FI84265C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84265C FI84265C FI875654A FI875654A FI84265C FI 84265 C FI84265 C FI 84265C FI 875654 A FI875654 A FI 875654A FI 875654 A FI875654 A FI 875654A FI 84265 C FI84265 C FI 84265C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- methyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 84265
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-al-kyyli-2-alkoksimetyyli-3-alkynyylioksipiperidiini- ja -atsepiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten l-alkyyli-2-alkoksimetyyli-3-alky-nyylioksipiperidiini- ja -atsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (A) 10 ?2 R, -C sC-C-O (CH2J n
i T
R3 ro-ch2 "'''j R' 15 jossa R ja R' merkitsevät 1-7 hiiliatomia sisältävää al-kyyliradikaalia, Rx merkitsee vetyä tai 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, ja R2 ja R3 merkitsevät erikseen 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai fe-20 nyyliradikaalia tai yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, enintään 7 hiiliatomia sisältävää syklo-alkyyliradikaalia, ja n on 2 tai 3, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä 25 suoloja ovat niiden orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, kuten vetykloridi-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-tai meripihkahapon kanssa muodostamat suolat.
Edullisen toteutusmuodon mukaan R’, R3, R2 tai R3 merkitsevät metyyliradikaalia.
30 Kun R2 ja R3 yhdessä merkitsevät sykloalkyyliradi- kaalia, edullinen toteutusmuoto käsittää sykloheksyylira-dikaalin.
Substituentin R määritelmässä etyyli- ja isobutyy-liradikaalit muodostavat edullisen toteutusmuodon.
35 Koska keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sisältävät asymmetrisiä hiiliatomeja, niin raseemiset ja/ 2 84265 tai erilliset optisesti aktiiviset isomeerit sekä niiden seokset ovat osa keksintöä.
Farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että keksiinnön mukaisilla yhdisteillä on edullisia ominaisuuk-5 siä, joiden vuoksi niitä voidaan käyttää ihmisten terapiaan sydän-verisuoni-häiriöiden hoitoon.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan A mukaisten l-alkyyli-2-alkoksimetyyli-3-alkynyylioksipipe-ridiini- ja -atsepiinijohdannaisten ja näiden suolojen 10 valmistamiseksi on tunnusomaista, että halogenoitu johdannainen, jolla on kaava I tai II Hal (CH_) x/ δ n X J (CH2>n
R0-CH? i RO-CK -CH-l J
15 r. 2 I (H)
Hai | (I) R.
jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan asetyleenialkoholin 20 kanssa, jolla on kaava III
R0 I 2
Rt-CsC-C-OH (III)
1 I
R3 25 jossa Rw R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Lähtöaineina käytetyt halogenoidut, kaavojen I ja 30 II mukaiset johdannaiset voidaan valmistaa 2-(a-hydroksi- β-alkoksietyyli)pyrrolidiinista tai -piperidiinistä halo-genoimalla tavanomaisella halogenointiaineella, kuten S0Cl2:lla tai PBr3:lla, liuottimessa, kuten kloroformissa, huoneen lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan 35 välisessä lämpötilassa.
3 84265
Muodostuneella halogenoidulla johdannaisella voi olla rakenne I tai II tai vaihtoehtoisesti se voi olla näiden kahden rakennetyypin seos.
Tässä halogenoinnissa saadaan vallitsevasti tyypin 5 I yhdistettä (mikä vastaa typpeä sisältävän renkaan suurenemista), kun n = 2, kun taas ainoastaan tyypin II yhdisteitä saadaan, kun n = 3, jolloin renkaan suureneminen tapahtuu vasta varsinaisessa reaktiossa.
Varsinaisessa reaktiossa saatetaan halogenoinnissa 10 saatu tuote reagoimaan kaavan III mukaisen asetyleenialko-holin kanssa edullisesti faasin siirron avulla vahvan emäksen, kuten 50-70-prosenttisen natriumhydroksidiliuok-sen, ja katalyytin, kuten bentsyylitrietyyliammoniumklori-din läsnäollessa, jolloin seokseen lisätään liuotinta, 15 kuten tolueenia tai metyleenikloridia, jos väliaineen viskositeetti sitä edellyttää.
