FI90768C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90768C FI90768C FI875666A FI875666A FI90768C FI 90768 C FI90768 C FI 90768C FI 875666 A FI875666 A FI 875666A FI 875666 A FI875666 A FI 875666A FI 90768 C FI90768 C FI 90768C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- acceptable salt
- dose
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- -1 quinoline compound Chemical class 0.000 title description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BXXSCBCILYHKRB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC(N)=CC=C21 BXXSCBCILYHKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CRKAFKVYTPNDMM-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1N1CCCCC1 CRKAFKVYTPNDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OYLJUJGLDPDXHP-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 OYLJUJGLDPDXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KYTREJMWHJPVSI-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1N1CCCCC1 KYTREJMWHJPVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
i 90768
Menetelma terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi
Esilia oleva keksintO koskee menetelmaa uuden kino-5 liinijohdannaisen valmistamiseksi. Tama kinoliinijohdan- nainen on kayttOkelpoinen inotrooppisena aineena erityi-sesti hoidettaessa tai ehkSistSessS sydamen vajaatoimin-taa. Sydamen vajaatoiminnalla tarkoitetaan tilaa, jossa sydan ei pysty toimittamaan riittavaa verimaaraa elimille 10 tyydyttamaan niiden tarpeita. Tama hairiOtila voi johtua primaarisesta sydanlihaksen vajaatoiminnasta (heikentynyt sydamen supistumiskyky) tai se voi olla korkeasta veren-paineesta tai erilaisista sydantaudeista johtuva sekundaa-rinen vaste. Pienentynyt supistustoiminta johtaa pienenty-15 neeseen poisto-osuuteen (kammioiden epataydellinen tyhjen- tyminen supistumisvaiheen jaikeen), joka aiheuttaa sydan-seinaman paksuuntumista ja edelleen supistumiskyvyn piene-nemista. KayttOkelpoisella kardiotonisella laakkeelia tu-lisi olla positiivisia inotrooppisia ominaisuuksia (kyky 20 kasvattaa sydanlihaksen supistusten voimaa ja nopeutta) poisto-osuuden parantamiseksi ja lisaksi myds verisuonia laajentavia (vasodilatorisia) ominaisuuksia edelleen edis-tamaan sydamen tyhjentymista. Aikaisemmin on esitetty sy-danglykosideja tai niita on kaytetty sydamen vajaatoimin-25 nan hoidossa, mutta nailia hoitavilla aineilla on erilai-sia kliinisia haittapuolia myrkyllisyys mukaan lukien.
Esilia oleva keksintO koskee menetelmaa terapeuttisesti aktiivisen uuden yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
O
35 H
2 tai sen farmaseuttisesti hyv&ksyttåvån suolan valmistami-seksi, jolloin menetelmaile on tunnusomaista, etta yhdis-te, jolla on kaava 5 (II)
H
10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava L-(CH2)5-L’ (III) 15 jossa L ja L1 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat sopivia poistuvia ryhmia, emaksen lasna ollessa, ja sitten haluttaessa muutetaan nain saatu kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyvaksyttavaksi suolakseen.
KeksinnOn mukaisesti saatava yhdiste on 6-piperi-20 dinokarbostyriili, joka tunnetaan myOs 6-piperidino-2(1H)-kinolinonina ja johon taman jålkeen viitataan nimelia "yhdiste I", tai sen suola. KeksinnOn mukaisesti valmiste-tuilla yhdisteilia on havaittu olevan edullista positii-vista inotrooppista vaikutusta, joka tekee tailaisista yh-25 disteista kåyttOkelpoisia hoidettaessa tai ehkaistaessa esimerkiksi sydamen vajaatoimintaa tai sydanvikaa, johon liittyy sydanlihassairaus, sydaninfarkti ja sydanperainen (kardiogeeninen) sokki, samalla kun valtetaan tai poiste-taan ongelmat, joita liittyy sydanglykosidien ja sympato-30 mimeettien kayttOOn. Yhdisteen on havaittu vaikuttavan myOs verisuonia laajentavasti (vasodilatorisesti), mika on lisaetu hoidettaessa tai ehkaistaessa verentungosta ai-heuttavaa sydanvikaa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat voi-35 daan valmistaa protonoimalla emaksinen typpi. Vaikka on
II
90768 3 mahdollista valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen happo-additiosuolat lukuisten orgaanisten ja epåorgaanisten hap-pojen kanssa, hoitokSyttOS vårten ovat sopivia vain fysiologisesti hyvaksyttSvSt happoadditiosuolat. TSllaisia fy-5 siologisesti hyvåksyttSvia suoloja, niita kuitenkaan mi-tenkaan rajoittamatta, ovat kloorivety-, bromivety-, fos-fori-, omena-, maleiini-, fumaari-, sitruuna-, rikki-, maito- tai viinihapposuolat. Erityisen edullinen on hydro-kloridisuola. Kuitenkin maaritelmaan kuuluvat myOs muut 10 happoadditiosuolat, joita voidaan kayttaa eristamisessa, puhdistamisessa tai kaavan I mukaisen yhdisteen karakteri-soinnissa.
