FI56528C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI56528C FI56528C FI39672A FI39672A FI56528C FI 56528 C FI56528 C FI 56528C FI 39672 A FI39672 A FI 39672A FI 39672 A FI39672 A FI 39672A FI 56528 C FI56528 C FI 56528C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- temperature
- cooh
- pyrrylisalicylic
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
μ,^Τ-η Γοΐ KUULUTUSJULKAISU rrr0Q
IBJ (11) uTLAGG N I NGSSKRI FT OODZO
5¾¾¾ C Patentti *y3nr,--tty II .2 1930 4t£l2) Patent ir.eddelr.t ^ ^ (51) Kv.ik.*/int.ci.· C 07 D 207/32 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentaroeknlng 396/72 (22) Hakemlspllvl — Anseknlngtdag lH.02.72 (23) Alkuplivi — Giltighetsdag lh.02.7 2 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offenttig 15.08.73
Patentti- ja rekisterihallitus .... . ,, ., 9 (44) N&htlväktipanon Ja kuul.Julktlsun pvm. —
Patent- och reglsterstyrelsen Ansöksn utlagd och utl.skrlften publicend 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird pj-lorltet (71) Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Lewis Hastings Sarett, Skillman, William Vance Ruyle, Scotch Plains,
New Jersey, USA(US) (7*0 0y Roister Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 5 “N -py rryy1 i s ai i syy 1 i hapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 5-N-pyrrylsaiicylsyra Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän 5-N-pyrryylisalisyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava
k/ w/ °H
U00H
5-N-pyrryylisalisyylihappo ja sen esterit, suolat, amidit ja 0-alkanoyyli-johdannaiset ovat käyttökelpoisia tulehduksia estäviä, kuumetta ehkäiseviä ja analgeettisia aineita, joiden ärsyttävä vaikutus vastaanottajan mahalaukkuun on vähäinen. Sitä voidaan käyttää tulehduksen hoitoon ja kivun lievittämiseen esimerkiksi sellaisten sairauksien kuten nivelreuman, luu-niveltulehduksen, kihdin, / 56528 infektio-niveltulehduksen ja reumaattisen kuumeen yhteydessä. Lisäksi sillä on parempi teho ja vähäisempi taipumus aiheuttaa sivuvaikutuksia kuin vastaavilla aikaisemmin tunnetuilla yhdisteillä ja tästä syystä sen terapeuttinen arvo on suurempi.
Tulehduksen, kivun tai kuumeen hoito 5~N-pyrryylisalisyylihapolla suoritetaan antamalla yhdistettä potilaille suun kautta myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan yhteydessä, lähinnä tabletin tai kapselin muodossa.
Myrkytön farmaseuttinen kantaja voi olla esimerkiksi joko kiinteätä tai nestemäistä ainetta. Esimerkkeinä kiinteistä kantajista ovat laktoosi, maissi-tärkkelys, gelatiini, talkki, hydrattu kasvivaha, steariinihappo, magnesiumstea-raatti, kaoliini, ruokosokeri, agar, pektiini, cab-o-sil, ja akaasia. Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat maapähkinäöljy, oliiviöljy, sesamöljy ja vesi.
Samoin kantaja tai laimennin voi sisältää hidastusainetta kuten glyseryylimono-stearaattia tai glyseryyli-di-stearaattia yksinään tai vahan kera. Terapeuttisesti käyttökelpoisia seoksia voidaan käyttää useina lääkemuotoina. Esimerkiksi käytettäessä kiinteätä kantajaa, seokset voivat olla tabletteina, kapseleina, jauheina, lääkenappeina tai pastilleina, jotka on valmistettu tavallisin lääkkeiden valmistusmenetelmin. Käytettäessä nestemäistä kantajaa preparaatti voi olla pehmeän gelatiinikapselin, siirapin tai nestesuspension muodossa.
Aktiivista ainetta annetaan lääkekoostumuksena noin 1 mg - lUo mg potilaan kehon painon kiloa kohti päivässä (50 mg - 10 g päivässä potilasta kohden), lähinnä noin 2 mg - 70 mg kehon painon kiloa kohti päivässä (100 mg - 5 g päivässä potilasta kohden). Nopein ja tehokkain tulehdusta ehkäisevä vaikutus saavutetaan antamalla suun kautta päivittäin annos, jonka määrä on noin i*-10 mg/kilo/ päivä. On kuitenkin selvää, että vaikkakin edellä on esitetty suositeltavat annos-rajat, kunkin tietyn potilaan annosmäärä riippuu monista tekijöistä, jotka muuttavat lääkkeiden vaikutusta, ja jotka lääkeaineita hoidossa käyttävien alan asiantuntijoiden on huomioitava, kuten esimerkiksi iästä, kehon painosta, sukupuolesta, antoajasta, antotavasta, erittymisnopeudesta, lääkkeen koostumuksesta, potilaan reaktioherkkyydestä ja sairauden vaikeusasteesta.
