FI87075C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro- och 3,4,5,6-tetrahydro-2h-oxazolocykloalkylpyridinderivat - Google Patents

Description

1 87075

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4,5-dihydro- ja 3,4,5, 6-tetrahydro-2H-oksatsolosykloalkyylipyridiinijoh-dannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää tiettyjen trisyklisten oksatsolonijohdannaisten valmistamiseksi, joita käytetään lisäämään sydänlihaksen supistusvoimaa. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeinä hoidettaessa sydämen vaj aatoimintaa.

10 Sydämen vajaatoiminta on fysiologinen tila, joka johtuu siitä, ettei sydänkammio pysty ylläpitämään riittävää verivirtausta kehon ääreiskudoksiin, ja sydämen vajaatoimintoja ovat verentukosta aiheuttava sydämen vajaatoiminta, taka- ja etuvajaatoiminta, oikean kammion ja vasem-15 man kammion vajaatoiminta sekä alhainen minuuttivolyymi. Sydämen vajaatoimintaa voi aiheuttaa sydänlihaksen paikallinen verettömyys, sydänlihaksen kuolio, liiallinen alkoholin käyttö, keuhkotulppa, infektio, anemia, sydämen ryt-mittömyys sekä koko elimistöön vaikuttava verenpainetauti. 20 Oireita ovat sydämen tiheälyöntisyys, väsyminen ponnisteltaessa, hengenahdistus, hengenahdistuksen helpottuminen pystyasennossa sekä keuhkopöhö.

Hoito käsittää joko edellä lueteltujen syiden poistamisen tai korjaamisen tai se on sydämen vajaatoimintati-25 lan seurantaa. Hoito tai seuranta voidaan suorittaa siten, että lisätään minuuttivolyymiä tai vähennetään sydämen työmäärää. Kun sydämen tekemää työtä voidaan helpottaa vähentämällä fyysistä toimintaa sekä fyysisellä että henkisellä levolla, minuuttivolyymin lisääminen on perintei-30 sesti käsittänyt digitalis-hoidon. Digitalis kiihottaa sydämen supistusvoimaa, mikä suurentaa minuuttivolyymiä ja parantaa kammion tyhjenemistä. Tällä tavoin digitalis-hoito normalisoi laskimopainetta ja vähentää ääreisverisuonten supistumista, verentungosta verenkierrossa sekä veren 35 liiallista läpivirtaamista elimissä.

2 870'/S

Valitettavasti parhaat mahdolliset digitalis-annokset vaihtelevat potilaan iän, koon ja tilan mukaan ja terapeuttisen ja myrkyllisen annoksen suhde on melko kapea. Useimmissa potilaissa kuolettava annos on vain noin 5 -5 10 kertaa pienin vaikuttava annos ja myrkylliset vaikutuk set ilmenevät jo annoksella, joka on 1,5 - 2,0 kertaa vaikuttava annos. Näistä syistä annos on määritettävä huolellisesti siten, että se sopii yksittäisiin ja säännöllisiin kliinisiin tutkimuksiin, ja sydänfilmi on välttämätön di-10 gitalis-myrkytyksen ensioireiden toteamiseksi. Tästä varotoimesta huolimatta digitalis-myrkytys havaitaan jopa joka viidennellä sairaalassa olevista potilaista, jotka saavat digitalis-hoitoa.

On selvästi ilmeistä, että tarvitaan vähemmän myr-15 kyllisiä ja tehokkaampia sydänlääkkeitä. Nyt on löydetty tiettyjä trisyklisiä otsatsoloneja, joilla on voimakas sydänlääke- ja verisuonia laajentava vaikutus ja joilla on digitalikseen verrattuna vähemmän myrkyllistä vaikutusta.

Keksintö koskee menetelmää 4,5-dihydro- ja 3,4,5,6-20 tetrahydro-2H-oksatsolosykloalkyylipyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava o y—nh ΪΓ- “ ‘ 30 jossa n on kokonaisluku 1 tai 2, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että vesipitoinen liuos, joka sisältää syklistä α-aminoketonia, jolla on kaava 3 87075 J.(CH2,n (2) jossa n on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan noin 2-5 -moolisen ekvivalentin kanssa N,N'-karbonyylidi-imi-10 datsolia noin 0 - 10 °C:n lämpötilassa, eristetään konden-saatiovälituote, kuumennetaan kondensaatiotuotetta noin 150 - 200 °C:n lämpötilassa alennetussa paineessa noin 5 -30 minuutin ajan ja eristetään tuote.

Näitä yhdisteitä voidaan käyttää verisuonia laajen-15 tavina lääkkeinä, sydänlihaksen supistusvoimaa lisäävänä aineena ja hoidettaessa sydämen vajaatoimintaa.

Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden oksatsolirengas esiintyy monissa tautomeerisissa muodoissa. Keksinnössä valmistettavien trisyklisten oksatsolonien, joilla on kaa-20 va 1, on tarkoitus käsittää myös tällaiset tautomeerit.

Kaavan 1 mukaisen oksatsolirenkaan rengastyppiatomi voidaan substituoida C^-alkyyliryhmällä, alkanoyyliryhmäl-lä, kuten asetyyliryhmällä tai bentsoyyliryhmällä. Nämä typpi-substituoidut yhdisteet ovat vastaavia kuin substi-25 tuoimattomat yhdisteet, pääasiallisesti siksi, että subs- tituentti lohkeaa sen jälkeen, kun lääke on annettu potilaalle, ja myös siitä syystä, että monilla typpi-substitu-oiduilla yhdisteillä on itsenäisesti merkittävä kyky lisätä sydänlihaksen supistusvoimaa, ja ne ovat käyttökelpoi-30 siä sydänlääkeaineina.

Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sekä vapaassa emäsmuodossa että happoadditiosuolojen muodossa. Happoadditiosuolat ovat vain mukavammassa muodossa käytettäviksi ja käytännössä suolan käyttö on tarkoituk-35 senmukaisempaa kuin vapaan emäksen käyttö.

4 87075

Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat" tarkoittaa kaikkia myrkyttömiä, kaavan 1 mukaisten emäsyhdisteiden orgaanisia tai epäorgaanisia happoadditio-suoloja. Esimerkkeinä sopivista suoloja muodostavista epä-5 orgaanisista hapoista ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-ja fosforihappo ja happometallisuolat, kuten natriummono-vetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkejä muista hapoista ovat esimerkiksi sulfonihapot, kuten me-taanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Voidaan 10 muodostaa joko mono- tai dihapposuoloja ja tällaiset suolat voivat esiintyä joko hydratoidussa tai pääasiallisesti vedettömässä muodossa. Happosuolat valmistetaan standardi-menetelmillä, kuten liuottamalla vapaa emäs vesi- tai ve-si/alkoholiliuokseen tai johonkin toiseen sopivaan liuot-15 timeen, joka sisältää sopivan hapon, ja eristämällä haihduttamalla liuos tai saattamalla vapaa emäs reagoimaan orgaanisessa liuottimessa, jossa tapauksessa suola erottuu suoraan tai se voidaan saada väkevöimällä liuos.

Keksinnön mukainen menetelmä on esitetty reaktio-20 kaaviossa 1 [katso Cava, M. P. ja Levinson, M. I., Tetrahedron 41 (1985), 5 061].

'I Reaktiokaavio 1

NH ~ /-N

·: 25 °j\ 0 rc(0,-VJ

(oJ(CH2,n (^CH2’n

30 (2) L N

T - - ^ O. xH

. N=c=0 7-N.

°γΛ ^-> VS

v & (pr N J N ^ 5 87075

Kaavan 2 mukaiset sykliset α-aminoketonit valmistetaan vastaavasta syklisestä kaavan 3 mukaisesta ketonista kaavan 3A mukaisen oksiimin ja paratolueenisulfonyylin, tosyylin (Ts), kaavan 3B mukaisen johdannaisen kautta, ku-5 ten on esitetty reaktiokaaviossa 2.

Kaavan 3A mukainen oksiimi valmistetaan helposti kaavan 3 mukaisesta syklisestä ketonista millä tahansa tunnetulla, tähän muutosreaktioon sopivalla menetelmällä, esimerkiksi saattamalla syklinen ketoni reagoimaan hydrok-10 syyliamiinin kanssa. Oksiimijohdannainen muutetaan sitten kaavan 3B mukaiseksi tosyylijohdannaiseksi millä tahansa standardimenetelmällä, kuten saattamalla tosyylikloridi reagoimaan protonin vastaanottajan, kuten trietyyliamiinin kanssa. Kaavan 3B mukainen tosyylijohdannainen muutetaan 15 sitten sykliseksi oksiimiksi käyttämällä hyväksi Neberin atominsiirtoreaktiota, hyvin tunnettua tapaa muuttaa keto-oksiimeja α-aminoketoneiksi, jota menettelyä selostetaan esimerkiksi seuraavassa julkaisussa: March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 20 McGraw Hill Book Company, New York, 1968, sivut 815 - 816, ja sitä tarkastellaan edelleen seuraavissa julkaisuissa: O'Brien, C., Chem. Revs. 64, (1964), 81; Cram, D. J., Fun-denmentals of Carbanion Chemistry (Academic Press, New York, 1965), s. 249; McCarty, C. G., Patai, S., toim., 25 Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond (Interscience, New York, 1970), s. 4 471; Stevens, T. S., Walts, W.

