CN1017152B - 具有强心作用的三环咪唑啉酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

具有强心作用的通式为(I)的三环咪唑啉酮的制备方法，该方法包括通式为(II)的环状α-氨基酮与氰酸盐或硫氰酸盐反应，然后，分离出所要的产物。通式中Q为二价硫或氧原子，n为0、1或2。

Description

本发明涉及某些三环咪唑啉酮，用于增强心肌的收缩力。这些化合物作为强为药，用于治疗心力衰竭。

心力衰竭是由于心室心肌不能以适当的血流维持流向身体周围组织而引起的生理状态，包括有充血性心力衰竭，前负荷和后负荷心力衰竭，右心室和左心室性的心力衰竭，和低输出量的心力衰竭。心力衰竭可由于心肌局部缺血，心肌梗塞、饮酒过量、肺栓塞、传染病、贫血、心律失常和系统高血压等引起。症状包括有：心动过速，因用力而疲劳，呼吸困难，端坐呼吸和肺水肿。

治疗方法或者是排除或纠正引起心力衰竭的原因，或者是对心力衰竭状态加以控制。处置或控制心力衰竭是通过增加心搏出量或减低心脏工作负荷而实现的，心脏的工作负担可以通过减低体力活动或身体及精神的休息来完成。传统的增加心搏出量是用洋地黄治疗。洋地黄刺激心脏的收缩力，后者增加心搏出量，并改善心室的排空。用这种方法，即洋地黄治疗使静脉血压正常，并减低周围血管的收缩，循环中的充血和器官的低灌注。

遗憾的是，洋地黄的理想剂量随着病人的年龄、身体轻重和状态而改变，并且治疗剂量与中毒剂量之比很窄。大多数病人的致死剂量只是最低有效剂量的5到10倍，在有效剂量的1.5至2.0倍时，毒性作用就明显了。由于这些理由，必须谨慎地制定剂量，以适于单个病人，并且必须经常进行临床检查和心电图检查，以较早地检查出洋地黄中毒的症侯。即使有这些注意，住院病人进行洋地黄治疗时，报告有五分之一患者会发生中毒作用。

显然需要毒性低和更有效的强心剂。本申请者发现了一些三环咪唑啉酮化合物，它们有很强的强心作用和血管舒张作用，并且与洋地黄相比，毒性较低。

本发明涉及通式1的一些咪唑啉酮及其药用盐

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式中Q为二价的硫或氧原子;n为零或整数1或2。本发明还涉及这些化合物作为血管舒张药，增加心肌收缩力和治疗心力衰竭的用途，涉及这些化合物的药物组合物，以及它们的制备方法。

式1的化合物中咪唑环有数种互变异构体。本申请所述式1的三环咪唑啉酮也包括这些互变异构体。

式1中咪唑环上的氮原子可被C₁-C₅烷基，烷酰基如乙酰基或苯甲酰基取代。这些氮取代了的化合物，由于病人服用后取代基被裂解掉，也由于许多氮取代了的化合物本身具有显著的增强心肌收缩力的能力并可用作强心药，因而原则上相等于未取代的化合物。

多数化合物组群有治疗效果，而某些亚组或某些具体化合物比另外的更为有效。本申请中Q是二价氧的式1化合物最好。式Ⅰ中的n最好是整数1。最好的化合物是式1中Q为二价氧、n为整数1的那些化合物。

本发明的化合物可以游离碱形式或酸加合盐的形式使用。酸加合盐使用更为方便，实际上使用盐就等于使用游离碱。“药用酸加合盐”是指式1的碱性化合物与任何无毒的有机酸或无机酸加合而成的 盐。可形成适宜的加合盐的无机酸包括象盐酸，溴氢酸，硫酸，磷酸和酸式金属盐，如正磷酸-氢钠盐，和硫酸氢钾盐。形成适宜的酸加合盐的有机酸包括磺酸如甲磺酸和2-羟乙磺酸;一元酸或二元酸都可生成加合盐，这些盐可以是水合物或基本上为无水物。酸加合盐是用标准方法制备的，例如将游离碱溶解于含有合适的酸的水溶液、醇水溶液或其它溶剂的溶液中，溶剂蒸发后分离而得，或者将游离碱溶于有机溶剂中进行反应。此时可直接得到加合盐，或将溶液浓缩得到。