Koestusmenetelmä, jolla tulehdusta estävä vaikutus määritetään, perustuu yhdisteen kykyyn ehkäistä indusoitu turvotus kun tulehdusta estävää ainetta (flogistista) on injektoitu rotan käpälän kudokseen. Kuuden koirasrotan muodostamille ryhmille (Sprague Davley-rotu, 150 - 15 g) annetaan kullekin suun kautta kokeiltavia yhdisteitä tuntia ennen kuin oikean takatassun jalkapohjan pintaan injektoidaan 0,1 ml 1-prosenttista karrageeni-suspensiota.
5 66528 Käpälän tilavuus mitataan heti ja uudestaan kolme tuntia myöhemmin määrittämällä een syrjäyttämän elohopean tilavuus ja merkitsemällä tiedot automaattisesti muistiin. Immersio- ja lopputilavuuksien välinen erotus vastaa aiheutetun turvotuksen mittaa. Kokeiltavat yhdisteet on suspendoitu tai liuotettu 0,5-prosenttiseen metyyliselluloosaliuokseen, kontrollieläinten saadessa vain metyyliselluloosaa.
Edellä esitetyllä koestusmenetelmällä tiedetään olevan vastaavaisuus-suhde tulehdusta ehkäisevään vaikutukseen ihmisillä ja se on normin mukainen koe» jota käytetään tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen määrittämiseen. Tämän korrelaation olemassaolo on osoitettu yhdisteiden avulla» joiden tiedetään olevan kliinisesti aktiivisia» ja joita ovat indometasiini^saspiriini, butasoli-iiini» oksifenbutatsoni,kortisoni» hydrokortisoni ja ‘•ek-ainetason·*.
Tätä menetelmää käyttäen on osoitettu» että heterosyklisinä salisyylihappoina tunnettujen yhdisteiden ryhmällä on yleisesti tulehduksia estävä vaikutus. Tämän laajan ryhmän yhdisteistä erityisesti 5-N-pyrryylisalisyylihapolla on osoitettu olevan suurempi aktiviteetti kuin muilla. Parhaimpana »kr tiivisuuden mittana tunnetaan ED^-arvo, ja se on koeyhdisteen annosmäärä, joka ehkäisee turvotusta 50
Seuraavassa taulukossa I ovat 5“N“Py*ryylisalisyylihapon, aspiriinin ja useiden heterosyklisten salisyylihappojen ryhmään sisältyvien yhdisteiden ED--.-arvot.
Taulukko I
^Het)-^ ^-OH
^ COOH
(Het) ED^ (mg/kg) H-pyrryyli 67 tiatsol-2-yyli 190 tiatsol-4-yyli 150 okeatsol-4-yyli 900 oksateöl-5-yyll 600 pyrrol-2-yyli 150 pyrimidin-4-yyli 550 pyridin-2-yyli 250-450 pyridin-3-yyli 480 imidatsol-2-yyli 300 56528 k imidatsol-H-yyli 200 imidatsol-l-yyli 350 pyrimidin-3-yyli l80 pyratsol-2-yyli i+80 pyratsol-3-yyli 350 tiatsol-5-yyli 105 1.2.3- tiatsol-2-yyli 220 1.2.3- triatsol-l-yyli 550 l,2,l*-triatsol-U-yyli 550 aspiriini 78 Tästä taulukosta I selviää, että 5-N-pyrryylisalisyylihappo on paljon aktiivisempi tulehduksia estävänä aineena kuin mikään muista heterosyklisistä salisyylihapoista ja se on hieman aktiivisempi kuin aspiriini.
