FI56528C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI56528C FI56528C FI39672A FI39672A FI56528C FI 56528 C FI56528 C FI 56528C FI 39672 A FI39672 A FI 39672A FI 39672 A FI39672 A FI 39672A FI 56528 C FI56528 C FI 56528C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- temperature
- cooh
- pyrrylisalicylic
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 9
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 7
- -1 cachets Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFDRROBUCULOD-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-5-aminosalicylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GEFDRROBUCULOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- REQPQFUJGGOFQL-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioyl n,n-dimethylcarbamodithioate Chemical compound CN(C)C(=S)SC(=S)N(C)C REQPQFUJGGOFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
μ,^Τ-η Γοΐ KUULUTUSJULKAISU rrr0Q
IBJ (11) uTLAGG N I NGSSKRI FT OODZO
5¾¾¾ C Patentti *y3nr,--tty II .2 1930 4t£l2) Patent ir.eddelr.t ^ ^ (51) Kv.ik.*/int.ci.· C 07 D 207/32 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentaroeknlng 396/72 (22) Hakemlspllvl — Anseknlngtdag lH.02.72 (23) Alkuplivi — Giltighetsdag lh.02.7 2 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offenttig 15.08.73
Patentti- ja rekisterihallitus .... . ,, ., 9 (44) N&htlväktipanon Ja kuul.Julktlsun pvm. —
Patent- och reglsterstyrelsen Ansöksn utlagd och utl.skrlften publicend 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird pj-lorltet (71) Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Lewis Hastings Sarett, Skillman, William Vance Ruyle, Scotch Plains,
New Jersey, USA(US) (7*0 0y Roister Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 5 “N -py rryy1 i s ai i syy 1 i hapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 5-N-pyrrylsaiicylsyra Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän 5-N-pyrryylisalisyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava
k/ w/ °H
U00H
5-N-pyrryylisalisyylihappo ja sen esterit, suolat, amidit ja 0-alkanoyyli-johdannaiset ovat käyttökelpoisia tulehduksia estäviä, kuumetta ehkäiseviä ja analgeettisia aineita, joiden ärsyttävä vaikutus vastaanottajan mahalaukkuun on vähäinen. Sitä voidaan käyttää tulehduksen hoitoon ja kivun lievittämiseen esimerkiksi sellaisten sairauksien kuten nivelreuman, luu-niveltulehduksen, kihdin, / 56528 infektio-niveltulehduksen ja reumaattisen kuumeen yhteydessä. Lisäksi sillä on parempi teho ja vähäisempi taipumus aiheuttaa sivuvaikutuksia kuin vastaavilla aikaisemmin tunnetuilla yhdisteillä ja tästä syystä sen terapeuttinen arvo on suurempi.
Tulehduksen, kivun tai kuumeen hoito 5~N-pyrryylisalisyylihapolla suoritetaan antamalla yhdistettä potilaille suun kautta myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan yhteydessä, lähinnä tabletin tai kapselin muodossa.
Myrkytön farmaseuttinen kantaja voi olla esimerkiksi joko kiinteätä tai nestemäistä ainetta. Esimerkkeinä kiinteistä kantajista ovat laktoosi, maissi-tärkkelys, gelatiini, talkki, hydrattu kasvivaha, steariinihappo, magnesiumstea-raatti, kaoliini, ruokosokeri, agar, pektiini, cab-o-sil, ja akaasia. Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat maapähkinäöljy, oliiviöljy, sesamöljy ja vesi.
Samoin kantaja tai laimennin voi sisältää hidastusainetta kuten glyseryylimono-stearaattia tai glyseryyli-di-stearaattia yksinään tai vahan kera. Terapeuttisesti käyttökelpoisia seoksia voidaan käyttää useina lääkemuotoina. Esimerkiksi käytettäessä kiinteätä kantajaa, seokset voivat olla tabletteina, kapseleina, jauheina, lääkenappeina tai pastilleina, jotka on valmistettu tavallisin lääkkeiden valmistusmenetelmin. Käytettäessä nestemäistä kantajaa preparaatti voi olla pehmeän gelatiinikapselin, siirapin tai nestesuspension muodossa.