E., Selected Rearrangements 1973, s. 138; Tamyra, Y. et al., Synthesis 1973, s. 215; Parcell, R. F., Sanchez, J.

C., J. Org. Chem. 46 (1981), s. 5 229.

6 87075

Reaktiokaavio 2 s rr(CH2ln hjnoh rrV,CH2>n

I C3J Trietyyliamiini I

V IT N

(3) (3A) 10

N

Tsx JL (CH )

(3A) ____________TSC1 y [^Y

15 Trietyyliamiini

N

(3B) 20 N»2 1) Natriummetoksidi 0 (3B) Etanoli 1 ----> X (CH_) 2) 2 N HC1 2 n

:;! (OJ

25 N

(2)

Kaavan 3 mukainen yhdiste, jossa n on kokonaisluku 1, tunnetaan julkaisusta Epsztain, J. ja Bieniek, A., 30 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1985), s. 213. Tämä yhdiste ja yhdisteet, joissa n on kokonaisluku 2, voidaan val-- mistaa vastaavasta kaavan 4 mukaisesta yhdisteestä kaavan 4A mukaisen N-oksidijohdannaisen, kaavan 4B mukaisen ase-taattijohdannaisen (AcO) ja kaavan 4C mukaisen alkoholi-35 johdannaisen kautta, kuten reaktiokaaviossa 3 on esitetty.

7 87075 N-oksidijohdannaiset valmistetaan helposti millä tahansa asiantuntijoiden yleisesti tuntemalla tavalla, kuten käsittelemällä kaavan 4 mukaista yhdistettä vetyperoksidilla etikkahapossa tai muurahaishapossa. Asetaatti-5 johdannaiset valmistetaan sitten helposti kuumentamalla N-oksidi edullisesti palautusjäähdytyslämpötilaan esimerkiksi seoksena, jossa on vastaavaa kaavan 4A mukaista N-oksidijohdannaista ja etikkahappo-anhydridiä. Asetaat-tijohdannainen muutetaan sitten alkoholiksi yksinkertai-10 sella esterihydrolyysillä, esimerkiksi kuumentamalla liuosta, jossa on asetaattia laimeassa happo-vesiliuoksessa, kuten laimeassa suolahapossa (5 N). Kaavan 3 mukaiset sykliset ketonit valmistetaan sitten vastaavasta kaavan 4 mukaisesta alkoholista hapettamalla käyttäen hyväksi mitä 15 tahansa tehokasta, asiantuntijoiden yleisesti tuntemaa tapaa ja ottaen huomioon, että hapettava aine ei saa hapettaa muita funktionaalisia ryhmiä molekyylissä, kuten amiinityppeä. Patentinhakijat ovat hapettaneet kaavan 4 mukaiset alkoholit käsittelemällä niitä seoksella, jossa 20 on oksalyylikloridia ja dimetyylisulfoksidia, ja sen jälkeen lisäämällä protonin vastaanottajaa, kuten trietyyli-amiinia.

8 87075

Reaktiokaavio 3 5 f ' Η,Ο, (CH ) [ρΤ”',η — Φ ^ Ν Ι Ο (4) (4Α) 10

AcO

(4Α) Etikkahappo-anhydridi 15 5 * (pj

^ N

(4B) 20

HO

( 4b, η*/η2ο rnT<CH2,n : 25 -> ^ (4C) ' 30

1) DMSO

(4C) 2) Oksalyylikloridi (3)

3) 4C

35 4) TEA

9 87075

Kaavan 4 mukainen yhdiste, jossa n on kokonaisluku 1, valmistetaan pelkistämällä katalyyttisesti isokinolii-nia ja käyttäen esimerkiksi palladoitua hiiltä katalyyttinä. Kaavan 4 mukaiset yhdisteet, joissa n on kokonaisluku 5 2, muodostetaan 2 + 4:n tuotteesta Diels-Alderin kaltai sella additioreaktiolla, jossa 1,2,4-triatsiini reagoi syklopentanonin kanssa tai sykloheptanoni pyrrolidiinin kanssa, kuten on esitetty reaktiokaaviossa 4 ja kuvattu julkaisussa Boger, D. L. et ai., J. Org. Chem. 47 (1982), 10 s. 895. Enamiinin muodostusta helpotetaan vettä poistavalla aineella, kuten 4A-molekyyliseuloilla. 2 + 4-additio-reaktion tuotteesta saadaan saantona, itsestään tapahtuvan pyrrolidiinin ja molekyylitypen häviämisen jälkeen, haluttu kaavan 4 mukainen tuote. Yhdiste 1,2,4-triatsiini tun-15 netaan julkaisusta Pandler, W. W. ja Chen, T. K., J. Hete-rocyklic Chem. 767 (1970).

