FI88034C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3,4,5-tetrahydro-2h-imidazo/4,5-f/isokinolin-2-on - Google Patents

Description

1 3C034

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,3,4,5-tetra-hydro-2H-imidatso[4,5-f]isokinolin-2-onin valmistamiseksi

Keksintö koskee kaavan 1 mukaisen 1,3,4,5-tetrahyd-5 ro-2H-imidatso[4,5-f]isokinolin-2-onin valmistusta.

H

0 /

J-— N

H-"” 10 j (!)

(OJ

^ N ' 15 Tämä yhdiste on käyttökelpoinen kardiotonisena ai neena hoidettaessa sydämen toimintavajavuutta.

Sydämen toimintavajavuus on fysiologinen tila, joka aiheutuu kammiosydänlihaksen kyvyttömyydestä pitää riittävä verivirtaus periferisiin kehon kudoksiin ja siihen kuu-20 luvat verentungosta aiheuttava sydämen toimintavajavuus, taaksepäin tai eteenpäin suuntautuva sydämen toimintavajavuus, oikean kammion ja vasemman kammion sydämen toiminta-vajavuus ja mataletehoinen sydämen vajaatoiminta. Sydämen toimintavajavuuden voivat aiheuttaa sydänlihaksen iskemia, 25 sydänlihaksen infarkti, liiallinen alkoholin käyttö, keuhkoveritulppa, infektio, anemia, rytmihäiriö ja jatkuva liiallinen verenpaine. Oireita ovat sydämen tiheälyönti-syys, väsyminen ponnistettaessa, hengenahdistus, hengenahdistuksen helpottuminen pystyasennossa ja keuhkoturvotus. 30 Hoito vaatii joko taustalla olevien syiden pois tamista tai korjaamista tai vaatii sydämen toimintavaja-vuustilan kontrollointia. Korjaaminen tai kontrollointi voidaan suorittaa kasvattamalla sydämen tehoa tai pienentämällä sydämen rasitusta. Samalla kun rasittumista voi-35 daan pienentää pienentämällä fysikaalista aktiivisuutta ja 2 S G O 3 4 fysikaalisella ja emotionaalisella levolla, vaatii sydämen tehokkuuden lisääminen tavallisesti digitalishoitoa. Digitalis stimuloi sydämen supistumisvoimaa, joka kasvattaa sydämen tehoa ja parantaa kammioiden tyhjentymistä. Tällä 5 tavalla digitalishoito normalisoi laskimopainetta ja pienentää periferistä verisuonten supistumista, verenkierto-verentungosta ja vajaata veren virtaamista elinten läpi.

Valitettavasti digitaliksen optimaaliset annokset vaihtelevat potilaan iän koon ja tilan suhteen ja tera-10 peuttinen annos ja myrkyllinen annos ovat melko lähellä toisiaan. Useimmilla potilailla tappava annos on vain noin viidestä kymmeneen kertaan pienimmän tehokkaan annoksen suuruinen myrkyllisten vaikutusten tullessa ilmeisiksi vain 1,5-2,0 kertaisilla annoksilla verrattuina tehokkai-15 siin annoksiin. Tämän takia täytyy annos tasapainottaa huolellisesti sopivaan yksilölle ja jatkuvat kliiniset tutkimukset ja sydämen sähkökäyrät ovat tarpeellisia, jotta havaitaan aikaisessa vaiheessa digitaliksen myrkytys-oireet. Tästä huolimatta esitetään digitaliksen myrkytyk-20 sen oireita viidennellä osalla sairaalassa olevilta potilailta hoidon aikana.

FI-kuulutusjulkaisusta 83361 tunnetaan 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-onijohdannaisia, joilla on ilmoitettu olevan karditoninen vaikutus. SU-patenttijul-25 kaisussa 891 671 kuvataan imidatso-(4,5,7',8')-imidat- so[l,2-a]pyridiinijohdannaisia, joiden on ilmoitettu olevan käyttökelpoisia valmistettaessa biologisesti aktiivisia välituotteita. Mainitut tunnetut yhdisteet eroavat rakenteeltaan ja/tai ominaisuuksiltaan selvästi nyt kuva-30 tusta uudesta yhdisteestä.