式1化合物也可是酸性化合物，并与适宜的无机碱形成药物上可应用的盐。这些盐包括与碱金属例如锂、钠或钾形成的盐。可以用常规的方法制取这些盐，如用等当量的碱中和在极性溶剂中游离酸的溶液，碱可为烷氧化物，例如甲醇钠或乙醇钾，或为氢化物，如氢化锂。反应最好在溶液中进行。适宜的溶剂例如用低碳醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇或正丙醇;酮类如丙酮或丁酮;或二甲基甲酰胺（DMF），典型的方法是将大约1摩尔当量的式1的游离酸化合物与大约1摩尔当量的碱反应，时间是1分钟到大约24小时之间，最好是1小时，这要取决于反应物的性质和温度，温度可在-30℃到大约78℃之间，最好是在大约0℃到25℃。药物上可接受的盐或药物上可接受的酸加合盐通常是结晶性物质，较易溶于水或各种亲水性溶剂，与游离酸形式相比较，盐的熔点一般较高，溶解度增加。

本发明的化合物通过式2的环状α-氨基酮与氰酸盐或硫氰酸盐进行酸催化反应很容易制备，如流程图1所示。该缩合反应是将式2的化合物与氰酸盐或硫氰酸盐反应，最好是用氰酸钠或钾或者硫氰酸钠或钾盐。反应是酸催化性的，并最好在反应混合物中加入适度的酸，例如稀无机酸类，如稀的盐酸、硫酸或磷酸;羧酸类如乙酸，三氟乙酸，苯甲酸或甲酸;磺酸类如甲磺酸或对甲苯磺酸。溶剂的作用最好也是酸催化剂。该反应是在适宜的溶剂中，将1摩尔当量的环状α-氨基酮与大约1-5摩尔当量的（最好是大约2-3摩尔的）氰酸盐或硫氰酸盐反应。

反应时间大约5分钟到10小时，取决于例如溶剂的性质和温度的高低，大约0℃到100℃。反应可方便地在室温下进行，即25℃，这是最佳温度。该反应用的适宜溶剂可以是非反应性的任何溶剂，如水或与水相混合的溶剂，例如有机酸如乙酸;醇类如甲醇或乙醇;醚类如四氢呋喃或二噁烷。最好是任意一种非水性溶剂与水混合使用。最好的溶剂是水。

该反应的产物可被分离出，并用任一已知方法精制，如将反应溶剂蒸发。产物可用甲醇与乙醇的混合物重结晶而成功地提纯。当溶剂是乙酸与水的混合物时，产物很方便地自反应混合物中以结晶性物质析出，然后容易经过滤分出。

制备式2的环状α-氨基酮是由式3的相应的环酮，经式3A的肟和式3B的对甲苯磺酰（TS）的衍生物，如流程图2所示。

式3A的肟，可容易地由式3的环酮，经用于这种转化的任何方法制备出，例如，环酮与羟胺反应。该肟衍生物然后转变成式3B的对甲苯磺酰衍生 物，是经过任何一种标准的方法，如在质子受体（如三乙胺）的存在下，与对甲苯磺酰氯反应。式3B的对甲苯磺酰衍生物，应用Neber重排反应再转化成氨基酮，这是皆知的一种将酮肟转变成α-氨基酮的方法。该方法论述于例如March编的“高等有机化学：反应，机理和结构”McGraw-Hill    Book    Compapy，纽约，1968，815-816页;并在CO′Brien，化学评述64：81（1964）;D·J·Cram：“阴碳离子化学的基本原理”（科学出版社，纽约，1965），第249页;C·G·McCarty：S·Pata，主编的“碳-氮双键的化学”（Interscience，纽约，1970），第4471页;T·S·Stevens，W·E·Watts：选择性重排作用，1973，第138页;Y·Tamura等：SYnthesis    1973，215;及R·F·Parcell，J·C·Sanchez：J·Org·Chem·46    5229（1981）有评述。