10 87075

Reaktiokaavlo 4 . ύ- 6 , 5 \_/ n r\ Γ\

J- . I — |M«P

„ ^ VJ

O

N* f '

20 Pyrrolidiini fCjT

.··. -4 (4) • * * : 25 ; . Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat sydänlääkeaineita, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen vajaatoimintaa, ja niiden uskotaan toimivan siten, että ne vahvistavat sydänlihaksen supistusvoimaa, ja ne vähentävät sydä-30 men kuormitusta niiden verisuonta laajentavan vaikutuksensa ansiosta. Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden hyöty sydän-lääkeaineina voidaan määrittää antamalla koeyhdistettä (0,1 - 100 mg/kg) suonensisäisesti, vatsakalvon sisäpuolelle, pohjukaissuoleen tai vatsaan, sopivassa vehikkelis-35 sä, sekarotuiselle koiralle (kumpaa tahansa sukupuolta).

11 87075

Koe-eläiminä olevat koirat nukutetaan ja valmistetaan eristämällä sopiva valtimo (esim. reisi- tai yleinen kaulavaltimo) ja laskimo (esim. reisi- tai yleinen kaula-laskimo) ja asetetaan 0,1 % natriumhepariinilla täytetyt 5 polyeteenikatetrit valtimoverenpaineen tallentamiseksi ja yhdisteiden antamiseksi, tässä järjestyksessä. Rintakehä avataan halkaisemalla rintalasta keskeltä tai aukaisemalla vasen viides kylkiluiden välinen tila ja muodostetaan sy-dänpussikehys sydämen tukemiseksi. Walton-Brodie-väljyys-10 mitta ommellaan oikeaan tai vasempaan kammioon sydänlihaksen supistusvoiman tarkkailemiseksi. Nousevan aortan tyveen voidaan asettaa sähkömagneettinen sondi mittaamaan suuretta minuuttivolyymi miinus sepelvirtaus. Katetri voidaan laittaa myös sydämen vasempaan eteiseen tai vasempaan 15 kammioon tallentamaan vasenta eteispainetta tai vasenta kammiopainetta. Sydämen vajaatoiminta aiheutetaan antamalla natriumbentobarbitaalia (20 - 40 mg/kg) ja sen jälkeen jatkuvana ruiskeena 0,25 - 2 mg/kg/min, tai propanololi-hydrokloridia (4 mg/kg) ja sen jälkeen jatkuvana ruiskeena 20 0,18 mg/kg/min sydämen läpi kulkevaan vereen. Sen jälkeen kun jompaa kumpaa sydämen toimintaa rauhoittavaa ainetta on annettu, oikean eteisen paine kasvaa huomattavasti ja minuuttivolyymi pienenee merkittävästi. Jos koeyhdiste muuttaa nämä vaikutukset käänteisiksi, se on osoitus sy-25 dänlääkeainevaikutuksesta.

Taulukossa 1 on esitetty koetuloksia, jotka saatiin jäljempänä olevien esimerkkien 1 ja 2 yhdisteille edellä kuvattua menetelmää käyttäen. Tulokset on annettu EDCf.30*-arvona eli tehoavana annoksena, joka tuottaa 30 %:n nousun 30 sydämen supistusvoimassa. Sydämen supistusvoiman lisäys on suoraan verrannollinen sydämen pumppaustoimintaan, joten EDcf30» lisää sydämen minuuttivolyymiä myös 30 %:lla.

Esim. n:o EDcr3(n 35 __________ ____________________________________________________________________ 1 0,39 mg/kg (iv.) 2 _0,30 mg/kg ( iv. )_ 87075

Annettavan aktiivisen aineosan määrä voi vaihdella suuresti tietyn käytettävän annosyksikön, hoitoajan ja hoidettavan potilaan iän ja sukupuolen, sekä hoidettavan sairauden vakavuuden mukaan. Kokonaismäärä annettavaa ak-5 tiivistä aineosaa on yleensä noin 0,1 mg/kg - 100 mg/kg ja edullisesti 0,3 mg/kg - 20 mg/kg. Yksikköannostus voi sisältää 25 - 500 mg/kg aktiivista aineosaa ja se voidaan ottaa yhtenä tai useampana kertana päivässä. Kaavan 1 mukainen aktiivinen yhdiste voidaan antaa yhdessä farmaseut-10 tisen kantaja-aineen kanssa, käyttäen tavanomaisia annos-tusyksikkömuotoja, joko suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tai paikallisesti.