Tarve löytää vähemmän myrkyllisiä ja tehokkaampia kardiotonisia aineita on ilmeinen. Nyt on havaittu, että kaavan 1 mukaisella uudella yhdisteellä on erinomainen kardiotoninen ja verisuonia laajentava vaikutus ja että se 35 digitaliksen suhteen on vähemmän myrkyllinen.

Ί; υ ' 0 Η 3

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että syklinen a-aminoketoni, jonka kaava on 5 NH2 0 /\/ (2) 10 (O, X N ^ saatetaan reagoimaan alkalimetallisyanaatin kanssa ja tuo-15 te eristetään.

Menetelmä voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaa- violla.

H

0 /

NH2 -N

20 \ / \

OvA h^\A

η alkalimetalli- 'f 1

1 syanaatti^ I

(PJ (Qj ^ N ^ ^ N ' 2 KAAVIO I 1 30 Tämä kondensointireaktio suoritetaan antamalla kaavan 2 mukaisen yhdisteen reagoida alkalimetallisyanaatin, edullisesti natrium- tai kaliumsyanaatin, kanssa. Reaktio on happokatalysoitu ja edullista on, että läsnä on heikko happo esimerkiksi laimea mineraalihappo kuten laimea kloo-35 rivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, karboksyylihappo 4 80034 kuten etikkahappo, trifluorietikkahappo, bentsoehappo tai muurahaishappo tai sulfonihappo, kuten metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo. Edullisesti liuotin toimii happokatalysaattorina. Tämä reaktio suoritetaan sekoitta-5 maila noin 1 mooliekvivalentti syklistä α-aminoketonia ja noin 1-5 mooliekvivalenttia, edullisesti noin 2-3 mooliek-vivalenttia, alkalimetallisyanaattia sopivassa liuottimes-sa. Reaktion annetaan edetä noin 5 minuutista noin 10 tuntiin riippuen esimerkiksi liuottimesta ja käytetystä läm-10 potilasta, joka voi olla noin 0-100 °C. Sopivasti reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa, siis noin 25 °C:ssa, ja tämä on edullista. Sopivia liuottimia tätä reaktiota varten voivat olla kaikki ei-reaktiiviset liuottimet kuten vesi tai veteen sekoittuva liuotin, esimerkiksi orgaaninen 15 happo kuten etikkahappo; alkoholi, kuten metanoli tai etanoli; tai eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai p-dioksaa-ni. Edullisesti jokin veteen sekoittuva liuotin sekoitetaan veden kanssa. Edullinen liuotin on vesi.

Tämän reaktion tuote voidaan erottaa ja puhdistaa 20 millä tahansa sopivalla alalla tunnetulla menetelmällä kuten esimerkiksi haihduttamalla reaktioliuotin. Tuote voidaan onnistuneesti puhdistaa uudelleenkiteyttämällä etanolin ja metanolin seoksesta. Sopivasti, mikäli liuotin on etikkahapon ja veden seos, erottuu tuote reaktioseok-: 25 sesta kiteisenä aineena, joka helposti voidaan erottaa suodattamalla.

Sykliset kaavan 2 mukainen α-aminoketonl valmistetaan vastaavasta kaavan 3 mukaisesta syklisestä ketonista kaavan 3A mukaisen oksiimin kautta ja paratolueenisulfo-30 nyylin, tosyylin (Ts) kautta, joka on kaavan 3B johdannainen, kuten esitetään kaaviossa 2.

i.