Yhdistetta I tai sen fysiologisesti hyvaksyttavaa suolaa voidaan kayttad hoidettaessa tai ehkaistaessa klii-15 nisia tiloja, joissa positiivisesti inotrooppisen aineen kayttO on indikoitua nisakkaassa, jolloin nisakkaaile an-nostellaan tehokas maara kaavan 1 mukaista yhdistetta tai sen fysiologisesti hyvaksyttavaa suolaa, tai valmistet-taessa farmaseuttista valmistetta, jolla hoidetaan tai 20 ehkaistaan kliinisia tiloja, joissa positiivisesti inotrooppisen aineen kayttO on indikoitua.
Aktiivisen aineen maara, siis yhdisteen I tai sen fysiologisesti hyvaksyttavan suolan maara, joka tarvitaan tuottamaan haluttu inotrooppisten vaikutusten taso nisak-25 kailia ihminen mukaan lukien riippuu tietenkin annostelu-tavasta ja hoidettavan nisakkaan tilasta, ja maara on laa-karin tai eiainiaakarin harkittavissa. Kuitenkin yhdisteen I sopiva suun kautta annettava annos nisSkkailia on 0,01 -100 mg kehonpainon kilogrammaa kohti paivåssa, edullises-30 ti 0,05 - 20 mg kehonpainon kilogrammaa kohti paivdssa. Haluttu annos annetaan edullisesti 2-4 pienempana annok-sena annosteltuna sopivin valiajoin paivan kuluessa. Siis kun kaytetaan tailaisia osa-annoksia, niista kukin on 0,0125 - 5,0 mg/kg suun kautta otettuna. Vastaavia yhdis-35 teen I fysiologisesti hyvaksyttavien suolojen annoksia 4 annostellaan vastaavasti siten, etta saadaan sopivia yh-disteen I maaria.
Yhdistetta I voidaan antaa laskimonsisaisena injek-tiona 1-4 kertaa påivSsså. Sopiva annos nisakkaaile on 5 0,001 - 10,0 mg/kehonpaino-kg, edullisesti 0,01-0,25 kg/kehonpaino-kg, injektiota kohti. Yhdistetta I voidaan annostella my6s laskimonsisaisena infuusiona annoksina, joilla sailytetaan haluttu sydamen toiminnan lisaantymi-nen.
10 Vaikka onkin mahdollista annostella yhdiste I tai sen fysiologisesti hyvaksyttava suola yksin raakakemikaa-lina, se annostellaan edullisesti farmaseuttisen valmis-teen muodossa. Tailaiset valraisteet, seka eiainiaaketie-teelliset valmisteet etta myOs ihmisille tarkoitetut laak-15 keet, sisaitavat yhdistetta I tai sen fysiologisesti hy-vaksyttavaa suolaa (joihin tasta lahtien viitattu yhdessa nimelia aktiivinen yhdiste) yhdessa yhden tai useamman farmaseuttisesti hyvaksyttavan kantajan kanssa ja yhdessa muiden valinnaisten hoitavien aineiden kanssa. Kantajan 20 tai kantajien tulee olla farmaseuttisesti hyvaksyttavia siten, etta ne ovat sekoittuvia muiden valmisteen aine-osien kanssa eivatka ole haitallisia valmisteen kayttajalle. Muita terapeuttisia aineita voivat olla muut inotroop-piset aineet tai verisuonia laajentavat aineet. Muita li-25 saaineita, kuten sMilOntaaineita, variaineita, makeutus-aineita, aromiaineita ja muita aineita voidaan myOs lisata muuttamaan valmisteen ulkonakda, makua tai varastointi- ikaa.