Tässä käytettävällä termillä "potilas" tarkoitetaan lämminverisiä eläimiä, esimerkiksi lintuja, kuten kanoja 15 ja kalkkunoita, sekä nisäkkäitä, kuten lampaita, hevosia, nautakarjaa, porsaita, koiria, kissoja, rottia, hiiriä sekä kädellisiä ihminen mukaan lukien.

Edullinen antamistapa on antaa yhdiste suun kautta. Annettaessa suun kautta yhdisteet voidaan formuloida kiin-20 teiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, keilamaisiksi kapseleiksi, pas-•:· tilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, liuoksiksi, suspensiok si tai emulsioiksi.

Kaavan 1 mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös 25 ruoansulatuskavan ulkopuolelle, mikä tarkoittaa sitä, että ne voidaan antaa ihonalaisesti, suonensisäisesti, lihakseen tai vatsakalvon sisäpuolelle, ruiskeina annettavina annostuksina, jotka sisältävät yhdistettä fysiologisesti hyväksyttävässä laimentimessa yhdessä farmaseuttisen kan-30 taja-aineen kanssa.

Aktiivinen aineosa voidaan antaa myös pitkitetysti vapautuvan systeemin avulla, jolloin kaavan 1 mukainen yhdiste vapautuu vähitellen hoitojakson aikana säädetyllä, yhdenmukaisella nopeudella reagoimattomasta tai biohajaan-35 tuvasta kantaja-aineesta sen diffuusion, osmoosin tai ha- 13 87075 joamisen avulla. Säädettävä lääkeaineen vapautuminen voi olla iholle tai poski-, kielenalus- tai nenän sisällä oleville kalvoille asetettavan laastarin tai siteen muodossa, tai ne voivat olla vähitellen hajoavien, suun kautta an-5 nettavien tablettien tai kapselien muodossa, tai ne voivat vapautua ruoansulatuksen yhteydessä. Annettaessa lääke pitkitetysti vapautuvassa muodossa, ruumiin kudokset ovat jatkuvasti alttiina vaikuttavalle annostukselle kaavan 1 mukaista yhdistettä. Pitkitetysti vapautuvassa muodossa 10 annettavan yksikköannostuksen määrä on suurinpiirtein vaikuttavan päivittäisen annostuksen määrä kerrottuna niiden päivien lukumäärällä, jonka ajan kantaja-aineen tulee pysyä potilaan ruumiissa, iholla tai kalvoilla.

Seuraavat erityiset esimerkit valaisevat tämän 15 keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.

Esimerkki 1 4,5-dihydro-oksatsolo-[5,4-f]-isokinolin-2(3H)- onin valmistus A) 5-hydroksi-iminoisokinoliinin (kaava 3A; n = 1) 20 valmistus

Isokinolin-5-onia (21,57 g, 0,147 M) ja hydroksyy-liamiinia (15,55 g, 0,22 M) sekä noin 300 ml kuivaa etano-.··. lia ja 75 ml pyridiiniä sekoitettiin yhdessä seoksen pa- - - lautusjäähdytyslämpötilassa 6 tuntia. Liuotin poistettiin 25 sitten haihduttamalla ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli dietyylieetteriä ja vettä (600 ml, noin 1:1). Orgaaninen faasi erotettiin ja uutettiin vedellä jäljelle jääneen pyridiinin poistamiseksi, pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsul-30 faattikiteiden päällä. Epäorgaaninen aine poistettiin suodattamalla ja liuotin haihduttamalla, jolloin jäi 14,7 g haluttua tuotetta (61,7 %:n saanto).

B) 5-hydroksi-iminoisokinoliinin tosyyliesterln " (kaava 3B; n = 1) valmistus 35 Tosyylikloridia (20,7 g, 0,109 M) lisättiin vähi- 14 870 75 telien 5 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 5-hydroksi-iminoisokinoliinia (14,7 g, 0,0906 M) kuivassa pyridiinis-sä (noin 200 ml) 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin sitten noin 0 °C:ssa 2 tuntia lisäyksen päätyttyä, sitä jäähdytettiin 5 noin 4 °C:ssa 48 tuntia ja lopulta reaktio tukahdutettiin noin 1 200 ml:11a vettä. Kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin (75,9 %); sp. 125 - 127 °C (hajoaa).

C) 6-aminolsokinolin-5-onin (kaava 2; n = 1) 10 valmistus

Pallomaisia natriumpaloja (2,37 g, 0,103 M) lisättiin kuivaan etanoliin (50 ml) ja sekoitettiin, kunnes natrium oli liuennut täydellisesti. Seos, jossa oli 5-hyd-roksi-iminoisokinoliinin tosyyliesteriä (0,0687 M) ja eta-15 nolia (350 ml), lisättiin 5 minuutin aikana ja sen annettiin sitten reagoida huoneen lämpötilassa noin 2½ tuntia ja myöhemmin noin 4 °C:ssa yön yli. Seos lisättiin dietyy-lieetteriin (noin 2,5 1), sitten seos suodatettiin saostuman poistamiseksi. Suodos uutettiin suolahapolla (noin 400 20 ml, 2 N HC1) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin haluttu tuote (70,0 %).

