KR840001951B1 - 치환된 질소함유-헤테로사이클릭화합물의 제조방법 - Google Patents

치환된 질소함유-헤테로사이클릭화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 질소함유-헤테로사이클릭화합물의 제조방법
본 발명은 면역조절제로서 유용한 신규의 하기 일반식(I)의 치환된 피페라진 및 피페라딘 유도체 및 이의 제약학상 허용되는 산부가염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
Figure kpo00002
[여기서, R2는 수소, 탄소수 1내지 3의 알킬, 벤질, 일치화된 벤질, 페닐 또는 일치화된 페닐(여기서, 치환체들은 클로로, 브로모, 플루오로, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 트리플루오토메틸이다)이고, R3는 수소, 메틸, -CH2NH2또는 -CONH2이다]이고, R1은 탄소수 10 내지 20의 n-알킬, 벤질 또는 일치환된 벤질(여기서 치환체는 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 탄소수 1내지 3의 알킬이나 알콕시이다)이며, 단, X가
Figure kpo00003
(여기서 R2는 벤질, 일치환된 벤질, 페닐 또는 일치환된 페닐이다)일 경우, R1은 벤질 또는 일치환된 벤질만을 나타낸다.
코르티코스테리오드, 페닐부타존, 인도멧타신 및 여러 가지의 3,4-디하이드-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사미드-1,1-디옥사이드와 같은 많은 화합물들이 소염제로서 알려져 있다[참조, 미합중국 특허 제3,591,584호]. 따라서 이들 화합물은 관절염의 치료 및 변형관절염과 같은 기타 염증상태의 치료에 유용하다. 이와 같은 상태는 또한 레바미솔과 같은 면역조절제를 투여함으로써도 치료될 수 있다[참조 관절염 류마티즘, 20,1445(1977)및 Lancet, 1,393(1976)].
또한 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis)의 살아있는 균주인 코리네박테리움 파브룸(Corynebacterium pavrum) 및 BCG와 같은 생물학적 왁진은 세망내피조직의 면역자극제로서 유용하므로 종양에 대한 온혈동물의 내성을 증가시키는 능력이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 약제의 사용은 간장-신장독성, 육아종형성, 호중구감소증 및 불연속적인 치료효과에 의해 제한되어 왔다. 따라서 종양에 대한 숙주의 내성을 증가시키는데 사용하기 위한 비생물학적이며 전신적으로 활성이 있는 면역자극제를 개발하는 것이 계속적인 관심사였다. 세포-간접 면역성(cell-mediated immunity)및 항종양활성의 자극에 대한 연구를 위해서는 하기와 같은 문헌이 있다[참조 : Herberman. Ad. Cancer Res., 19,207(1971) Jordan and Meri-gan, Ann. Rev. Pharmacol., 15,157(1975), Levy and Wheelock. Adv. Cancer Res., 20,131(1972) and Sinkovics, Post Graduate Medicine, 59, 110(1976)].
본 발명에 의한 바람직한 화합물중의 하나는 X가 R2-치환-피페라지노인 화합물이다. 바람직한 화합물은 또한 R1이 탄소수 16 내지 20, 가장 바람직하게는 탄소수 16 내지 18인 n-알킬이거나 벤질인 화합물이다. R2에 대한 바람직한 그룹은 벤질, 일치환된 벤질(예, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-메틸벤질 또는 4-메톡시벤질), 페닐 또는 일치환된 페닐(예, 3-트리플루오로메틸페닐)이다. R2에 대해 특히 바람직한 그룹은 벤질이며, 특히 R1이 탄소수 16의 n-알킬 또는 벤질일 경우 바람직하다. 더욱 바람직한 화합물은 R2가 수소이며, 특히 R1이 탄소수 16의 n-알킬인 경우의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 X가(R2, R3)-치환된-피페리디노인 화합물이다. R1이 탄소수 16 내지 20, 바람직하게는 탄소수 16 내지 18 n-알킬인 화합물이 바람직하다. R2에 대한 바람직한 그룹은 수소 또는 페닐이며, 이때, R3는 수소, 메틸, -CH2NH2또는 -CHNH2인 경우가 바람직하다.
본 발명에는 또한 신규의 일반식(I)의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약제 조성물도 포함한다. 바람직한 약제조성물은 상술한 바와 같은 바람직한 일반식(I)의 화합물을 함유한다.
또한 본 발명에서는 상술한 바와 같은 바람직한 일반식(I)의 화합물중에서 바람직하게 선택한 일반식(I)의 화합물을 면역조절제로서 유효한 양만큼 숙주에게 투여함을 특징으로 하여 숙주내의 면역조절 방법도 포함된다.
일반식(I)의 신규 화합물은 적절한 2,3-에폭시프로필-n-알킬에테르 또는 2,3-에폭시프로필-벤질에테르를 적절히 치환된 피페리딘 또는 피페라진과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 2,3-에폭시프로필-n-알킬에테르 또는 2,3-에폭시프로필-벤질에테르는 적절한 n-알킬 알코올 또는 벤질알코올을 알릴할라이드, 바람직하게는 알릴 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 제조한다. 이 반응은 보통 약 50 내지 120℃, 바람직하게는 75내지 100℃의 온도에서, 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매내에서, 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물의 존재하에 수행된다. 이 반응에서 형성된 알릴-n-알킬에테르 또는 알릴 벤질에테르를, 예를들어, 퍼벤조산, m-클로로-퍼벤조산 등과 같은 퍼옥시산을 사용한 통상의 산화방법에 의해 상응하는 2,3-에폭시프로필-n-알킬에테르 또는 2,3-에폭시프로필-벤질에테르로 산화시킨다. 이 반응은 보통 약 10 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름 등과 같은 불활성 유기용매내에서 수행한다.
2,3-에폭시프로필-n-알킬에테르 또는 2,3-에폭시프로필-벤질에테르를 적절한 1-R2-치환된-피페라진 또는 4,4-R2R3-치환된-피페리딘과 반응시킨다. 이 반응은 약 75℃ 내지 약 250℃, 바람직하게는 약 150 내지 200℃의 온도에서 바람직하게 약간 과량의 치환된 피페라진 또는 피페리딘을 사용하여 반응물을 가열시키므로서 수행한다. 반응을 종료시키는데 필요한 시간은 사용되는 온도에 따라 변화되지만, 일반적으로 150℃ 내지 200℃의 바람직한 온도에서 약 15분 내지 약 2시간 정도 소요된다. 반응은 바람직하게 용매를 가하지 않고 수행할 수 있지만, 필요에 따라, 디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매를 사용할 수도 있다.
R1이 탄소수 10 내지 20의 n-알킬인 본 발명의 R2-치환된-피페라지노 화합물을 제조하기 위한 또 다른 편리한 방법은 2,3-에폭시프로필-n-알킬에테르를 상술한 반응공정에 따라, 쉽게 이용할 수 있는 1-벤질-피페라진과 반응시켜 1-벤질-4-(2-하이드록시-3-n-알콕시프로필)-피페라진을 형성하는 것이다. 그런후, 1-벤질그룹을, 예를들어, 탄소상의 팔라듐촉매 및 수소를 사용하여 가수소분해시켜 제거할 수 있다. 이 반응은, 일반적으로, 약 10 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르, 또는 탄소수 1 내지 4의 n-알칸올, 특히 메탄올이나 에탄올과 같은 불활성 유기용매중에서 수행한다. 이 반응에서 형성된 1-(2-하이드록시-3-n-알콕시프로필)-피페라진(즉, R2가 수소인 경우)을 더욱 반응시켜 다른 R2그룹을 갖는 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 예를들어, 1-(2-하이드록시-3-n-알콕시프로필)-피페라진을 트리알킬아민(예, 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 적절하게 치환된 벤질 할라이드와 반응시킬 수 있다. 이 반응은 보통 약 50 내지 150℃, 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 테트라하이드로푸탄, 디옥산, 및 디메톡시에탄 등의 에테르와 같은 불활성 유기용매내에서 수행된다.
R2가 알킬인 화합물은 1-(2-하이드록시-3-n-알콕시프로필)-피페라진을, 벤질할라이드의 반응에 대해 상술한 바와 같은 반응조건을 사용하여 적절한 알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R3가 아미노메틸인 본 발명의 화합물인 (R2, R3)-치환된-피페라지노화합물의 제조는 적절한 4-R2-4-시아노-피페리딘을 상술한 바와 같이, 적절한 2,3-에폭시프로필-n-알킬 에테르와 반응시켜 4-시아노-1-(2-하이드록시-3-n-알콕시프로필)-4-R2-피페리디노를 형성한 다음, 4-시아노그룹을, 예를들어, 라네이니켈 및 수소를 사용하여 쉽게 환원시켜 아미노메틸로 만들므로써 수행된다. 이 반응은 약 40내지 140℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, 디옥산, 및 디메톡시에탄과 같은 불활성 유기용매 및 이와 유사한 용매내에서 수행된다.
R3가 카복사미드 그룹인(R2, R3)-치환된-피페리딘 화합물의 제조는 적절한, 2,3-에폭시프로필-n-알킬에테르를, 상술한 반응방법에 따라, R2-치환된-4-카복사미도-피페리딘과 반응시켜 수행된다. 필요에 따라, 4-카복사미도-1-(2-하이드록시-3-n-알콕시프로필)-피페리딘을 상응하는 4-아미노메틸-치환된 화합물 제조시의 반응 중간물질로서 사용하기도 하는데, 이 반응은 카복사미도 그룹을 약 25 내지 100℃의 온도에서 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 불활성 유기용매내에서 수소화알루미늄 리륨 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 수소화물 등의 금속화물을 사용하여 환원시킴으로써 수행된다.
일반식(I)의 신규 치환된 피페라진 및 피페리딘의 제약학상 허용되는 산부가염은 유리염기를 수용액이나 적절한 유기용매(예, 탄소수 1 내지 6의 저급알칸올)내에서 적절한 무기 또는 유기산과 접촉시킴으로써 쉽게 제조된다. 그런후, 침전시키거나 용매를 증발시켜 고체염을 수득한다. 본 발명에 의한 제약학상 허용되는 산부가염의 예로는, 이에 국한하는 것은 아니지만, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 아황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트 등이 있다.
본 발명에 의한 신규 화합물 및 제약학상 허용되는 이의 산부가염은 온혈동물에서 면역반응의 유용한 조절제이다. 따라서 이들 화합물은 변형관절염과 같은 상태, 면역결핍과 연관된 질병 및 염증에 의해 수반되는 기타 질병의 치료에 유용하다. 변형관절염의 치료에 사용되는 공지의 화합물인 레바미솔과 같이 본 발명의 화합물은 환자의 면역반응을 조절해주며 이로 인해 면역력을 유지시켜 근본적인 면역장해를 경감시켜 준다. 또한, 본 발명에 의한 신규 화합물의 면역조절제로서의 활성은 온혈동물의 면역반응을 유지시켜 종양에 대한 내성을 증가시키는데 유용하며 자연적인 면역계통을 자극시켜 종양을 거부하게 하는 작용을 한다.
그러므로, 본 발명에는 또한 일반식(I)의 본 발명의 화합물 또는 제약학상 허용되는 이의 산부가염을 유효면역 조절량만큼 숙주에 투여함으로써 온혈동물에서 면역을 조절하는 방법도 포함한다. 이 방법에 따라, 본 발명에 의한 화합물은 치료를 요하는 환자에게 경구 또는 비경구와 같은 통상의 투여 방법에 의해 적절하게 하루에 체중 kg당 약 0.10 내지 75mg 바람직하게는 약 0.15 내지 약 15mg 정도의 양으로 투여할 수 있다. 그러나 치료를 요하는 개개 환자에 대한 최적 투여량은 치료할 사람에 따라 결정되며, 일반적으로는, 처음에는 보다 소량을 투여하다가 점점 그 양을 증가시켜 가장 적절한 투여량을 결정한다. 투여량은 사용되는 특정 화합물 및 치료대상인 환자에 따라 변화한다. 이러한 점에서 볼 때, 환자의 면역력은 이 분야에서 사용되는 통상의 기술을 사용하는 투여 방법 및 환자의 반응에 따라 결정된다.
본 발명에 의한 화합물은 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 화합물이나 제약학상 허용되는 이의 산부가염을 함유하는 약제로 사용할 수도 있다. 제약학상 허용되는 적절한 담체로는 불활성 고형부형제나 희석제, 또는 살균수용액이나 유기 용액이 있다. 활성 화합물은 상술한 범위내의 목적량을 제공하기 위해 이러한 약제 조성물에 충분량을 존재하게 된다. 따라서, 경구투여할 경우, 본 화합물은 적절한 고체 또는 액체 담체, 또는 희석제와 혼합하여 캅셀, 정제, 분말, 시럽, 용액 및 현탁액 등을 형성한다. 약제 조성물은, 필요에 따라, 향미제, 감미제 및 부형제 등과 같은 부가 성분을 함유할 수도 있다. 비경구투여할 경우, 본 화합물은 멸균수용액이나 유기 매질과 혼합하여 주사용액 또는 현탁액을 형성한다. 예를들면, 일반식(I)의 화합물을 참깨오일, 땅콩오일 또는 수성프로필렌 글리콜 등에 녹인 용액, 이 화합물의 수용액, 또는 본화합물의 제약학상 허용되는 수용성 산부가염 등이 사용될 수 있다. 이 방법으로 제조된 주사용액은 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내로 투여하며, 그중에서 정맥내 및 복강내 투여가 바람직하다.
본 발명 화합물이 면역조절활성은, 콘카나발린 A(콘 A)의 존재하에서 배양된 뮤린(murine) 흉선세포의 임파구 증식의 시험관내 자극과 같은 표준약학시험 방법에 의해 측정할 수 있다[참조 : 브이, 제이, 메르루찌등의 일반적 측정방법사용, Journal of clinical and Experimental Immunology, Volume22, page 486(1975)], 이 논문에서는 세가지 다른 값의 피크 림파구세포 자극분석(LSA)활성이 평가화합물들, 즉 콘 A와 동일한 화합물, 콘 A의 활성보다는 우수하지만 레바미솔보다는 낮은 범위내에서 선택한 표준화합물, 및 레바미솔과 동일한 활성을 갖는 화합물에 대해 설정되어 있다. 화합물은, 콘카나발린 A보다 그 활성이 우수할 경우, 본 발명의 목적에 유효한 것으로 여겨진다.
또한, 본 발명 화합물의 면역조절활성은, 예를들면, 육종 180J 모델에서의 종양 거부에 대한 평가로 측정될 수도 있다. 이 시험에서, 증가된 수명(% ILS)은 암쥐 CD-1 (20내지 25g)의 그룹에서 측정된다. 쥐에게 5 내지 8일된 S-180J 세포 106개를 복강내 투여한다. 종양을 접종시킨후, 그날에 트윈-글리세를 내에서 목적하는 투여량으로 제형화된 0.1ml의 시험화합물을 투여하고 죽을 때까지, 또는 40일동안(어느 것이든 먼저 일어나는 것으로) 관찰한 다음, 증가된 수명을 약물로 처리된 쥐의 평균 생존시간과 비처리 대조군 쥐의 평균 생존시간의 비로부터 측정한다.
이러한 목적을 위한 또 다른 시험으로는 CaD2선암모델이 있다. 이 모델에서는, B6D2F1암쥐의 그룹에게 1㎟의 CaD2유방선암조각을 옆구리에 피하주사하여 이식시킨다. 15일후 제1차 종양을 외과적으로 제거한 후, 시험 화합물을 원하는 양만큼 경구투여하고 죽을 때까지, 또는 100일동안 (어느 것이든 먼저 일어날 때까지) 동물을 관찰한다. 증가된 수명은 약물처리한 쥐의 평균시간과 비처리대조군 쥐의 평균생존 시간과의 비로부터 측정한다.
본 발명을 다음 실시예로 상세히 설명하지만, 본 발명을 이들 실시예의 특정 내용으로 한정하는 것이 아니라는 것을 알 것이다.
[실시예 1]
알릴-n-헥사데실에테르 :
n-헥사데칸올(24.2g, 0.1몰)을, 수소화나트륨(광유중에서의 50%분산액 9.6g, 0.2몰)을 디메틸포름아미드(200ml)에 현탁시킨 액에 가하고 30분간 50℃로 가열한다. 여기에 알릴 브로마이드(24.2g, 0.2몰)를 첨가한 후, 이 혼합물을 5시간동안 90℃로 가열한 다음, 냉각시키고, 포화염화나트륨용액(300ml)으로 희석한 후, 에테르(2×300ml)로 추출한다. 혼합한 에테르 추출액을 염화나트륨의 포화용액(200ml)으로 세척하고 여과한후, 황산마그네슘상에서 탈수시키고 활성탄으로 처리한 뒤 여과하고, 감압하에서 증발시켜 오일상을 수득한다. 생성된 오일상을 실리카겔상에 흡수시키고 실리카겔을 소결시킨 유리여과기에 넣은 후 헥산(7×200ml)으로, 다음에는 톨루엔(4×200ml)으로 생성물을 용출시켜 정제한다. 농출물로부터 순수한 에테르를 수득한다(14g, 50% 수율).
NMR(CDCl3) 3.40(t,2,-CH2-O-CH2CH=CH2) 3.92(d,2,-O-CH2CH=CH2), 4.95-5.38(m,2,=CH2) 및 5.58-6.20 (m,1-CH=CH2)
[실시예 2]
2,3-에폭시프로필-n-헥사데실에테르 :
알릴-n-헥사데시에테르(37g, 0.13몰)을 메틸렌 클로라이드(200ml)에 녹이고 실온에서 16시간동안 m-클로로-퍼벤조산(31g, 0.18몰)으로 처리한다. 또 m-클로로퍼벤조산(2.0g, 0.01몰)을 가한후, 이 혼합물을 16시간동안 더 교반한 다음, 여과하고 아황산나트륨 포화용액으로 처리한 뒤 2시간 동안 교반한다. 메틸렌클로라이드층을 분리하고 중탄산나트륨 포화용액(4×500ml) 및 물(500ml)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 여과 및 감압하에서 농축시켜 목적하는 에폭사이드를 수득한후, 냉각시켜 고체화한다(35g, 수율 92%).
융점 30 내지 31.5℃ :
NMR(CDCl3) 1.3(S,28, 지방족 메틸렌), 2.55(d중의 d,1, 에폭사이드), 2.73(t,1, 에폭사이드) 및 3.03(m,1 에폭사이드)
[실시예 3]
1-벤질-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)피페라진 :
2,3-에폭시프로필-n-헥사데실에테르(2.0g, 0.0067몰) 및 1-벤질피페라진(2.03g, 0.011몰)을 혼합하여 20분간 180℃로 가열한 후, 생성된 혼합물을 아세톤에 녹이고 드라이아이스/아세톤 욕중에서 냉각시킨뒤, 생성된 고체를 여고하고 다시 에테르에 녹인 다음, 기체상의 염산으로 처리한다. 이 에테르용액을 농축시키고 생성된 고체를 이소프로필 알코올로 재결정화하여 목적하는 아민 염산염을 수득한다(0.8g, 수율 13%).
융점 237 내지 238℃ :
NMR[(CD3)2SO] 1.32(S,28, 지방족메틸렌) 및 4.55(S,2, Ph-CH-N), C30H54O2N2·2HCl·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 C64.72 , H10.32, N5,03
실측치 C64.87, H10.22, N5.00
[실시예 4]
1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진 :
1-벤질-4(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진 하이드로클로라이드(8g, 0.0146몰)을 톨루엔(100ml), 메탄올(100ml) 및 테트라하이드로푸란(700ml)에 녹인 후, 300ml씩 세부분으로 나눈다. 각 부분을 파르진탕기상에서 탄소상의 팔라듐(10%) 촉매(2g) 및 50psi의 수소를 사용하여 실온에서 밤새도록 가수소화시킨후, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에서 증발시켜 고체상으로 만든뒤, 아세톤으로 연마시키고 여과하여 2.9g(43%)의 생성물을 수득한다.
융점 230℃(분해)
C23H48O2N2·2HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C60.3, H11.01, N6.12
실측치 : C60.26, H10.71, N5.97
[실시예 5]
1-(3,4-디클로로벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진 :
1-1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진(0.7g, 0.0015몰), 3,4-디클로로벤질클로라이드(0.328g, 0.00168몰) 및 트리에틸아민 (1.39ml, 0.01몰)을 테트라하이드로푸탄(50ml)내에 첨가하여 16시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 물(200ml)로 희석한 후, 에테르(200ml)로 추출한다. 이 에테르 추출액을 물(2×100ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 실리카겔크로마토그라피(톨루엔중에서 5%에탄올로 용출함)하여 정제하고, 이의 염산염으로 전환시킨후 뜨거운 이소프로필 알코올로 재결정화하여 순수한 생성물을 수득한다(0.35g, 수율 38%).
융점 236 내지 237℃
C30H52O2N2Cl2·2HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C58.44, H8.83, N4.54
실측치 : C58.06, H8.90, N4.48
[실시예 6]
1-메틸-4-(2-하이드록시-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진
실시예 3의 방법에 따라, 2,3-에폭시프로필-n-헥사데실에테르를 1-메틸피페라진과 반응시켜 1-메틸-4-(2-하이드록시-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다.
융점 209 내지 211℃
C24H50O2N2·2HCl·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C59.98, H11.12, N5.82
실측치 : C59.80, H10.88, N5.70
[실시예 7]
1-벤질-4-(2-하이드록시-3-n-옥타데실옥시프로필)피페라진
실시예 1 내지 3의 방법에 따라, 2,3-에폭시프로필-n-옥타데실에테르를 1-벤질피페라진과 반응시켜 1-벤질-4-(2-하이드록시-3-n-옥타데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다.
융점 235 내지 236℃
C32H58O2N2·2HCl·3/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C65.23 : H10.52, N4.75
실측치 : C65.39, H10.26, N4.75
[실시예 8]
1-(4-클로로벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진 :
실시예 5의 방법에 따라, 1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 4-클로로벤질클로라이드와 반응시켜 1-(4-클로로벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다. 융점 : 237 내지 239℃
C30H53O2N2Cl·2HCl·1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C61.42, H9.53, N4.78
실측치 : C61.39, H9.10, N4.75
[실시예 9]
1-(4-메틸벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진 :
실시예 5의 방법에 따라, 1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 4-메틸벤질클로라이드와 반응시켜 1-(4-메틸벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다. 융점 238 내지 239℃
C31H56O2N2·2HCl·3/4HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C64.73, H10.42, N4.87
실측치 : C64.75, H10.36, N4.96
[실시예 10]
1-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실-옥시프로필)-피페라진 :
실시예 5의 방법에 따라, 1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 3-(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드와 반응시켜 1-(3-트리플루오로메틸벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다. 융점 133 내지 135℃
C30H51O2N2F3·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C63.75, H9.27, N4.96
실측치 : C63.62, H9.13, N4.87
[실시예 11]
1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진
실시예 5의 방법에 따라, 1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시-프로필)-피페라진을 4-플루오로벤질 클로라드와 반응시켜 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다. 융점 242℃(분해)
C30H53O2N2F·2HCl·1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C63.20, H9.81, N4.91
[실시예 12]
1-(4-메톡시벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진 :
실시예 5의 방법에 따라, 1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 4-메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜 1-(4-메톡시벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다. 융점 233 내지 245℃
C31H56O3N2·2HCl·1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C63.95, H10.13, N4.81
실측치 : C63.74, H9.88, N4.78
[실시예 13]
1-벤질-4-(2-하이드록시-3-n-도데실옥시프로필)-피페라진 :
실시예 1 내지 3의 방법에 따라, 2,3-에폭시프로필-n-도데실에테르를 1-벤질피페라진과 반응시켜 1-벤질-4-(2-하이드록시-3-n-도데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다. 융점 239℃(분해)
C26H46O2N2·2HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C63.53, H9.84, N5.70
실측치 : C63.88, H9.23, N5.63
[실시예 14]
1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-도데실옥시프로필)-피페라진 :
실시예 4 및 5의 방법에 따라, 1-벤질-4-(2-하이드록시-3-n-도데실옥시프로필)-피페라진을 탄소상의 팔라듐촉매를 사용하여 가수분해시켜 1-(2-하이드록시-3-n-도데실옥시프로필)-피페라진을 전환시킨다. 이 가수소분해 생성물을 4-플루오로벤질클로라이드와 반응시켜 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시-3-n-도데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다. 융점 243 내지 245℃
C26H45O2N2F·2HCl·H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C59.19, H9.36, N5.31
실측치 : C59.35, H9.25, N5.79
[실시예 15]
1-페닐-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진 :
실시예 3의 방법에 따라, 2,3-에폭시프로필-n-헥사데실에테르를 1-페닐피페라진과 반응시켜 1-페닐-4-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페라진을 수득한다. 융점 195 내지 196℃
C29H52O2N2·2HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C65.27, H10.20, N5.25
실측치 : C65.58, H9.99, N5.45
[실시예 16]
1-벤질-4-(2-하이드록시-3-벤질옥시프로필)-피페라진디하이드로-클로라이드
수소화나트륨(4.8g, 0.2몰, 광유중에서의 50%분산액)을 실온 및 질소대기하에서, 벤질알코올(21.6g, 0.2몰)을 150ml의 무수 디메틸포름 아미드에 녹인 용액에 가한후, 생성된 현탁액을 실온에서 30분간 교반한 다음 60℃에서 30분간 가열한다. 알릴브로마이드(24.2g, 0.2몰)를 50℃에서 교반하면서 상기 현탁액에 가한후, 이 반응혼액을 90℃의 질소대기하에서 5.5시간동안 가열한 다음, 냉각시키고 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 회전증발기상에서 제거하고 생성된 오일상을 에테르로 추출한후, 황산나트륨상에서 탈수시키고 에테르를 증발시킨다. 생성된 오일상을 헥산(500ml)을 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 정제하여 광유를 제거한후, 메틸클로라이드(750ml)로 용출하여 목적생성물을 수득한다. 용매를 증발시켜 담황색 액체상의 알릴벤질에테르 16g(수율 54%)을 수득한다.
알릴벤질에테르(1.50g, 0.01몰)를 36ml의 메틸렌클로라이드에 녹인후, 실온에서 17시간동안 m-클로로퍼벤조산(4.10g, 0.02몰)으로 처리한다. 이 혼합물을 여과한후, 여액에 100ml의 5% 아황산 나트륨용액을 첨가한 다음, 다시 50ml의 포화중탄산나트륨을 가한다. 메틸렌클로라이드층을 분리시키고, 황산나트륨으로 세차례 세척하고 물로 다시 한번 세척한 후, 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 진공하에서 메틸렌클로라이드를 제거하여 연한 금색 오일상의 생성물 2,3-에폭시프로필-벤질에테르 1.44g (87%)을 수득한다.
2,3-에폭시프로필-벤질에테르(1.22g 0.0074몰)와 1-벤질피페라진(13.1g, 0.0074몰)을 합하여 150℃의 질소대기하에서 2.5시간동안 가열한다. 이 반응 혼액을 400ml가 될 때까지 디에틸에테르로 희석하고 용액을 교반 및 냉각시키면서 무수염화수소 가스를 통과시켜 거품을 낸다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척한후, 진공하에서 오산화인을 사용하여 탈수시킨다. 생성된 고체를 75ml의 환류 이소프로판올 중에 녹인후, 용액을 여과하고 30ml의 용적으로 증발시킨 다음, 서서히 냉각시킨다. 이렇게 하여 생성된 결정을 부셔서 여과하고 냉각시킨 이소프로판올로 세척한후, 오산화인을 사용하여 진공건조시켜 상기 표제 화합물을 수득한다. 2.18g(수율 71%) 융점 215내지 216.5℃
C21H23N2O2·2HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C61.02, H7.31, N6.78
실측치 : C60.48, H7.20, N6.75
[실시예 17]
4-시아노-1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-4-페닐 피페리딘 :
4-시아노-4-페닐피페리딘(1.1g 0.0059몰) 및 2,3-에폭시프로필-n-헥사데실에테르(1.6g, 0.0056몰)을 합하여 30분간 185℃로 가열한 후, 냉각시키고 여기에 에틸아세테이트(20ml)와 아세토니트릴(20ml)를 가한뒤 생성된 고체를 여과하여 모은다(1.6g 수율 59%), 융점 69 내지 70℃ ir(KBr) 2227cm-1
[실시예 18]
4-아미노메틸-1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-4-페닐닐피페리딘 하이드로클로라이드 :
4-시아노 1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-4-페닐피페리딘 (1.5g, 0.003몰)을 암모니아로 포화시킨 에탄올(3ml) 및 테트라하이드로푸란(50ml)의 혼합물에 용해시킨 후, 라네이니켈(0.8g)을 가하고 반응 혼액을 50psi(H2)에서 2시간동안 가수소화시킨다. 이 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축시켜 왁스상의 고체를 얻는다. 이 고체를 메틸렌클로라이드 용해시킨후, 가스상의 염산으로 처리하고 다시 농축시켜 고체상으로 만든다. 이소프로필 알코올(1.0g, 수율 59%)로 재결정화하여 순수한 생성물을 수득한다. 융점 227 내지 228℃
C31H56O2N2·2HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C66.29, H10.41, N4.99
실측치 : C66.18, H10.40, N5.18
[실시예 19]
4-아미노메틸-1-(2-하이드록시-3-n-옥시데실옥시프로필)-4-페닐피페리딘 :
실시예 17 및 18의 방법에 따라, 4-시아노-4-페닐피페리딘을 2,3-에폭시프로필-옥타데실에테르와 반응시킨후 환원시켜 4-아미노메틸-1-(2-하이드록시-3-n-옥타데실옥시프로필)-4-페닐피페리딘을 수득한다. 융점 223내지 224℃
C33H60O2N2·2HCl·2.25H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C62.88, H10.63, N4.44
실측치 : C62.96, H10.25, N4.56
[실시예 20]
4-카복스아미도-1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페리딘 :
이소니페코틴아미드(0.7g, 0.0055몰) 및 2,3-에폭시프로필-n-헥사데실에테르(1.49g, 0.0055몰)를 합하여 20분간 180℃로 가열한 후, 이 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트(20ml)를 가한뒤 생성된 고체를 여과하여 분리시킨다. 뜨거운 에틸아세테이트(15ml)로 재결정화하여 순수한 생성물(1.6g, 75%수율)을 수득한다. 융점 97 내지 98℃, ir(KBr) 1653cm-1
C25H50O3N2에 대한 원소분석 :
계산치 : C70.37, H11.81, N6.57
실측치 : C69.90, H11.42, N6.50
[실시예 21]
4-아미노메틸-1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페리딘하이드로클로라이드 :
4-카복스아미도-1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페리딘(1.1g, 0.0026몰)을 톨루엔(20ml)에 용해시킨후, 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물 70% 용액(3.5ml)을 15분간에 걸쳐 서서히 가한다. 이 반응혼액을 16시간동안 80℃로 가열하고 에틸아세테이트(10ml), 다음에는 물(20ml)을 적가하여 처리한후, 에테르(50ml)로 추출한다. 이 에테르 추출액을 물(2×50ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨후 여과하고 염산염으로 전환시킨뒤, 감압하에서 고체로 농축시킨다. 뜨거운 이소프로필 알코올/아세톤(1/1)로 재결정화하여 순수한 생성물(0.25g, 수율 20%)을 수득한다. 융점 202℃(분해)
C45H52O2N2·2HCl·3/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C60.16, H11.20, N5.61
실측치 : C60.23, H10.53, N5.55
[실시예 22]
1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-4-페닐피페리딘 :
4-페닐피페리딘(1.8g, 0.011몰)과 2,3-에폭시프로필-n-헥사데실에테르(2.98g, 0.01몰)를 합하여 30분간 180℃로 가열한후, 냉각시키고 아세톤을 가한뒤 16시간동안 교반한다. 이렇게 하여 생성된 고체를 모아서 뜨거운 아세톤으로 재결정화하여 순수한 생성물(2.3g, 수율 50%)을 수득한다. 융점 64 내지 65℃
C30H53O2N에 대한 원소분석 :
계산치 : C78.37, H11.62, N3.05
실측치 : C78.64, H11.42, N3.26
[실시예 23]
1-(2-하이드록시-3-n-옥시데실옥시프로필)-4-페닐피페리딘
실시예 22의 방법에 따라, 2,3-에폭시프로필-n-옥타데실에테르를 4-페닐피페리딘과 반응시켜 1-(2-하이드록시-3-n-옥타데실-옥시프로필)-4-페닐피페리딘을 수득한다. 융점 170 내지 171℃
C32H57O2N·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C73.31, H11.15, N2.67
실측치 : C73.57, H10.95, N2.54
[실시예 24]
4-메틸-1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페리딘
실시예 22의 방법에 따라, 2,3-에폭시프로필-n-헥사데실에테르를 4-메틸-피페리딘과 반응시켜 4-메틸-1-(2-하이드록시-3-n-헥사데실옥시프로필)-피페리딘을 수득한다. 융점 84 내지 85℃
C25H51O2N·HCl·1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C68.45, H12.06, N3.19
실측치 : C68.58, H12.28, N3.09
[실시예 25]
종양거부평가 시험을 위한 육종 180 J모델
한 그룹당 6마리의 CD-1암쥐(20 내지 25g)에게, 5 내지 8일된 S-180 J세포 106개를 복강내 투여한다. 종양세포를 접종시킨후, 바로 그날에, 약물을 최소량의 알코올에 녹인후 이 용액을 목적하는 양만큼 층내지방(Intralipid)에 가함으로써 지방유상액 부형제 층내 지방내에 제형화시킨 시험화합물(커터라보라토리스) 0.1ml를 가하고 죽을 때까지 또는 40일이 될 때까지(어느 것이든 먼저 일어날 때까지) 관찰한다. 이 결과를 하기에서 정의한 바와 같은 증가된 수명 백분율(%ILS)로 나타낸다.
Figure kpo00004
여기서 S=약물처리한 쥐의 평균 생존시간
Sc=비처리대조군 쥐의 평균 생존시간
상기 시험에 의한 결과는 하기와 같다.
Figure kpo00005
[실시예 26]
실시에 3, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 15 및 16 화합물의 면역 조절활성은, 시험관내 시험에서 콘카나발린 A (콘 A)의 존재하에서 배양된 뮤린의 흉선세포의 림파구증식을 자극하는 이들의 능력을 브이, 제이 메르투찌등의 방법을 사용하여 측정함으로써, 평가한다[참조 : Journal of Clinical and Experimental Immunology Vol. 22, p486(1975)]. 세포는 바 하버, 메인(Bar Harbor, Maine)의 잭슨 라보라토리스에서 구입한 6 내지 8주된 C57 BI/6숫쥐로부터 채취한 것이고, 콘 A는 미조리주 세인트루이스의 시그마케미칼로부터 제조된 것이다. 각 세포배양(0.10ml의 흉선 세포원액, 0.05ml의 콘원액 및 0.05ml의 약물용액으로 구성됨)은 4회 수행하며 37℃에서 배양한지 48시간후, 각 배양액에 3H-티미딘(0.01ml, 뉴욕 오렌지버그 슈바르쯔-만 인코포레이티드에서 제조, 고유 활성도 1.9C/mM)을 간헐적으로 공급하고 액체섬광 계수기를 사용하여 방사능을 분석함으로써3H-티미딘의 세포 데옥시리보헥산(DNA)에의 혼입을 결정하여 세포증식을 측정한다. 이 방법으로 얻은 결과는 각 약물농도에서 혼입된3H-티미딘의 1분당 평균수치(cpm)에 의해 양적으로 표시한다. 이것을 기초로 하여 본 발명의 림파구 자극 분석(LSA)에서 3가지 다른 값의 피크활성을 설정하고 이 값을 하기에 기술하는 방법으로, 즉 콘 A와 동일한 값(6000±300cpm)을 -또는 0으로 하고, 콘 A의 활성보다는 높지만 (10,000±700cpm) 레바미솔보다는 낮은 값을 +로 하고, 레바미솔과 동일한 값(30,000±900cpm)을 ++로 정하여 표시한다. 최소유효농도(MEC)는 +로 나타나는 활성치에서 측정한다.
피크활성
Figure kpo00006
+의 활성치에서의 능력
Figure kpo00007
[실시예 27]
항종양활성의 평가를 위한 CaD2선암 모델
B6D2F1 암쥐에게 1㎟의 CaD2유방선 암조각을 옆구리에 피하주사하여 이식시킨다. 종양을 자라게 하고 15일후 제1차 종양을 외과적으로 제거한다. 시험 화합물을 경구투여하고 죽을 때까지, 또는 100일이 될 때까지 (어느 것이든 먼저 일어날 때까지) 동물을 관찰한다. 평균 생존시간을 대조군과 약물처리 동물에게서 각각 측정하여 실시예 25에서 기술한 바와 같이 % ILS를 결정한다. 1-벤질-4-(2-하이드록시-3-벤질옥시프로필)-피페라진(실시예 16)에 대한 결과는 하기와 같다.
Figure kpo00008

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 일반식 HX의 적절한 1-R2-피페라진 또는 4-R2R3-피페리딘의 존재하에 가열시키거나, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 4-R2-4-시아노피페리딘과 함께 가열시킨후 시아노그룹을 -CH2NH2로 환원시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)화합물 및 제약학상 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기 일반식에서,
    X는
    Figure kpo00010
    또는
    Figure kpo00011
    이고,
    R1은 탄소수 10 내지 20의 n-알킬, 벤질 또는 일치환된 벤질(여기서 치환체는 클로로, 브로모, 플루오로 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시이다)이고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 벤질, 일치환된 벤질, 페닐 또는 일치환된 페닐(여기서 치환체들은 클로로, 브로모, 플루오로, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 트리플루오로 메틸이다)이고, R3는 수소, 메틸, -CH2NH2또는 -CONH2이며, 단, R1이 알킬 이외의 그룹일 경우, X는 1-R2-피페라지노이고, R2는 벤질, 일치환된 벤질, 페닐 또는 일치환된 페닐이다.
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