Valmisteet voidaan annostella suun kautta, pera-30 suolen kautta, paikallisesti tai ruuansulatuskanavan ul-kopuolisesti (mukaan lukien ihonalainen, lihaksen sisai-nen ja laskimonsisainen annostelu). Valmisteet voidaan hyvin valmistaa kerta-annoksina ja niiden valmistuksessa voidaan kayttaa kaikkia farmasiassa tunnettuja valmistus-35 menetelmia. Kaikkiin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa ak-
II
90768 5 tiivinen yhdiste saatetaan yhteyteen kantajan ja muiden aineosien kanssa. Yleisesti valmisteet valmistetaan se-koittamalla tasaisesti ja huolellisesti aktiivinen yhdiste nestemaiseen kantajaan tai hienojakoiseen kantajaan tai 5 molempiin ja sitten, mikaii tarpeellista, muodostetaan tuotteesta haluttu valmiste.
Valmisteet, jotka sopivat suun kautta tapahtuvaan annosteluun, voivat olla erillisina yksikkdina, kuten eri-laisina kapseleina, tabletteina tai imeskeltavina tablet-10 teina, joista kukin sisaitaa etukateen maaratyn maaran aktiivista yhdistetta; jauheena tai rakeina; tai vesisus-pensiona tai vedettdmina suspensioina, kuten siirappeina, eliksiirina, emulsiona tai uutteina. Aktiivinen yhdiste voi olla my6s suurina laaketabletteina, laakepuurona tai 15 pastana.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai sulat-tamalla valinnaisesti yhden tai useamman lisaaineosan kanssa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa aktiivisen aineen vapaasti juoksevasta 20 muodosta (kuten jauhe tai rakeet) valinnaisesti sekoitet-tuna sitojan, voiteluaineen, dispergoivan aineen tai muun aineen tai aineiden kanssa ulkomuodon muuttamiseksi tai stabiilisuuden parantamiseksi. Valetut tabletit voidaan valaa sopivassa koneessa aineosien seoksesta, joka on sa-25 manlainen kuin tuotettaessa puristettuja tabletteja.
Siirappia voidaan valmistaa lisaamaiia aktiivista aineosaa sokerin, esimerkiksi sakkaroosin; konsentroituun vesiliuokseen, johon on voitu lisata mytts muita aineosia. Tailaisia muita aineosia voivat olla aromiaine tai aromi-30 aineet, kiteytymista hidastava aine tai aineet ja aine tai aineet, jotka lisaavat muiden aineosien liukoisuutta.
Valmisteet, jotka sopivat ruoansulatuskanavan ul-kopuoliseen annosteluun, sisaitavat aktiivisen aineen ste-riilia vesipitoista valmistetta, joka edullisesti on iso-35 toninen kayttajan veren kanssa. Perdsuolen kautta annos- 6 teltavat valmisteet voivat olla peråpuikkoina, joissa ta-vallisena kantaja-aineena on esim. kaakaovoita.
Yksityiskohtaisesti kuvattuna kaavan I mukaista yhdistetta ja sen fysiologisesti hyvaksyttavia suoloja 5 valmistetaan saattamalla 6-aminokarbostyriili reagoimaan kaavan L-(CH2)5-L' mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L ja L' ovat samoja tai erilaisia ja ovat sopivia poistuvia ryh-mia, kuten bromi, emaksen kuten vedettbman natriumkarbo-naatin, lasna ollessa, ja valinnaisesti saatu yhdiste I 10 muutetaan fysiologisesti hyvaksyttavaksi suolakseen. 6- aminokarbostyriili ja 1,5-pentametyleeniyhdisteen reaktio suoritetaan tyypillisesti aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, låmpOtilassa 75 - 80 eC. Yhdiste I voidaan muuttaa fysiologisesti hyvaksyttavaksi suo-15 lakseen tavallisilla menetelmilia, esimerkiksi kasittele- maiia sopivalla hapolla kayttaen esimerkiksi sen alkoholi-liuosta.
Seuraavat esimerkit esitetaan esilia olevan keksin-ηΰη valaisemiseksi, eika niita tule kasittaa mitenkaan 20 keksintba rajoittaviksi.
Esimerkkl 1 6-piperidinokarbostyriili a. 6-nitrokarbostyriili 2,3 ml typpihappoa (70 %) lisattiin tipoittain se-25 koitettuun liuokseen, jossa oli 3,5 g (0,024 ml) 2-hydrok-sikinoliinia (saatavissa kaupallisesti tai menetelmilia, joita esitetaan julkaisussa Beilstein 21, 77) 20 ml:ssa vakevaa rikkihappoa 0 eC:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lampOtilassa ja seos kaadettiin sitten jaan 30 ja veden seokseen. Saatu kiintea aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmållå vedelia ja uutettiin sitten kahdesti kuumalla metanolilla, jolloin saatiin 3 g (67 %) 6-nitrokarbostyriilia kiteina, sp. 280 - 282 eC. Analyysi yhdisteelle 35 Laskettu: C 56,84; H 3,18; N 14,74 Havaittu: C 56,81; H 3,18; N 14,72
II
90768 7 b. 6-aminokarbostyriili
Parrin katalyyttisessa hydrauslaitteistossa ravis-tettiin 5,3 g (0,028 mol) 6-nitrokarbostyriilia 150 ml:ssa metanolla ja 0,5 g Pt02:a vetyilmakehassa. Saatu keltainen 5 klintea alne uutettlln refluksoiden metanolilla, jolloin saatiin 3,5 g 6-aminokarbostyriilia keltaisina kiteina, sp. 315 - 317 eC.