Aspiriiniin nähden 5~N-pyrryylisalisyylihapon suurena etuna on kuitenkin sen hyvin vähäinen toksisuus, ja niin ollen sen terapeuttinen indeksi on paljon edullisempi. Aspiriiniterapiassa vakavin ja parhaiten tunnettu sivuvaikutus on vatsaverenvuoto. Tämän vaikutuksen tutkimiseksi suoritetulla normin mukaisella kokeella aspiriinin osoitettiin aiheuttavan vatsaverenvuotoa 50 prosentilla koe-eläimistä annosten ollessa 13-16 mg/kg. Samassa kokeessa 5-N-pyrryylisalisyyli-hapon ei todettu aiheuttavan vatsaverenvuotoa annoksien ollessa jopa l600 mg/kg eli monin kerroin käytännössä kysymykseen tulevaa annosta suurempi.
Vatsaverenvuotokokeen pöytäkirja on seuraavanlainen:
Annokset annettiin viiden Holtzman-urosrotan ryhmille suun kautta ja neljän tunnin kuluttua eläimet tapettiin metoheksitaalilla. Vatsalaukut poistettiin, avattiin pitkin isokaarretta ja tarkastettiin vatsaverenvuodot. Jokaista verenvuotoaluetta, jonka suurin läpimitta oli 2 mm tai suurempi, pidettiin positiivisena näyttönä ja ilmoitettiin vatsaverenvuoto-esiintymäksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 5~N-pyrryylisalisyylihapon valmistamiseksi on tunnusomaista, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava
^ OH C00H
5 (a) yhdisteellä, jolla on kaava 56528 I—^El I—<.
E1 jossa R^ on C^_^-alkoksi, kloori, bromi, O-tolueenisulfonyyli, O-bentseenisulfo-nyyli, O-metaanosulfonyyli tai O-bentsoyyli, vahvan happokatalysaattorin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa; (b) meripihkahappoaldehydillä inertissä liuottimessa 50°C:n ja palautus-jäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa; (c) sokerihapolla 200~300°C:ssa 2-6 tuntia; (d) yhdisteellä, jolla on kaava <jm2-CH2-Ri ch2-ch2-r1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, kiehuvassa dioksaanissa, ja sen jälkeen dyhydrataan kiehuvassa ksyleenissä dehydrauskatalysaattorin läsnäollessa; (e) formaldehydillä ja natriumsyanidilla vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan <-(3_karboksi-H-hydroksianilino)asetonitriiliä, jota käsitellään akroleiinilla pH 8:ssa.
Keksinnön mukaisia reaktiovaihtoehtoja (a) - (e) voidaan esittää seuraavilla reaktiokaavioilla: R1 // ^ / happok^ta- // \ (a) HO-/' W + 0 -"f f NV= \ / \_ lysaatton \-/ >-
COOH R COOH
<b) ho ch2-ch2 -> „0
COOH OHC CHO COOH
(c) HO ^ NH2+H00C-CH-CH-fcH-?H-C00H —-™ennus > HO N ^
COOH COOH
: r 56528 <4> H°-/^)-NHg- 1¾ ‘ ™2 j™™S22H^H0^~"V N /"*
COOH \2 Λ COOH
\ Kl HO \ / NH0+ H<?_H ->Ηθγ 7-NHCH0CN + CH_ = CH-C-H —> ΈΩ^ l/
(e) \=/ HCN W \=J
C00H COOH ST
Edellä olevissa kaavoissa on C^_^~alkoksi, kloori tai bromi, O-tolueenisulfo-nyyli, O-bentseenisulfonyyli, O-metaanisulfonyyli tai O-bentsoyyli.
Reaktiovaihtoehdossa (a) pyrrolirengas muodostetaan kondensoimalla sopivasti substituoitu tetrahydrofuraani 5~aminosalisyylihapon kanssa. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilan ja seoksen kiehumapisteen välillä olevassa lämpötilassa noin 5~6o minuutin aikana vahvasti happamen katalysaattorin, kuten sulfonihapon läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa tai ilman liuotinta.
Reaktiovaihtoehdossa (b) pyrrolirengas muodostetaan kondensoimalla meri-pihkahappodialdehydi 5-aminosalisyylihapon kanssa. Reaktio suoritetaan noin 50°C:n ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä olevassa lämpötilassa, edullisesti 100°C:ssa, inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dime-tyylisulfonissa tai dimetyylisulfoksidissa.
Reaktiovaihtoehdossa (c) pyrrolirengas muodostetaan kondensoimalla soke-rihappo 5_aminosalisyylihapon kanssa. Reaktio suoritetaan kuumentamalla noin 200-300°C:ssa 2-6 tuntia.