式3中n为整数1的化合物是已知的，（J·Epsztain及A·Bieniek，J·Chem·Soc·Perkin    Trans    1∶213（1985）。该化合物以及n＝0或n＝2的化合物可由相应的式4化合物，经式4A的N-氧衍生物，式4B的乙酸酯衍生物，以及式4C的醇衍生物制备，如流程图3所示。

N-氧衍生物对熟悉本技术的人来说很容易由任何一种方法制取，例如在乙酸或甲酸中用过氧化氢处理式4的化合物。乙酸酯衍生物很容易由加热N-氧化物制备，最好是将式4A的相应的N-氧衍生物与乙酸酐的混合物在回流温度下反应。该乙酸酯衍生物然后转变成醇，是通过简单的酯水解作用，例如在酸水溶液如稀盐酸（5N）中加热该乙酸酯衍生物。式3的环酮的制备，是由式4的相应的醇用对此技术熟悉的人所通晓的任意有效的氧化方法。要考虑到氧化剂不能氧化分子中其它的功能基如氨基氮。本申请者在氧化式4的醇时使用了Swern反应，即用二甲基亚砜（DMSO）与草酰氯的混合物处理该醇，然后加入质子接受剂如三乙胺。

式4中n＝1的化合物是由异喹啉经催化还原制备的，催化剂例如用钯碳。式4中n＝0，或n＝2的化合物是由狄尔斯-阿德尔样的2+4加成反应产物得到的，即1，2，4-三嗪同由环戊酮或环庚酮同吡咯烷就地缩合的产物的加成反应所得的产物生成的，如流程图4所示，见D·LBoger等：J·Org·Chem·47：895（1982）。就地缩合反应可用脱水剂如4A分子筛促进。2+4加成反应的产物，伴随失去吡咯烷及分子氮，产生所需要的式4产物。1，2，4-三嗪是已知的化合物W·W·Pandler及T·K·Chen：J·Heterocyclic    chem767（1970）。

式1的化合物是强心药，用于治疗心力衰竭，其作用是通过提高心肌收缩力而增强了心肌，并通过它们的血管舒张作用而降低心脏负荷。应用式1化合物作为强心药时，可将受试化合物（0.1-100mg/kg）经静脉注射，腹腔内注射，十二指肠内或胃内注射并以适宜的赋形剂配伍给杂种狗（雌 雄兼有）进行测试。受试狗麻醉后，剥离出适宜的动脉（股动脉或颈动脉）和静肪（如股静脉或颈静脉），插入充有0.1%肝素钠的聚乙烯导管，以分别记录动脉血压和给药情况。经胸骨中线开胸，或切开左第五肋间区，形成一心包支架以支撑心脏。将Walton-Brodie劳损记录仪缝合到右或左心室上，以监测心肌收缩力。将电磁流速探针置于升主动脉根附近，以测定心搏出量，去掉冠状动脉血流量。导管也可以放到心脏的左心房或左心室以记录左心房的血压和左心室的血压。诱发心力衰竭是经血管向心脏以0.25-2mg/kg/min连续灌注戊巴比妥钠（20-40mg/kg），或以0.18mg/kg/min连续灌注盐酸心得安（4mg/kg）。给了一个心搏抑制药后，右心房压力剧增，心搏出量明确降低。受试化合物逆转这些效应时，表明有强心作用。

活性成分的给药量变化范围很宽，取决于使用的特定的剂型单元，治疗期限，病人的年龄与性别，疾病的性质及程度。有效成分的给药总量通常范围在大约0.1mg/kg到100mg/kg，最好是0.3mg/kg到10mg/kg。每个剂型单位可含有5mg到500mg活性成分，一天可服用1次或数次。式1的化合物可以同药用载体，以常规的剂型单位形式给药，口服，非胃肠给药或局部应用。