Analyysi yhdisteelle CgHg^O:
Laskettu: C 67,48; H 5,03; N 17,49 10 Havaittu: C 67,28; H 4,98; N 17,38 c. 6-piperidinokarbostyriili
Seosta, jossa oli 3,2 g (0,02 mol) 6-aminokarbosty-riilia, 4,6 g (0,02 mol) 1,5-pentametyleenidibromidia, 2,8 g (0,028 mol) natriumkarbonaattia (vedetdnta) ja 30 ml 15 dimetyyliformamidia, kuumennettiin 3 tuntia 75 - 80 eC:ssa vesihauteessa samalla sekoittaen. Reaktiovaiheen lopussa seos laimennettiin vedelia, 250 - 300 ml, samalla sekoittaen ja jaahdyttaen. Saostunut liukenematon kiintea alne otettiin talteen suodattamalla imua kåyttSen ja pestiin 20 sitten toistamiseen kylmaiia vedelia. Saatu tuote kitey-tettiin kahdesti kuumasta etyyliasetaatista ja nain saatiin 2,05 g (45 %) 6-piperidinokarbostyriilia, sp. 225 -226 eC.
Analyysi yhdisteelle ci4HigN20: 25 Laskettu: C 73,66; H 7,06; N 12,27 Havaittu: C 73,60; H 7,07; N 12,26
Esimerkki 2 6-piperidinokarbostyriilihydrokloridi 0,5 g (0,002 mol) 6-piperidinokarbostyriilia sus-30 pendoitiin 15 ml:aan metanolia. Lisattiin 5 ml etanolipi-toista vetykloridia ja seosta kuumennettiin hOyryhauteessa 15 minuuttia, kunnes osa metanolista oli haihtunut. Seos jaahdytettiin, suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, minka jaikeen saadut valkoiset kiteet, 0,4 g, kiteytettiin 35 uudelleen liuottamalla lampimaan metanoliin ja lisaten 8 etyyliasetaattia. Saanto oli 0,4 g 6-piperidinokarbosty-riilihydrokloridia, sp. 298 - 300 °C.
Analyysi yhdisteelle ci4HigN2°*HC1:
Laskettu: C 63,51; H 6,47; N 10,58; Cl 13,39 5 Havaittu: C 63,60; H 6,53; N 10,56; Cl 13,45
Esimerkki 3
Inotrooppinen aktiivisuus in vitro
Kissan nystylihaksia leikattiin kammio-onteloista ja liitettiin t3pldelektrodeihin. Kudosta stimuloitiin 10 tdpl&elektrodilla ja ulkoisella platinaelektrodilla kyn-nysjannitteellS +30 % neliOaalloilla, joiden kesto oli 5 millisekuntia ja taajuus 0,5 Hz. Kudokset pantiin 1,0 g:n lepojannitykseen. Voiman muutokset mitattiin kayttaen Grass FT 0,03 -isometrista anturia ja rekisterOitiin gram-15 man jdnnityksina Beckman dynography -tallentimella. Kudok-sia inkuboitiin Krebs-Henseleit-liuoksessa ja kaikki analyysi t suoritettiin 34 eC:ssa.
Vesipitoiset liuokset, joissa oli erilaisia pitoi-suuksia esimerkin 1 yhdistetta, lisattiin elinkylpyyn ku-20 mulatiivisesti 1,0 log.-yksikOn vaiein ja jatettiin kyl-pyyn vahintaan viideksi minuutiksi. Mikali havaittiin vas-tetta, kudokset jatettiin kylpyyn, kunnes saatiin vakiin-tunut tila. Vaste esitettiin isoproterenolille saadun suu-rimman vasteen osana. Pieneneminen esitettiin prosentteina 25 basaalisesta stimuloidusta inotrooppisesta voimasta. Kaik-kia kudoksia inkuboitiin 0,3 μΜ propanolin ja 1 μΜ fentol-amiinin kanssa vapautuneiden katekoliamiinien mahdollisten vaikutuksien poistamiseksi.
