CN102382121A - 银杏内酯衍生物及其在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了银杏内酯C衍生物，及其在制药中的应用，银杏内酯C衍生物结构式为：
R1代表-X-Ar、-X-Z-Ar、-X-COOH、-CO-Ar、-SO2-Ar、-X-Het.、X1-CO-X2-NR4R5或-X-NR4R5，其中，X、X1、X2代表具有1至8个碳原子的亚烷基，Z代表碳、氧、硫或氮；Ar代表吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基。这种衍生物通过适当的加工应用在制药中，能大大提高原化合物的生物利用度，增加要药物疗效，体现银杏内酯C的药用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，尤其涉及银杏内酯C衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
Benveniste等人于1972年从兔嗜碱性细胞中发现了一个可强烈引起血小板凝聚的因子。这一因子被命名为血小板激活因子(下文中简称为PAF)。Hanahan等人于1980年证明了这一因子为一在2位带有一乙酰基的烷基醚型磷酸甘油酯，即1-O-十六烷基或十八烷基-2-乙酰基-srl-甘油-3-磷酸胆碱。
PAF的生理作用已被广泛考查过，已知PAF在多种生理反应中是一重要的因子，包括血小板凝聚，降血压，速发型免疫反应，平滑肌收缩，炎症反应，疼痛，水肿，及呼吸和循环系统的调节。
因此，具有PAF拮抗活性的化合物在治疗多种PAF诱导的疾病方面非常有用，例如炎症疾病，过敏性疾病，过敏性休克，败血症休克，血管疾病如DIC，心肌病，哮喘，肺水肿，及成人呼吸系统疾病。
银杏作为药用植物由来已久，公元1000年左右，我国民间就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物，化学性质相当稳定。银杏内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物，血小板活化因子是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等。在这些情况下，已考查了具有抗PAF活性的化合物。在这些化合物中，作为银杏树根和叶子中萜类化合物的银杏内酯类化合物(A，B，C，M和J)表现出了上文所述的PAF拮抗活性。然而，这些化合物在下述方面具有某些不足，如对于中枢神经系统的作用，药效，口服有效性，水溶性，静脉给药用效性和有效期方面。因此，需要找出一种更好的具有PAF拮抗作用的银杏苦内酯类化合物，它不仅口服有效，也具有长效性，水溶性，及静脉给药有效。
发明内容
技术问题：本发明提供了银杏内酯C衍生物及这种衍生物及其在制药中的应用，找出一种更好的具有PAF拮抗作用的银杏苦内酯类化合物，它不仅口服有效，也具长效性，水溶性，及静脉给药有效。
技术方案：相应地，本发明人对于不仅具有很好的PAF抑制活性，同时具有极佳生理活性的银杏苦内酯类衍生物进行了长期的考查和研究。基于这些发现，完成了本发明。
银杏内酯C衍生物，结构式为：
R1代表-X-Ar、-X-Z-Ar、-X-COOH、-CO-Ar、-SO2-Ar、-X-Het.、X1-CO-X2-NR4R5或-X-NR4R5，其中，X、X1、X2代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；Z代表碳、氧、硫或氮；Ar代表吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基，吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代；取代基所选择的范围包括氢、卤素、羟基、羧酸基、具有1至10个碳原子的烷基、具有1至10个碳原子的链烯基、具有1至10个碳原子的炔基、具有1至10个碳原子的卤代烷基、具有1至10个碳原子的烷氧基、具有1至10个碳原子的链烯氧基、具有1至10个碳原子的炔氧基、具有1至10个碳原子的卤代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-COR4、-CONR4R5、-CO2R4、-NHCOR4、-N(OH)H、-N(OH)COR4、-CH2OR4、-OCH2CO2R4、-CH2SR4、-CH2NR4R5、-SR4、-OSR4、-SO2NR4R5、-NR4R5、-NR4SO2R5；R4和R5相同或不同，它们均为氢、具有1至10个碳原子的烷基、具有3至10个碳原子的环烷基、-SCY3，其中，Y代表卤素、-CN、-NO2或-Z-X-W，其中，Z代表碳、氧、硫或氮；X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；W代表碳，氧，硫或氮；Het.代表具有1-4个氮原子、氧原子或硫原子的环系饱和或不饱和杂环基。
优选范围为：R1代表-X-Ar，-X-Z-Ar，-X-COOH、-CO-Ar，-SO2-Ar，-X-Het.，X1-CO-X2-NR4R5或-X-NR4R5，其中，X代表亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基或八亚甲基、甲基亚甲基、亚丙基、甲基三亚甲基、二甲基亚乙基、二甲基四亚甲基、乙基亚乙基或二甲基三亚甲基；Z代表碳、氧、硫或氮；Het.代表吗啉基、哌啶基、哌嗪基、三唑基、咪唑基、吡咯烷基、噻唑烷基或呋喃基；
