FI84265C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84265C FI84265C FI875654A FI875654A FI84265C FI 84265 C FI84265 C FI 84265C FI 875654 A FI875654 A FI 875654A FI 875654 A FI875654 A FI 875654A FI 84265 C FI84265 C FI 84265C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- methyl
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 Heterocyclic ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- KSLSOBUAIFEGLT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbut-3-yn-2-ol Chemical compound C#CC(O)(C)C1=CC=CC=C1 KSLSOBUAIFEGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOGGUKKLGXKKMH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpiperidin-2-yl)-2-(2-methylpropoxy)ethanol Chemical compound CC(C)COCC(O)C1CCCCN1C GOGGUKKLGXKKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XROSTTGBOSJUMX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-(2-methylpropoxymethyl)-3-(1-prop-1-ynylcyclohexyl)oxypiperidine Chemical compound C1CCN(C)C(COCC(C)C)C1OC1(C#CC)CCCCC1 XROSTTGBOSJUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTISCLIDFORRJP-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-ynylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC#CC1(O)CCCCC1 UTISCLIDFORRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFJKMUAMELQKNM-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-1-methyl-3-(2-phenylbut-3-yn-2-yloxy)piperidine Chemical compound C1CCN(C)C(COCC)C1OC(C)(C#C)C1=CC=CC=C1 JFJKMUAMELQKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPWDTUXHMIQKL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-methyl-2-(2-methylpropoxymethyl)piperidine Chemical compound CC(C)COCC1C(Cl)CCCN1C LCPWDTUXHMIQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTJJAKQYMGMKPX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(ethoxymethyl)-1-methylpiperidine Chemical compound CCOCC1C(Cl)CCCN1C LTJJAKQYMGMKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000036450 inotropism Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 84265
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-al-kyyli-2-alkoksimetyyli-3-alkynyylioksipiperidiini- ja -atsepiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten l-alkyyli-2-alkoksimetyyli-3-alky-nyylioksipiperidiini- ja -atsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (A) 10 ?2 R, -C sC-C-O (CH2J n
i T
R3 ro-ch2 "'''j R' 15 jossa R ja R' merkitsevät 1-7 hiiliatomia sisältävää al-kyyliradikaalia, Rx merkitsee vetyä tai 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, ja R2 ja R3 merkitsevät erikseen 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai fe-20 nyyliradikaalia tai yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, enintään 7 hiiliatomia sisältävää syklo-alkyyliradikaalia, ja n on 2 tai 3, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä 25 suoloja ovat niiden orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, kuten vetykloridi-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-tai meripihkahapon kanssa muodostamat suolat.
Edullisen toteutusmuodon mukaan R’, R3, R2 tai R3 merkitsevät metyyliradikaalia.
30 Kun R2 ja R3 yhdessä merkitsevät sykloalkyyliradi- kaalia, edullinen toteutusmuoto käsittää sykloheksyylira-dikaalin.
Substituentin R määritelmässä etyyli- ja isobutyy-liradikaalit muodostavat edullisen toteutusmuodon.
35 Koska keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sisältävät asymmetrisiä hiiliatomeja, niin raseemiset ja/ 2 84265 tai erilliset optisesti aktiiviset isomeerit sekä niiden seokset ovat osa keksintöä.
Farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että keksiinnön mukaisilla yhdisteillä on edullisia ominaisuuk-5 siä, joiden vuoksi niitä voidaan käyttää ihmisten terapiaan sydän-verisuoni-häiriöiden hoitoon.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan A mukaisten l-alkyyli-2-alkoksimetyyli-3-alkynyylioksipipe-ridiini- ja -atsepiinijohdannaisten ja näiden suolojen 10 valmistamiseksi on tunnusomaista, että halogenoitu johdannainen, jolla on kaava I tai II Hal (CH_) x/ δ n X J (CH2>n
R0-CH? i RO-CK -CH-l J
15 r. 2 I (H)
Hai | (I) R.
jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan asetyleenialkoholin 20 kanssa, jolla on kaava III
R0 I 2
Rt-CsC-C-OH (III)
1 I
R3 25 jossa Rw R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Lähtöaineina käytetyt halogenoidut, kaavojen I ja 30 II mukaiset johdannaiset voidaan valmistaa 2-(a-hydroksi- β-alkoksietyyli)pyrrolidiinista tai -piperidiinistä halo-genoimalla tavanomaisella halogenointiaineella, kuten S0Cl2:lla tai PBr3:lla, liuottimessa, kuten kloroformissa, huoneen lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan 35 välisessä lämpötilassa.