Inotrooppinen aktiivisuus -indeksi (IAI) on luku, 30 joka viittaa yhdisteen inotrooppiseen aktiivisuuteen kissan nystylihaksiin, ja se lasketaan yhdisteelle saadun kudoksen suurimman vasteen (suurimman isoproterenolille saadun vasteen osana; isoproterenoli toimii standardilS&k-keend) ja pD2:n (puolet maksimaalisesta vasteesta tuotta-35 van yhdisteen moolikonsentraation negatiivinen logaritmi) tulona. Indeksi, joka on suurempi tai yhta suuri kuin 3,0,
II
90768 9 osoittaa merkittévåa inotrooppista aktiivisuutta. Yhdis-teen I IAI oli 3,3.
Yhdistetta I rakenteeltaan laheisesti muistuttavien yhdisteiden, suomalaisesta patenttijulkaisusta 77 450 tun-5 netun 3,4-dihydro-6-piperatsino-2(lH)-kinoliinin ja suoma laisesta patenttihakemusjulkaisusta 845 036 tunnettujen 3,4-dihydro-6-piperidino-2(lH)-kinolinonin ja 7-piperidi-no-2(1H)-kinolinonin IAI:n arvoiksi saatiin 0,7, 1,6 ja vastaavasti 0,0.
10 Eslmerkki 4
Inotrooppinen aktiivisuus in vivo
Neljaa naaraspuolista beagle-koiraa, jotka painoi-vat 11 - 12,9 kg, kSytettiin tietoisessa tilassa.
Kaksi koiraa oli aikaisemmin varustettu "kaulaval-15 timosilmukoilla", jotta voitiin mitata valtimoverenpaine, kayttaen akuuttia ihon kautta suoritettavaa pantavaa ka-tetrointia. Kaksi muuta koiraa leikattiin 2-3 viikkoa ennen koetta ja niihin asennettiin kanyyli laskevaan aort-taan ja vasempaan kammioon asennettiin paineanturi 20 (Konigsberg P7).
Ensimmaisissa kokeissa koirilla, joilla oli kaula-valtimosilmukat, tutkittiin pitoisuutena 0,2 - 1,0 mg/kg annetun yhdisteen I laskimonsisSisen annostelun vaikutusta kaulavaltimon verenpaineeseen, valtimon dP/dt-suhteeseen 25 ja sydamen sykintanopeuteen. Seuraavissa kokeissa instru-mentoiduilla koirilla arvioitiin laskimonsisaisesti (0,2 - 1,0 mg/kg) ja suun kautta (0,5 - 2 mg/mg) annetun yhdisteen vaikutusta aortan verenpaineeseen, vasemman kammion paineeseen (LVP), LVdP/dT-suhteeseen ja sydamen sykintano-30 peuteen.
Eiaimia pidettiin kiinnitettyina laboratoriossa sydanverisuonimuuttujien taltioinnin aikana. Isoprenalii-nilla, 0,01 - 1,0 pg/kg laskimonsisaisesti, stabiloinnin ja standardoinnin jaikeen annosteltiin vain yksi annos 35 koeyhdistetta koetta kohti ja joka kokeen vaiissa oli va-hintaan yksi pdivd. Kokeen vdliainetta annettiin my 0 s yk- 10 sin vertailun vuoksi. Laskimonsisainen annostelu annettiin infuusionopeudella 1 ml/min paansuoneen 15 minuutin aika-na. Yhdisteen annetut annokset ovat kokonaisannoksia, jot-ka annettiin 15 minuutin infuusion aikana. Suun kautta 5 annosteltaessa annettiin letkulla 1 ml/kg:n annostilavuus ja huuhdeltiin 10 ml:11a 5-%:ista dekstroosia. Eiaimia pidettiin paastolla y6n yli ennen suun kautta annostelua. Esimerkin 1 yhdistetta punnittiin kuhunkin kokeeseen tar-vittava maara ja liuotettiin mahdollisimman pieneen maa-10 raan 0,1 M NaOH:a, pH saadettiin arvoon 5,2 - 5,5 kayttaen 0,1 M HCl:a ja laimennettiin mååråtilavuuteen tislatulla vedelia. Laimennukset tehtiin 5-%:iseen dekstroosiin.