5 83034 °v/\ NT > HO v s' h2noh 5 (fY\ --r frSl

I l J Trietyyliaraiini II J I

3

3A

10

Ts

TsCI JL ^ 3A -**

15 Trietyyliamiini I J I

^ 1ST

3B

20 nh2 0 \/\

25 1) Natriumetoksidi I

etanoli 38 -** 2)2N HC, KJJ Hc) ^ N ^ 30 KAAVIO 2 ^

*' ' Ο ·*Λ A

6 uU 04

Kaavan 3A mukainen oksiimi valmistetaan helposti kaavan 3 mukaisesta syklisestä ketonista jollakin tunnetusti tähän konversioon käytetyllä menetelmällä esimerkiksi antamalla syklisen ketonin reagoida hydroksyyliamiinin kanssa. Tämän 5 jälkeen oksiimi johdannainen muutetaan kaavan 3B mukaiseksi tosyylijohdannaiseksi jollakin standardimenetelmällä kuten reaktiolla tosyylikloridin kanssa protonin vastaanottajan kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa. Tämän jälkeen kaavan 3B mukainen tosyylijohdannainen muutetaan aminoketoniksi 10 käyttäen Neber uudelleenjärjestelyä, joka on tunnettu menetelmä muuttaa ketoksiimeja alfa-aminoketoneiksi ja joka esitetään esimerkiksi: Marche, Advanced Organic Chemistry: Reaction,

Mechanism, and Structure, McGraw-Hill Book Company, New 15 York, 1968, sivut 815-16, ja johon viittaavat C. O’Brien, Chem. Revs, 64, 81 (1964); D. J. Cram, Fundamentals of

Carbanion Chemistry (Academic Press, New York, 1965) sivu 249; C. G. McCarty S. Patain toimittamassa kirjassa Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond (Inter-20 science, New York, 1970) sivu 4471; T. S. Stevens, W.E. Watts, Selected Rearragements 1973, sivu 138; Y. Tamura et al., Synthesis 1973, 215; ja R. F. Parcell, J. C. Sanchez, J. Org Chem. 46, 5229 (1981).

Kaavan 3 mukaisen yhdisteen, jossa n on kokonais-: 25 luku 1, ovat esittäneet J. Epsztain ja A. Bieniek, J.

Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 213 (1985). Tämä yhdiste voidaan valmistaa vastaavasta kaavan 4 mukaisesta yhdisteestä kaavan 4A N-oksidijohdannaisen kautta, kaavan 4B mukaisen asetaatti (AcO)johdannaisen kautta ja kaavan 4C mukaisen 30 alkoholijohdannaisen kautta kuten esitetään kaaviossa 3.

O ^ ,Ο ~· A

y 'J Cl U O H

^ & |

4 °' 4A

10 :γ-ι

Etikka- JL J

15 4A (qj ^ N ^

4B

20 HO yv "30 : - — ror'

4C

30 1) DMSO

_ 2) Oksalyvlikloridi 4C __ ^ 3

3) 4C

4) TEA

35 ·"" KAAVIO 3 8

'·> ? r* ? A

·' W υ ο ^r N-oksidijohdannainen valmistetaan helposti millä tahansa alalla yleisesti käytetyllä menetelmällä kuten esimerkiksi käsittelemällä kaavan 4 mukainen yhdiste vetyperoksidilla etikka- tai muurahaishapossa. Asetaattijoh-5 dannaiset valmistetaan sitten helposti kuumentamalla N-oksidi edullisesti refluksoitumislämpötilaan seoksessa, jossa on vastaavaa kaavan 4A mukaista N-oksidijohdannaista ja asetandehydridiä. Tämän jälkeen asetaattijohdannainen muutetaan alkoholiksi yksinkertaisella esterihydrolyysillä 10 esimerkiksi kuumentamalla asetaatin liuosta vesipitoisessa hapossa kuten esimerkiksi vetykloridihapossa (5N). Tämän jälkeen kaavan 3 mukaiset sykliset ketonit valmistetaan vastaavasta kaavan 4 mukaisista alkoholista hapettamalla käyttäen mitä tahansa tunnettua menetelmää, ottaen huo-15 mioon, että hapettava aine ei saa hapettaa muita funktionaalisia ryhmiä molekyylissä kuten amiinityppeä. Kaavan 4 mukainen alkoholi voidaan hapettaa käyttäen Swern-reak-tiota, jossa käsitellään alkoholia seoksella, jossa on dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja oksalyylikloridia, jonka 20 jälkeen lisätään protonin vastaanottaja kuten trietyylia-miini.

Kaavan 4 mukainen yhdiste valmistetaan katalyyt-tisesti pelkistämällä isokinoliini käyttäen esimerkiksi palladium- tai hiilikatalyyttiä.