这里使用的术语“患者”是指温血动物，例如鸟类如鸡和火鸡;哺乳类如绵羊，马，牛，猪，狗，猫，大鼠，小鼠以及包括人类在内的灵长类。

给药的最好途径是口服。化合物口服给药时做成固体或液体剂型，如胶囊，丸剂，片剂，锭剂，糖锭剂，熔化剂，粉剂，溶液，悬浊剂或乳剂。固体剂型单位可以是胶囊剂，它是由通常的硬壳或软壳明胶制成，其中含有例如表面活性剂，润滑剂和惰性填充剂如乳糖，蔗糖，磷酸钙和玉米淀粉。本发明化合物还可制成片剂，它是用常规片剂基质如乳糖，蔗糖和玉米淀粉与粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉，或明胶和崩解剂（有助于服用片剂后的崩解和溶解）结合在一起，崩解剂有马铃薯淀粉，藻酸，玉米淀粉，瓜耳树胶;还要用为改善制片颗粒的流动性和避免片剂物质粘附于打片机冲头或冲模的润滑剂如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁，钙和锌;染料;着色剂，以及为提高片剂的口感性和使患者更乐于接受而用的矫味剂。口服液体型的适宜的赋形到有：稀释剂如水和醇类，例如乙醇，苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加药用表面活性剂，悬浮剂或乳化剂。

本发明化合物也可非胃肠给药，如皮下、静脉、肌肉或腹腔注射给药。化合物的注射剂型是生理上可接受的稀释剂加药用载体，后者可以是灭菌液体的液体混合物，例如水，生理盐水，右旋糖水溶液及类似的糖溶液，醇类如乙醇，异丙醇或十六烷醇;二元醇类如丙二醇或聚乙二醇;甘油缩酮类如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇;醚类如聚乙二醇400;油脂类如脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯;这些又可加入或不加药用表面活性剂，例如肥皂或洗涤剂;悬浮剂如果胶，Carbomers，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素;以及乳化剂和其它药用辅料。本发明的非胃肠给药途径所用的油脂类是：石油，动物油，植物油，或合成油，所用的油类例如花生油，大豆油，芝麻油，棉籽油，玉米油，橄榄油，矿脂及矿油。适宜的脂肪酸包括油酸，硬脂酸和异硬脂酸。适宜的脂肪酸脂类例如有油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的皂类有脂肪酸的碱金属盐，铵盐，三乙醇胺盐;适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如卤化二甲基二烷基铵，卤化烷基吡啶鎓，及乙酸烷胺;阴离子型洗涤剂例如磺酸烷基酯、芳基酯及烯酯，硫酸烷基酯，烯酯，醚酯及单甘油酯，以及硫代琥珀酸酯;非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物，脂肪醇胺的脂肪酸酰胺，及聚氧乙烯聚丙烯共聚物;两性洗涤剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，2-烷基咪唑啉季铵盐，及其混合物。本发明的非胃肠给药的组合物，在溶液中一般含活性成分大约是0.5%到25%重量。用防腐剂和缓冲剂也是有利的。为了降低或消除在注射部位引起的刺激，这种组合物可以含有非离子性的表面活性剂，该表面活性剂的亲水性亲油性比率（HLB）大约12-17。这种组方中含表面活性剂的范围按重量计大约是5%到15%。表面活性剂可以是有上述HLB值的单一组份，或者是具有所需要的HLB值的两个或多个组份的混合物。用于非胃肠途径的组方中的表面活性剂是类聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如单油酸脱水山梨醇酯，和氧化乙烯同由氧化丙烯与丙二醇缩合成的硫水基质反应生成的高分子量加合物。