Reaktiovaihtoehdossa (d) ensimmäisessä vaiheessa muodostetaan 5-N-pyrrolidiinisalisyylihappo, joka toisessa vaiheessa dehydrataan pyrroliren-kaan muodostamiseksi. Dehydrauskatalysaattorina voidaan käyttää yleisesti dehydrausreaktioissa käytettyjä katalysaattoreita, kuten palladium-, platina-, nikkelikatalysaattoria, joka voi olla kantajalla, kuten hiilellä tai asbestilla, tai ilman kantajaa. Dehydraus suoritetaan keittämällä N-pyrrolidiiniyhdisteen liuosta korkealla kiehuvassa bentseenijohdannaisliuottimessa, esim. ksyleenis-sä 12-U8 tuntia dehydrauskatalysaattorin läsnäollessa.
Reaktiovaihtoehdon (e) ensimmäisessä vaiheessa 5~aminosalisyylihappo saatetaan reagoimaan formaldehydin ja natriumsyanidin kanssa vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa. Pyrrolirenkaan muodostamiseksi saatuoC-(3_karboksi-l+-hydroksianilino)asetonitriili kondensoidaan akroleiinin kanssa. Reaktio suoritetaan alkoholiliuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa noin pH 8:ssa 7 S6528 huoneen lämpötilassa. Tuote saostetaan säätämällä pH happoa lisäämällä arvoon 1.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 15>3 g 5-aminosalisyylihappoa ja 13,2 g 2,5~dimetoksi-tetrahydrofuraania lämmitetään sekoittaen kiehumislämpötilassa 0,3 tuntia 0,7 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 150 ml:aan kylmää vettä. Reaktioseos uutetaan kerran 100 ml:11a eetteriä ja vesikerrosta lämmitetään eetterin kiehuttamiseksi pois. Sen jälkeen seos jäähdytetään jäähauteessa, jolloin kiteytyy kiinteätä ainetta. Kiinteä aine suodatetaan ja uutetaan sitten 50°C:ssa 100 ml:11a liuosta, jossa on 80 % kloroformia ja 20 % etikkahappoa. Liuos haihdutetaan 1/6-osaan alkuperäisestä tilavuudestaan ja jäähdytetään jäähauteessa. Saostuva kiinteä aine suodatetaan erilleen ja pestään kylmällä kloroformilla, jolloin saadaan pääasiallisesti puhdasta 5-N-pyrryylisalisyylihappoa, sp. 2l8-219°C.
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 15»3 g 5~aminosalisyylihappoa ja 10,0 g vastatisiattua meripihkahappodialdehydiä 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lämmitetään 100°C:ssa kaksi tuntia. Seos jäähdytetään, laimennetaan 0,1-normaalisella suolahapolla ja liukenematon tuote poistetaan suodattamalla. 5-N-pyrryylisalisyylihappo puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen bentseenistä.
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 2,3 g 5-aminosalisyylihappoa ja U,2 g sokerihappoa lämmitetään 225°C:ssa 1+ tuntia. Seos jäähdytetään ja sen jälkeen sitä lämmitetään ylimäärin käytettävän laimean suolahapon kanssa. Liukenematon aine kootaan talteen suodattamalla ja kuivataan. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista saadaan 5-N-pyrryylisalisyylihappoa.
Esimerkki 4 :Vaihe A: 5-N-pyrrolidiinisalisyylihapon valmistus 5~amino-2-hydroksibentsoehappo (23,0 g, 0,15 moolia) lisätään pienin erin kahden tunnin aikana kiehuvaan liuokseen, jossa on 18,5 g (0,5 moolia) l,l+-butaa-ni-dioli-bentseenisulfonaattia 100 ml:ssa dioksaania. Dioksaani tislataan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan laimeaan natriumhydroksidiin (0,25 moolia).
Liuos jäähdytetään tiputtamalla lisätään ylimäärin etikkahappoanhydridiä (0,30 moolia). Liuoksen annetaan olla paikallaan ja tehdään sitten happameksi. Kun seosta on varastoitu 0°C:ssa 5-asetamido-2-hydroksibentsoehappo suodatetaan erilleen. Suodoksen pH säädetään arvoon 7 ja 5~N-pyrrolidiinisalisyylihappo 8 56528 uutetaan etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja sen jälkeen konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 5-N-pyrrolidiini-johdannaista, jota käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B
5-N-pyrryylisalisyylihapon valmistus
Seosta, jossa on 5,0 g 5-N-pyrrolidiinisalisyylihappoa ja 5,0 g 5-prosent-tista palladium-hiili-katalysaattoria 100 mltssa ksyleeniä kiehutetaan 2k tuntia. Liuos jäähdytetään ja uutetaan laimealla suolahapolla. Sen jälkeen ksyleeniliuos konsentroidaan ja jäähdytetään. Epäpuhdas 5-N-pyrryylisalisyylihappo kiteytetään uudelleen bentseenistä, jolloin saadaan pääasiallisesti puhdasta ainetta.