: 25 Kaavan 1 mukainen yhdiste on kardiotoninen aine, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa sydämen toimintavaja-vuutta ja sen uskotaan toimivan vahvistamalla sydänlihasta käyttämällä kykyään parantaa sydänlihaksen supistumisvoi-maa ja vähentämällä rasitusta, koska sillä on verisuonia 30 laajentava vaikutus. Kaavan 1 mukaisen yhdisteen käyttökelpoisuus kardiotonisena aineena voidaan määrittää antamalla koeyhdistettä (0,1-100 mg/kg) laskimonsisäisesti, vatsaontelon sisäisesti, pohjukaissuolen kautta tai ruuas-*·'· sa sopivassa väliaineessa sekarotuiselle koiralle (koi- 35 raalle tai naaraalle). Koekoirat nukutetaan ja valmistetaan eristämällä sopiva valtimo (esim. reisivaltimo tai

_ O 'Λ ? A

9 '-i u u 0 4 tavallinen päävaltimo) ja laskimo (reisilaskimo tai ulko-kaulavaltimo) ja liitetään polyetyleenikatetrit, jotka on täytetty 0,1 % Hepariini-natriumilla osoittamaan valtimo-verenpainetta ja annostelemaan yhdisteitä, vastaavasti.

5 Rinta avataan halkaisemalla rintalasta keskeltä tai aukaisemalla vasemmalta viidennen kylkiluun alainen tila ja muodostetaan sydänpussiteline tukemaan sydäntä. Oikeaan tai vasempaan kammioon ommellaan Walton-Brodie mittauslai te monitoroimaan sydänlihaksen supistumisvolmaa. Sähkömag-10 neettinen virtausmittari voidaan sijoittaa nousevan aortan pohjan ympäri mittaamaan sydämen tehoa ilman verentungosta aiheuttavaa veren virtausta. Katetri voidaan sijoittaa myös vasempaan eteiseen tai sydämen vasempaan kammioon mittaamaan vasenta eteispainetta tai vasenta kammiopal-15 netta. Sydämen toimintavajavuus saadaan aikaan annostelemalla natriumpentobarbitaalia (20-40 mg/kg) ja sen jälkeen infusioimalla 0,25-2 mg/kg/min tai propranololihydro-kloridia (4 mg/kg) ja sen jälkeen infuusioimalla 0,18 mg/kg/min vereen, joka virtaa sydämeen. Annostelun seu-20 rauksena joko sydän rauhoittuu, oikea eteispaine pienenee merkittävästi ja sydämen teho laskee huomattavasti. Näiden vaikutusten vastavaikutus osoittaa koeyhdisteen kardioto-nista aktiivisuutta.

Kaavan I mukaisen yhdisteen edulliset ominaisuudet : 25 ilmenevät seuraavasta taulukosta:

Annos Supistusvoima i. v. g 0,3 mg/kg 75 + 20 + 26,7 1,0 mg/kg 84 + 66+78,6 30 3,0 mg/kg 95 + 110 + 115,8 ED30 = 0,33 mg/kg

Aktiivisen aineosan määrä, joka annostellaan, voi vaihdella laajalti riippuen käytetystä annosyksiköstä, 35 hoitoajasta, hodettavan potilaan iästä ja sukupuoleta ja ίο e o u o 4 hoidettavan häiriön luonteesta ja laajuudesta. Aktiivisen aineosan annosteltava määrä on tavallisesti alueella 0,1 mg/kg - 100 mg/kg ja edullisesti 0,3 mg/kg - 10 mg/kg. Annosyksikkö voi sisältää 5-500 mg aktiivista aineosaa ja 5 se voidaan ottaa kerran tai useampia kertoja päivässä. Kaavan 1 aktiivinen yhdiste voidaan annostella farmaseuttisen kantajan kanssa käyttäen tavanomaisia annosmuotoja joko suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai paikallisesti.

10 Seuraava esimerkki valaisee keksintöä.

Esimerkki 1 1,3,4, 5-tetrahydro-2H-imidatso[4,5-f]-isokinolin- 2-onin valmistaminen A. 5-hydroksi-iminoisokinoliinin valmistaminen 15 (kaava 3A): n = 1).