:· D) 4,5-dihydro-oksatsolo-[5,4-f]-isokinolin-2(3H)- onin (kaava 1; n = 1) valmistus N,N'-karbonyylidi-imidatsolia (16 g) lisättiin : 25 liuokseen, jossa oli 6-aminoisokinolin-5-onia (6,0 g, 0,0255 M) vedessä (75 ml), 0 °C:ssa 5-10 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu noin 15 minuuttia, se uutettiin etyyliasetaatilla (400 ml). Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsul-. : 30 faattikiteiden päällä. Kun epäorgaaninen aine oli suodatettu pois, liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä kuumennettiin 170 °C:ssa tyhjössä 10 - 15 minuuttia, sen annettiin jäähtyä, sitten se uutettiin vedellä vapautuneen imidatsolin poistamiseksi. Vesifaasi poistettiin 35 dekantoimalla ja näin saatiin haluttu tuote; sp. 290 - 15 87075 292 °C.

Analyysi yhdisteelle C10H8N2O2:

Laskettu: C 63,82 H 4,28 N 14,89

Saatu: C 63,68 H 4,32 N 14,68 5 Esimerkki 2 3,4,5,6-tetrahydro-2H-oksatsolo-[5',4':3,4]-syklo-hepta-[1,2-c]-pyridin-2-onin valmistus A) Syklohepta-[l,2-c]-pyridiinin N-oksidin (kaava 4A; n = 2) valmistus 10 Vetyperoksidia (30 ml, 30 %) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli syklohepta-[l,2-c]-pyridiiniä (28,40 g, 0,193 mol) ja etikkahappoa (120 ml) huoneen lämpötilassa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta kuumennettiin sekoittaen 70 - 80 °C:ssa 11 tuntia, minkä jälkeen lisät-15 tiin vielä vetyperoksidia (30 ml, 30 %) ja seosta sekoitettiin vielä 12 tuntia kuumentaen ja 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Haaleankeltäinen reaktioseos (noin 200 ml) väkevöitiin 75 ml:ksi pyörivässä haihduttimessa, sitten se laimennettiin 100 ml:11a vettä ja väkevöitiin noin 50 20 ml:ksi pyörivässä haihduttimessa. Haaleankeltainen neste laimennettiin metyleenikloridilla (300 ml), sitten se :* neutraloitiin kiinteällä kaliumkarbonaatilla (pH noin 8) ja suodatettiin seliitin läpi. Suodos kaadettiin erotus-suppiloon ja orgaaninen kerros poistettiin ja pestiin suo-• 25 laliuoksella, kuivattiin ja suodatettiin. Väkevöimällä suodos saatiin 26,75 g (85 %) haaleankeltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine pestiin heksaanilla ja otettiin sitten talteen Buchner-suppiloon, jolloin saatiin 24,72 g haluttua tuotetta vaalean kullankeltaisena kiinteänä ai-30 neena.

B) Asetyylioksisyklohepta-[1,2-c]-pyridiinin (kaava 4B; n = 2) valmistus

Syklohepta-[1,2-c]-pyridiinin N-oksidia (24,00 g, 0,147 mol) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuokseen, 35 jossa oli etikkahappo-anhydridiä (140 ml). Syntynyttä kel-

ie 870 7 S

täistä seosta sekoitettiin sitten 2 tuntia sen palautus-jäähdytyslämpötilassa ja yön yli huoneen lämpötilassa. Ylimäärä etikkahappo-anhydridiä poistettiin haihduttamalla noin 55 °C:ssa pyörivässä haihduttimessa ja tummanruskea, 5 öljyinen jäännös tislattiin (170 °C; 0,03 mm) ja kromato-grafoitiin silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli etyyliasetaattia metyleenikloridissa (1:4), ja näin saatiin haluttu tuote.

C) 5-hydroksisyklohepta-[l,2-c]-pyrldiinin (kaava 10 4C; n = 2) valmistus

Liuosta, jossa oli 5-asetyylioksisyklohepta-[l,2- c]-pyridiiniä suolahapossa (75 ml, noin 5 N), kuumennettiin ja sekoitettiin liuoksen palautusjäähdytyslämpötilas-sa 6½ tuntia. Syntynyttä punaista liuosta sekoitettiin yön 15 yli, sitten se neutraloitiin kiinteällä K2C03:lla (pH 8), ja öljyinen saostuma uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Suodattamalla seliitin läpi saatiin vaaleankeltainen suodos, josta väkevöitäessä saatiin kumimaista 20 ruskeaa kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi heksaanissa ja otettiin talteen suodattamalla. Vaalean kullankeltaisen kiinteän aineen saanto oli 5,10 g (59 %); sp. 127 - 129 °C.