Menetelmän lopussa kaavan A mukaiset yhdisteet otetaan talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla menetelmillä (esimerkiksi uuttamalla eetterillä tai metyleenikloridil-20 la) ja puhdistetaan sitten preparatiivisella nestekromato-grafiällä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yksityiskohtaisemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 25 l-metyyli-2-[(2-metyylipropoksi)metyyli]-3-{[1-(1- propynyyli)sykloheksyyli]oksi}piperidi ini
Ensimmäisessä vaiheessa 100 g (0,5 mol) 1-metyyli- 2-(a-hydroksi-8-isobutoksietyyli)pyrrolidiinia vietiin reaktoriin, joka sisälsi 1 l:n vedetöntä kloroformia, seos 30 kuumennettiin sitten 50 °C:seen ja siihen lisättiin tipoit-tain liuos, jonka muodosti 82 ml tionyylikloridia 80 mlrs-sa vedetöntä kloroformia, ja seosta pidettiin 4 tuntia kuumentaen liuottimen refluksointilämpötilassa.
Sen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja jäännös 35 otettiin 1 Iraan väkevyydeltään 3-prosenttista vetyklori- 4 84265 j dihappoa, sitten pestiin metyleenikloridilla, tehtiin al-kaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja sen jälkeen uutettiin metyleenikloridilla. Kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin liuotin, minkä jälkeen jäännös tis-5 lättiin ja saatiin 64 g l-metyyli-2-isobutoksimetyyli-3-klooripiperidiiniä, jolla on kiehumispiste0 5 92-93 °C.
Seuraavassa vaiheessa 22 g natriumhydroksidia, 110 ml tolueenia, 2,2 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia, 22 ml vettä ja 21 g l-(1-propynyyli)sykloheksanolia vietiin 10 reaktoriin, 22 g edellä saatua kloorattua johdannaista liuotettuna 60 ml:aan tolueenia lisättiin tipoittain ja seosta kuumennettiin 70-80 °C:ssa 10 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt, se dekantoitiin, vesifaasi pestiin metyleenikloridilla ja orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin ve-15 dellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
Haihduttamisen ja tislaamisen jälkeen saatiin 13,5 g raakatuotetta, jolla oli kiehumispiste05 132-135 °C.
Saatu tuote puhdistettiin sitten preparatiivisella nestekromatografialla silikageelillä käyttäen liuotinta, 20 jolla oli seuraava koostumus: CH2C12 89, 9 %, CH30H 10 %, NH40H 0,1 %.
Tällöin saatiin 6 g otsikon yhdistettä, jolla oli indeksi n1° - 1,4850 ja seuraava alkuainenalyysi:
Teoreettisesti: C 74,72 %, H 10,97 %, N 4,36 % 25 Todettu: C 73,44 %, H 11,04 %, N 4,36 %
Esimerkki 2 l-metyyli-2-[(2-metyylipropoksi)metyyli]-3-[(1— metyyli-l-fenyyli-2-propynyyli Joksi]atsepiini
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti lähtien 30 16 g:sta l-metyyli-2-(a-hydroksi-fi-isobutoksietyyli)pipe- ridiiniä, joka oli liuotettu 160 ml:aan vedetöntä kloroformia, ja käyttäen 16 ml tionyylikloridia 16 ml:ssa vedetöntä kloroformia, saatiin 18 tuntisen kuumentamisen ja palautusjäähdytyksen jälkeen 9,7 g l-metyyli-2-(a-kloori-35 β-isobutoksietyyliJpiperidiiniä, ja tätä tuotetta käytettiin puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.