a. Koirat, joilla on kaulavaltimoon viety silmukka (n=2) 15 Koeyhdisteen laskimonsisainen infuusio annoksena 0,2 - 1,0 mg/kg kasvatti valtimon dP/dt-suhdetta annokses-ta riippuvalla tavalla. Suurin kasvu, joka oli noin 35 -100 % annoksesta riippuen, havaittiin 30 - 60 minuutin kuluttua infuusiosta. Vaikutus kesti hieman pienentyen 20 noin 3 tuntia. Tahan liittyva verenpaine muuttui vain hieman, kun taas sydamen sykintSnopeus kasvoi, mutta tama ei ollut jatkuvaa eika annoksesta riippuvaa.
b. Instrumentoidut koirat (ns2) NSilia elSimilia sydånlihaksen supistuvuus kasvoi, 25 mita osoitti LVdP/dt, jaileen annoksesta riippuvalla tavalla seurauksena koeyhdisteen infuusiosta annoksena 0,2 - 1,0 mg/kg. Suurimmat vaikutukset (kasvut 45 - 90 %) oli-vat samanlaisia kuin havaittiin valtimon dP/dt-suhteella. Systolinen verenpaine pyrki nousemaan yhdessa kasvaneen 30 dP/dt:n mukana (0,2 - 1,0 mg/kg), samalla kun diastolinen verenpaine hieman pieneni (< 10 mmHg) 1 mg/kg:n annoksen seurauksena. TShan liittyvS sydSmen sykintånopeus ei mer-kittavSsti muuttunut, vaan se pyrki pienentymaan annoksel-la 0,5 mg/kg ja nousemaan annoksella 1 mg/kg.
35 Kun koeyhdistetta annosteltiin suun kautta annokse na 0,5 - 2 mg/kg samoille elaimille erillisissa kokeissa,
II
90768 11 saatiin merkittava kasvu LVdP/dt:ssa. Vaikutus oil heikos-ti annoksesta riippuva esim. +70 - 80 % annoksella 0,5 -2 mg/kg. Tavallisesti suurimpia vaikutuksia havaittiin 60 - 120 minuuttia annostelun jaikeen ja vaikutus kesti 5 hieman vShentyen > 4 tuntia annostelun jaikeen. Lisaha-vainnot annostasolla 0,5 mg/kg osoittivat, etta LVdP/dt oli yha koholla (noin +20 %) 10 tunnin kuluttua, mutta oli laskenut takaisin 24 tuntia annostelun jalleen. TShSn liittyvS systolinen verenpaine kasvoi hieman kaytetylia 10 annoksella 0,5 - 1,0 mg/kg, kun taas diastolinen paine hieman pieneni annoksella 1,0-2 mg/kg suun kautta annet-tuna. Syddmen sykintanopeus kasvoi hieman 0,5 mg/kg:n annoksella, mutta suuremmat annokset vaikuttivat siihen vain vahan.
15 Yhdiste I oli hyvin siedetty, silia oli voimakas ja pysyva positiivinen inotrooppinen aktiivisuus ja se vai-kutti vahan valtimon verenpaineeseen ja sydåmen sykinta-nopeuteen. Suun kautta annostelun jaikeen havaitut vaiku-tukset osoittivat hyvaa suun kautta tapahtuvaa biologista 20 kaytettavyytta.
Esimerkki 5
Farmaseuttisia valmisteita a. Tabletit 6-piperidiinokarbostyriili 50 mg 25 tarkkelys 132 mg magnesiumstearaatti 18 mg laktoosi 45 ma yhteensa 245 mg
Tabletit, joilla oli edelia esitetty koostumus, 30 valmistettiin tavalliseen tapaan.
b. Ampullit 6-piperidiinikarbostyriilihydrokloridi 500 mg natriumklorid! 0,9 mg injektoimiseen tarkoitettua tislattua 35 vetta tilavuuteen 100 ml 12
Natriumkloridi liuotetaan tislattuun vereen låmmit-tamaiia ja samalla sekoittaen. Saatu liuos jaahdytetaan 40 eC:seen ja seokseen liuotetaan keksinn6n mukaisesti valmistettu yhdiste. Tåman jaikeen lisataan injektointiin 5 tarkoitettua tislattua vetta kokonaistilavuuteen. Seos suodatetaan steriiliksi kayttaen sopivaa suodatinpaperia ja taytetaan sitten 1 ml:n ampulliin, jolloin saadaan injektointiin sopiva valmiste.