活性成分也可经缓释系统给药，在治疗时式1 的化合物以有控制的和均匀的速度，经扩散、渗透或崩解作用自无活性和生物可蚀的载体中逐渐释放出来。控制释放的药物转运系统是以胶布或绷带形式用于皮膏上;颊部、舌下或鼻内;或者口服服用缓释片或胶囊，或胃肠道贮片。借助这种缓释转运系统给药，可将式1化合物在较长时期内恒定地给身体组织中以有效的治疗或预防剂量。用缓释系统给药的单位剂量等于日有效剂量乘以在宿主体内载体存留的最多天数。缓释载体可以是固体的或多孔的基质或贮基，是由一种或多种天然的或合成的聚合物制成的，包括改性的或未改性的纤维素，淀粉，明胶，胶原，橡胶聚烯类，聚酰胺类，聚丙烯酸酯类，聚醇类，聚醚类，聚酯类，聚氨基甲酸酯类，聚砜类，聚硅氧烷类和聚亚胺类，以及这些聚合物的混合物或共聚物。式1化合物可以纯的形式结合于缓释载体中，或者溶解于适宜的液体或固体赋形剂中，包括制成缓释载体的聚合物。

实例

下面列出的实例对本发明的化合物及含有本化合物的药用组合的制法加以说明，但本发明并不只限于这些实例。

实例1

1，3，4，5-四氢-2H-咪唑[4，5-f]异喹啉-2-酮的制备

A.制备5-羟基亚胺基异喹啉（式3A;n＝1）

异喹啉-5-酮（21.57g，0.147摩尔）和羟胺（15.55g，0.22摩尔）与大约300ml无水乙醇及75ml吡啶混合后搅拌回流6小时。蒸除溶剂后，残留物溶解于乙醚和水（600ml，约1∶1）的混合物。分出有机层，用水提取以除去残留的吡啶，再用饱和的氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤掉无机物，蒸除溶剂，得14.7g所需化合物（收率61.7%）。

B.制备5-羟基亚胺基异喹啉对甲苯磺酸酯（式3B;n＝1）

对甲基磺酰氯（20.7g，0.109摩尔）在0℃下5分钟内分次加到5-羟基亚胺基异喹啉（14.7g，0.0906摩尔）于干燥吡啶（约200ml）的溶液中。加毕，混合物于0℃搅拌2小时，再于大约4℃维持48小时。最后加入大约1200ml水以终止反应。滤集生成的固体产物，干燥，得所需化合物75.9%，mp125-127℃（分解）。

C.制备6-氨基异喹啉-5-酮（式2;n＝1）

将钠球（2.37g，0.103摩尔）加到无水乙醇（50ml）中，搅拌直到钠完全溶解。在5分钟内将5-羟基亚胺基异喹啉的对甲苯磺酸酯（0.0687摩尔）。和乙醇（350ml的混合物加到醇钠溶液中，并于室温下反应2～2.5小时，最后于4℃过夜。混合物中加入乙醚（约2.5升）过滤除掉沉淀。滤液用盐酸提取（约400ml，2NHCl），蒸除溶剂，得所需化合物（70.0%）。

D.制备1，3，4，5-四氢-2H-咪唑[4，5-f]-异喹啉-2-酮（式1;Q＝0;n＝1）

将氰酸钾（8.63g，0.106摩尔）加到6-氨基异喹啉-5-酮（5.0g，0.0213摩尔）的盐酸溶液中（pH＝1），并接着加入浓盐酸使酸度保持恒定，搅拌1-1.5小时后，滤集沉出的产物。50%醇水溶液重结晶得所需的产物1.03g（25%）mp·＞310℃。

无素分析：C₁₀H₉N₃O·HCl

%计算值：C，53.70;H，4.51;N，18.78;

%实测值（两次）C，53.47（53.54）;H，4.52（4.75）;N，18.56（18.38）。

实例2

制备片剂的处方如下：

1，3，4，5，-四氢-2H-咪唑[4，5-f]异喹啉-2

-酮    250mg

淀粉    40mg

滑石粉    10mg

硬脂酸镁    10mg

实例3

制备胶囊的处方如下：

1，3，4，5-四氢-2H-咪唑[4，5-f]异喹啉-2

-酮    400mg

滑石粉    40mg

羧甲基纤维素钠    40mg

淀粉    120mg

Claims (1)

1、一种制备下式三环咪唑啉酮化合物的方法，

式中Q是二价硫或氧原子；n是0或整数1或2，

该方法包括将下式的环状α-氨基酮，

式中n的定义如前述，

与氰酸盐或硫氰酸盐反应，然后将产物分离出。