5 84265
Toisessa vaiheessa, jossa käytettiin esimerkissä 1 kuvatun kaltaista faasinsiirtokoostumusta, saatiin 6 g otsikon yhdistettä raakatuotteenä, kun käytettiin edellisen vaiheen yhdistettä ja 10,3 g 3-fenyyli-l-butyn-3-olia; 5 saadun tuotteen kiehumispisteen ollessa kp.02 160-165 °C.
Saadun tuotteen puhdistamiseksi suoritettiin prepa-ratiivinen nestekromatografia silikageelillä käyttäen liuottimena dikloorimetaanin seosta, joka sisälsi suurenevat määrät metanolia (0 %:sta 4 %:iin).
10 Tällöin saatiin 2,9 g puhdasta yhdistettä, jolla oli indeksi n*0 = 1,5075 ja seuraava alkuaineanalyysi: Teoreettisesti: C 76,92 %, H 9,68 %, N 4,07 %
Todettu: C 76,27 %, H 9,79 %, N 4,09 %
Esimerkki 3 15 l-metyyli-2-(etoksimetyyli)-3-[(1-metyyli-l-fenyy- li-2-propynyyli)oksi]piperidiini
Ensimmäisessä vaiheessa meneteltiin esimerkissä 1 ^ kuvatulla tavalla käyttämällä tionyylikloridia, jolloin saatiin l-metyyli-2-etoksimetyyli-3-klooripiperidiini, 20 jolla oli kiehumispiste12 100 oC.
Kun tämä kloorattu johdannainen saatettiin reagoimaan 3-fenyyli-l-butyn-3-olin kanssa 5 tuntia faasinsiir-toseoksen läsnäollessa ja sen jälkeen suoritettiin puhdistus preparatiivisella kromatografiällä silikageelillä 25 käyttäen samaa liuotinta kuin esimerkissä 1 on kuvattu, saatiin otsikon yhdiste, jolla oli indeksi nj;0 = 1,5150 ja seuraava alkuaineanalyysi:
Teoreettisesti: C 75,71 %, H 9,03 %, N 4,65 %
Todettu: C 75,33 %, H 9,02 %, N 4,63 % 30 Samalla tavalla valmistettiin joukko kaavan A mu kaisia yhdisteitä, joiden ominaisuudet on koottu seuraa-vaan taulukkoon I: 35 6 84265
TAULUKKO I
Yhdiste! ” j j j j I pö I
n:o R1 R? I Rp I R I n I n kp. ?C
---±-j_ά J |_| i Di_nnHg_ , 1 ! iCH ti ! (Esimerkki 1) -CH -(CH } Γ 3'CH CH I 2 I 1,4852 | kp.A e 132-135 3 I 25 |CH -CH_CH2- Il P 0,5 ö ----1-=H-M-1 1-!- (Esimerkki 3) H | \0/| -CH. | -C H | 2 | 1,5150 | kp.A , 134-136 --1-1-2-1-2-2-1-1-1-2Δ- 3 H I -\0)\ -CH. | 3'CH-CH - I 2 | 1,5090 | kp., 93 I w I 3 Ich. I I I 1 - --1-1-1—3-1 1-!- 10 (Esimerkki 2) H | \0) | -CH | 3'CH-CH | 3 | 1,5075 | kp. _ 160—165 I ' ' I 3 |CH II | °-2 - 1-!-i—--1-1-1-
I ICH I I I
5 -CH I -<CH2>5 I CH-CH | 3 | 1,4860 | kp.A 130-138 I 25 I CH 2 | | | 0.1 __!_!_l___!_!_!__ 15 Yllä olevasa taulukossa I substituentti R' on mer- tyyliradikaali.
Kaavan A mukaisilla yhdisteillä osoitettiin olevan edulliset angina pectoriksen vastaiset ominaisuudet, joihin liittyi bradykardisia, sydämen tiheälyöntisyyttä vas- 20 tustavia ja sepelvaltimolta laajentavia vaikutuksia.