li
Claims (7)
1. Menetelma terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava Ci
10 H tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavan suolan valmistami-seksi, tunnettu siita, etta yhdiste, jolla on kaava Η ° (II) 20 saatetaan reagolmaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava L- ( CH2 )5-L ' (III) 25 jossa L ja L' voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat sopivia poistuvia ryhmia, emaksen lasna ollessa, ja sitten haluttaessa muutetaan nain saatu kaavan 1 mukalnen yhdiste fysiologisesti hyvaksyttavaksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 30 tunnettu siita, etta valmistettava fysiologisesti hyvåksyttava suola on kaavan I mukaisen yhdisteen hydro-kloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaavan III mukainen yhdiste 35 on 1,5-pentametyleenidibromidi.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-telma, tunnettu siita, etta emas on vedetOn nat-riumkarbonaatti.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene-5 telma, tunnettu siita, etta reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta liuotin on dimetyyliformami-di.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene telma, tunnettu siita, etta reaktio suoritetaan lamptttilassa 75 - 80 °C. il 90768
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8630702 | 1986-12-23 | ||
| GB868630702A GB8630702D0 (en) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Quinoline compound |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875666A0 FI875666A0 (fi) | 1987-12-22 |
| FI875666A FI875666A (fi) | 1988-06-24 |
| FI90768B FI90768B (fi) | 1993-12-15 |
| FI90768C true FI90768C (fi) | 1994-03-25 |
Family
ID=10609475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875666A FI90768C (fi) | 1986-12-23 | 1987-12-22 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937248A (fi) |
| EP (1) | EP0272910B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63166866A (fi) |
| KR (1) | KR880007514A (fi) |
| AT (1) | ATE65993T1 (fi) |
| AU (1) | AU594220B2 (fi) |
| CA (1) | CA1318671C (fi) |
| DE (1) | DE3772015D1 (fi) |
| DK (1) | DK163429C (fi) |
| ES (1) | ES2029842T3 (fi) |
| FI (1) | FI90768C (fi) |
| GB (1) | GB8630702D0 (fi) |
| GR (1) | GR3002445T3 (fi) |
| HU (1) | HU196991B (fi) |
| IE (1) | IE60619B1 (fi) |
| IL (1) | IL84917A (fi) |
| MX (1) | MX9203788A (fi) |
| MY (1) | MY102277A (fi) |
| NZ (1) | NZ223036A (fi) |
| PH (1) | PH23448A (fi) |
| PT (1) | PT86448B (fi) |
| ZA (1) | ZA879615B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166160A (en) * | 1986-12-23 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Quinoline compound |
| GB8820174D0 (en) * | 1988-08-25 | 1988-09-28 | Wellcome Found | Quinoline compound |
| KR20010015607A (ko) * | 1997-09-24 | 2001-02-26 | 에사 헤이노넨, 마자 리타라 | 포스폴암밴 억제자로서 1-옥사, 아자 및티아나프탈렌-2-온의 비스에테르 |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| JP2003508402A (ja) | 1999-08-27 | 2003-03-04 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法 |
| EP1212322A2 (en) | 1999-08-27 | 2002-06-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| CO5200852A1 (es) | 1999-09-14 | 2002-09-27 | Lilly Co Eli | Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| MXPA06001751A (es) | 2003-08-22 | 2006-05-12 | Ligand Pharm Inc | Derivados de 6-cicloamino-2-quinolinona como compuestos moduladores de receptor de androgeno. |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| MX2016001714A (es) | 2013-08-09 | 2016-10-03 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato. |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2616855A (en) * | 1948-01-15 | 1952-11-04 | Procter & Gamble | Detergent composition |
| US4329347A (en) * | 1978-02-17 | 1982-05-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril |
| JPS5777676A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| PT79699B (en) * | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
| NZ212209A (en) * | 1984-05-29 | 1988-08-30 | Pfizer | Quinolone derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4760064A (en) * | 1984-12-18 | 1988-07-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same |
| US4845100A (en) * | 1985-04-12 | 1989-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same |
| FR2580646A1 (fr) * | 1985-04-19 | 1986-10-24 | Synthelabo | Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB8529362D0 (en) * | 1985-11-28 | 1986-01-02 | Pfizer Ltd | Quinolone cardiac stimulants |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| DE3784401T2 (de) * | 1986-07-31 | 1993-08-12 | Otsuka Pharma Co Ltd | Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung. |
-
1986
- 1986-12-23 GB GB868630702A patent/GB8630702D0/en active Pending
-
1987
