active Ceased
- 1987-12-22 IE IE351387A patent/IE61310B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 FI FI875653A patent/FI84266C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 KR KR1019870014673A patent/KR960000073B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 PT PT86444A patent/PT86444B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 US US07/136,302 patent/US4822792A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 CA CA000555059A patent/CA1319145C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-23 JP JP62326600A patent/JP2568235B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-23 GR GR920400814T patent/GR3004452T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU600326B2 (en) | 1990-08-09 |
| KR960000073B1 (ko) | 1996-01-03 |
| ATE72237T1 (de) | 1992-02-15 |
| DK169542B1 (da) | 1994-11-28 |
| FI84266B (fi) | 1991-07-31 |
| DK669787D0 (da) | 1987-12-18 |
| FI875653A (fi) | 1988-06-24 |
| CA1319145C (en) | 1993-06-15 |
| JP2568235B2 (ja) | 1996-12-25 |
| FR2608602A1 (fr) | 1988-06-24 |
| EP0275759A1 (fr) | 1988-07-27 |
| PT86444B (pt) | 1990-11-20 |
| FI875653A0 (fi) | 1987-12-22 |
| DE3776546D1 (de) | 1992-03-12 |
| IE873513L (en) | 1988-06-23 |
| ZA879430B (en) | 1988-06-10 |
| IE61310B1 (en) | 1994-10-19 |
| GR3004452T3 (fi) | 1993-03-31 |
| ES2032301T3 (es) | 1993-02-01 |
| JPS63190876A (ja) | 1988-08-08 |
| PT86444A (en) | 1988-01-01 |
| NZ222972A (en) | 1990-01-29 |
| DK669787A (da) | 1988-06-24 |
| KR880007463A (ko) | 1988-08-27 |
| US4822792A (en) | 1989-04-18 |
| EP0275759B1 (fr) | 1992-01-29 |
| AU8285687A (en) | 1988-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0096838A1 (en) | 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| US4539413A (en) | Preparation of 3-amino-1-[(1,4-benzodioxan)-2-yl-methoxy]-2-propanols | |
| EP0350309B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| FI84266C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-n-fenyl-n- (bensyl- eller -bensoyl)-3- -piperidinamin- eller -3-azepinaminderivat. | |
| NZ196086A (en) | 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI63226B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-difenylmetyl-3-metyl-3-bensylpiperazinderivat | |
| JP2802437B2 (ja) | 鎮痛作用を有する化合物、その製法ならびに該化合物を含む鎮痛剤 | |
| EP0441852B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| IE60447B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| FI78081C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxi-n- (substituerad-fenyl)-n-bensylpropylaminer. | |
| US4707499A (en) | 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia | |
| FI84265B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US4406907A (en) | Certain 2,5-disubstituted pyridine derivatives producing β-adrenergic blocking action | |
| FI71724B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara geminalt disubstituerade indenfoereningar | |
| HU193079B (en) | Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| GB2044251A (en) | Phenoxypropanolamine derivatives | |
| JPS6344727B2 (fi) | ||
| IL105550A (en) | Intermediates for the preparation of the history of piperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RIOM LABORATOIRES - C.E.R.M. |