Analyysi yhdisteelle C10H13NO: 25 Laskettu: C 73,59 H 8,03 N 8,58

Saatu: C 73,32 H 8,04 N 8,52 ja C 73,28 H 8,20 N 8,70 D) Syklohepta-[l,2-c]-pyrldln-5-onin (kaava 3; n = 2) valmistus ' 30 Dimetyylisulfoksidia (9,37 g, 0,12 mol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli oksalyyliklo-ridia (7,61 g, 0,060 mol) metyleenikloridissa (120 ml) ja jonka lämpötila pidettiin -70 - -60 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia -70 °C:ssa, sitten lisättiin nopeasti 35 (noin 10 minuutin aikana) ja pitäen reaktioseoksen lämpö- 17 87075 tila -70 °C:ssa, liuos, jossa oli 5-hydroksisyklohepta-[1,2-c]-pyridiiniä (10,00 g, 0,061 mol) ja lisää dimetyy-lisulfoksidia (12 ml), joka oli metyleenikloridissa (noin 115 ml). Kun oli sekoitettu 30 minuuttia -75 - -60 °C:ssa, 5 saostui kiinteää ainetta. Trietyyliamiinia (37,026 g, 0,366 mol) lisättiin nopeasti -70 °C:ssa ja syntynyttä keltaista reaktioseosta sekoitettiin -70 °C:ssa noin 10 minuuttia, sitten seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Kun reaktioseos oli ollut noin 48 tuntia huoneen 10 lämpötilassa, se tukahdutettiin vedellä (600 ml), orgaaninen faasi erotettiin, sitten uutettiin vedellä (2 x 500 ml), natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (5 %; 2 x 500 ml) ja suolaliuoksella. Kuivaamisen jälkeen orgaaninen kerros suodatettiin seliitin läpi ja väkevöitiin haihdut-15 tamalla liuotin ja näin saatiin 9,00 g ruskeaa öljyä. Tislaamalla (90 - 120 °C; 0,03 mm) saatiin haluttu tuote keltaisena nesteenä (7,41 g, 75 %).

Analyyttinen näyte valmistettiin kromatografoimalla noin 0,1 g 20 x 20 cm:n TLC-levyllä eluoiden seoksella, 20 jossa oli 35 % etanolia ja 65 % metyleenikloridia. Analyysi yhdisteelle C10H11NO (163,20):

Laskettu: C 74,50 H 6,88 N 8,69

Saatu: C 74,53 H 7,08 N 8,65 ; E) 5-hydroksi-iminosyklohepta-Cl,2-c]-pyridiinin 25 (kaava 3A; n = 2) valmistus

Hydroksyyliamiinihydrokloridia (2,20 g, 0,317 mol) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli syklohepta-[1,2-c]-pyridin-5-onia ja trietyyliamiinia (15,00 ml), ja syntynyttä keltaista liuosta sekoitettiin yön yli sen pa-30 lautusjäähdytyslämpötilassa. Haaleankeltainen liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sitten se väkevöitiin haihduttamalla liuotin tahnamaiseksi keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin seokseen, jossa oli vettä ja dietyylieetteriä (1:1, noin 700 ml), ja keltainen 35 Et20-kerros erotettiin ja uutettiin vedellä (2 x 500 ml).

18 87075 pestiin suolaliuoksella ja sitten kuivattiin (MgS04). Suodattamalla seliitin läpi ja sen jälkeen väkevöimällä suo-dos saatiin 2,30 g (53 %) keltaista kiinteää ainetta, josta heksaanissa kuivaksi jauhamisen ja etanolin vesiliuok-5 sesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin haluttu tuote; sp. 164 - 167 °C.

Analyysi yhdisteelle C10H12N2O (176,22);

Laskettu: C 68,15 H 6,87 N 15,90

Saatu; C 68,42 H 7,00 N 15,97 10 F) 5-hydroksi-iminosyklohepta-[1,2-c]-pyridllnln tosyyliesterin (kaava 3B; n = 2) valmistus Tosyylikloridia (3,03 g, 0,0159 mol) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-hydroksi-iminosyklohepta- [1,2-c]-pyridiiniä (2,80 g, 0,0159 mol) ja 15 trietyleeniamiinia (10,89 g, 0,107 mol) kuivassa metylee-nikloridissa ja jonka lämpötila pidettiin -2 °C:ssa. Reaktion annettiin edetä noin 12 tunnin ajan noin 0 °C:ssa, ja syntynyt ruskea seos tukahdutettiin vedellä (500 ml). Orgaaninen faasi uutettiin vedellä (2 x 500 ml), pestiin 20 suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Suodattamalla seliitin läpi ja sen jälkeen väkevöimällä suodos ja kuivaamalla t tyhjössä saatiin haluttu tuote; 5,00 g.