3 84265
Muodostuneella halogenoidulla johdannaisella voi olla rakenne I tai II tai vaihtoehtoisesti se voi olla näiden kahden rakennetyypin seos.
Tässä halogenoinnissa saadaan vallitsevasti tyypin 5 I yhdistettä (mikä vastaa typpeä sisältävän renkaan suurenemista), kun n = 2, kun taas ainoastaan tyypin II yhdisteitä saadaan, kun n = 3, jolloin renkaan suureneminen tapahtuu vasta varsinaisessa reaktiossa.
Varsinaisessa reaktiossa saatetaan halogenoinnissa 10 saatu tuote reagoimaan kaavan III mukaisen asetyleenialko-holin kanssa edullisesti faasin siirron avulla vahvan emäksen, kuten 50-70-prosenttisen natriumhydroksidiliuok-sen, ja katalyytin, kuten bentsyylitrietyyliammoniumklori-din läsnäollessa, jolloin seokseen lisätään liuotinta, 15 kuten tolueenia tai metyleenikloridia, jos väliaineen viskositeetti sitä edellyttää.
Menetelmän lopussa kaavan A mukaiset yhdisteet otetaan talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla menetelmillä (esimerkiksi uuttamalla eetterillä tai metyleenikloridil-20 la) ja puhdistetaan sitten preparatiivisella nestekromato-grafiällä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yksityiskohtaisemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 25 l-metyyli-2-[(2-metyylipropoksi)metyyli]-3-{[1-(1- propynyyli)sykloheksyyli]oksi}piperidi ini
Ensimmäisessä vaiheessa 100 g (0,5 mol) 1-metyyli- 2-(a-hydroksi-8-isobutoksietyyli)pyrrolidiinia vietiin reaktoriin, joka sisälsi 1 l:n vedetöntä kloroformia, seos 30 kuumennettiin sitten 50 °C:seen ja siihen lisättiin tipoit-tain liuos, jonka muodosti 82 ml tionyylikloridia 80 mlrs-sa vedetöntä kloroformia, ja seosta pidettiin 4 tuntia kuumentaen liuottimen refluksointilämpötilassa.
Sen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja jäännös 35 otettiin 1 Iraan väkevyydeltään 3-prosenttista vetyklori- 4 84265 j dihappoa, sitten pestiin metyleenikloridilla, tehtiin al-kaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja sen jälkeen uutettiin metyleenikloridilla. Kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin liuotin, minkä jälkeen jäännös tis-5 lättiin ja saatiin 64 g l-metyyli-2-isobutoksimetyyli-3-klooripiperidiiniä, jolla on kiehumispiste0 5 92-93 °C.
Seuraavassa vaiheessa 22 g natriumhydroksidia, 110 ml tolueenia, 2,2 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia, 22 ml vettä ja 21 g l-(1-propynyyli)sykloheksanolia vietiin 10 reaktoriin, 22 g edellä saatua kloorattua johdannaista liuotettuna 60 ml:aan tolueenia lisättiin tipoittain ja seosta kuumennettiin 70-80 °C:ssa 10 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt, se dekantoitiin, vesifaasi pestiin metyleenikloridilla ja orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin ve-15 dellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
Haihduttamisen ja tislaamisen jälkeen saatiin 13,5 g raakatuotetta, jolla oli kiehumispiste05 132-135 °C.
Saatu tuote puhdistettiin sitten preparatiivisella nestekromatografialla silikageelillä käyttäen liuotinta, 20 jolla oli seuraava koostumus: CH2C12 89, 9 %, CH30H 10 %, NH40H 0,1 %.
Tällöin saatiin 6 g otsikon yhdistettä, jolla oli indeksi n1° - 1,4850 ja seuraava alkuainenalyysi:
Teoreettisesti: C 74,72 %, H 10,97 %, N 4,36 % 25 Todettu: C 73,44 %, H 11,04 %, N 4,36 %
Esimerkki 2 l-metyyli-2-[(2-metyylipropoksi)metyyli]-3-[(1— metyyli-l-fenyyli-2-propynyyli Joksi]atsepiini
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti lähtien 30 16 g:sta l-metyyli-2-(a-hydroksi-fi-isobutoksietyyli)pipe- ridiiniä, joka oli liuotettu 160 ml:aan vedetöntä kloroformia, ja käyttäen 16 ml tionyylikloridia 16 ml:ssa vedetöntä kloroformia, saatiin 18 tuntisen kuumentamisen ja palautusjäähdytyksen jälkeen 9,7 g l-metyyli-2-(a-kloori-35 β-isobutoksietyyliJpiperidiiniä, ja tätä tuotetta käytettiin puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.
5 84265
Toisessa vaiheessa, jossa käytettiin esimerkissä 1 kuvatun kaltaista faasinsiirtokoostumusta, saatiin 6 g otsikon yhdistettä raakatuotteenä, kun käytettiin edellisen vaiheen yhdistettä ja 10,3 g 3-fenyyli-l-butyn-3-olia; 5 saadun tuotteen kiehumispisteen ollessa kp.02 160-165 °C.
Saadun tuotteen puhdistamiseksi suoritettiin prepa-ratiivinen nestekromatografia silikageelillä käyttäen liuottimena dikloorimetaanin seosta, joka sisälsi suurenevat määrät metanolia (0 %:sta 4 %:iin).
10 Tällöin saatiin 2,9 g puhdasta yhdistettä, jolla oli indeksi n*0 = 1,5075 ja seuraava alkuaineanalyysi: Teoreettisesti: C 76,92 %, H 9,68 %, N 4,07 %
Todettu: C 76,27 %, H 9,79 %, N 4,09 %
Esimerkki 3 15 l-metyyli-2-(etoksimetyyli)-3-[(1-metyyli-l-fenyy- li-2-propynyyli)oksi]piperidiini
Ensimmäisessä vaiheessa meneteltiin esimerkissä 1 ^ kuvatulla tavalla käyttämällä tionyylikloridia, jolloin saatiin l-metyyli-2-etoksimetyyli-3-klooripiperidiini, 20 jolla oli kiehumispiste12 100 oC.
Kun tämä kloorattu johdannainen saatettiin reagoimaan 3-fenyyli-l-butyn-3-olin kanssa 5 tuntia faasinsiir-toseoksen läsnäollessa ja sen jälkeen suoritettiin puhdistus preparatiivisella kromatografiällä silikageelillä 25 käyttäen samaa liuotinta kuin esimerkissä 1 on kuvattu, saatiin otsikon yhdiste, jolla oli indeksi nj;0 = 1,5150 ja seuraava alkuaineanalyysi:
Teoreettisesti: C 75,71 %, H 9,03 %, N 4,65 %
Todettu: C 75,33 %, H 9,02 %, N 4,63 % 30 Samalla tavalla valmistettiin joukko kaavan A mu kaisia yhdisteitä, joiden ominaisuudet on koottu seuraa-vaan taulukkoon I: 35 6 84265
TAULUKKO I
Yhdiste! ” j j j j I pö I
n:o R1 R? I Rp I R I n I n kp. ?C
---±-j_ά J |_| i Di_nnHg_ , 1 ! iCH ti ! (Esimerkki 1) -CH -(CH } Γ 3'CH CH I 2 I 1,4852 | kp.A e 132-135 3 I 25 |CH -CH_CH2- Il P 0,5 ö ----1-=H-M-1 1-!- (Esimerkki 3) H | \0/| -CH. | -C H | 2 | 1,5150 | kp.A , 134-136 --1-1-2-1-2-2-1-1-1-2Δ- 3 H I -\0)\ -CH. | 3'CH-CH - I 2 | 1,5090 | kp., 93 I w I 3 Ich. I I I 1 - --1-1-1—3-1 1-!- 10 (Esimerkki 2) H | \0) | -CH | 3'CH-CH | 3 | 1,5075 | kp. _ 160—165 I ' ' I 3 |CH II | °-2 - 1-!-i—--1-1-1-
I ICH I I I
5 -CH I -<CH2>5 I CH-CH | 3 | 1,4860 | kp.A 130-138 I 25 I CH 2 | | | 0.1 __!_!_l___!_!_!__ 15 Yllä olevasa taulukossa I substituentti R' on mer- tyyliradikaali.
Kaavan A mukaisilla yhdisteillä osoitettiin olevan edulliset angina pectoriksen vastaiset ominaisuudet, joihin liittyi bradykardisia, sydämen tiheälyöntisyyttä vas- 20 tustavia ja sepelvaltimolta laajentavia vaikutuksia.
Kalsium-antagonistiaktiivisuus tutkittiin tekniikalla, jonka on kuvannut Van Rossum (Arch. Int. Pharma-codyn. Ther. 143 (1963) 299-330). Kalsiumantagonistisen aktiivisuuden määrittämiseksi sydäntasolla käytettiin säh- 25 köisesti stimuloitua kaniinin papillaarilihasta (tajuus 1,5 Hz, 15 V:n impulssi 5 ms:n ajan). Aktiivisuuden määrittämiseksi verisuonitasolla käytettiin kaniinin aorttaa, joka oli leikattu spiraaliksi ja jota pidettiin liuoksessa, josta puuttui Ca+* ja joka oli rikastettu K*:n suhteen 30 (6 mg/1 KCl:ää). Mittaukset suoritettiin 15 minuutin ku luttua yhdisteiden lisäämisestä liuokseen. Molekyylifarma-kologian traditionaaliset parametrit on esitetty taulukossa II.
35 7 84265
TAULUKKO II
_Kalsiumantagonistlnen aktiivisuus_
Yhdiste nro Sydän_Verisuoni_ 5 1 4,8 5,6 2 4,5 4,9 3 4,6 5,6 4 5,4 5,6 _5_4/7_4/3_ 10
Angina pectoriksen vastainen aktiivisuus määritettiin tutkimalla hemodynaamisia vaikutuksia nukutetuissa koirissa. Eläin nukutetaan kloraloosilla (100 mg kg'1 i.v. ) ja merkitään muistiin seuraavat parametrit: 15 sydämen lyöntitiheys käyttäen ihonalaisia ECG-elek- trodeja, jotka on yhdistetty kardiotakometriin, sepelvaltiomovirtaus käyttäen sähkömagneettista virtausmittaria, verenpaine käyttäen Mikro-tip-katetria aortan kaa- 20 ren tasolla, inotropismi, joka määritettiin vasemman maksimi dP/dt -arvon avulla derivoimalla ajan suhteen vasen kam-miopaine, joka mitattiin käyttäen Mikro-tip-katetria vasemmassa kammiossa, 25 antitakykardinen vaikutus (isoprenaliinin positii visen kronotroppisen vaikutuksen estyminen).
Nämä parametrit rekisteröidään jatkuvasti Beckman-dynografilla. Yhdisteitä annetaan i.v. annoksena 5 mg kg'1.
30 Tulokset on ilmoitettu prosentuaalisena vaihteluna vaikutuksen keston ollessa ilmoitettuna sulkeissa minuutteina taulukossa III.
35 84265 8
TAULUKKO III
Herncdynaaminen aktiivisuus 5 diste | Lyönti-' Sydän ' 1Anti- nro . tiheys I virtaus ’ I Alipaine * Inotropia I takykardia
1 1-17( >40). + 124(10) - 32 (5) , - 13 (3) j O
2 . - 12( > 40)· + 114 (4) I - 9(2) 1 - 19( > 39)1 - 27 (17) _i___j_i_!_ 10 3 ' - 24 ( > 40) I + 44 (4) I - 55 (7) 1 -61(^40)1 - 30 (17) 4 1 - 30( > 40) | + 64 (2) | - 50 (5) | - 32( j> 40) | - 15 (17) -!-1--—I—-1-1-
5 1 - 41 ( > 40) | + 25 (2) j - SS (4) | - 50 (23) | O
'_I__i-1-1- 15 Nämä tulokset osoittavat, että kaavan A mukaisilla yhdisteillä on kalsiumantagonistista aktiivisuutta sekä sydänlihakseen ttä verisuonien lihaksiin, yhdisteiden n:o 1 ja 3 osoittaessa voimakkainta aktiivisuutta.
