HU198049B - Process for production of tricyclic derivatives of imidasoles and heart-strengthening medical preparatives containing these substances - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás a myocardiális összehúzó erőt növelő hatású (1) képletű vegyület, valamint hatóanyagként ezt a vegyületet tartalmazó, szívelégtelenség kezelésében alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására.

A szívelégtelenség olyan fiziológiai állapot, amely annak következtében jön létre, hogy a szívkainrai szívizom képtelen fenntartani a megfelelő véráramlást a perifériás testszövetek felé. A szívelégtelenség magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, az utóés előterhelési hibát, a jobb szívkamrai és bal szívkamrai szívhibát, valamint az alacsony perctérfogat szindrómát. A szívelégtelenség szívizomj helyi vértelenség, szívizom-infarktus, nagymértékű alkoholfogyasztás, tüdőembólia, fertőzés, anémia, ritmuszavarok és hípertenzió következtében jöhet létre. Tünetei a tachikardia, fáradság megterheléskor, nehézlégzés, súlyos nehézlégzés és tüdőödéma.

A szívelégtelenséget kezelhetjük a kiváltó ok megszüntetésével vagy korrekciójával, vagy a szívelégtelenség! állapot kontrollálásával. A kontrollálás a szívteljesítmény növelését vagy a terhelés csökkentését jelenti. Míg a terhelés csökkenthető a fizikai aktivitás csökkentésével, valamint fizikai és emocionális pihentetéssel, a szívteljesítmény növelését tradicionálisan digitálisz terápiával, érhetjük el. A digitális/ stimulálja a szív összehúzó erejét, amely növeli a szívteljesítményt és javítja a ventrikuláris kiürülést. Ilyen módon a digitálisz terápia normalizálja a vénás nyomást, csökkenti a perifériás érszűkületet, a keringési pangást és javítja a vér csökkent átáramlását.

Sajnos azonban a digitálisz esetében az optimális dózis a páciens életkorától, testsúlyától és kondíciójától függ, és a terápiás/toxikus mennyiség eléggé közel van egymáshoz. A legtöbb beteg esetében a letális dózis csak körülbelül 5-10-szerese a minimális effektív dózisnak, és a toxikus hatások már az effektív dózis 1,5-2-szeresénél jelentkeznek. Ezért a dózist minden esetben egyedi és ismételt klinikai kivizsgálással kell beállítani, a digitálisz mérgezés korai tüneteinek felismeréséhez pedig elektrokardiogramra van szükség.

Mindezen óvintézkedések ellenére a digitálisz terápián átesett betegek ötödénél jelentkezik digitálisz mérgezés.

Mindezek alapján nyilvánvalóan szükség van kevésbé toxikus és hatékonyabb kardiotonikus szerek kifejlesztésére. A találmány szerinti eljárással előállított triciklusos imidazolon-származék jelentős kardiotonikus aktivitást és értágító hatást mutat, s emellett toxikus hatása a digitáliszénál jóval kisebb.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyület értágító hatású, javítja a myocardiális összehúzó erőt, valamint a szívelégtelenség gyógyításában is alkalmazható.

Az (I) képletű vegyület imidazol gyűrűje két tautomer formában létezik. Ennek megfelelően az (I) képletű triciklusos imidazolon-származék is magában foglalja ezeket a tautomer formákat.

A találmány szerinti (1) képletű új vegyületet az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon (II) képletű ciklikus alfa-amino-ketonnak és valamilyen cianát vagy tíocianát sónak savkatalizált kondenzációjával állíthatjuk elő. Ezt a kondenzációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (II) képletű vegyületet valamilyen cianát vagy tiocianát sóval reagáltatjuk. Előnyösen kálium- vagy nátrium-cianátot vagy tiocianátot alkalmazunk. A reakció savkatalizált, előnyösen valamilyen gyenge sav, például híg ásványi sav, így híg sósav, kénsav vagy foszforsav, valamilyen karbonsav, így ecetsav, trifiuor-ecetsav, benzoesav vagy hangyasav, szulfonsav, Így metán-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre a reakciót. Előnyös, ha az oldószer a savkatalizátor. A reakcióban körülbelül 1 móEkvivalens cianát vagy tiocianát sóval, valamilyen megfelelő oldószerben. A reakcióidő körülbelül 5 perc és körülbelül 10 óra közötti, az oldószertől és a reakcióhőrnérséklettől függően. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C között változhat. A reakció hőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet, így körübelül 25 °C körüli. A reakcióban megfelelő oldószerek lehetnek a nem-reakcióképes oldószerek, így a víz vagy a vízzel elegyedő oldószerek, például valamilyen szerves sav, mint amilyen az ecetsav, valamilyen alkohol, így metanol vagy etanol, valamilyen éter, így tetrahidrofurán vagy p-dioxán. Előnyösen valamilyen nem-vizes oldószer és víz keverékét alkalmazzuk. Legelőnyösebb oldószer a víz.