Ar代表吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基，吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代，取代基为氢、氯、氟、溴、碘、羟基、羧酸基、氟、氯、溴、或碘；羟基、羧酸基、具有1至10个碳原子的烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、正庚基、4-甲基己基、1-乙基戊基、1，4-二甲基戊基、正辛基、6-甲基庚基、2-乙基己基；具有1至10个碳原子的链烯基：乙烯基、烯丙基、3-戊烯基；1至10个碳原子的卤代烷基：氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟甲基乙基或三甲基丙基；具有1至10个碳原子的烷氧基：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、正庚氧基、1-丙基丁氧基、正辛氧基、5-甲基己氧基、2-乙基己氧基或1，6-二甲基己氧基；具有1至10个碳原子的链烯氧基；具有1至10个碳原子的炔氧基；具有1至10个碳原子的卤代烷氧基；苯基；苯氧基；芳烷基：苄基、1苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、芳烷氧基：苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基；取代苯基：2-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-碘苯基、3-氟苯基、2，3-二氯苯基、4-烃基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、-乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、2，4-二甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯-3基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基或2，4-二甲氧基苯基；取代的苯氧基：3，4，5-三甲氧基苯氧基、2-氯苯氧基、2，3-二氯苯氧基、4-羟基苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-丁基苯氧基或2，4-二甲基苯基；取代的芳烷基：氯苄基、溴苄基、氟苄基、碘苄基、二氯苄基、二溴苄基、二氟苄基、羟基苄基、甲基苄基、卤甲基苄基、甲氧基苄基或三甲氧基苄基；取代的芳烷氧基：氯苄氧基、二甲基苄氧基、三氟甲基苄氧基或三甲氧基苄氧基、-COR4、-CONR4R5、-CO2R4、NHCOR4、N(OH)H、N(OH)COR4、-CH2OR4、-OCH2CO2R4、-CH2SR4、-CH2NR4R5、-SR4、-OSR4、-SO2NR4R5、-NR4R5、-NR4SO2R5，其中R4和R5可相同或不同，它们均为氢，具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基；-SCX3，其中，X代表卤素、-CN、-NO2；或环结的取代基，-Z-X-W，其中，Z代表碳、氧、硫或氮；X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；W代表碳、氧、硫或氮，选自，-OCH2O-；-OCH2CH2O-，-OCH2CH2CH2O-，-OCH2CH2N-，-NCH2CH2N-，-OCH2CH2-，-NCH2CH2-，-NCH2CH2CH2-，-SCH2S-，-SCH2CH2S-，-SCH2-，-SCH2CH2-或-SCH2CH2CH2-。
再优选范围为：R1为-CH2-Ar、-CH2CH2CH2-Ar、-X-COOH、-CH2O-Ar、-CH2CH2O-Ar、-CH2CH2CH2O-Ar、CO-Ar或-SO2-Ar，其中，Ar为吡啶基、嘧啶基或喹啉基，吡啶基、嘧啶基或喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代，取代基所选择的范围包括氢、卤素、羟基、具有1至10个碳原子的烷基、具有1至10个碳原子的卤代烷基、具有1至10个碳原子的烷氧基、具有1至10个碳原子的卤代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-COR4、-CONR4R5、-CO2R4、-CH2OR4、-NR4R5、-CH2NR4R5、-CN、-NO2和-Z-X-W-；R4和R5相同或不同，它们均为氢、具有1至10个碳原子的烷基、具有3至10个碳原子的环烷基、-SCY3，其中，Y代表卤素、-CN、-NO2或-Z-X-W，其中，Z代表碳、氧、硫或氮；X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；W代表碳、氧、硫或氮。
所述银杏内酯C衍生物优选化合物为：
10-(2’二甲氨基乙氧基)-银杏内酯C，
10-((甲酸钠基)甲氧基)-银杏内酯C，
10-((甲酸钠基)氯代甲氧基)-银杏内酯C，
10-((2’-甲酸钠基)-乙氧基)-银杏内酯C，
10-((3’-甲酸钠基)-丙氧基)-银杏内酯C，
10-((1’-甲酸钠-1’-乙酸钠基)-甲氧基)-银杏内酯C，
10-(2’，4’-二氯苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-氯苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-甲氧基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，4’，5’-三甲氧基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-甲基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-甲基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’-苯氧基丙氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-苯基乙氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，4’，5’-三甲氧基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(4’，-苯基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-胡椒氧基-银杏内酯C，
10-(2’，3’，4’，5’，6’-五氟苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(2’，4’-二氟苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(4’-氟苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-苯甲酸基-银杏内酯C，
10-(3’-三氟甲基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-苯磺酸基-银杏内酯C，
10-(3’-甲氧基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(4’-三氟甲基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(4’-羟基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(4’-乙氧基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(3’-溴苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(2’，3’，4’-三羟基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(3’-羟基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(2’-溴苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(3’，4’-二羟基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(4’-溴苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(3’-氯苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(2’，4’-二溴苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(3’-甲氧基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(3’-乙氧基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(4’-丙氧基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(4’-甲基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(4’-乙基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(2’-丙基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(3’-丙基苯甲酸基)-银杏内酯C，
10-(2’-溴乙氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-碘乙氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-(1-哌啶子基)-乙氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-(1-吗啉)-乙氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-(1”，2”，4”-三唑基)-乙氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-(1”-哌嗪基))-银杏内酯C，
10-(2’-(1”-咯烷基)-乙氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二甲基-2’-吡定基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(4’-甲氧基-3’，5’-二甲基-2’吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二甲基-4’-硝基-2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(5’-丁基-2’-吡啶基)-乙氧基-银杏内酯C，
10-(2’-喹啉基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二甲基-4’-氨基-2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二甲基-4’-硝基-2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二甲基-4’-羟基-2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二甲基4’-羟氨基-2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(4’-苯甲酰氨-3’，5’-二甲基-2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(4’-N-苯甲酰基-N-羟氨基-3’，5’-二甲基-2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(6’-氯-3’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(4’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(2’-(4”-乙氧基吡啶基))-甲氧基-银杏内酯C，
10-(2’-(4”-硝基吡啶基))-甲氧基-银杏内酯C，
10-(2’-(6”-甲基-3”-丙氧基吡啶基))-甲氧基-银杏内酯C，
10-(2’-(4”-羟氨基吡啶基))-甲氧基-银杏内酯C，
10-(2’-(5”-甲氧基乙氧基甲氧基吡啶基))-甲氧基-银杏内酯C.