Aktiivista ainetta annetaan lääkekoostumuksena noin 1 mg - lUo mg potilaan kehon painon kiloa kohti päivässä (50 mg - 10 g päivässä potilasta kohden), lähinnä noin 2 mg - 70 mg kehon painon kiloa kohti päivässä (100 mg - 5 g päivässä potilasta kohden). Nopein ja tehokkain tulehdusta ehkäisevä vaikutus saavutetaan antamalla suun kautta päivittäin annos, jonka määrä on noin i*-10 mg/kilo/ päivä. On kuitenkin selvää, että vaikkakin edellä on esitetty suositeltavat annos-rajat, kunkin tietyn potilaan annosmäärä riippuu monista tekijöistä, jotka muuttavat lääkkeiden vaikutusta, ja jotka lääkeaineita hoidossa käyttävien alan asiantuntijoiden on huomioitava, kuten esimerkiksi iästä, kehon painosta, sukupuolesta, antoajasta, antotavasta, erittymisnopeudesta, lääkkeen koostumuksesta, potilaan reaktioherkkyydestä ja sairauden vaikeusasteesta.
Koestusmenetelmä, jolla tulehdusta estävä vaikutus määritetään, perustuu yhdisteen kykyyn ehkäistä indusoitu turvotus kun tulehdusta estävää ainetta (flogistista) on injektoitu rotan käpälän kudokseen. Kuuden koirasrotan muodostamille ryhmille (Sprague Davley-rotu, 150 - 15 g) annetaan kullekin suun kautta kokeiltavia yhdisteitä tuntia ennen kuin oikean takatassun jalkapohjan pintaan injektoidaan 0,1 ml 1-prosenttista karrageeni-suspensiota.
5 66528 Käpälän tilavuus mitataan heti ja uudestaan kolme tuntia myöhemmin määrittämällä een syrjäyttämän elohopean tilavuus ja merkitsemällä tiedot automaattisesti muistiin. Immersio- ja lopputilavuuksien välinen erotus vastaa aiheutetun turvotuksen mittaa. Kokeiltavat yhdisteet on suspendoitu tai liuotettu 0,5-prosenttiseen metyyliselluloosaliuokseen, kontrollieläinten saadessa vain metyyliselluloosaa.
Edellä esitetyllä koestusmenetelmällä tiedetään olevan vastaavaisuus-suhde tulehdusta ehkäisevään vaikutukseen ihmisillä ja se on normin mukainen koe» jota käytetään tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen määrittämiseen. Tämän korrelaation olemassaolo on osoitettu yhdisteiden avulla» joiden tiedetään olevan kliinisesti aktiivisia» ja joita ovat indometasiini^saspiriini, butasoli-iiini» oksifenbutatsoni,kortisoni» hydrokortisoni ja ‘•ek-ainetason·*.
Tätä menetelmää käyttäen on osoitettu» että heterosyklisinä salisyylihappoina tunnettujen yhdisteiden ryhmällä on yleisesti tulehduksia estävä vaikutus. Tämän laajan ryhmän yhdisteistä erityisesti 5-N-pyrryylisalisyylihapolla on osoitettu olevan suurempi aktiviteetti kuin muilla. Parhaimpana »kr tiivisuuden mittana tunnetaan ED^-arvo, ja se on koeyhdisteen annosmäärä, joka ehkäisee turvotusta 50
Seuraavassa taulukossa I ovat 5“N“Py*ryylisalisyylihapon, aspiriinin ja useiden heterosyklisten salisyylihappojen ryhmään sisältyvien yhdisteiden ED--.-arvot.
Taulukko I
^Het)-^ ^-OH
^ COOH
(Het) ED^ (mg/kg) H-pyrryyli 67 tiatsol-2-yyli 190 tiatsol-4-yyli 150 okeatsol-4-yyli 900 oksateöl-5-yyll 600 pyrrol-2-yyli 150 pyrimidin-4-yyli 550 pyridin-2-yyli 250-450 pyridin-3-yyli 480 imidatsol-2-yyli 300 56528 k imidatsol-H-yyli 200 imidatsol-l-yyli 350 pyrimidin-3-yyli l80 pyratsol-2-yyli i+80 pyratsol-3-yyli 350 tiatsol-5-yyli 105 1.2.3- tiatsol-2-yyli 220 1.2.3- triatsol-l-yyli 550 l,2,l*-triatsol-U-yyli 550 aspiriini 78 Tästä taulukosta I selviää, että 5-N-pyrryylisalisyylihappo on paljon aktiivisempi tulehduksia estävänä aineena kuin mikään muista heterosyklisistä salisyylihapoista ja se on hieman aktiivisempi kuin aspiriini.
Aspiriiniin nähden 5~N-pyrryylisalisyylihapon suurena etuna on kuitenkin sen hyvin vähäinen toksisuus, ja niin ollen sen terapeuttinen indeksi on paljon edullisempi. Aspiriiniterapiassa vakavin ja parhaiten tunnettu sivuvaikutus on vatsaverenvuoto. Tämän vaikutuksen tutkimiseksi suoritetulla normin mukaisella kokeella aspiriinin osoitettiin aiheuttavan vatsaverenvuotoa 50 prosentilla koe-eläimistä annosten ollessa 13-16 mg/kg. Samassa kokeessa 5-N-pyrryylisalisyyli-hapon ei todettu aiheuttavan vatsaverenvuotoa annoksien ollessa jopa l600 mg/kg eli monin kerroin käytännössä kysymykseen tulevaa annosta suurempi.
Vatsaverenvuotokokeen pöytäkirja on seuraavanlainen:
Annokset annettiin viiden Holtzman-urosrotan ryhmille suun kautta ja neljän tunnin kuluttua eläimet tapettiin metoheksitaalilla. Vatsalaukut poistettiin, avattiin pitkin isokaarretta ja tarkastettiin vatsaverenvuodot. Jokaista verenvuotoaluetta, jonka suurin läpimitta oli 2 mm tai suurempi, pidettiin positiivisena näyttönä ja ilmoitettiin vatsaverenvuoto-esiintymäksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 5~N-pyrryylisalisyylihapon valmistamiseksi on tunnusomaista, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava
^ OH C00H
5 (a) yhdisteellä, jolla on kaava 56528 I—^El I—<.
E1 jossa R^ on C^_^-alkoksi, kloori, bromi, O-tolueenisulfonyyli, O-bentseenisulfo-nyyli, O-metaanosulfonyyli tai O-bentsoyyli, vahvan happokatalysaattorin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa; (b) meripihkahappoaldehydillä inertissä liuottimessa 50°C:n ja palautus-jäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa; (c) sokerihapolla 200~300°C:ssa 2-6 tuntia; (d) yhdisteellä, jolla on kaava <jm2-CH2-Ri ch2-ch2-r1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, kiehuvassa dioksaanissa, ja sen jälkeen dyhydrataan kiehuvassa ksyleenissä dehydrauskatalysaattorin läsnäollessa; (e) formaldehydillä ja natriumsyanidilla vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan <-(3_karboksi-H-hydroksianilino)asetonitriiliä, jota käsitellään akroleiinilla pH 8:ssa.
Keksinnön mukaisia reaktiovaihtoehtoja (a) - (e) voidaan esittää seuraavilla reaktiokaavioilla: R1 // ^ / happok^ta- // \ (a) HO-/' W + 0 -"f f NV= \ / \_ lysaatton \-/ >-
COOH R COOH
<b) ho ch2-ch2 -> „0
COOH OHC CHO COOH
(c) HO ^ NH2+H00C-CH-CH-fcH-?H-C00H —-™ennus > HO N ^
COOH COOH
: r 56528 <4> H°-/^)-NHg- 1¾ ‘ ™2 j™™S22H^H0^~"V N /"*
COOH \2 Λ COOH
\ Kl HO \ / NH0+ H<?_H ->Ηθγ 7-NHCH0CN + CH_ = CH-C-H —> ΈΩ^ l/
(e) \=/ HCN W \=J
C00H COOH ST
Edellä olevissa kaavoissa on C^_^~alkoksi, kloori tai bromi, O-tolueenisulfo-nyyli, O-bentseenisulfonyyli, O-metaanisulfonyyli tai O-bentsoyyli.
Reaktiovaihtoehdossa (a) pyrrolirengas muodostetaan kondensoimalla sopivasti substituoitu tetrahydrofuraani 5~aminosalisyylihapon kanssa. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilan ja seoksen kiehumapisteen välillä olevassa lämpötilassa noin 5~6o minuutin aikana vahvasti happamen katalysaattorin, kuten sulfonihapon läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa tai ilman liuotinta.
Reaktiovaihtoehdossa (b) pyrrolirengas muodostetaan kondensoimalla meri-pihkahappodialdehydi 5-aminosalisyylihapon kanssa. Reaktio suoritetaan noin 50°C:n ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä olevassa lämpötilassa, edullisesti 100°C:ssa, inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dime-tyylisulfonissa tai dimetyylisulfoksidissa.
Reaktiovaihtoehdossa (c) pyrrolirengas muodostetaan kondensoimalla soke-rihappo 5_aminosalisyylihapon kanssa. Reaktio suoritetaan kuumentamalla noin 200-300°C:ssa 2-6 tuntia.
Reaktiovaihtoehdossa (d) ensimmäisessä vaiheessa muodostetaan 5-N-pyrrolidiinisalisyylihappo, joka toisessa vaiheessa dehydrataan pyrroliren-kaan muodostamiseksi. Dehydrauskatalysaattorina voidaan käyttää yleisesti dehydrausreaktioissa käytettyjä katalysaattoreita, kuten palladium-, platina-, nikkelikatalysaattoria, joka voi olla kantajalla, kuten hiilellä tai asbestilla, tai ilman kantajaa. Dehydraus suoritetaan keittämällä N-pyrrolidiiniyhdisteen liuosta korkealla kiehuvassa bentseenijohdannaisliuottimessa, esim. ksyleenis-sä 12-U8 tuntia dehydrauskatalysaattorin läsnäollessa.
Reaktiovaihtoehdon (e) ensimmäisessä vaiheessa 5~aminosalisyylihappo saatetaan reagoimaan formaldehydin ja natriumsyanidin kanssa vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa. Pyrrolirenkaan muodostamiseksi saatuoC-(3_karboksi-l+-hydroksianilino)asetonitriili kondensoidaan akroleiinin kanssa. Reaktio suoritetaan alkoholiliuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa noin pH 8:ssa 7 S6528 huoneen lämpötilassa. Tuote saostetaan säätämällä pH happoa lisäämällä arvoon 1.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 15>3 g 5-aminosalisyylihappoa ja 13,2 g 2,5~dimetoksi-tetrahydrofuraania lämmitetään sekoittaen kiehumislämpötilassa 0,3 tuntia 0,7 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 150 ml:aan kylmää vettä. Reaktioseos uutetaan kerran 100 ml:11a eetteriä ja vesikerrosta lämmitetään eetterin kiehuttamiseksi pois. Sen jälkeen seos jäähdytetään jäähauteessa, jolloin kiteytyy kiinteätä ainetta. Kiinteä aine suodatetaan ja uutetaan sitten 50°C:ssa 100 ml:11a liuosta, jossa on 80 % kloroformia ja 20 % etikkahappoa. Liuos haihdutetaan 1/6-osaan alkuperäisestä tilavuudestaan ja jäähdytetään jäähauteessa. Saostuva kiinteä aine suodatetaan erilleen ja pestään kylmällä kloroformilla, jolloin saadaan pääasiallisesti puhdasta 5-N-pyrryylisalisyylihappoa, sp. 2l8-219°C.
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 15»3 g 5~aminosalisyylihappoa ja 10,0 g vastatisiattua meripihkahappodialdehydiä 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lämmitetään 100°C:ssa kaksi tuntia. Seos jäähdytetään, laimennetaan 0,1-normaalisella suolahapolla ja liukenematon tuote poistetaan suodattamalla. 5-N-pyrryylisalisyylihappo puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen bentseenistä.
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 2,3 g 5-aminosalisyylihappoa ja U,2 g sokerihappoa lämmitetään 225°C:ssa 1+ tuntia. Seos jäähdytetään ja sen jälkeen sitä lämmitetään ylimäärin käytettävän laimean suolahapon kanssa. Liukenematon aine kootaan talteen suodattamalla ja kuivataan. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista saadaan 5-N-pyrryylisalisyylihappoa.
Esimerkki 4 :Vaihe A: 5-N-pyrrolidiinisalisyylihapon valmistus 5~amino-2-hydroksibentsoehappo (23,0 g, 0,15 moolia) lisätään pienin erin kahden tunnin aikana kiehuvaan liuokseen, jossa on 18,5 g (0,5 moolia) l,l+-butaa-ni-dioli-bentseenisulfonaattia 100 ml:ssa dioksaania. Dioksaani tislataan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan laimeaan natriumhydroksidiin (0,25 moolia).
Liuos jäähdytetään tiputtamalla lisätään ylimäärin etikkahappoanhydridiä (0,30 moolia). Liuoksen annetaan olla paikallaan ja tehdään sitten happameksi. Kun seosta on varastoitu 0°C:ssa 5-asetamido-2-hydroksibentsoehappo suodatetaan erilleen. Suodoksen pH säädetään arvoon 7 ja 5~N-pyrrolidiinisalisyylihappo 8 56528 uutetaan etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja sen jälkeen konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 5-N-pyrrolidiini-johdannaista, jota käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B
5-N-pyrryylisalisyylihapon valmistus
Seosta, jossa on 5,0 g 5-N-pyrrolidiinisalisyylihappoa ja 5,0 g 5-prosent-tista palladium-hiili-katalysaattoria 100 mltssa ksyleeniä kiehutetaan 2k tuntia. Liuos jäähdytetään ja uutetaan laimealla suolahapolla. Sen jälkeen ksyleeniliuos konsentroidaan ja jäähdytetään. Epäpuhdas 5-N-pyrryylisalisyylihappo kiteytetään uudelleen bentseenistä, jolloin saadaan pääasiallisesti puhdasta ainetta.