Az (I) képletű reakcióterméket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk például az oldószer elpárologtatásával. A végterméket etanol/metanol elegyből való átkristályosítással tisztíthatjuk. Közönséges esetben, amikor az alkalmazott oldószer ecetsav/víz elegy, a termék a reakcióelegyből kristályos anyag formájában kiválik, amelyet azután szűréssel jól elkülöníthetünk.

A (II) képletű ciklikus alfa-amino-ketonokat a megfelelő (Ili) képletű ciklikus ketonból kiindulva a (lila) képletű oximon és a (Illb) képletű p-toluol-szulfonil (tozil, Ts) származékon keresztül állíthatjuk elő, a 2, reakcióvázlat szerint.

A (Illa) képletű oximot a (III) képletű ciklikus ketonból ismert módon, például hidroxil-aminnal való reagáltatással állítjuk elő. Ezután az oxim-származékot szintén ismert módon alakítjuk át a (Illb) képletű tozil-származékká, így például a (III) képletű vegyületet rozil-kloriddal reagáltatjuk valamilyen protonlekötő szer, így trietil-amin jelenlétében. A (Illb) képletű tozil-származékot ezután Neber átrendeződéssel alakítjuk amino-ketonná. A Neber átrendeződés ismert módszer ketoximoknak alfa-amino-ketonokká való átalakítására, amint azt az alábbi irodalmak ismertetik: Mareh, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, 815-16 o., C. OBrien, Chem Recs. 64, 81 (1964), D. J. Cram, Fundamentals of Carbonion Chemistry (Academic Press, New York, 1965), 249. o., C. G. McCarthy ín S. Patai, Ed., Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond (Interscience, New York, 1970)4471 o., T.S. Stevens W. E. Watts, Selected Rearrangements 1973, 138 o., Y. Tamura et al., Synthesis 1973, 215, és R.F. Parcell, J.C. Sanchez, J. Org. Chem. 46,5229 (1981).

A (III) képletű vegyületet J. Epsztain és A. Bienek írták le (J. Chem. Soc. Perlőn Traus, 1, 213 (1985). Ezt a vegyületet a megfelelő (IV) képletű vegyületből a (IVa) képletű N-oxid-származékon, a (IVb) képletű acetát (AcO)-származékon és a (IVc) képletű alkohol-származékon keresztül a 3. reakcióvázlat szerinti állíthatjuk elő.

Az N-oxjd-származékokat az irodalomból ismert bármely módszerrel előállíthatjuk, így a (IV) képletű vegyületet lűdrogénperoxiddal kezeljük ecetsavban vagy hangyasavban. Ezután az acetát-származékot az N-oxid melegítésével állíthatjuk elő előnyösen úgy, hogy a megfelelő (IVa) képletü N-oxid-szártnazék és ecetsavandhidrid keverékét visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az acetát-származékot ezután egy egyszerű észterhidrolízissel alakítjuk át alkohollá, például úgy, hogy az acetát vizes savas, így 5 N sósavas oldatát melegítjük. Ezt követően a (111) képletü ciklikus keton a megfelelő (IVc) képletü alkoholból tetszőleges Ismert módon végzett (IVc) képletü alkoholból tetszőleges ismert módon végzett oxidációval állítjuk elő. Az oxidációs rekciónál figyelembe kell venni azt, hogy az oxidálószernek az amin-nitrogénen kívül más funkciókat nem szabad oxidálnia a molekulában. A találmány szerinti eljárásban a (IV) képletü alkoholt Swern reakcióval oxidáljuk olymódon, hogy az alkoholt dimetil-szulfoxid (DMSO) és oxaljl-klorid keverékével kezeljük, majd valamilyen protonfelvevő szert, így trietil-amint adunk a reakcióelegyhez.

A (IV) képletü vegyületet valamilyen izokínolin katalitikus redukciójával állítjuk elő, például csontszenes palládium katalizátor jelenlétében.