- 1987-12-21 MY MYPI87003231A patent/MY102277A/en unknown
- 1987-12-21 US US07/135,654 patent/US4937248A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 FI FI875666A patent/FI90768C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 KR KR870014675A patent/KR880007514A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-22 JP JP62325121A patent/JPS63166866A/ja active Pending
- 1987-12-22 ES ES198787311275T patent/ES2029842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 AT AT87311275T patent/ATE65993T1/de active
- 1987-12-22 DK DK680887A patent/DK163429C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 PH PH36289A patent/PH23448A/en unknown
- 1987-12-22 IE IE349087A patent/IE60619B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 NZ NZ223036A patent/NZ223036A/en unknown
- 1987-12-22 HU HU875962A patent/HU196991B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 AU AU82933/87A patent/AU594220B2/en not_active Ceased
- 1987-12-22 IL IL84917A patent/IL84917A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 EP EP87311275A patent/EP0272910B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 PT PT86448A patent/PT86448B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 DE DE8787311275T patent/DE3772015D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 CA CA000555175A patent/CA1318671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 ZA ZA879615A patent/ZA879615B/xx unknown
-
1991
- 1991-08-08 GR GR91401029T patent/GR3002445T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203788A patent/MX9203788A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63166866A (ja) | 1988-07-11 |
| KR880007514A (ko) | 1988-08-27 |
| DK163429C (da) | 1992-07-20 |
| EP0272910B1 (en) | 1991-08-07 |
| GB8630702D0 (en) | 1987-02-04 |
| DK163429B (da) | 1992-03-02 |
| IL84917A0 (en) | 1988-06-30 |
| CA1318671C (en) | 1993-06-01 |
| IE60619B1 (en) | 1994-07-27 |
| HUT45984A (en) | 1988-09-28 |
| EP0272910A1 (en) | 1988-06-29 |
| US4937248A (en) | 1990-06-26 |
| DK680887A (da) | 1988-06-24 |
| GR3002445T3 (en) | 1992-12-30 |
| MX9203788A (es) | 1992-07-01 |
| DK680887D0 (da) | 1987-12-22 |
| AU594220B2 (en) | 1990-03-01 |
| PH23448A (en) | 1989-08-07 |
| ATE65993T1 (de) | 1991-08-15 |
| IL84917A (en) | 1991-08-16 |
| ZA879615B (en) | 1989-08-30 |
| MY102277A (en) | 1992-05-15 |
| AU8293387A (en) | 1988-06-23 |
| PT86448A (en) | 1988-01-01 |
| PT86448B (pt) | 1990-11-20 |
| FI90768B (fi) | 1993-12-15 |
| FI875666A (fi) | 1988-06-24 |
| NZ223036A (en) | 1990-11-27 |
| FI875666A0 (fi) | 1987-12-22 |
| HU196991B (en) | 1989-02-28 |
| IE873490L (en) | 1988-06-23 |
| ES2029842T3 (es) | 1992-10-01 |
| DE3772015D1 (de) | 1991-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90768C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi | |
| CS253702B2 (en) | Process for preparing new 3-/1-imidazolylalkyl/indoles | |
| EP0539153B1 (en) | Acridine derivative as therapeutic agent | |
| US4954501A (en) | Piperazine substituted 6-phenyldihydro-3(2H)-pyridazinones, and pharmaceutical preparations containing these | |
| JP2001508400A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および鎮痛剤としてのイサチン誘導体 | |
| SU1470190A3 (ru) | Способ получени 6-/4 @ -ацетил-2-метилимидазол-1-ил/-8-метил-2-/1Н/-карбостирила | |
| HU221317B1 (en) | 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them | |
| US5010088A (en) | 6-(4-hydroxypiperidino) carboslyril | |
| PT84923B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EA002037B1 (ru) | Цианогуанидины в качестве ингибиторов пролиферации клеток | |
| JP3853389B2 (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| US4783467A (en) | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents | |
| CS195332B2 (en) | Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines | |
| AU777602B2 (en) | An improving agent for hypoalbuminaemia | |
| US5166160A (en) | Quinoline compound | |
| US5244895A (en) | Anti-ulcer agent | |
| US4128555A (en) | 3-Phenoxypyridine monosulfate and a method for its production | |
| US6071968A (en) | Phenylenediamine derivative radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| US4678796A (en) | 2-alkylidene derivatives of 1,2,3,4-tetrahydropyridine-2,5-pyridine carboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders | |
| EP0736526A1 (en) | Pyrazolidine derivative, radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| US4755505A (en) | 1-[2-(dialkylamino)alkyl]-4,5-dihydro-4-(aryl)-1-benzazocine-2,6(1H,3H)-diones as anti-arrhythmic agents | |
| JP3553158B2 (ja) | ピリダジノインドール誘導体 | |
| JPS6348273A (ja) | キノロン強心剤 | |
| JPH0420916B2 (fi) | ||
| US4626546A (en) | 3-aryl-3-pyrroline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |