KR950009361B1 - 신규의 치환피페리딘 또는 아제핀, 이것의 제조방법 및 치료적 사용방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

신규의 치환피페리딘 또는 아제핀, 이것의 제조방법 및 치료적 사용방법

본 발명은 신규의 치환피페리딘 또는 아제핀, 이것의 제조방법 및 치료적 사용방법에 관한 것이다.

구체적으로 본 발명의 1-알킬-2-알콕시메틸-3-알키닐옥시피페리딘 또는-아제핀의 일반식은 다음과 같다 :

식중, R 및 R'는 1 내지 7개의 탄소원자를 가지는 알킬다키라이고; R₁은 수소 또는 1 내지 7개의 탄소원자를 가지는 알킬라디칼이고; R₂및 R₃는 각각 1 내지 7개의 탄소원자를 가지는 알킬라디칼, 페닐라디칼, 또는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 최대로 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬라디칼을 형성하고; n은 2 또는 3이다.

또한, 본 발명은 상기 화합물과 약학적 허용유기산 또는 무시간, 예를 들면 염산, 푸마르산, 말레인산, 시트르산 또는 숙신산과의 염에 관한 것이며, 상기한 산들은 설명을 위한 예에 불과한 것으로 이들에 한정되는 것이 아니다.

바람직한 실시예에 의하면, 치환체 R', R₁R₂또는 R₃는 메틸라디칼이다.

R₂와 R₃가 함께 시클로알킬라디칼을 나타내는 경우, 바람직한 예는 시클로헥실라디칼이다.

치환체 R의 정의에 있어서, 바람직한 예는 에틸 및 이소부틸라디칼이다.

본 발명의 화합물은 비대칭탄소원자를 포함하기 때문에, 라셈화합물 및/또는 각각의 광학활성 이성질체는 물론 이들의 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다.

약리학적 연구결과, 본 발명의 화합물은 사람의 실장혈관 장해의 치료에 사용할 수 있는 우수한 특성들을 가진 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은 2-(α-히드록시-β-알코시에틸)-피롤리딘 또는-피페리딘을 출발물질로 하여 하기의 반응도식에 따라 제조할 수 있다 :

제1단계에 있어서, 2-(α-히드록시-β-알코시에틸)피롤리딘 또는-피페리딘의 할로겐화는 클로로포름등의 용매중에서, 실온 내지 용매의 환류온도로 SOCl₂또는 PBr₃등의 통상의 할로겐화제를 사용하여 수행한다.

제조된 할로겐화 유도체는 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)를 가지지만, 두 일반식 화합물의 혼합물 형태 일수도 있다.

제1단계에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물(질소함유 고리의 확장에 해당)은 주로 n=2인 경우에 얻어지는 반면, 일반식(Ⅱ)의 화합물 n=3인 경우에 얻어지고, 고리의 확장은 제2단계에서 일어난다.

제2단계에 있어서, 제1단계에서 얻어진 생성물을 50-70% 수산화나트륨용액 등의 강염기와 벤질트리에틸암모늄클로라이드 등이 촉매, 그리고 매체의 점도면에서 필요한 경우에는 톨루엔 또는 메틸렌클로라이드 등의 용매의 존재하에, 바람직하게는 상전이에 의해서 일반식(Ⅲ)의 아세틸렌성알코올과 반응시킨다.

제2단계의 말기에, 통상의 방법(예를들면, 에테르 또는 메틸렌클로라이드에 의한 추출)에 의해 반응혼합물로부터 본 발명의 화합물을 추출한 후, 예비액체크로마토그래피로 정제한다.

다음은 실시예에 의거하여 본 발명의 화합물의 제조 방법을 일층 상세히 설명한다.

[실시예 1]

1-메틸-2-[(2-메틸프로폭시)메틸]-3-[1-(1-프로피닐)시클로헥실]옥시〕피페리딘

제1단계에서, 100g(0.5몰)의 1-메틸-2-(α-히드록시-β-이소부톡시에틸)피롤리딘을 1ℓ의 무수클로로포름을 함유하는 반응주기에 주입하고, 이 혼합물을 50℃로 가열한후 무수클로로포름 80㎖에 용해된 티오닐클로라이드 82㎖의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 용매의 환류온도로 가열하면서 4시간동안 유지하였다.

이어서, 용매을 증발제거한후 잔류물을 1ℓ의 3% 강염산과 혼합하고, 메틸렌 클로라이드로 세정한후 가성소다용액으로 알카리성화하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시킨후, 잔류물을 증류하여 끓는점 m.p.0.5가 92-93℃인 1-메틸-2-이소부톡시메틸-3-클로로피페리딘 64g을 얻었다.

제2단계에서, 22g의 수산화나트륨, 110㎖의 톨루엔, 2.2g의 벤질트리에틸암모늄클로라이드, 22㎖의 물과 21g의 1-(1-프로피닐)시클로헥산을 반응기에 주입하고, 톨루엔 60㎖에 용해된, 앞에서 제조한 염화유도체 22g의 용액을 적가한후, 이 혼합물을 10시간동안 70-80℃로 가열하였다. 냉각후, 이 혼합물을 경산 분리하고, 수상을 메틸렌클로라이드로 세정하여 유상과 혼합한후, 수세하여 황산나트륨으로 건조시켰다.

증발 및 증류하여 끓는점 b.p0.5가 132-135℃인 미정제 생성물 13.5g을 얻었다.

이어서, 얻어진 생성물을 조성비가 CH₂Cl₂, 89.9%, CH₃OH, 10% ; NH₄OH, 0.1%인 용매를 사용하여 실리카겔상의 예비액체크로마토그래피에 의해 정제하였다.

이렇게함으로써 계수 n²⁰=1.4850을 갖고 원소분석치가 하기와 같은 표제화합물 6g을 얻었다 :

이론치 : C% ; 74.72, H% ; 10.97, N% ; 4.36

실측치 : C% ; 73.44, H% ; 11.04, N% ; 4.36

[실시예 2]

1-메틸-2-[(2-메틸프로폭시)메틸]-3-[(1-메틸-1-페닐-2-프로피닐)옥시]아제핀

실시예 1에서 설명한 것과 동일한 방법으로 160㎖의 무수클로로포름에 용해된 16g의 1-메틸-2-(α-히드록시-β-이소부톡시에틸)피페리딘과 16㎖의 무수클로로포름중의 16㎖의 티오닐 클로라이드를 출발물질로 하여 18시간 동안 가열환류한후에 1-메틸-2-(α-클로로-β-이소부톡시에틸)피페리딘 9.7g을 얻었으며, 미정제상태의 이 화합물을 다음단계에서 사용하였다.

제2단계에서, 상전이를 위해 실시예 1에 설명한 것과 유사한 조성물을 사용하고, 제1단계의 화합물과 10.3g의 3-페닐-1-부틴-3-올을 출발물질로 하여 끊는점 b.p.0.2가 160-165℃인 미정제상태의 표제화합물을 6g을 얻었다.

얻어진 화합물을 정제하기 위해서, 메탄올이 0%에서 4%로 증량된 디클로로메탄의 혼합물을 용매로서 사용하여 실리카겔상의 예비액체크로마토그래피를 수행하였다.

이렇게함으로써 계수

=1.5075를 갖고 원소분석치가 하기와 같은 정제화합물 2.9g을 얻었다 :

이론치 : C% ; 76.92, H% ; 9.68, N% ; 4.07

실측치 : C% ; 76.27, H% ; 9.79, N% ; 4.09

[실시예 3]

1-메틸-2-(에톡시메틸)-3-[(1-메틸-1-페닐-2-프로피닐)옥시]피페리딘

실시예 1에 설명한 바와 같이 수행하여, 제1단계에서, 티오닐 클로라이드의 작용에 의해 끓는점 b.p.12가 100℃인 1-메틸-2-에톡시메틸-3-클로로피페리딘을 얻었다.

이 염화유도체를 상전이혼합물의 존재하에 5시간동안 3-페닐-1-부틴-3-올과 반응시킨후, 실시예 1에서와 동일한 용매를 사용하여 실리카겔상의 예비크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 계수

=1.5150을 갖고 원소분석치가 하기와 같은 표제화합물을 얻었다 :

이론치 : C% ; 75.71, H% ; 9.03, N% ; 4.65

실측치 : C% ; 75.33, H% ; 9.02, N% ; 4.63

동일한 방법으로 본 발명에 의한 다수의 화합물을 제조하였으며, 이들의 특성은 하기의 표 Ⅰ에 요약한다 :

[표 1]

상기 표 Ⅰ에 있어서, 치환체 R'는 메틸라디칼을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 서맥, 항빈맥 및 관상확장효과를 가지는 우수한 항앙기나 특성을 가지는 것으로 나타났다.

칼슘길항활성은 Van Rossum의 기술(Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963)에 따라 시험하였다. 맥박수에 대한 칼슘길항활성을 시험하기 위해서, 전기적으로 자극된 토끼의 유두근육을 사용하였다(주파수 1.5㎐; 5분동안 15v의 충격). 혈관레벨에 대한 활성측정을 위해, 나선형으로 절단하여 Ca⁺⁺가 적고 K⁺가 농밀한 용액(6㎖/ℓ의 KCl)중에 보관된 토끼의 대동맥을 사용하였다. 용액에 화합물을 첨가한다음 15분후에 측정을 수행하였다.

약제분자의 통상적 파라미터를 표 Ⅱ에 기록한다.

항앙기나활성시험은 마취된 개에 대한 혈압의 영향을 시험함으로써 수행하였다. 시험 동물은 클로랄로스로 마취(100㎎ ㎏^-1을 정맥투여)하였고 그 파리머틀 하기에 기록한다 :

·장기심박계에 접속된 피하 ECG 전극을 사용한 심박속도,

·전자기유속계를 사용한 관상동맥유속,

·마이크로팁 카테테르를 사용한 대동맥 아아크레벨에서의 혈압,

·마이크로-팁 카테테르를 사용하여 좌심실에서 기록한 좌심실압의 시간에 대한 변화, 좌측최대 dp/dt에 의해 시험한 변력작용,

·항빈맥작용(이소프레날린의 야성주기변동 효과의 억제).

이러한 파라미터는 베크만 다이노그래프상에서 연속적으로 기록하였다. 이 화합물을 5㎎ ㎏^-1의 용량으로 정맥투여하였다.

결과는 백분율로 표시하였으며, 작용시간은 괄호내에 분으로 표시하였다(표 Ⅲ).

[표 2]

[표 3]

이러한 결과는 본 발명의 화합물이 심장근육 및 혈관근육에서 칼슘길항활성을 가지는 것을 나타내는 것이며, 화합물 1 및 3의 활성이 가장 큰 것임을 나타내는 것이다.

혈액작용에 있어서, 상기 모든 화합물은 서맥, 관상확장 및 항빈맥활성의 결과에 따라 항앙기나 및/또는 항빈혈의 정도를 변화시킬 수 있다. 또한, 항저혈압제로서 투여하여 혈압에 대한 작용도 관찰할 수 있었다.

화합물 1이 가장 바람직한 파라미터를 나타내었다.

쥐에 경구투여하여 특성을 관찰하였으나, 500㎎ ㎏^-1까지는 죽은 쥐를 볼 수 없었다.

이러한 약학적특성들이 조화를 이루어 본 발명의 혼합물은 앙기나 폐병, 빈혈 또는 저혈압등의 심혈관장해치료를 위한 약제로서 인체 치료에 사용할 수 있다.

인체치료에 있어서, 일일투여량은 50 내지 500㎎이 바람직하다.

본 발명의 화합물 또는 이들의 염은 적합한 보조제와 혼합하여 환약, 정제 또는 피복정제 등의 고체투여단위로 압축하거나, 캡슐에 충전할 수 있다.

적합한 액체를 사용하여 본 발명의 혼합물은 주사제, 용제, 현탁제 또는 에멀젼형태의 경구용제제로 사용할 수 있다.

Claims (9)

1. 하기식의 화합물 및 이들의 약학적 허용염 :

   

   식중, R 및 R'는 1 내지 7개의 탄소원자를 가지는 알킬라디칼이고; R1은 수소 또는 1 내지 7개의 탄소원자를 가지는 알킬라디칼이고;

   R²및 R³는 각각 1 내지 7개의 탄소원자를 가지는 알킬라디칼, 페닐라디칼, 또는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 최대로 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬라디칼을 형성하고; n은 2 또는 3이다.
2. 제1항에 있어서, 치환체 R', R¹, R²또는 R³가 메틸라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제1항에 있어서, R₂와 R₃가 함께 시클로헥실라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제1항에 있어서, R이 에틸라디칼 또는 이소부틸라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 하기식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 할로겐화유도체를 하기식(Ⅲ)의 아세틸렌성알코올과 반응시키고, 임의로 약학적허용염을 전환시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 의한 화합물의 제조방법 :

   

   식중, R, R', R₁, R₂및 R₃는 제1항의 정의와 같고, Hal은 할로겐이다.
6. 제5항에 있어서, 상기 반응이 강염기와 벤질트리에틸암모늄클로라이드 등의 촉매의 존재하에서 상전이에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
7. 제5항에 있어서, 상기식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 할로겐화유도체가 2-(α-히드록시-β-알콕시)에틸피롤리딘 또는 -피페리딘을 할로겐화제와 반응시킴으로써 얻어진 것을 특징으로 하는 제조방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 할로겐화반응이 티오닐클로라이드에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
9. 활성제로서 제1항 내지 제4항중 어느한항에 의한 화합물중 적어도 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 심혈관장해치료용 약물로 유용한 약학적조성물.