Esimerkki 5
Vaihe A: oC-(3_karboksi-U-hydroksianilino)-asetonitriilin valmistus
Seos, jossa on 15,3 g 5-aminosalisyylihappoa, 100 ml 37-prosenttista formaldehydin vesiliuosta ja 5,3 g natriumsyanidia yhdistetään 100 ml:n kanssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan yön ajan ja pH säädetään cC-(3_karboksi-H-hydroksianilino)asetonitriilin saostamiseksi arvoon U·.
Vaihe B: 5-N-pyrryylisalisyylihapon valmistus «C-aminonitriili erotetaan ja lisätään 100 mitään metanolia. Sitten lisätään akroleiini ja pH säädetään kondensoitumisen ja renkaan sulkeutumisen aikaansaamiseksi arvoon 8. pH säädetään 5-N-pyrryylisalisyylihapon saostamiseksi arvoon 1 ja tuote puhdistetaan edellä selostettua menetelmää käyttäen.
Claims (1)
- 56528 9 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 5-N-pyrryylisalisyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava N-( 7“ OH V/\=/ 'COOH tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava H2N \-0H COOH (a) yhdisteellä, jolla on kaava I—Φ jossa on C^^-alkoksi, kloori, bromi, O-tolueenisulfonyyli, O-bentseenisulfonyy-li, O-metaanisulfonyyli tai O-bentsoyyli, vahvan happokatalysaattorin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa; (b) meripihkahappoaldehydillä inertissä liuottimessa 50°C:n ja palautus-jäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa; (c) sokerihapolla 200-300°C:ssa 2-6 tuntia; (d) yhdisteellä, jolla on kaava fVcVRi ch2-ch2-r1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, kiehuvassa dioksaanissa, ja senjälkeen de-hydrataan kiehuvassa ksyleenissä dehydrauskatalysaattorin läsnäollessa; tai (e) formaldehydillä ja natriumsyanidilla vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan «*-(3-karboksi-l+-hydroksianilino)asetonitriiliä, jota käsitellään akroleiinilla pH 8:ssa.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI39672A FI56528C (fi) | 1972-02-14 | 1972-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI39672A FI56528C (fi) | 1972-02-14 | 1972-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra |
FI39672 | 1972-02-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI56528B FI56528B (fi) | 1979-10-31 |
FI56528C true FI56528C (fi) | 1980-02-11 |
Family
ID=8504051
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI39672A FI56528C (fi) | 1972-02-14 | 1972-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI56528C (fi) |
-
1972
- 1972-02-14 FI FI39672A patent/FI56528C/fi active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI56528B (fi) | 1979-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Husain et al. | 2-Arylidene-4-(4-phenoxy-phenyl) but-3-en-4-olides: synthesis, reactions and biological activity | |
EP2381775A1 (en) | Small molecule inhibitors of necroptosis | |
PL146070B1 (en) | Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles | |
Park et al. | Investigations of new lead structures for the design of novel cyclooxygenase-2 inhibitors | |
US5242940A (en) | Pharmacologically active N-1 and C-5 heterocyclic pyrazoles and method for synthesizing the same | |
US4267190A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols | |
US3997557A (en) | Substituted N-aminoalkylpyrroles | |
US4427693A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines | |
SU1574177A3 (ru) | Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов | |
FI56528C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra | |
US3890348A (en) | Indole-1 and indoline-1-carboxamides and thiocarboxamides | |
US4152440A (en) | Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
US4477463A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles | |
SU1279530A3 (ru) | Способ получени замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей | |
FI87075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro- och 3,4,5,6-tetrahydro-2h-oxazolo cykloalkylpyridinderivat. | |
US4213986A (en) | Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use | |
JPH03258770A (ja) | ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
JPH02124889A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
HU201082B (en) | Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use. | |
SU1217258A3 (ru) | Способ получени производных 2-гуанидино-4-гетероарилтиазола или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
US4808593A (en) | Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses | |
FI69065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-karboxi-alkoxi)-pyrazolderivat | |
FI60712C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m(6-halogennikotinoylamino)fenyl)-eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel |