CN110396098B - 银杏内酯b氮杂环衍生物及其盐的制备及药用用途 - Google Patents

银杏内酯b氮杂环衍生物及其盐的制备及药用用途 Download PDF

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CN110396098B CN201810373734.2A CN201810373734A CN110396098B CN 110396098 B CN110396098 B CN 110396098B CN 201810373734 A CN201810373734 A CN 201810373734A CN 110396098 B CN110396098 B CN 110396098B
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Abstract

本发明属医药技术领域，涉及银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐及其制备方法和药用用途。本发明以银杏内酯B为母体，经结构修饰，引入含氮杂环结构，尤其在银杏内酯B结构中通过10位羟基引入氮杂环的衍生物及其成盐的化合物为式1所示银杏内酯B氮杂环衍生物以及相应的盐，经实验证实，式1化合物及其盐具有显著的血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可用于制备预防及治疗缺血性中风、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成、以及炎症、哮喘等与血小板活化因子相关的疾病的预防及临床治疗的药物，能达到改善水溶性，增强疗效的目的。

Description

银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐的制备及药用用途
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐及其制备方法和药用用途。本发明以银杏内酯B为母体，经结构修饰，引入含氮杂环结构，制成银杏内酯B氮杂环衍生物，以及银杏内酯B氮杂环衍生物相应的盐，达到改善水溶性，增强疗效的目的。
背景技术
银杏作为药用植物由来已久，早在公元1000年左右，我国民间就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。
银杏内酯B(Ginkgolide B,GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，研究显示，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。近年研究还发现，银杏内酯B有较强的抗炎作用，在炎症反应中，中性白细胞膜磷脂经活化磷脂酶A2作用，水解成花生四烯酸(AA)。花生四烯酸在5-脂氧酶(5-LO)的作用下进一步代谢为白三烯(LTs)和羟基二十碳四烯酸(HETEs)等与炎症介质相关的重要产物，同时，磷脂酶A2的活化需要细胞内钙参与，银杏内酯B具有影响大鼠中性白细胞花生四烯酸代谢酶及细胞内游离钙的作用，其抗炎作用可能与其抑制中性白细胞溶酶体酶的释放、超氧阴离子的产生以及细胞内钙水平的升高有关。但实践显示，作为天然产物，银杏内酯B的结构刚性较强，存在水溶性和生物利用度均较差的缺陷，致使其药效的充分发挥受到限制，影响了临床应用效果。
基于现有技术的现状，本申请的发明人通过对银杏内酯B的结构进行化学修饰，在10-位羟基上引入水溶性的含氮杂环基团，获得一类新的银杏内酯B含氮杂环衍生物及其相应的盐类化合物，其能提高药物水溶性，克服银杏内酯B水溶性差的不利因素。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一类银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐及其制备方法和药用用途。本发明在银杏内酯B结构中引入氮杂环的衍生物，其结构特征为，式1所示的在银杏内酯B的10位羟基上连接有含氮杂环的衍生物，
Figure BDA0001638954140000021
其中Y为CH或者N，即杂环为三氮唑环或者四氮唑环；连接10位氧原子和氮杂环碳原子之间的L为含0-10个碳原子的各种连接链，包括烃基连接链，或者链中插入氮、氧等原子的连接链；G为H，1-4个碳原子的烃基，氰基，羧基，烷氧酰基，或者氨酰基以及烷基取代的氨酰基。
本发明的进一步目的是提供银杏内酯B氮杂环衍生物与各种有机碱或者无机碱形成的盐，即式1所示化合物中氮杂环上的-NH-，可与各种无机碱或者有机碱制备成盐；无机碱盐可选自各类钠，钾，钙和镁盐，但不局限于这些盐；有机碱盐选自各类胺盐以及碱性氨基酸盐，但不局限于这些盐；
本发明的再一个目的是同时提供式1所示化合物的制备方法，其可以通过式2所示方法制备获得：
Figure BDA0001638954140000031
式2中，I是指在合适的溶剂中，碱性催化条件下，各类含有炔基(Y为CH)，或者氰基(Y为N)的卤代烃，与银杏内酯B通过醚键缩合，获得式2中所示的中间体；
其中，卤代烃包括氯代、溴代和碘代烃，L为含0-10个碳原子的各种连接链，包括烃基连接链，或者链中插入氮、氧等原子的连接链；
Y为CH或者N原子；
G为H，1-4个碳原子的烃基，氰基，羧基，烷氧酰基，或者氨酰基以及烷基取代的氨酰基；
溶剂选自二氯甲烷，氯仿，THF，丙酮，乙腈，DMF等；
碱性催化剂选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等无机碱，以及三乙胺，吡咯烷，哌嗪等有机碱；
反应温度控制在25-110度之间；
II是指式2中所示中间体，在适当的溶剂中，有催化剂或者无催化剂条件下，与叠氮化合物发生1,3-偶极环加成反应，生成含氮杂环，获得式1化合物，即含有氮杂环的银杏内酯B衍生物；
其中，催化剂选自氯化锌，氯化铁，氯化铝，氯化锡等，且不限于以上试剂；
溶剂选自水，甲醇，乙醇，正丁醇，乙二醇，或者乙二醇单甲醚等，且不限于以上溶剂。
本发明提供了式1所示化合物及其盐的药用用途，经实验证实，式1化合物及其盐具有显著的血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可用于制备预防及治疗缺血性中风、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成、以及炎症、哮喘等与血小板活化因子相关的疾病的预防及临床治疗的药物，能达到改善水溶性，增强疗效的目的。
附图说明
图1显示了实施例1，实施例8-16不同浓度(102,103和104nM)对血小板聚集的抑制活性。
图2显示了化合物实施例15的1H-NMR谱(400MHz,DMSO-d6)。
图3显示了化合物实施例15的质谱ESI-MS(m/e):505(M-Na+)。
具体实施方式
实施例1、10-O-(氰基甲基)银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000051
银杏内酯B 424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入溴代乙腈240mg(2.0mmol)，KI 332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流2小时后，结束反应。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色固体240mg，收率52％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.03(s,9H,t-Bu),1.11(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),4.82(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.91(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH).LCMS(m/z):464(M+H+)。
实施例2、10-O-(1-氰基乙基)银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000052
银杏内酯B 424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入1-溴代丙腈266mg(2.0mmol)，KI 332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流至结束反应。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得黄色固体340mg，收率71％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.05(s,9H,t-Bu),1.13(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.72(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),1.91(d,3H,J＝5Hz,10-CHCH3),2.10(dd,1H,7β-H),2.82(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.04(m,1H,1-H),4.58(d,1H,2-H),4.83(q,1H,J＝5Hz,10-CH-),5.29(s,1H,10-H),5.30(d,1H,1-OH),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH).LC-MS(m/z):478(M+H+)。
实施例3、10-O-(3-氰基烯丙基)银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000061
银杏内酯B 424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入4-溴代-2-丁烯腈290mg(2.0mmol)，KI 332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流至结束反应。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色固体368mg，收率75％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.04(s,9H,t-Bu),1.11(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),4.78(m,2H,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.51(d,J＝16Hz,1H,10-CH＝),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH),6.64(d,J＝16Hz,1H,10-CH＝).LC-MS(m/z):490(M+H+)。
实施例4、10-O-(氰基甲氧基乙基)银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000071
银杏内酯B 424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入2-溴乙氧基乙腈326mg(2.0mmol)，KI 332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流至结束反应。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色固体238mg，收率47％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.06(s,9H,t-Bu),1.10(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),3.55(m,4H,-CH2CH2-),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),4.84(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.90(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH).LC-MS(m/z):508(M+H+)。
实施例5、10-O-(炔丙基)银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000072
银杏内酯B 424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入氯代丙炔222mg(3.0mmol)，KI 332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流至反应结束。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色固体210mg，收率45％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.04(s,9H,t-Bu),1.12(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),3.28(s,1H,≡CH),3.91(m,2H,10-CH2-),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),,5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH).LC-MS(m/z):463(M+H+)。
实施例6、10-O-(4-炔-2-烯戊基)银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000081
银杏内酯B 424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入氯代乙腈戊-3-烯-1-炔300mg(3.0mmol)，KI 332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流至结束反应。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得黄色固体188mg，收率38％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.02(s,9H,t-Bu),1.10(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),3.25(s,1H,≡CH),3.94(m,2H,10-CH2-),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.64(m,1H,10-CH＝),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.19(d,J＝15Hz,10-CH＝),6.43(s,1H,3-OH).LCMS(m/z):489(M+H+)。
实施例7、10-O-(炔丙氧基乙基)银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000091
银杏内酯B 424mg(1.0mmol)溶于30mL氯仿中，依次加入溴乙氧基丙炔324mg(2.0mmol)，KI 332mg(2.0mmol)，三乙胺1mL，加热回流至结束反应。后处理，母液浓缩，残留物柱层析，分得黄色固体212mg，收率42％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.03(s,9H,t-Bu),1.11(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),3.28(s,1H,≡CH),3.54(m,4H,10-CH2CH2-),3.91(m,2H,10-CH2-),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),,5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH).LCMS(m/z):507(M+H+)。
实施例8、10-O-[5-(1H-四氮唑)甲基]银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000092
取实施例1化合物50mg(0.11mmol)于10mL水中，加入2mL乙二醇溶清，依次加入叠氮化钠10mg(0.15mmol)，氯化锡21mg(0.11mmol)，加热搅拌48小时后，加入2滴浓盐酸，减压蒸除溶剂，残留物水洗，过滤得白色固体46mg，收率82％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.01(s,9H,t-Bu),1.12(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.74(dd,1H,8-H),1.90(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.85(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.15(d,1H,1-H),4.64(d,1H,2-H),5.14(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.36(d,1H,1-OH),5.41(s,1H,10-H),5.56(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.78(d,1H,6-H),6.22(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH).LC-MS(m/z):507(M+H+)。
实施例9、10-O-{1-[5-(1H-四氮唑)]乙基}银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000101
取实施例2化合物53mg(0.11mmol)于10mL水中，加入2mL乙二醇溶清，依次加入叠氮化钠10mg(0.15mmol)，氯化锡21mg(0.11mmol)，加热搅拌48小时后，加入2滴浓盐酸，减压蒸除溶剂，残留物水洗，过滤得白色固体43mg，收率75％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.02(s,9H,t-Bu),1.10(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.03(d,3H,J＝5Hz,10-CHCH3),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.58(q,1H,J＝5Hz,10-CH-),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH).LC-MS(m/z):521(M+H+)。
实施例10、10-O-{3-[5-(1H-四氮唑)]烯丙基}银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000111
取实施例3化合物54mg(0.11mmol)于10mL水中，加入2mL乙二醇溶清，依次加入叠氮化钠10mg(0.15mmol)，氯化锡21mg(0.11mmol)，加热搅拌48小时后，加入2滴浓盐酸，减压蒸除溶剂，残留物水洗，过滤得白色固体36mg，收率62％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.03(s,9H,t-Bu),1.11(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),4.61(m,2H,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.77(d,1H,6-H),5.91(m,J＝16Hz,1H,10-CH＝),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH),6.73(d,J＝16Hz,1H,10-CH＝).LC-MS(m/z):533(M+H+)。
实施例11、10-O-{2-[5-(1H-四氮唑)甲氧基]乙基}银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000121
取实施例4化合物56mg(0.11mmol)于10mL水中，加入2mL乙二醇溶清，依次加入叠氮化钠10mg(0.15mmol)，氯化锡21mg(0.11mmol)，加热搅拌48小时后，加入2滴浓盐酸，减压蒸除溶剂，残留物水洗，过滤得白色固体40mg，收率66％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.03(s,9H,t-Bu),1.11(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),3.55(m,4H,-CH2CH2-),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.34(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.56(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH).LC-MS(m/z):551(M+H+)。
实施例12、10-O-[5-(1H-三氮唑)甲基]银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000122
取实施例5化合物51mg(0.11mmol)于10mL水中，加入2mL乙二醇溶清，依次加入叠氮化钠10mg(0.15mmol)，氯化亚铜15mg(0.15mmol)，加热搅拌48小时后，加入2滴浓盐酸，减压蒸除溶剂，残留物水洗，过滤得白色固体48mg，收率86％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.01(s,9H,t-Bu),1.12(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.74(dd,1H,8-H),1.90(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.85(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.15(d,1H,1-H),4.64(d,1H,2-H),5.10(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.36(d,1H,1-OH),5.41(s,1H,10-H),5.46(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.78(d,1H,6-H),6.22(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),7.41(s,1H,唑环-H).LC-MS(m/z):506(M+H+)。
实施例13、10-O-{3-[5-(1H-三氮唑)]烯丙基}银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000131
取实施例6化合物54mg(0.11mmol)于10mL水中，加入2mL乙二醇溶清，依次加入叠氮化钠10mg(0.15mmol)，氯化亚铜15mg(0.15mmol)，加热搅拌48小时后，加入2滴浓盐酸，减压蒸除溶剂，残留物水洗，过滤得白色固体44mg，收率75％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.03(s,9H,t-Bu),1.11(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),4.61(m,2H,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.77(d,1H,6-H),5.86(m,J＝16Hz,1H,10-CH＝),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH),6.65(d,J＝16Hz,1H,10-CH＝),7.28(s,1H,唑环-H).LC-MS(m/z):532(M+H+)。
实施例14、10-O-{2-[5-(1H-三氮唑)甲氧基]乙基}银杏内酯B
Figure BDA0001638954140000141
取实施例7化合物56mg(0.11mmol)于10mL水中，加入2mL乙二醇溶清，依次加入叠氮化钠10mg(0.15mmol)，氯化亚铜15mg(0.15mmol)，加热搅拌48小时后，加入2滴浓盐酸，减压蒸除溶剂，残留物水洗，过滤得白色固体47mg，收率78％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.03(s,9H,t-Bu),1.11(d,J＝8Hz,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.81(ddd,1H,7α-H),2.12(dd,1H,7β-H),2.81(q,J＝8Hz,1H,14-H),3.55(m,4H,-CH2CH2-),4.02(m,1H,1-H),4.57(d,1H,2-H),5.28(s,1H,10-H),5.31(d,1H,1-OH),5.35(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.51(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.77(d,1H,6-H),6.15(s,1H,12-H),6.43(s,1H,3-OH),7.34(s,1H,唑环-H).LC-MS(m/z):550(M+H+)。
实施例15、10-O-[5-(1H-四氮唑)甲基]银杏内酯B钠盐
Figure BDA0001638954140000142
10-O-[5-(1H-四氮唑)甲基]银杏内酯B(实施例8)200mg(0.40mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加等摩尔量的Na2CO3的甲醇溶液(46mg于5mL)，室温搅拌1小时后，加入等体积的无水乙醚，放置过夜，析出固体，得产物175mg，收率83％。
实施例16、10-O-[5-(1H-四氮唑)甲基]银杏内酯B赖氨酸盐
Figure BDA0001638954140000151
10-O-[5-(1H-四氮唑)甲基]银杏内酯B(实施例8)200mg(0.40mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加等摩尔量的赖氨酸的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体245mg，收率93％。
实施例17、体外活性测试
实验方法：新西兰白兔戊巴比妥钠(2％，2ml/kg)麻醉，腹主动脉穿刺取血约40ml。离心1000rpm/min×10min取上清为PRP，剩余血液离心4000rpm/min×10min取上清为PPP；空白对照组：100ulPRP+100ul生理盐水；药物组：100ulPRP+100ul 0.05％DMSO溶解的不同浓度的药物(102，103和104nM)，银杏内酯B为阳性对照组，温育5min后，加入2ul PAF(10×终浓度为145nM)；血小板聚集仪测试聚集率，每个样品重复三组，得到的聚集率除以空白对照组的平均值，得到校正值，进行比较；
结果显示：各组均表现出血小板聚集抑制活性，抑制程度并随着药物浓度的增加而增强(如图1所示)。
实施例18、化合物体内活性测试实验
实验方法：SD大鼠用水合氯醛以400mg/kg的剂量麻醉后，于正中切开腹壁，分离下腔静脉，并于左肾静脉下方预置缝合线以备结扎用，各药物组由尾静脉注射，以等容量生理盐水为阴性对照，阿司匹林为阳性对照(给药量均为20mg/kg)。给药10分钟后结扎下腔静脉，关闭腹腔；
结扎后4h重新打开腹腔，于结扎处下方2cm处夹闭血管，同时夹闭该部分的主要静脉侧枝并用注射器吸尽静脉内残余血液，纵剖血管，观察是否有无血栓形成；若有血栓形成，则于烤箱内60℃烘20分钟称其干重，记录血栓形成动物数及血栓干重，结果如表1所示；
表1.化合物实施例15SD大鼠体内的抗血栓活性
Figure BDA0001638954140000161

Claims (6)

1.式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐，其特征在于，是在银杏内酯B的10位羟基上连接有含氮杂环的衍生物；
Figure FDA0003796812770000011
其中，Y为N，即杂环为四氮唑环；
连接10位氧原子和氮杂环碳原子之间的L为含0-10个碳原子的各种连接链，选自烃基连接链，或者链中插入氧原子的连接链；
G为H，1-4个碳原子的烃基。
2.按权利要求1所述的式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐，其特征在于，所述的银杏内酯B氮杂环衍生物与各种有机碱或者无机碱形成的盐，即式1所示化合物中氮杂环上的-NH-，与各种无机碱或者有机碱制备成盐。
3.按权利要求2所述的式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐，其特征在于，所述的无机碱盐选自钠，钾，钙或镁盐；有机碱盐选自胺盐以及碱性氨基酸盐。
4.权利要求1所述的式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐的制备方法，其特征在于，通过式2所示方法制备获得：
Figure FDA0003796812770000012
式2中，
条件I是指在合适的溶剂中，碱性催化条件下，各类含有氰基的卤代烃，与银杏内酯B通过醚键缩合，获得式2中所示的中间体；其中，卤代烃选自氯代和溴代烃，L为含0-10个碳原子的连接链，选自烃基连接链，或者链中插入氧原子的连接链，Y为N原子，G为H，1-4个碳原子的烃基；溶剂选自二氯甲烷，氯仿，THF，丙酮，乙腈，DMF；碱性催化剂选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，以及三乙胺；反应温度控制在25-110℃之间；
条件II是指式2中所示中间体，在适当的溶剂中，有催化剂或者无催化剂条件下，与叠氮化合物发生1,3-偶极环加成反应，生成含氮杂环，获得式1化合物，即含有氮杂环的银杏内酯B衍生物；
其中，催化剂选自氯化锌，氯化铁，氯化铝或氯化锡；溶剂选自水，甲醇，乙醇，正丁醇，乙二醇，或者乙二醇单甲醚。
5.权利要求1-3任一所述式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐在制备血小板活化因子拮抗制剂中的用途。
6.权利要求1-3任一所述式1的银杏内酯B氮杂环衍生物及其盐在制备预防或治疗缺血性中风、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成、以及炎症、哮喘药物中的用途。
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