G) 6-aminosyklohepta-[1,2-c]-pyridin-5-onin : -'- (kaava 2; n = 2) valmistus 25 Liuos, jossa oli 5-hydroksi-iminosyklohepta-[1,2- c]-pyridiinin tosyyliesteriä (5,00 g, 0,151 mol) etanolissa ( 50 ml ) , lisättiin etanolipitoiseen liuokseen, jossa oli natriumetoksidia, joka oli valmistettu antamalla nat-riumetallin (0,76 g) ja etanolin (75 ml) reagoida keske-- 30 nään. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa noin 1 3/4 tuntia ja noin 0 °C:ssa noin 12 tuntia, se kaadettiin dietyylieetteriin (500 ml), suodatettiin ja uutettiin suolahapolla (2 N, 2 x 50 ml). Vesikerros uutettiin dietyyli-eetterillä (200 ml) ja haluttu tuote, 4,20 g, eristettiin 35 vesifaasista haihduttamalla liuotin.

19 87075 H)_3,4,5,6-tetrahydro-2H-oksatsolo-[5', 4': 3,4] - syklohepta-[l,2-c3-pyridin-2-onin (kaava 1; n = 2) valmistus N,N'-karbonyylidi-imidatsolia (4,86 g, 0,030 mol) 5 lisättiin vähitellen sekoitettuun 6-aminosyklohepta- [1,2-c]-pyridin-5-onin vesiliuokseen (4,20 g, 0,0169 mol), jonka lämpötila pidettiin 2 °C:ssa. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia, lisättiin etyyliasetaattia (noin 300 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes se oli saavuttanut huoneen 10 lämpötilan. Orgaaninen faasi uutettiin vedellä (150 ml), pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Vaaleanruskeaa kiinteää ainetta, joka erottui liuottimen haihduttamisen jälkeen, kuumennettiin (180 °C) 35 minuuttia, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitten se tukahdutet-15 tiin vedellä (200 ml). Vesiseosta sekoitettiin noin 12 tuntia ja ruskea jäännös otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja sitten metyleeniklo-ridilla (50 ml) ja uudelleenkiteytettiin etanolin vesi-liuoksesta (50 %, noin 50 ml), jolloin saatiin 0,29 g ha-20 luttua tuotetta; sp. >285 °C.

Analyysi yhdisteelle CnH10N2O2 (202,21):

Laskettu: C 65,33 H 4,98 N 13,86

Saatu: C 65,19 H 4,99 N 13,75

Claims (1)

1. 20 b 7075 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4,5-di-hydro-ja 3,4,5,6-tetrahydro-2H-oksatsolosykloalkyylipyridiini-5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava O. ^-NH ,0 * (CH ) (D (Cj 15 jossa n on kokonaisluku 1 tai 2, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vesipitoinen liuos, joka sisältää syklistä α-aminoketonia, jolla on kaava NH_ y; 1 (2) 1 (CH-) 25. n 30 jossa n on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan noin 2-5 -moolisen ekvivalentin kanssa N,N'-karbonyylidi-imi-datsolia noin 0-10 °C:n lämpötilassa, eristetään konden-saatiovälituote, kuumennetaan kondensaatiotuotetta noin 150 - 200 °C:n lämpötilassa alennetussa paineessa noin 35 5-30 minuutin ajan ja eristetään tuote. 2i 87075 Förfarande för framställning av terapeutiskt akti-va 4,5-di-hydro- och 3,4,5,6-tetrahydro-2H-oxazolocykloal-, 5 kylpyridinderivat med formeln Ov >-NH 1° vX X<CH 2>n <l) pT ^ N ^ 15 i vilken n är heltalet 1 eller 2, eller för framställning av deras farmaceutiskt godtagbara salter, k ä n n e -t e c k n a t därav, att en vattenhaltig lösning, som innehäller ett cykliskt α-aminoketon med formeln 20 -·- NH- T I (2) - ; 25 X<CH2» n • (Sr N * 30 i vilken n är ovan definierad, bringas att reagera med cirka 2-5 -molär ekvivalent av N,N'-karbonyldi-imidazol vid en temperatur av cirka 0-10 °C, kondensationsmellan-produkten isoleras, kondensationsprodukten uppvärmes vid en temperatur av cirka 150 - 200 °C vid undertryck för 35 cirka 5 - 30 minuter och produkten isoleras.