20 Mitä tulee hemodynaamisiin vaikutuksiin kaikki nämä yhdisteet pystyvät vaihtelevassa määrässä toimimaan angina pectorista vastustavina ja/tai anti-iskeemisina aineina bradykardisten, sepelvaltimolta laajentavien ja tiheä-lyöntisyyttä vastustavien omineisuuksiensa vuoksi. Niiden 25 vaikutus verenpaineeseen mahdollistaa myös oletuksen, että niitä voidaan käyttää verenpainetaudin lääkkeinä. Yhdisteellä n:o 1 on edullisimmat parametrit.
Toksisuus mitattiin oraalisesti hiirillä, eikä kuolemantapauksia esiintynyt annokseen 500 mg kg'1 saakka.
30 Kaavan A keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakolo gisten ominaisuuksien yhdistelmä mahdollistaa sen, että niitä voidaan käyttää ihmisterapiassa sydän-verisuoni-häi-riöiden kuten angina pectoriksen, iskemian tai verenpainetaudin hoitoon.
35 Kaavan A mukaisia yhdisteitä voidaan antaa enteraa- lisesti tai parenteraalisesti vuorokausiannoksina 0,5-10 9 mg kehon painokilogrammaa kohti annoksen suuruuden riip puessa antotavasta.
Ihmisen hoidossa on edullinen vuorokausiannos 50- 84265 500 mg.
5 Sopiviin lisäaineisiin sekoitettuna kaavan A mu kaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan puristaa kiinteiksi annosyksiköiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi jne. tai ne voidaan formuloida kapseleiksi. Sopivien nesteiden avulla yhdisteitä voi-10 daan käyttää myös ruiskeena tai oraalisena valmisteena liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
Claims (2)
1 I R3 n 84265 jossa Rj^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten! -alkyyli-2-alkoksimetyyli-3-alkynyylioksipiperidiini-5 ja -atsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (A) i2
10. X) /An A R0-CH2 ^ | r· jossa R ja R' merkitsevät 1-7 hiiliatomia sisältävää al- 15 kyyliradikaalia, Rx merkitsee vetyä tai 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, ja R2 ja R3 merkitsevät erikseen 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai fe-nyyliradikaalia tai yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, enintään 7 hiiliatomia sisältävää syklo- 20 alkyyliradikaalia, ja n on 2 tai 3, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että halogenoitu johdannainen, jolla on kaava I tai II Hal (CH.J
25 T | A. „ J ,(CV„ R°-CH2 Ϊ RO-CH -CH-! J R' 2 I di) (I) Hal I. 30 jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan asetyleenialkoholin kanssa, jolla on kaava III 1*2
35 R,-C=C-C-0H (III)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan l-metyyli-2-[(2-me-tyylipropoksi )metyyli] -3-{ [l-( 1-propynyyli )sykloheksyyli] -oksi}piperidiini. i2 84265
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8618082A FR2608603A1 (fr) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Nouvelles piperidines ou azepines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8618082 | 1986-12-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875654A0 FI875654A0 (fi) | 1987-12-22 |
| FI875654L FI875654L (fi) | 1988-06-24 |
| FI84265B FI84265B (fi) | 1991-07-31 |
| FI84265C true FI84265C (fi) | 1991-11-11 |
Family
ID=9342238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875654A FI84265C (fi) | 1986-12-23 | 1987-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820702A (fi) |
| EP (1) | EP0275760B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63190875A (fi) |
| KR (1) | KR950009361B1 (fi) |
| AT (1) | ATE74351T1 (fi) |
| AU (1) | AU603852B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314882C (fi) |
| DE (1) | DE3777999D1 (fi) |
| DK (1) | DK675287A (fi) |
| ES (1) | ES2036594T3 (fi) |
| FI (1) | FI84265C (fi) |
| FR (1) | FR2608603A1 (fi) |
| GR (1) | GR3005034T3 (fi) |
| NZ (1) | NZ222973A (fi) |
| PT (1) | PT86443B (fi) |
| ZA (1) | ZA879429B (fi) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3081309A (en) * | 1963-03-12 | Table vi | ||
| US2976146A (en) * | 1958-11-28 | 1961-03-21 | Eastman Kodak Co | Novel cyan-forming couplers |
| GB1051322A (fi) * | 1967-08-09 | |||
| CH491917A (de) * | 1968-01-11 | 1970-06-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
-
1986
- 1986-12-23 FR FR8618082A patent/FR2608603A1/fr not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-15 ZA ZA879429A patent/ZA879429B/xx unknown
- 1987-12-17 EP EP87402886A patent/EP0275760B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 ES ES198787402886T patent/ES2036594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 AT AT87402886T patent/ATE74351T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 NZ NZ222973A patent/NZ222973A/xx unknown
- 1987-12-17 DE DE8787402886T patent/DE3777999D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-21 DK DK675287A patent/DK675287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-22 CA CA000555056A patent/CA1314882C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 US US07/136,583 patent/US4820702A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 PT PT86443A patent/PT86443B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 KR KR1019870014672A patent/KR950009361B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 JP JP62325169A patent/JPS63190875A/ja active Pending
- 1987-12-22 AU AU82912/87A patent/AU603852B2/en not_active Ceased
- 1987-12-22 FI FI875654A patent/FI84265C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-25 GR GR920401363T patent/GR3005034T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950009361B1 (ko) | 1995-08-21 |
| DK675287A (da) | 1988-06-24 |
| EP0275760A1 (fr) | 1988-07-27 |
| JPS63190875A (ja) | 1988-08-08 |
| PT86443B (pt) | 1990-11-20 |
| EP0275760B1 (fr) | 1992-04-01 |
| FR2608603A1 (fr) | 1988-06-24 |
| AU8291287A (en) | 1988-06-23 |
| NZ222973A (en) | 1989-12-21 |
| DE3777999D1 (de) | 1992-05-07 |
| FI875654L (fi) | 1988-06-24 |
| KR880007464A (ko) | 1988-08-27 |
| GR3005034T3 (fi) | 1993-05-24 |
| ATE74351T1 (de) | 1992-04-15 |
| ZA879429B (en) | 1988-06-10 |
| AU603852B2 (en) | 1990-11-29 |
| PT86443A (en) | 1988-01-01 |
| FI84265B (fi) | 1991-07-31 |
| ES2036594T3 (es) | 1993-06-01 |
| FI875654A0 (fi) | 1987-12-22 |
| US4820702A (en) | 1989-04-11 |
| CA1314882C (en) | 1993-03-23 |
| DK675287D0 (da) | 1987-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4226878A (en) | Imidazole derivative | |
| IE841224L (en) | Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropylene-¹piperazinyl acetanilides | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| US4551455A (en) | Method of treating high blood pressure using 6-[4-(1-imidazolyl)-phenyl]-5-methyl-3-oxo-tetrahydropyridazines | |
| KR20110130539A (ko) | 무스카린 수용체 안타고니스트의 안정한 수화물 | |
| IL96815A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives their preparation and their application in therapeutics | |
| IE54221B1 (en) | (+)-2-(1-(2,6-dichlorophenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-ene, the production thereof and the use thereof in pharmaceutical preparations | |
| US4727072A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| JPH04217955A (ja) | 置換ベンズインドールイミン誘導体及びその製法 | |
| FI84265C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. | |
| FI78081C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxi-n- (substituerad-fenyl)-n-bensylpropylaminer. | |
| JPS6120536B2 (fi) | ||
| FI66364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom vaerkmediciner anvaendbara 7-fenyl-4-metyl-hexahydro-1,4-oxazepiner | |
| FI84266C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-n-fenyl-n- (bensyl- eller -bensoyl)-3- -piperidinamin- eller -3-azepinaminderivat. | |
| US4758563A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use | |
| US4707499A (en) | 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia | |
| JPH0892248A (ja) | インドリノン誘導体 | |
| HU193079B (en) | Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPS63119442A (ja) | アミン化合物 | |
| HU180644B (en) | Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters | |
| WO1999009001A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs | |
| JPH0432074B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RIOM LABORATOIRES - C.E.R.M. |