Az (I) általános képletü vegyületeket mint kardiotonikus szereket a szívelégtelenség kezelésében alkalmazhatjuk, mivel a myocardiális összehúzó erő növelő hatásuk következtében erősítik a szívizomzatot, értágító Íratásuk következtében pedig csökkentik a szívre ható terhelést. A kardiotonikus hatást úgy határozzuk meg, hogy az (I) képletü vegyületeket valamely megfelelő hordozó kíséretében 0,1-100 mg/kg dózisban, intravénásán, intraperitoneálisan, intraduodenálisan vagy intragasztrikusan beadjuk tetszőleges nemű korcs kutyáknak. Az állatokat elaltatjuk, izolálunk egy megfelelő artériát (például femorális vagy közönséges nyaki) és vénát (például femorális vagy külső nyaki) és az artériás vérnyomás regisztrálása, valamint a vegyületek beadása céljából 0,1 %-os hepatin-nátrium oldattal töltött polietilén katétereket vezetünk beléjük. A mellkast a szegycsont középvonalánál vagy a bal ötödik bordaközi helyen ejtett vágással megnyitjuk és egy perikardiális bölcsőt alakítunk ki a szív alátámasztására. Egy Walton-Brodite feszültségmérőt helyezünk a bal vagy jobb kamrához a szívizom összehúzó erő figyelése céljából. Elhelyezhetünk egy elektromágneses áramlásmérőt is a felszálló aorta töve körül a szív teljesítmény és a koszorúér! véráramlás különbségének mérésére. Egy katétert is helyezhetünk a bal szívpitvarba vagy a bal szívkamrába, ezzel a baloldali artériás nyomást vagy a bal szívkamrai nyomást ellenőrizhetjük. Szívelégtelenséget úgy idézünk elő, hogy először 20 -40 mg/kg, majd folyamatos infúzióban 0,25-2 mg/kg/perc nátrium-pentobarbítált, vagy 4 mg/kg, majd folyamatos infúzióban 0,18 mg/kg/perc propanalol-hidrokloridot juttatunk a szíven átáramló vérbe. Ezeknek a szívteljeSítmény-csökkentőknek a beadása után a baloldali artériás nyomás rendkívüli módon megnő és a szív-teljesítmény komolyan lecsökken. Az jelzi a kardiotonikus aktivitást, hogy a vizsgálandó vegyületek beadása mennyire fordítja meg ezeket a hatásokat.

A beadandó hatóanyag mennyisége az alkalmazott egységdózistól, a kezelési periódustól, a kezelendő páciens életkorától és nemétől és a kezelendő rendellenesség természetétől és mértékétől függ. A beadandó hatóanyag mennyisége általában körülbelül

0,1 mg/kg - 100 mg/kg, előnyösen 0,3 mg/kg - 10 mg/kg tartományban van, Egy egységdózis 5 500 mg hatóanyagot tartalmazhat és naponta egyszer vagy többszöribeadható. Az (I) általános képletü hatóanyagot beadhatjuk valamilyen, a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozóval, közönséges egységdózis formákban. A beadás történhet orálisan, parenterálisan vagy helyileg.

A leírásban használt páciens kifejezés melegvérű állatokat, például madarakat, Így csirkéket, pulykákat, emlősöket, így juhokat, lovakat, szarvasmarhákat, disznókat, kutyákat, macskákat, egereket és főemlősöket jelent, beleértve az embert is.

Előnyös beadási forma az orális beadás. Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük el. A szilárd egységdózis forma lehet kapszula, így közönséges zselatin kapszula, amely például lubríkánsokat és inért töltőanyagot, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazhat.

Az (I) képletü hatóanyagot közönséges tabletta alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő szerekkel, így burgonyakeményítővel vagy alginsawal, továbbá valamilyen lubrikánssal, így stearinsawal vagy magnézium-stearáttal tabletta formává készíthetjük ki. A tabletták édesítőszereket is tartalmazhatnak. Orális folyékony dózisformák esetében azok hígítószereket, így vizet és alkoholokat, például etanolt, benzilalkoholt, polietilén-alkoholokat tartalmazhatnak, adott esetben gyógyászatilag alkalmazható felületaktív szerekkel, szuszpendálószerekkel vagy emulgeálószerekkel együtt.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyület beadható parenterálisan, vagyis szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális módon. A hatóanyagot valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hígít ószerben, valamilyen gyógyászatilag alkalmazhaó hordozóval - amely egy steril folyadék vagy folyadékkeverék tehet, így víz, sóoldat, vizes dextróz és rokon cukor oldatok, valamilyen alkohol, így etanol, izopropanol vagy hexadecilalkohol, glikolok, így polietilén-glikol vagy propilén-glikol, glicerin ketálok, így 2,2,d-imetil-l ,3-dioxolán-4-metanol, éterek, így polietilénglikol 400, valamilyen olaj, zsírsav, zsírsavészter· vagy glicerid, vagy acetilezett zsírsav glicerid lehet adott esetben egyéb adalékanyagokkal együtt adhatjuk be. Egyéb adalékanyagként valamilyen felületaktív szer, így szappan vagy detergens, szuszpendálószer, így pektin, karbomezek, metilcellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz vagy karboxi-tnetilcellulóz, vagy emulgeálószer és egyéb gyógyászatilag alkalmazható adjuvánsok alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított parenterális készítményekben olajként ásványolajok, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, így például mogyoróolaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapotmag olaj, kukoricaolaj, olívaolaj és petrolátum szerepelhet Megfelelő zsírsavak lehetnek az olajsav, stearinsav és izostearinsav. Zsírsavészterként például etil-oleát és izopropil-mirisztát alkalmazható. Jól használhatók szappanként a zsírsavas alkálifém, ammónium és trietanolamin sók, míg detergensként kationos detergensek, például dimetil-dialkil-ammó-31 nium-halogeuidek, alkil-piridiniuin-halogenidek és alkil-amin-acetátok, anionos detergensként például alkil-, aril- és olefin-szulfonátok, alkil, olefin, éter és monogljcerid szulfátok és szulfoszukejnátok, nemionos detergensként például zsírsav-atninoxidok, zsírsav-alkanol-ainidok és polioxíetilén-polipropilén kopoljmerek, végül anifoter detergensként pedig például alkil-béta-amino-propionátok és 2-alkil-imidazolin-kvaterner ammónium sók, valamint ezek keverékei alkalmazhatók.

A parenterális készítmények általában körülbelül 0,5-25 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak oldatban, adott esetben előnyösen konzerválószerek és pufferek jelenlétében. Az injekció beadási helyének irritációja elkerülése céljából ezek a készítmények tartalmazhatnak valamilyen nemionos felületaktív szert, amelynek HLB értéke (hidrofil-liofil részek aránya) körülbelül 0,12-17 közötti. Ezekben a készítményekben a felületaktív szer mennyisége körülbelül 5 15 tömeg%. A felületaktív szer lehet egy fenti HLB értékű egyedi komponens, de lehet két vagy több, kívánt HLB értékű komponens keveréke. Megfelelő felületaktív szerek lehetnek a polietilén szorbit zsírsav észterek, például a szorbit monooleát, valamint propilénoxid és propilén-glikol kondenzációjával keletkező etilénoxid nagymolekulasúlyú adduktjaj.

A hatóanyagot beadhatjuk késleltetett hatóanyagleadású rendszer segítségével is, amikor az (I) képletű vegyület fokozatosan, szabályozott, egyenletes sebességgel szabadul fel és hagyja el az ínért vagy bjodegradációra képes hordozóanyagot és diffúzió, ozmózis vagy a hordozó szétesése folytán kerül a szervezetbe a kezelési periódus alatt. Ilyen késleltetett hatóanyagleadású készítmény lehet egy tapasz vagy kötés a bőrön, vagy az arci, nyelv alatti, illetve orron belüli membránokon, vagy egy fokozatosan széteső tabletta vagy kapszula, vagy valamilyen irálisan beadott gasztrointesztinális tartály. Az ilyen késleltetett hatóanyagleadású készítményekkel történő beadás lehetővé teszi, hogy a test szöveteit állandóan, hosszabb időn keresztül érje az (I) képletű hatóanyag terápiás vagy profilaktikusan hatásos mennyiségének hatása. A késleltetett hatóanyagleadású készítmény esetében egy egységdózis körülbelül annyi effektív napi dózisnak felel meg, ahány napig a készítmény a testen vagy a testban tartózkodik. A késleltetett hatóanyagleadású hordozó szilárd porózus mátrix vagy tartály lehet és égy vagy több természetes vagy szintetikus polimerből készülhet: ezek például módosított vagy módosítatlan cellulóz, keményítő, zselatin, kollagén, kaucsuk, poliolefmek, poliamidok, poliakrilátok, polialkoholok, poliéterek, poliészterek, poliuretánok, poliszulfonok, polisziloxánok és poliimidek, valamint ezek keverékei, és ezen polimerek kopollmerjei lehetnek. Az (I) képletű vegyületek bevihető késleltetett hatóanyagleadású hordozóba egyedül, vagy valamilyen megfelelő folyékony vagy szilárd hordozóval, így például azzal a polimerrel keverve, amelyből a késleltetett hatóanyagleadású hordozó készül.

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik.

1. példa

1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazo[4,5-fJizokinolin-2-on

A 5-hidroxi-imino-izokinolin (Illa) előállítása

21,57 g (0,147 mól) izokinolin-5-on, 15,55 g (0,22 mól) hidroxil-amin, körülbelül 300 ml száraz etanol és 75 ml piridin keverékét 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éter és víz elegyében (600 ml, 1:1) feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel extraháljuk a maradék piridin eltávolítása céljából, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát kristályok felett szárítjuk. A szervetlen anyagot szűréssel, az oldószert bepárlással eltávolítva 14,7 g kívánt terméket kapunk. Termelés: 61,7%.

B 5-hidroxi-imino-izokinolin tozil észter (/Hlb/) előállítása

14,7 g (0,906 mól) 5-hidroxi-imino-izokinoIín körülbelül 200 ml száraz piridinben készült oldatához

20,7 g (0,109 mól) tozil-kloridot adunk részletekben 5 perc alatt. A reakcióelegyet ezután körülbelül0 C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, körülbelül 4 °C-on tartjuk 48 órán át, majd körülbelül 1200 ml vízre öntjük. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, szárítjuk. Termelés: 75,9%.

Olvadáspont: 125—127 °C (bomlással).

C 6-amino-izokinolin-5-on (Jllj) előállítása 2,37 g (0,103 mól) gömbalakú nátriumot adunk ml száraz etanolhoz és addig keveijük, amíg a nátrium teljesen fel nem oldódik. 5-hidroxi-imlno-izokinolin tozilészter (0,0687 mól) és 350 ml etanol keverékét adjuk eután hozzá 5 perc alatt, majd hagyjuk a reakciót lejátszódni szobahőmérsékleten körülbelül 2 1/2 óra alatt, s majd -4 °C-on egy éjszakán át. A reakcióelegyet ezután körülbelül 2 1/2 liter dietll-éterhez adjuk, majd leszűrjük, a csapadék eltávolítása céljából. A szűrletet körülbelül 400 ml 2 N sósavval extraháljuk és az oldószert elpárologtatva 70,0%-os termeléssel kapjuk meg a kívánt terméket.

D 1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazo[4,5-f]izokinolin-2-on (/I/) előállítása

5,0 g (0,0213 mól) sósavas oldatához (pH = 1) 8,63 g (0,106 mól) kálium-cianátot adunk, eközben a savasságot konstans értéken tartjuk koncentrált sósav hozzáadásával. Körübelül 1 1/2 órai keverés után a kicsapódott terméket szűréssel elkülönítjük. 50%-os vizes etanolból való átkristályosítás után 1,03 g kívánt terméket kapunk.

Termelés: 25%.

Olvadáspont: > 310 °C.

Elemanalízis a Ci ο N₃ O HCl képletre:

Számított: C 53,70, H 4,51, N 18,78% talált: C 53,47, H 4,52, N 18,56%

53,54 4,75 18,38

2. példa

Az alábbi össztételű tablettákat állítjuk elő:

1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazo[4,5-f]izokinolin-2-on 250 mg , keményítő 40 mg talkum Í0 mg magnézium-stearát 10 mg i 98.049

3. példa

Az alábbi össztételű kapszulákat állítjuk elő:

1,3 4,5-tetrahidro-2H-imidazo[4,5-f]izokinolin- 5

-2-on 400 mg talkum 40 mg nátrium-karboxjmetil-cellulóz 40 mg keményítő 120 mg

Claims (2)

1. I. Eljárás (1) képletű triciklusos imidazolon-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű ciklikus alfa-amino-keton valamilyen cianát- vagy tjocianát-sóval reagáltatjuk, majd a kapott terméket izoláljuk.
2. 2. Eljárás kardiotinikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű yegyületet a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészít ménnyé feldolgozzuk,