10-(2’-(5”-羟基吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C，
10-(4’-丙基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-异丙基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-丁基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-戊基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(2’，3’-二羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(2’，4’-二羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(2’，5’-二羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(2’，6’-二羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，6’-二羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，4’，5’-三羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-乙烯基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-烯丙基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-三氟甲基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-三氯甲基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-三溴甲基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-烯丙基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-氯甲基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-溴甲基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-氯甲氧基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-溴甲氧基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-三氯甲氧基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-三溴甲氧基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-苯氧基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-苄基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(1’-苯乙氧基)-银杏内酯C，
10-(3’-苯丙氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-苯丁氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”-苯乙基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”，3”-二氯苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(4”-羟基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”-甲基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(4”-甲基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(3”-乙基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”，4”-_二甲基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”-_三氟甲基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(4”-甲氧基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(3”-乙氧基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”-丙氧基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(4”-丁氧基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”，4”-二甲氧基苯基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(3”，4”，5”-三甲氧基苯氧基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”-氯苯氧基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”，3”-二氯苯氧基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(4”-_羟基苯氧基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”-甲氧基苯氧基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(4”-丁基苯氧基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(2”，4”-二甲基苯氧基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-(4”-氯苄基)-苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-硝基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-氰基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-氨基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-二甲基氨基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，4’-二羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二甲基-4’-羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二叔丁基-4’-羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4-羟基-4-甲氧基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’，5’-二甲氧基-4’-羟基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’-氨基-4’-羟基-5’-甲基-苄氧基)-银杏内酯C。
所述银杏内酯C衍生物特别优选化合物为：
10-(2’二甲氨基乙氧基)-银杏内酯C，
10-(2’二乙氨基乙氧基)-银杏内酯C
10-(4’-氯苄氧基)-银杏内酯C
10-(4’-甲基苄氧基)-银杏内酯C
10-(2’-苯基乙氧基)-银杏内酯C
10-苯甲酸-银杏内酯C
10-(4’-甲氧基-3’，5’-二甲基-2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C
10-(2’-吡啶基)-乙氧基-银杏内酯C
一种制备所述的银杏内酯C衍生物的方法，其包括在碱和有机溶剂存在的条件下以银杏内酯C为原料合成银杏内酯C衍生物，其中碱所选择的范围包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺、Ag2O、碱金属氢氧化物、MH、MNH2、其中M为碱金属；其中所述有机溶剂所选择的范围包括乙睛、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、二
烷、甲醇，乙醇、2-甲氧基乙醇及它们的混合物；其中所述的合成在0～110℃进行。
银杏内酯C衍生物和任何药学意义上的阴离子成盐。
银杏内酯C衍生物和任何药学意义上的离子成盐为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐。
银杏内酯C衍生物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可用于缺血性中风、炎症、哮喘等与PAF因子相关的疾病预防及临床治疗。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明是以银杏内酯C为母体，分子结构经修饰，成为银杏内酯C衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增强疗效；尤其是在其成盐后，其水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。
具体实施方式
实施例1.10-(2’-二甲氨基乙氧基)-银杏内酯C的制备及结构确证
600mg银杏内酯C溶于40mL乙腈中，依次加入N，N-二甲基氯乙胺300mg、碳酸钾2.5g、碘化钾300mg，通惰性气体，加热回流2h.减压浓缩，氯仿溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离，得预期产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.26(s，1H)，6.31(s，1H)，6.05(s，1H)，5.60(s，1H)，5.31(d，1H)，5.11(s，1H)，4.55(d，1H)，4.30(t，1H)，3.99(d，1H)，3.50(t，1H)，2.81(q，1H)，2.60(d，2H)，2.30(d，2H)，2.15(s，6H)，1.60(dd，1H)，1.10(d，3H)，1.05(s，9H)。
实施例2.10-(2’-二乙氨基乙氧基)-银杏内酯C的制备及结构确证
600mg银杏内酯C溶于40mL乙腈中，依次加入N，N-二乙基氯乙胺350mg、碳酸钾2.5g、碘化钾300mg、通惰性气体，加热回流2h。减压浓缩，氯仿溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离，得预期产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.16(s，1H)，6.20(s，1H)，6.07(s，1H)，5.26(d，1H)，5.14(s，1H)，4.65(d，1H)，4.30(t，1H)，3.95(d，1H)，3.52(t，1H)，2.84(q，1H)，2.60(d，2H)，2.5(s，4H)，2.30(d，2H)，2.15(s，6H)，1.76(dd，1H)，1.21(d，3H)，1.10(s，9H)。
实施例3.10-(4’-氯苄氧基)-银杏内酯C的制备及结构确证
600mg银杏内酯C溶于40mL乙腈中，依次加入4-氯苄基碘1.0g、碳酸钾2.5g、通惰性气体，加热回流2h.减压浓缩，氯仿溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离，得预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35～7.18(m，2H)，7.25～7.089(m，2H)，7.18(s，1H)，6.15(s，1H)，5.89(s，1H)，5.22(brs，1H)，5.03(ABq，2H)，4.85(s，1H)，4.54(d，1H)，3.85(d，1H)，2.95(q，1H)，2.28(s，1H)，2.04(brs，1H)，1.28(d，3H)，1.65(dd，1H)，1.14(s，9H).
实施例4.10-(4’-甲基苄氧基)-银杏内酯C的制备及结构确证
600mg银杏内酯C溶于40mL乙腈中，依次加入4-甲基苄基碘200mg、碳酸钾2.5g、通惰性气体，加热回流2h.减压浓缩，氯仿溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离，得预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.15～7.05(m，4H)，6.84(s，1H)，6.06(s，1H)，5.86(s，1H)，5.30(brs，1H)，5.02(ABq，2H)，4.79(s，1H)，3.61(s，1H)，3.08(q，1H)，2.53(dd，1H)，2.82(brs，2H)，2.36(s，3H)，2.28(m，1H)，1.63(dd，1H)，1.29(d，3H)，1.14(s，9H).
按上述方法合成类似化合物：
10-(2’-氨基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’-氨基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-氨基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-二甲基氨基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(3’-二甲基氨基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(4’-二甲基氨基苄氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-苯基乙氧基)-银杏内酯C
10-(3-氨基-4-羟基-5-甲基-苄氧基)-银杏内酯C，
实施例5.10-(2’-苯基乙氧基)-银杏内酯C
600mg银杏内酯C溶于40mL乙腈中，依次加入3-苯基乙基甲基磺酸酯1.5g，碳酸钾2.5g，通惰性气体，加热回流2h.减压浓缩，氯仿溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离，得预期产物680mg。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(m，5H)，7.02(s，1H)，6.12(s，1H)，5.95(s，1H)，5.12(d，1H)，4.86(s，1H)，4.55(d，1H)，4.25(t，1H)，3.89(d，1H)，3.60(t，1H)，2.94(q，1H)，2.53(d，2H)，2.24(d，2H)，1.65(dd，1H)，1.25(d，3H)，1.05(s，9H)。
实施例6.10-苯甲酸-银杏内酯C的制备及结构确证
600mg银杏内酯C溶于60mL吡啶中，通惰性气体，加入0.9g苯甲酰氯，室温搅拌4h，混合物酸液处理，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离，得预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(m，5H)，6.87(s，1H)，6.32(s，1H)，6.12(s，1H)，5.35(d，1H)，5.01(s，1H)，4.75(d，1H)，4.25(t，1H)，3.86(d，1H)，3.42(t，1H)，2.76(q，1H)，1.74(dd，1H)，1.24(d，3H)，1.08(s，9H)。
实施例7.10-(4’-甲氧基-3’，5’-二甲基2’-吡啶基)-甲氧基-银杏内酯C的制备及结构确证
600mg银杏内酯C溶于40mL乙腈中，依次加入500mg 4-甲氧基-3，5-二甲基2-吡啶基)-甲基溴、碳酸钾2.5g，通惰性气体，加热回流2h.减压浓缩，氯仿溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)分离，得预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.87(d，1H)，7.08(s，1H)，6.20(s，1H)，6.12(s，1H)，5.85(s，1H)，5.41(brs，2H)，5.08(d，1H)，4.79(s，1H)，4.50(d，1H)，4.28(t，1H)，3.85(d，1H)，3.58(t，1H)，2.18(s，3H)，2.05(s，3H)，2.11～1.75(m，3H)，1.63(dd，1H)，1.31(d，3H)，1.08(s，9H)。
实施例8.10-(2’-吡啶基)-乙氧基-银杏内酯C的制备及结构确证
600mg银杏内酯C溶于40mL乙腈中，依次加入1.2g 2-(2-三氟甲基磺酰乙基)-吡啶，碳酸钾2.5g，通惰性气体，加热回流1h.减压浓缩，二氯甲烷溶解，过滤，滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离，得预期产物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(brd，1H)，7.51(td，1H)，7.07～6.88(m，2H)，7.08(s，1H)，6.27(s，1H)，6.04(s，1H)，5.87(s，1H)，5.41(brs，2H)，5.06(d，1H)，4.85(s，1H)，4.61(brs，2H)，4.45(d，1H)，4.17(t，1H)，3.85(d，1H)，3.58(t，1H)，1.51(d，1H)，1.23(d，3H)，1.04(s，9H)。
实施例9.10-(2’-二甲胺基乙氧基)银杏内酯C甲磺酸盐的制备及结构确证
称取4.76g 10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C溶于无水甲醇，室温下加入含0.96g甲磺酸的甲醇溶液，搅拌1h，减压蒸除溶剂，得固体，乙醇重结晶，得预期化合物。
实施例10.银杏内酯C及银杏内酯C衍生物水溶性比较
将结构修饰前后化合物水溶性进行简单的对比，同样取15mg的样品加水1mL，观察溶解状况。
| 化合物 | 银杏内酯C | 10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐 |
| 溶解性 | 不溶 | 全部溶解 |
说明通过结构修饰后，银杏内酯C衍生物及其相应的盐水溶性能够改变原银杏内酯C不溶于水的性状。
实施例11.结构修饰前后药物活性比较
血小板聚集反应与体内血栓形成、动脉粥样硬化等发病机制密切相关。这类疾病是当前危害人类健康，导致死亡率最高的祸首之一。而防治血栓栓塞性疾病药物，包括①抗凝剂②抗血小板药③溶血栓剂等的药理作用均与抑制血小板聚集反应有关。
血小板聚集实验系采用比浊法，观察药物对ADP(或凝血酶、花生四烯酸、胶原)诱导的大鼠血小板聚集反应的作用，以抑制聚集百分率为指标，评价药物的抗血小板聚集作用。模型名称：血小板聚集测定法；实验动物：SD大鼠；测试体系：体外。
| 化合物 | 抑制率 |
| 银杏内酯C | 46％ |
| 10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C | 75％ |
| 10-(2’-二乙氨基乙氧基)-银杏内酯C | 72％ |
| 10-((4’-甲氧基-3’，5’-二甲基2’-吡啶基)-甲氧基)-银杏内酯C | 67％ |
| 10-((2’-吡啶基)-乙氧基)-银杏内酯C | 70％ |
| 10-(4’-氯苄氧基)-银杏内酯C | 61％ |
| 10-(4’-甲基苄氧基)-银杏内酯C | 71％ |
评判：＜30％ 无效
30-55％ 弱效
55-70％ 显效
＞70％ 强效
说明银杏内酯C通过结构修饰后的产物，改变水溶性后，药物活性也随之大大增加。
实施例12.10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐冻干粉针制备
称取10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐8g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量)，搅拌并加热至70℃使溶解，加入4g针用活性碳，粗滤脱碳，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL管制西林瓶中，每瓶约装4mL，半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖，即得10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐冻干粉针。
实施例13.10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐无菌分装粉针制备
称取10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐8g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均匀(1000支量)。测定中间体含量，合格后用无菌分装器分装至10mL西林瓶中，每瓶约装0.5g，压塞、轧铝塑组合盖，即得10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐无菌分装粉针。
实施例14.10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐注射液制备
在称量间内称取10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐8g、甘氨酸80g、加注射用水至10000mL(1000支量)，搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0～8.0，加入10g针用活性碳，粗滤脱碳，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL西林瓶，每瓶约装10mL，压紧丁基胶塞，轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30min，灯检包装即得；若为无菌灌装，压塞、轧盖，灯检包装即得。
实施例15.10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐大容量葡萄糖注射液制备
在称量间内称取10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐8g，甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0～8.0，加入250g针用活性碳，粗滤脱碳，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于250mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装255mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30min，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例16.10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐大容量氯化钠注射液制备
在称量间内称取10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐8g，甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0～8.0，加入100g针用活性碳，粗滤脱碳，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于100mL玻璃瓶或PVC软袋中，每瓶或每袋约装102mL，加丁基胶塞，轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30min，灯检包装即得；若为无菌灌装，灯检包装即得。
实施例17.10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐片剂制备
称取10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐8g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.5％，20目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后7#平冲压片，后包薄膜衣遮光，包装即得
实施例18.10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐胶囊制备
称取10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐8g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用5％淀粉浆作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.0％，16目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后灌装于3#不透明胶囊壳中，铝塑泡罩包装即得。
实施例19.10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐口腔崩解片制备
称取10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐8g，Avicel PH301170g，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g，控制压力1.98×103N以9#平冲直接压片，双层复合铝塑膜包装即得。
实施例20.10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐口服液制备称
取10-(2’-二甲胺基乙氧基)-银杏内酯C甲磺酸盐8g，甘氨酸100g，对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1.0g先溶于100mL无水乙醇中，后加水至10L，60℃搅拌使溶解，用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0～8.0，检查中间体，灌装于10m棕色口服液瓶中，压塞，轧盖，包装即得。
Claims (7)
1.银杏内酯C衍生物，结构式为：
R1代表-X-Ar、-X-Z-Ar、-X-COOH、-CO-Ar、-SO2-Ar、-X-Het.、或-X-NR4R5，其中，X、X1、X2代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；Z代表氧、硫或氮；Ar代表吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基，吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代；取代基所选择的范围是卤素、羟基、羧酸基、具有1至10个碳原子的烷基、具有1至10个碳原子的链烯基、具有1至10个碳原子的炔基、具有1至10个碳原子的卤代烷基、具有1至10个碳原子的烷氧基、具有1至10个碳原子的链烯氧基、具有1至10个碳原子的炔氧基、具有1至10个碳原子的卤代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-CONR4R5、-COR4、-NHCOR4、-CO2R4、-N(OH)H、-N(OH)COR4、-OCH2CO2R4、-CH2SR4、-CH2NR4R5、-SR4、-OSR4、-SO2NR4R5、-NR4R5、-NR4SO2R5；R4和R5相同或不同，它们均为氢、具有1至10个碳原子的烷基、具有3至10个碳原子的环烷基、-SCY3，其中，Y代表卤素、-CN、-NO2或-Z-X-W，其中，Z代表氧、硫或氮；X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；W代表碳、氧、硫或氮；Het.代表具有1-4个氮原子、1-4个氧原子或1-4个硫原子的饱和或不饱和杂环基，选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、三唑基、咪唑基、吡咯烷基、噻唑烷基和呋喃基。
2.根据权利要求1所述的银杏内酯C衍生物，其中R1为-CH2-Ar、-CH2CH2CH2-Ar、-CH2O-Ar、-CH2CH2O-Ar、-CH2CH2CH2O-Ar、CO-Ar或-SO2-Ar，其中，Ar为吡啶基、嘧啶基或喹啉基，吡啶基、嘧啶基或喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代，取代基所选择的范围是卤素、羟基、具有1至10个碳原子的烷基、具有1至10个碳原子的卤代烷基、具有1至10个碳原子的烷氧基、具有1至10个碳原子的卤代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-COR4、-CONR4R5、-CO2R4、-NR4R5、-CH2NR4R5、-CN、-NO2和-Z-X-W-；R4和R5相同或不同，它们均为氢、具有1至10个碳原子的烷基、具有3至10个碳原子的环烷基、-SCY3，其中，Y代表卤素、-CN、-NO2或-Z-X-W，其中，Z代表氧、硫或氮；X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；W代表碳、氧、硫或氮。
3.根据权利要求1或2所述的银杏内酯C衍生物，其所述银杏内酯C衍生物化合物为：
10-(2’-二甲氨基乙氧基)-银杏内酯C，
10-(2’-二乙氨基乙氧基)-银杏内酯C，
10-((4’-甲氧基-3’，5’-二甲基2’-吡啶基)-甲氧基)-银杏内酯C，
10-((2’-吡啶基)-乙氧基)-银杏内酯C。
4.根据权利要求1所述的银杏内酯C衍生物与任何药学意义上的阴离子或金属离子所形成的盐。
5.根据权利要求4所述的银杏内酯C衍生物与任何药学意义上的阴离子所形成的盐，其特征在于这些盐分别为盐酸盐或硫酸盐或甲磺酸盐或马来酸盐或枸橼酸盐或磷酸盐。
6.根据权利要求1所述银杏内酯C衍生物加入适宜药用辅料所制成的适用于临床的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的银杏内酯C衍生物加入适宜药用辅料所制成的适用于临床的药物制剂，其特征在于药物制剂为片剂或胶囊或口服液或冻干粉针或无菌分装粉针或溶媒析晶粉针或大容量5％葡萄糖输液或大容量10％葡萄糖输液或大容量氯化钠输液或大容量甘露醇输液或大容量木糖醇输液。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108069980A (zh) * | 2016-11-16 | 2018-05-25 | 成都百裕制药股份有限公司 | 银杏内酯k新型衍生物及其制备方法和用途 |
| CN109988182A (zh) * | 2018-01-02 | 2019-07-09 | 澳门大学 | 银杏内酯b衍生物及其应用 |
| CN110396098A (zh) * | 2018-04-24 | 2019-11-01 | 复旦大学 | 银杏内酯b氮杂环衍生物及其盐的制备及药用用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0680968A1 (fr) * | 1994-04-22 | 1995-11-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Procédé de préparation du ginkgolide B à partir du ginkgolide C |
| WO2003082185A2 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from ginkgo biloba and related compounds and uses thereof |
| WO2005021496A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide c |
| WO2005046829A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Separation of ginkgolides and bilobalide from g. biloba |
| US20090221019A1 (en) * | 2005-06-22 | 2009-09-03 | Koji Nakanishi | Core-Modified Terpene Trilactones From Ginkgo Biloba Extract and Biological Evaluation Thereof |
-
2010
- 2010-09-02 CN CN201010270280XA patent/CN102382121A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0680968A1 (fr) * | 1994-04-22 | 1995-11-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Procédé de préparation du ginkgolide B à partir du ginkgolide C |
| WO2003082185A2 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from ginkgo biloba and related compounds and uses thereof |
| WO2005021496A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide c |
| WO2005046829A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Separation of ginkgolides and bilobalide from g. biloba |
| US20090221019A1 (en) * | 2005-06-22 | 2009-09-03 | Koji Nakanishi | Core-Modified Terpene Trilactones From Ginkgo Biloba Extract and Biological Evaluation Thereof |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| KRISTIAN STRØMGAARD ET AL: "Ginkgolide Derivatives for Photolabeling Studies: Preparation and Pharmacological Evaluation", 《J. MED. CHEM.》 * |
| SERGEI BOLSHAKOV ET AL: "A Concise Synthesis of Ginkgolide M, a Minor Component of a Terpene Trilactone Fraction from Ginkgo biloba Roots", 《J. NAT. PROD.》 * |
| SERGEI V. DZYUBA ET AL: "Regioselective thionocarbonation of ginkgolides:facile preparation of ginkgolide J", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| STANISLAV JARACZ: "Isolation of ginkgolides A, B, C, J and bilobalide from G. biloba extracts", 《PHYTOCHEMISTRY》 * |
| STINE BYSKOV VOGENSEN ET AL: "Preparation of 7-Substituted Ginkgolide Derivatives: Potent Platelet Activating Factor (PAF) Receptor Antagonists", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108069980A (zh) * | 2016-11-16 | 2018-05-25 | 成都百裕制药股份有限公司 | 银杏内酯k新型衍生物及其制备方法和用途 |
| CN109988182A (zh) * | 2018-01-02 | 2019-07-09 | 澳门大学 | 银杏内酯b衍生物及其应用 |
| CN109988182B (zh) * | 2018-01-02 | 2021-02-19 | 澳门大学 | 银杏内酯b衍生物及其应用 |
| CN110396098A (zh) * | 2018-04-24 | 2019-11-01 | 复旦大学 | 银杏内酯b氮杂环衍生物及其盐的制备及药用用途 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120321 |