Esimerkki 5
Vaihe A: oC-(3_karboksi-U-hydroksianilino)-asetonitriilin valmistus
Seos, jossa on 15,3 g 5-aminosalisyylihappoa, 100 ml 37-prosenttista formaldehydin vesiliuosta ja 5,3 g natriumsyanidia yhdistetään 100 ml:n kanssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan yön ajan ja pH säädetään cC-(3_karboksi-H-hydroksianilino)asetonitriilin saostamiseksi arvoon U·.
Vaihe B: 5-N-pyrryylisalisyylihapon valmistus «C-aminonitriili erotetaan ja lisätään 100 mitään metanolia. Sitten lisätään akroleiini ja pH säädetään kondensoitumisen ja renkaan sulkeutumisen aikaansaamiseksi arvoon 8. pH säädetään 5-N-pyrryylisalisyylihapon saostamiseksi arvoon 1 ja tuote puhdistetaan edellä selostettua menetelmää käyttäen.
Claims (1)
- 56528 9 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 5-N-pyrryylisalisyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava N-( 7“ OH V/\=/ 'COOH tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava H2N \-0H COOH (a) yhdisteellä, jolla on kaava I—Φ jossa on C^^-alkoksi, kloori, bromi, O-tolueenisulfonyyli, O-bentseenisulfonyy-li, O-metaanisulfonyyli tai O-bentsoyyli, vahvan happokatalysaattorin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa; (b) meripihkahappoaldehydillä inertissä liuottimessa 50°C:n ja palautus-jäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa; (c) sokerihapolla 200-300°C:ssa 2-6 tuntia; (d) yhdisteellä, jolla on kaava fVcVRi ch2-ch2-r1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, kiehuvassa dioksaanissa, ja senjälkeen de-hydrataan kiehuvassa ksyleenissä dehydrauskatalysaattorin läsnäollessa; tai (e) formaldehydillä ja natriumsyanidilla vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan «*-(3-karboksi-l+-hydroksianilino)asetonitriiliä, jota käsitellään akroleiinilla pH 8:ssa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI39672A FI56528C (fi) | 1972-02-14 | 1972-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI39672A FI56528C (fi) | 1972-02-14 | 1972-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra |
| FI39672 | 1972-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56528B FI56528B (fi) | 1979-10-31 |
| FI56528C true FI56528C (fi) | 1980-02-11 |
Family
ID=8504051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI39672A FI56528C (fi) | 1972-02-14 | 1972-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI56528C (fi) |
-
1972
- 1972-02-14 FI FI39672A patent/FI56528C/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI56528B (fi) | 1979-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Husain et al. | 2-Arylidene-4-(4-phenoxy-phenyl) but-3-en-4-olides: synthesis, reactions and biological activity | |
| WO2010075561A1 (en) | Small molecule inhibitors of necroptosis | |
| PL146070B1 (en) | Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles | |
| JPH0250902B2 (fi) | ||
| Park et al. | Investigations of new lead structures for the design of novel cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| US5242940A (en) | Pharmacologically active N-1 and C-5 heterocyclic pyrazoles and method for synthesizing the same | |
| US4267190A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols | |
| US3997557A (en) | Substituted N-aminoalkylpyrroles | |
| US4427693A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines | |
| FI56528C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra | |
| US3890348A (en) | Indole-1 and indoline-1-carboxamides and thiocarboxamides | |
| US4152440A (en) | Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| US4477463A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles | |
| SU1279530A3 (ru) | Способ получени замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей | |
| JPH05331129A (ja) | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4213986A (en) | Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use | |
| FI87075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro- och 3,4,5,6-tetrahydro-2h-oxazolocykloalkylpyridinderivat | |
| SU1217258A3 (ru) | Способ получени производных 2-гуанидино-4-гетероарилтиазола или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| JPH03258770A (ja) | ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| JPH02124889A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| HU201082B (en) | Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use. | |
| US4808593A (en) | Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| FI69065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-karboxi-alkoxi)-pyrazolderivat |