Kalsium-antagonistiaktiivisuus tutkittiin tekniikalla, jonka on kuvannut Van Rossum (Arch. Int. Pharma-codyn. Ther. 143 (1963) 299-330). Kalsiumantagonistisen aktiivisuuden määrittämiseksi sydäntasolla käytettiin säh- 25 köisesti stimuloitua kaniinin papillaarilihasta (tajuus 1,5 Hz, 15 V:n impulssi 5 ms:n ajan). Aktiivisuuden määrittämiseksi verisuonitasolla käytettiin kaniinin aorttaa, joka oli leikattu spiraaliksi ja jota pidettiin liuoksessa, josta puuttui Ca+* ja joka oli rikastettu K*:n suhteen 30 (6 mg/1 KCl:ää). Mittaukset suoritettiin 15 minuutin ku luttua yhdisteiden lisäämisestä liuokseen. Molekyylifarma-kologian traditionaaliset parametrit on esitetty taulukossa II.
35 7 84265
TAULUKKO II
_Kalsiumantagonistlnen aktiivisuus_
Yhdiste nro Sydän_Verisuoni_ 5 1 4,8 5,6 2 4,5 4,9 3 4,6 5,6 4 5,4 5,6 _5_4/7_4/3_ 10
Angina pectoriksen vastainen aktiivisuus määritettiin tutkimalla hemodynaamisia vaikutuksia nukutetuissa koirissa. Eläin nukutetaan kloraloosilla (100 mg kg'1 i.v. ) ja merkitään muistiin seuraavat parametrit: 15 sydämen lyöntitiheys käyttäen ihonalaisia ECG-elek- trodeja, jotka on yhdistetty kardiotakometriin, sepelvaltiomovirtaus käyttäen sähkömagneettista virtausmittaria, verenpaine käyttäen Mikro-tip-katetria aortan kaa- 20 ren tasolla, inotropismi, joka määritettiin vasemman maksimi dP/dt -arvon avulla derivoimalla ajan suhteen vasen kam-miopaine, joka mitattiin käyttäen Mikro-tip-katetria vasemmassa kammiossa, 25 antitakykardinen vaikutus (isoprenaliinin positii visen kronotroppisen vaikutuksen estyminen).
Nämä parametrit rekisteröidään jatkuvasti Beckman-dynografilla. Yhdisteitä annetaan i.v. annoksena 5 mg kg'1.
30 Tulokset on ilmoitettu prosentuaalisena vaihteluna vaikutuksen keston ollessa ilmoitettuna sulkeissa minuutteina taulukossa III.
35 84265 8
TAULUKKO III
Herncdynaaminen aktiivisuus 5 diste | Lyönti-' Sydän ' 1Anti- nro . tiheys I virtaus ’ I Alipaine * Inotropia I takykardia
1 1-17( >40). + 124(10) - 32 (5) , - 13 (3) j O
2 . - 12( > 40)· + 114 (4) I - 9(2) 1 - 19( > 39)1 - 27 (17) _i___j_i_!_ 10 3 ' - 24 ( > 40) I + 44 (4) I - 55 (7) 1 -61(^40)1 - 30 (17) 4 1 - 30( > 40) | + 64 (2) | - 50 (5) | - 32( j> 40) | - 15 (17) -!-1--—I—-1-1-
5 1 - 41 ( > 40) | + 25 (2) j - SS (4) | - 50 (23) | O
'_I__i-1-1- 15 Nämä tulokset osoittavat, että kaavan A mukaisilla yhdisteillä on kalsiumantagonistista aktiivisuutta sekä sydänlihakseen ttä verisuonien lihaksiin, yhdisteiden n:o 1 ja 3 osoittaessa voimakkainta aktiivisuutta.
20 Mitä tulee hemodynaamisiin vaikutuksiin kaikki nämä yhdisteet pystyvät vaihtelevassa määrässä toimimaan angina pectorista vastustavina ja/tai anti-iskeemisina aineina bradykardisten, sepelvaltimolta laajentavien ja tiheä-lyöntisyyttä vastustavien omineisuuksiensa vuoksi. Niiden 25 vaikutus verenpaineeseen mahdollistaa myös oletuksen, että niitä voidaan käyttää verenpainetaudin lääkkeinä. Yhdisteellä n:o 1 on edullisimmat parametrit.
Toksisuus mitattiin oraalisesti hiirillä, eikä kuolemantapauksia esiintynyt annokseen 500 mg kg'1 saakka.
30 Kaavan A keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakolo gisten ominaisuuksien yhdistelmä mahdollistaa sen, että niitä voidaan käyttää ihmisterapiassa sydän-verisuoni-häi-riöiden kuten angina pectoriksen, iskemian tai verenpainetaudin hoitoon.
35 Kaavan A mukaisia yhdisteitä voidaan antaa enteraa- lisesti tai parenteraalisesti vuorokausiannoksina 0,5-10 9 mg kehon painokilogrammaa kohti annoksen suuruuden riip puessa antotavasta.
Ihmisen hoidossa on edullinen vuorokausiannos 50- 84265 500 mg.
5 Sopiviin lisäaineisiin sekoitettuna kaavan A mu kaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan puristaa kiinteiksi annosyksiköiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi jne. tai ne voidaan formuloida kapseleiksi. Sopivien nesteiden avulla yhdisteitä voi-10 daan käyttää myös ruiskeena tai oraalisena valmisteena liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
Claims (2)
1 I R3 n 84265 jossa Rj^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten! -alkyyli-2-alkoksimetyyli-3-alkynyylioksipiperidiini-5 ja -atsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (A) i2
10. X) /An A R0-CH2 ^ | r· jossa R ja R' merkitsevät 1-7 hiiliatomia sisältävää al- 15 kyyliradikaalia, Rx merkitsee vetyä tai 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, ja R2 ja R3 merkitsevät erikseen 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai fe-nyyliradikaalia tai yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, enintään 7 hiiliatomia sisältävää syklo- 20 alkyyliradikaalia, ja n on 2 tai 3, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että halogenoitu johdannainen, jolla on kaava I tai II Hal (CH.J
25 T | A. „ J ,(CV„ R°-CH2 Ϊ RO-CH -CH-! J R' 2 I di) (I) Hal I. 30 jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan asetyleenialkoholin kanssa, jolla on kaava III 1*2
35 R,-C=C-C-0H (III)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan l-metyyli-2-[(2-me-tyylipropoksi )metyyli] -3-{ [l-( 1-propynyyli )sykloheksyyli] -oksi}piperidiini. i2 84265
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8618082 | 1986-12-23 | ||
| FR8618082A FR2608603A1 (fr) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Nouvelles piperidines ou azepines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875654A0 FI875654A0 (fi) | 1987-12-22 |
| FI875654A FI875654A (fi) | 1988-06-24 |
| FI84265B FI84265B (fi) | 1991-07-31 |
| FI84265C true FI84265C (fi) | 1991-11-11 |
Family
ID=9342238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875654A FI84265C (fi) | 1986-12-23 | 1987-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820702A (fi) |
| EP (1) | EP0275760B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63190875A (fi) |
| KR (1) | KR950009361B1 (fi) |
| AT (1) | ATE74351T1 (fi) |
| AU (1) | AU603852B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314882C (fi) |
| DE (1) | DE3777999D1 (fi) |
| DK (1) | DK675287A (fi) |
| ES (1) | ES2036594T3 (fi) |
| FI (1) | FI84265C (fi) |
| FR (1) | FR2608603A1 (fi) |
| GR (1) | GR3005034T3 (fi) |
| NZ (1) | NZ222973A (fi) |
| PT (1) | PT86443B (fi) |
| ZA (1) | ZA879429B (fi) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3081309A (en) * | 1963-03-12 | Table vi | ||
| US2976146A (en) * | 1958-11-28 | 1961-03-21 | Eastman Kodak Co | Novel cyan-forming couplers |
| GB1051322A (fi) * | 1967-08-09 | |||
| CH491917A (de) * | 1968-01-11 | 1970-06-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
-
1986
- 1986-12-23 FR FR8618082A patent/FR2608603A1/fr not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-15 ZA ZA879429A patent/ZA879429B/xx unknown
- 1987-12-17 AT AT87402886T patent/ATE74351T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 EP EP87402886A patent/EP0275760B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 NZ NZ222973A patent/NZ222973A/xx unknown
- 1987-12-17 DE DE8787402886T patent/DE3777999D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 ES ES198787402886T patent/ES2036594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-21 DK DK675287A patent/DK675287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-22 FI FI875654A patent/FI84265C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 JP JP62325169A patent/JPS63190875A/ja active Pending
- 1987-12-22 CA CA000555056A patent/CA1314882C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 PT PT86443A patent/PT86443B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 AU AU82912/87A patent/AU603852B2/en not_active Ceased
- 1987-12-22 KR KR1019870014672A patent/KR950009361B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 US US07/136,583 patent/US4820702A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-25 GR GR920401363T patent/GR3005034T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK675287A (da) | 1988-06-24 |
| EP0275760B1 (fr) | 1992-04-01 |
| JPS63190875A (ja) | 1988-08-08 |
| ZA879429B (en) | 1988-06-10 |
| NZ222973A (en) | 1989-12-21 |
| PT86443B (pt) | 1990-11-20 |
| EP0275760A1 (fr) | 1988-07-27 |
| AU603852B2 (en) | 1990-11-29 |
| FI875654A (fi) | 1988-06-24 |
| FI84265B (fi) | 1991-07-31 |
| AU8291287A (en) | 1988-06-23 |
| DE3777999D1 (de) | 1992-05-07 |
| CA1314882C (en) | 1993-03-23 |
| FR2608603A1 (fr) | 1988-06-24 |
| ATE74351T1 (de) | 1992-04-15 |
| GR3005034T3 (fi) | 1993-05-24 |
| DK675287D0 (da) | 1987-12-21 |
| ES2036594T3 (es) | 1993-06-01 |
| KR880007464A (ko) | 1988-08-27 |
| FI875654A0 (fi) | 1987-12-22 |
| US4820702A (en) | 1989-04-11 |
| PT86443A (en) | 1988-01-01 |
| KR950009361B1 (ko) | 1995-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4226878A (en) | Imidazole derivative | |
| IE841224L (en) | Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropylene-¹piperazinyl acetanilides | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| US4551455A (en) | Method of treating high blood pressure using 6-[4-(1-imidazolyl)-phenyl]-5-methyl-3-oxo-tetrahydropyridazines | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| IL96815A (en) | 2-Aminopyrimidine 4-Carboxamide Compounds, Preparation and Use in Drugs | |
| IE54221B1 (en) | (+)-2-(1-(2,6-dichlorophenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-ene, the production thereof and the use thereof in pharmaceutical preparations | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| JPH04217955A (ja) | 置換ベンズインドールイミン誘導体及びその製法 | |
| FI84265C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. | |
| JPS6120536B2 (fi) | ||
| FI78081C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxi-n- (substituerad-fenyl)-n-bensylpropylaminer. | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| FI84266C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-n-fenyl-n- (bensyl- eller -bensoyl)-3- -piperidinamin- eller -3-azepinaminderivat. | |
| US4758563A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| US4707499A (en) | 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia | |
| JPH0892248A (ja) | インドリノン誘導体 | |
| HU193079B (en) | Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPS63119442A (ja) | アミン化合物 | |
| HU180644B (en) | Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters | |
| WO1999009001A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs | |
| JPH0432074B2 (fi) | ||
| IE44457B1 (en) | Alkylenedioxybenzyl piperazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RIOM LABORATOIRES - C.E.R.M. |