Isokinolin-5-onia (21,57 g, 0,14 M) ja hydroksyyli-amiinia (15,55 g, 0,22 M) sekoitettiin yhdessä noin 300 ml:n kanssa kuivaa etanolia ja 75 ml:n kanssa pyrldiiniä palautuslämpötliassa 6 tuntia. Tämän jälkeen liuotin haih-20 dutettiln ja jäännös liuotettiin dietyylieetterin ja veden seokseen (600 ml, noin 1:1). Orgaaninen faasi erotettiin ja uutettiin vedellä jäljellä olevan pyridiinin poistamiseksi, pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaattikiteillä. Epäorgaaninen ‘ 25 aine poistettiin suodattamalla ja liuotin haihduttamalla, jolloin jäi 14,7 g haluttua tuotetta (61,7 % saanto).

B. 5-hydroksi-iminoisokinoliinin tosyyliesterin valmistaminen (kaava 3B: n * 1).

Tosyylikloridia (20,7 g, 0,109 M) lisättiin annok-30 sittain viiden minuutin aikana liuokseen, jossa oli 5-hydroksi-iminoisokinoliinia (17,7 g, 0,0906 M) kuivassa pyridiinissä (noin 200 ml) 0 °C:ssa. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin non 0 °C:ssa 2 tuntia lisäämisen loppumisen jälkeen, jäähdytettiin noin 4 °C:ssa 48 tuntia Ja lopuksi ‘ 35 sammutettiin noin 1200 ml:11a vettä. Kiinteä tuote otet- l

O ^ ^ A

^ o u O

tiin talteen suodattamalla ja kuivattiin (75#9 %), sp. 125-127 °C (haj.).

C. 6-aminoisokinolin-5-onin valmistaminen (rakenne 2: n-1) 5 Pallomaista natriumia (3,37 g, 0,103 M) lisättiin kuivaan etanoliin (50 ml) ja sekoitettiin kunnes natrium oli liuennut täydellisesti. Seos, jossa oli 5-hydroksi-iminoisokinoliinin tosyyliesteriä (0,0687 m) ja etanolia (350 ml), lisättiin 5 minuutin aikana ja annettiin sitten 10 reagoida huoneenlämpötilassa noin 2 1/2 tuntia ja sitten noin 4 °C:ssa yön yli. Seos lisättiin dietyylieetteriin (noin 2 1/2 1) ja suodatettiin sitten saostuman erottamiseksi. Suodos uutettiin vetykloridihapolla (noin 400 ml, 2N HC1) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin 15 saatiin haluttu tuote (70,0 %).

D. 1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidatso[4,5-f]isokino-lin-2-onin valmistaminen (rakenne 1: Q=Q, n- 1)

Kaliumsyanaattia (8,63 g, 0,106 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-aminoisokinolin~5-onia (5,0 g, 20 0,0213 mol) vetykloridihapossa (pH - 1) ja samalla hap- pahmuus pidettiin vakiona lisäämällä konsentroitua vety-kloridihappoa. Sekoitettiin noin 1 1/2 tuntia, jolloin tuote saostui ja se otettiin talteen suodattamalla. Uudelleenkiteyttämällä 50 % etanolin vesiliuoksesta saa-25 tiin 1,03 g (25 %) haluttua tuotetta sp. >310 °C.

Laskettu C1()HgN30*HCl C 53,70; H, 4,51; N 18,78 Havaittu (toinen ajo) C 53,47 (53,54); H 4,52 (4,75); N 18,56 (18,38).

Claims (1)

1. ^ ^ O 7 A 12. v, .· o 4 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan 1 mukainen 1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidatso[4,5-f]isokinolin-5 2-onin valmistamiseksi, o. ^-N Π-Ν,Ι 10. j (1) CQJ X N ^ 15 tunnettu siitä, että syklinen a-aminoketoni, jonka kaava on nh2 o 2° ] J ) (2) k3j X N ^ 25 saatetaan reagoimaan alkalimetallisyanaatin kanssa ja tuote eristetään. 13 '·: o< Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar 1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-f]isokinolin-5 2-on med formeIn 1 ^-N 10 ] (1) Ai ^ N ^ 15 kännetecknat därav, att en cyklisk a-aminoke-ton med formeln nh2 0 v/\ 20 jf J (ör ^ N ^ 25 omsätts med ett alkalimetallcyanat och produkten isoleras.