CN1019116B - 强心剂三环唑酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种制备下式所示化合物及其药用盐的方法。

Description

本发明涉及能够增强心肌收缩力的特定三环噁唑酮的制备方法。这些化合物可用作治疗心力衰竭的强心剂。

作为一种生理状况，所谓心力衰竭是心室难以保持充足的血液流向周身组织，其中包括充血性心力衰竭，后向性及前向性心力衰竭，右心室衰竭和左心室衰竭，以及低排出量心力衰竭。心室缺血，心肌梗死，饮用过量的醇，肺栓塞，感染，贫血，心律失常，及全身性高血压均会引起心力衰竭。其症状为心搏过速，因用力而感疲劳，呼吸困难，端坐呼吸及肺水肿。

治疗过程包括消除或矫正潜在的病因或控制心力衰竭的状态。这种治疗或控制过程可通过增大心室输出量或减轻心脏负荷来完成。减少体力活动和肉体与精神的松驰与稳定可减轻心脏负荷，而增大心室输出量的传统方法是洋地黄疗法。洋地黄可刺激心脏的收缩力，从而增大心室输出量。这样，洋地黄使静脈压力趋于正常并使周身血管收缩减弱，并减轻了循环性充血和器官灌注机能减退。

令人遗憾的是，洋地黄的理想用量一般随着患者年龄，身材及病 情的不同而有所变化，其治疗-中毒的比值范围很窄。对大多数患者来说，致死剂量仅为最小有效量的5-10倍，显然，引起中毒的剂量为有效量的1.5-2.0倍。因此，必须慎重地选择患者的用药剂量，同时有必要进行经常性的临床检查并作心电图，以便直接探测洋地黄中毒的早期症兆。尽管如此，据报道，洋地黄中毒的人数仍多达住院就医患者的五分之一。

很显然，需要一种毒性低且更有效的强心剂。申请人发现，与洋地黄相比，特定的三环噁唑酮不仅具备潜在的强心及舒张血管的活性，而且毒性很低。

本发明涉及特定的结构式Ⅰ所示的噁唑酮及其药用盐的制备方法：

式中Q为二价硫或氧原子;X和Z二者之一为氧原子而另一个则为亚氨基（NH）;n为0或整数1或2。

结构1化合物的噁唑环具有多个互变异构形式。本文中所述的三环噁唑酮（结构式1）一般包括这些互变异构体。

结构式1化合物中噁唑环上的氮原子可被C₁-C₅烷基，诸如乙酰基或苯甲酰基之类的酰基所取代。这些氮原子上有取代基的化合物与未被取代的化合物是等价的，这主要是由于一旦对患者施用药物后这些取代基就被脱除了，而且许多氮原子上有取代基的化合物独立地具有显著的增强心肌收缩力的能力，因而可用作强心剂。

对大多数种类的药用化合物来说，实际上，各种类中某一特定的亚种属要较之其它更为有效。在此，以其中Q为二价氧原子的结构式1化合物为佳。其它优选的化合物为其中n为整数1或2以及其中X为氧原子而Z为亚氨基的化合物。更好的是其中Q为二价氧原子，n＝1或2，X为氧原子，而Z为亚氨基的化合物。

本发明的化合物既可以游离碱的形式也可以酸式加成盐的形式使用。实际上，酸加成盐更便于使用，应用酸加成盐就等于应用游离碱。“药用酸加成盐”一词是指任何式Ⅰ碱性化合物的无毒性有机或无机酸式加成盐。可形成适宜盐类、具有代表性的无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，及磷酸和酸性金属盐如磷酸氢二钠和硫酸氢钾。举例来说，这些酸有磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。所形成的可以是一氢盐或二氢盐，这类盐既可以水合物的形式也可以基本上无水的形式存在。可采用一般技术如将游离碱溶于水溶液或水-醇溶液或其它含适宜酸的适宜溶剂中，然后通过蒸发溶液进行分离来制备 这类酸加成盐，或是通过使游离碱于有机溶剂中进行反应来制备该酸式盐，在此情形下，可直接分离出盐或通过浓缩溶液来获得。

通过热活化分解结构式2所示的环α氨基酮与N，N′-碳酰二咪唑（CDI）的缩合产物很容易制得其中X为氧原子而Z为亚氨基的结构式Ⅰ化合物，如示图1所示：通过使结构式2化合物与CDI反应来完成缩合过程，水中CDI的摩尔数以过量2-5倍为佳。反应温度以保持在10℃以下为佳，通常约为0℃。大约10-20分钟后，举例来说，可通过用乙酸乙酯萃取反应混合物，随后蒸除乙酸乙酯来分离缩合粗产物。然后，对分离出的缩合粗产物于减压下加热5-约30分钟，加热温度以约150-200℃为佳，更好的是约170℃，并分离出产物。

采用Lawesson试剂以常用方法处理其中Q为二价氧原子的结构式1化合物，便可制得其中Q为二价硫原子的相应的结构式1化合物，参见M.P.Cava.和M.I.Levinson，Tetrahedron41，5061（1985）。

如示图2所示，可由结构3的环酮经过结构3A的肟和对甲苯磺酰，甲苯磺酰（Ts），结构3B的衍生物来制备相应的结构式2所示的环α氨基酮。

采用任何有用的已知转化法如使环酮与羟胺反应，可以很容易地由结构式3所示的环酮制备结构式3A所示的肟。然后，在质子接受体如三乙胺存在下，通过采用一般工艺方法如与甲苯磺酰氯反应将肟衍生物转化为结构式3B所示的甲苯磺酰基衍生物。利用内布重排将结构式3B所示的甲苯磺酰基衍生物转化为环肟，这是一种众所周知的将酮肟转化为α氨基酮的方法，举例来说，描述这些内容的有March，《现代有机化学反应，机理和结构》McGraw-Hill出版公司，纽约，1968，第815-16页，在C.O′Brien，《化学周刊》64，81（1964）上有所刊载;D.J.Cram，《负碳离子化学基础》（科学出版社，纽约，1965），第249页;G.G.McCarty于S.Patai，Ed.出版的《碳氮双键的化学》（Interseience，纽约，1970）第4471页;T.S.Steuens，W.E.Watts，《选择重排》1973，第138页;Y.Tamura等人所著《合成》1973，215，以及R.F.Parcell，J.G.Sanchez的《有机化学期刊》46，5229（1981）。

J.Epsztain和A.Bieniek在《化学会志》Perkin    Trans.1，213（1985）中披露了其中n为1的结构式3所示的化合物。如示图3所示，这一化合物与其中n为0或2的化合物可通过相应的结构式4所示的化合物经结构式4A所示的N-氧化物衍生物、结构式4B所示的乙酸酯（Acc）衍生物和结构式4C所示的醇衍生物来制备。本领域技术人员很容易通过任何方法如用乙酸或甲酸中的过氧化氢处理结构式4所示的化合物制备N-氧化物衍生物。然后加热N-氧化物（例如以相应的结构式4A所示的N-氧化物衍生物和乙酐的混合物形式存在），以将其加热至回流温度为佳，这样，便很容易得到乙酸酯衍生物。通过简单的酯水解，例如加热处于稀酸如稀盐酸（5N）中的乙酸酯溶液，便可将乙酸酯衍生物转化为醇。然后，通过采用任何一般为本领域技术人员公知的有效方法氧化结构式4所示的醇便可制得相应的结构式3所示的环酮，不过须注意的是氧化剂不能氧化分子中的其它官能团如胺型氮。本发明人的处理方法是通过先加入草酰氯与二甲亚砜的混合物，后加入质子受体如三乙胺来氧化结构式4所示的醇。

举例来说，采用钯/炭催化剂催化还原异喹啉便可制得其中n＝1的结构式4所示的化合物。正如示图4及D.L.Boger等人在《有机化学期刊》47，895（1982）中所述，就象Diels-Alder反应那样，使1，2，4-三嗪与环戊酮的烯胺或环庚酮与吡咯烷进行2+4加成反应的产物，便可得到其中n＝0或2的结构式4所示的化合物。采用脱水剂如4A分子筛有利于烯胺的生成。由依赖于吡咯烷和分子N的自动自动脱离出来而进行的2+4加成反应的产物可得到所需的结构式4所示的产物。W.W.Pandler和T.K.Chen在《杂环化学期刊》767（1970）中叙述了化合物1，2，4-三嗪。

采用与制备其中X为氧原子而Z为亚氨基的结构式1所示化合物相类似的方法，如示图5所示，通过加热活化分解由结构式2′所示的环α氨基酮与N，N′-羰基二咪唑（CDI）所形成的缩合产物，便很容易制得其中X为亚氨基而Z为氧原子的结构式1所示化合物。

自结构式3′所示的酮开始，经结构式5所示的肟基衍生物便可制得结构式2′所示的化合物，如示图6所示。可采用任何传统的方法将酮转化为肟基衍生物，例如，用碱如甲醇钠处理结构式3′所示的酮从而形成烯醇酯阴离子，依赖于随后加入的亚硝酸丁酯，这种离子可导致生成所需的肟基衍生物。采用各种已知技术如用甲酸中的锌粉进行处理便可将肟基衍生物还原。

结构式3′所示的酮既可由适宜的结构式3所示的酮的1，2羰基转移（如示图7所示）来制备，也可通过示图8中结构式6所示的甲基酮来制备。

羰基转移属于公知内容，而结构式3所示的酮的制备方法如上 所述。采用吡咯烷通过任何传统的方法便可将结构式6所示的甲基酮转化为结构式6A所示的烯胺。脱水剂如4A分子筛的存在有利于烯胺的生成。然后，结构式6A所示的烯胺与1，2，4-三嗪发生2+4Diels Alder加成反应〔参见W.W.Pandler和T.K.Chen，《杂环化学》767（1970）〕，一旦受热，加成产物中的吡咯烷和分子氮自动脱离出来，从而生成所需的结构式6B所示的甲基吡啶衍生物。举例来说，如果采用氢氧化钾水溶液水解结构式6B所示化合物中的酯基，羧酸酯便会与草酰氯（COOCl）₂反应从而生成相应的结构式6C所示的酰基氯。用O-甲基、甲胲HN（CH₃）（OCH₃）处理酰基氯可得到结构式6D所示的酰胺，用二异丙基氨基化锂（LDA）于低温下对其进行处理，经环化生成所需的结构式3′所示的酮。

作为强心剂，结构式1所示的化合物可用于治疗心力衰竭，通过增强心肌收缩力使心肌强健并通过其舒张血管的活性减轻心脏负担。为了测定结构式1所示的化合物作为强心剂的应用情况，可将处于适宜赋形剂中的试验化合物（0.1-100mg/kg）向一条杂种狗（雌雄均可）的静脉，腹膜，十二指肠或胃内给药。将狗麻醉并找出其适宜的动脉（例如股动脉或普通颈动脉）和静脉（例如股静脉或外部颈静脉），准备好后，插入填充有0.1%肝素-钠的聚乙烯导管以便分别测量动脉血压和给药。可通过在中线位置分开胸骨来打开胸腔，也可采用在左侧第五条肋间开口的办法，这样便可看到支撑心脏的心包。在左心室或右心室缝合有一台Walton-Brodie应变测定仪以便监测心肌收缩力。在向上伸展的主动脉的根部周围放置一台电磁流量探测仪以便测定减去冠状主动脉血流量后的心脏排出量。也可在左心房或左心室插入一导管以便测量左心房或左心室的压力。向血液内灌注戊巴比妥钠（20-40mg/kg），随后以0.25-2mg/kg/min的剂量连续灌注，或者是先输入4mg/kg的心得安盐酸盐，随后以0.18mg/kg/min的剂量连续输入，血液流向心脏，这样便诱发心力衰竭。施用这两种心抑制药后，右心房压力急剧上升，而心输出量会严重下降。若使用这些试验化合物不产生上述效果，则表明心脏充满了活力。

根据所用的特定剂量单位，治愈期的长短，就医患者的年龄与性 别，以及疾病的特征及程度的不同，活性组分的用量会有很大的变化。活性组份总用量一般在约0.1-100mg/kg，以0.3-20mg/kg为佳。一单位剂量中可含25-500mg活性组份，可供一天服用一次或多次。式1所示活性化合物可以按照传统的剂量单位形式与药用载体一起通过口服，非肠道给药及局部用药的方式使用。

这里所说的“患者”是指热血动物如小鸡和火鸡之类的禽类，和诸如绵羊、牛、马、猪、狗、猫、小鼠、大鼠之类的哺乳动物，以及包括人类在内的灵长类。

最佳用药方式为口服，可将化合物配制为适合于口服的固体或液体制剂如胶囊、片剂、丸剂、锭剂、熔体、粉剂、溶液、悬浮液或乳液。固体单位剂量形式可以是胶囊，它是普通的硬壳或软壳明胶，其中含有表面活性剂、润滑剂、以及惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一种实施方案中，可将本发明化合物与传统的片剂基材如乳糖、蔗糖和玉米淀粉通过粘合剂如玉米淀粉、阿拉伯树胶、或明胶等制成片剂，其中还含有有助于该片剂服用后分解与溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、以及瓜耳胶、具有可改善片剂颗粒的流动性并防止片剂粘着在生产片剂的模口或穿孔器的表面这一用途的润滑剂如滑石、硬脂酸、或硬脂酸镁、硬脂酸钙、或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及能够增加美感从而使片剂更易于被患者接受的增香剂。适用于口服液剂型的赋形剂包括稀释剂如水和醇例如，乙醇、苄醇、以及聚乙烯醇，可以包括或不包括药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂在 内。

本发明化合物的施用方式也可以是非肠道给药，即采用皮下注射、静脉注射、肌内注射、或腹膜内给药等方式施用，注射剂量的化合物处于生理上可接受的稀释剂中并与药用载体一道投入使用，这种载体可以是无菌液体或液体混合物如水、盐水、左旋糖及相关糖的水溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二元醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油酮缩醇如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚乙二醇400，油类，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，可以包括或不包括一种药用表面活性剂如肥皂或洗涤剂，悬浮剂如果胶、carbomer、甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂及其它药用助剂。适用于本发明非肠道药剂的油类可列举如下：石油、动物油、植物油或合成油如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂以及矿物油。适宜的脂肪酸酯为油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。适宜的肥皂包括脂肪碱金属，铵盐和三乙醇胺盐类。适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基铵卤化物、卤化烷基吡啶鎓和烷基氨乙酸酯;阴离子洗涤剂，例如磺酸烷基酯，磺酸芳基酯和烯属磺酸酯，硫酸烷基酯，硫酸烯基酯，硫酸醚酯和单硫酸甘油酯，以及相应的磺基琥珀酸酯，非离子洗涤剂，例如氧化脂肪胺、脂肪酸链烷醇酰胺以及聚氧乙烯聚丙烯共聚物;和两性洗涤剂，例如β-氨基丙基酸烷基酯和2-烷基咪唑季铵盐及其混合物。本发明的非肠道给药组合物中一般含有约0.5-25%（重量）处于溶液中 的活性组份。采用保存剂和缓冲剂同样是适宜的作法。为了尽量减少或消除注射部位的炎症，这种组合物中可含有其亲水亲油平衡（HLB）约为12-17的非离子表面活性剂。组合物中表面活性剂的含量范围约为5-15%（重量）。表面活性剂可以是其HLB值如上所述的单一组份或是由两种或多种具备所需HLB值的组份所形成的混合物。用于非肠道给药制剂中的表面活性剂的实例为聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯如单油酸脱水山梨醇酯及烯化氧化与疏水碱所形成的高分子量加成物（通过氧化丙烯与丙二醇缩合而成）。活性组份可借助于一种缓释系统施用，其中式Ⅰ化合物在治疗期间从惰性或会被生物腐蚀（bioerodible）的载体上通过扩散、渗透、或载体的崩解以受到控制和均匀的速率逐步地被释放出来。药物的缓释传递系统可以是施用于皮肤或颊、鼻内、或舌下膜上的补片或绷带，或是逐渐化解的片剂或胶囊或是可口服肠胃贮主。借助于这种缓释传递系统给药可使式Ⅰ化合物对身体组织长时间和稳定地产生有效的治疗和预防作用。借助缓释系统给药的化合物的单位剂量近似于以载体保存于宿主体内或体上的最多天数乘以每日有效量所得数值。缓释载体可以是固体或多孔基质或贮主，并可由一种或多种天然或合成聚合物制得，其中包括改性或未改性纤维素、淀粉、明胶、胶原蛋白、橡胶、聚烯烃、聚酰胺、聚丙烯酸酯、聚醇、聚醚、聚酯、聚氨基甲酸乙酯、聚砜、聚硅氧烷和聚酰亚胺以及这些聚合物的混合物和共聚物。式Ⅰ所示化合物可以纯态的形式结合在缓释载体上，也可溶于任何适宜 的液体或固体赋形剂，包括构成缓释载体的聚合物之中。

下列实施例描述了本发明化合物以及包含该化合物之药用组合物的制备方法，但并不构成对本发明范围的限制。

实施例1

制备4，5-二氢噁唑并〔5，4-f〕-异喹啉-2（3H）-酮

A.制备5-肟基异喹啉（结构式3A：m＝1）

于回流温度下，将由异喹啉-5-酮（21.57g，0.147M），羟胺（15.55g，0.22M），300ml无水乙醇和75ml吡啶所组成的混合物搅拌6小时，然后蒸除溶剂并将残渣溶于约600ml乙醚和水（1∶1）的混合物中。分离出有机相并用水萃取，脱除残渣吡啶，经过用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁晶体干燥后，滤除无机物，蒸除溶剂，得到14.7g所需化合物（61.7%产率）。

B.制备5-肟基异喹啉的甲苯磺酸酯（结构式3B：n＝1）

在5分钟内，将甲苯磺酰氯（20.7g，0.109M）于0℃下滴加至由5-肟基异喹啉（14.7g，0.0906M）与无水吡啶（约200ml）所组成的溶液中。滴加完毕，于约0℃下，将此混合物搅拌2小时，然后于4℃下冷却48小时，最后，用约1200ml水终止反应。过滤收集固体产物，干燥（75.9%，熔点：125-127℃（分解）。

C.制备6-氨基异喹啉-5-酮（结构式2：n＝1）

将球形钠（2.37g，0.103M）加至无水乙醇（50ml）中，搅拌直至钠全部溶解为止。于5分钟内，加入由5-肟基异喹啉的甲苯碘酸 酯（0.0687M）和350ml乙醇所组成的混合物，使其于室温下反应约2.5小时，随后于约4℃下静置过夜。将此混合物加至乙醚（约2升/2升）中，滤除沉淀，用盐酸（约400ml，2N）萃取滤液，蒸除溶剂便得到所需产物（70.0%）。

D.制备4，5-二氢噁唑并〔5，4-f〕异喹啉-2（3H）-酮（结构式1：X＝0，Z＝NH，n＝1）

于0℃下经过5-10分钟将N，N′-羰基二咪唑（16g）加至由6-氨基异喹啉-5-酮（6.0g，0.0255M）与75ml水组成的溶液中，搅拌15分钟后，用400ml乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氨氯化钠水溶液洗涤萃取液，并用硫酸镁晶体干燥，滤除固体无机物质后，蒸除溶剂，于170℃下真空加热残渣10-15分钟，随后冷却，然后用水萃取脱除任何释放出的咪唑，倾析水相，得到所需产物，熔点为290-292℃。

分析C₁₀H₃N₂O₂：

计算值：C：63.82;H：4.28;N：14.89。

实测值：C：63.68;H：4.32;N：14.68。

实施例2

制备3，4，5，6-四氢-2H-噁唑并〔5′，4′，3，4〕-芳庚并〔1，2-c〕吡啶-2-酮

A.制备芳庚并〔1，2-C〕吡啶，N-氧化物（结构式4A：n＝2）

于室温下，边搅拌边将过氧化氢（30ml，30%）加至由芳庚并〔1，2 -C〕吡啶（28.40g，0.193摩尔）和120ml乙酸所组成的混合物中，添加完毕，于70-80℃下，将此反应混合物搅拌加热11小时，然后再加入过氧化氢（30ml，30%）并边加热边搅拌12小时，于室温下继续搅拌48小时。采用旋转蒸发器可将约200ml浅黄色反应混合物浓缩至75ml，然后用100ml水稀释，再用旋转式汽化器浓缩至约50ml。用二氯甲烷（300ml）稀释浅黄色液体，再用固体碳酸钾（pH约为8）中和，并用硅藻土过滤。将滤液倾至分液漏斗中，脱除有机层并用盐水洗涤，然后干燥过滤。浓缩滤液得到26.75g（85%）浅黄色固体。用己烷洗涤固体，然后用瓷漏斗可收集到24.72g浅褐色固体状所需产物。

B.制备5-乙酸基芳庚并〔1，2-C〕吡啶（结构式4B：n＝2）

将芳庚并〔1，2-C〕吡啶，N-氧化物（24.00g，0.147摩尔）分批加至搅拌着的乙酐溶液（140ml）中，将此黄色混合物于回流温度下搅拌2小时，然后于室温下搅拌过夜。于约55℃下用旋转式汽化器蒸除过量的乙酐并蒸馏暗褐色残油（170℃，0.03mm），以乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶4）混合物为洗提液对其进行硅胶柱色层分离，可得到所需产物。

C.制备5-乙酸基芳庚并〔1，2-C〕吡啶（结构式4B：n＝2）

加热由5-乙酸基芳庚并〔1，2-C〕吡啶与盐酸（约75ml，5N）所组成的溶液并于回流温度下搅拌6.5小时，将所得到的红色溶液搅拌过夜，然后用固体K₂CO₃（pH＝8）中和，并用二氯甲烷萃取油状 沉淀物，分离出有机相，用盐水洗涤，并用MgSO₄干燥。经硅藻土过滤得到的浅黄色滤液经浓缩可得到棕色胶粘固体。用己烷研制该固体并过滤收集，可得到浅褐色固体5.10g（50%），熔点为127-129℃。

分析C₁₀H₁₃NO：

理论值：C：73.59;H：8.03;N：8.58。

实测值：C：73.32;H：8.04;N：8.52。

C：73.28;H：8.20;N8.70。

D.制备芳庚并〔1，2-C〕吡啶-5-酮（结构式3：n＝2）

将温度保持在-70°--60℃之间，边搅拌边将二甲亚砜（9.37g，0.12摩尔）滴加至草酰氯（7.61g，0.060摩尔）的二氯甲烷（120ml）溶液中。于-70℃下搅拌该混合物10分钟，然后将反应混合物的温度保持在-70℃，同时迅速（约历时10分钟）加入由5-羟基芳庚并〔1，2-C〕吡啶（10.00g，0.061mol）、另外一些二甲亚砜（12ml）与约115ml二氯甲烷所组成的溶液。在-75℃至-60℃下继续搅拌30分钟后，产生固体沉淀。于-70℃下迅速加入三乙胺（37.026g，0.366mol）并于-70℃下搅拌所得到的黄色反应混合物约10分钟，然后将其加热至室温。于室温下经过48小时后，用600ml水终止反应，分离出有机相，然后用水（2×500ml）、碳酸氢钠水溶液（5%，2×500ml）和盐水萃取。干燥后，用硅藻土过滤有机层，经过蒸除溶剂，浓缩得到9.00g棕色油。蒸馏（90-120℃，0.03mm）后得 到黄色液态所需产物（0.741g，75%）。以乙醇（35%）/二氯甲烷（65%）混合物为洗脱液在规格为20×20cm的制备薄层上对约为0.1g的样品进行色谱分析。

分析C₁₀H₁₃NO（163.20）：

理论值：C：74.50;H：6.88;N：8.69。

实测值：C：74.53;H：7.08;N：8.65。

E.制备5-肟基芳庚并〔1，2-C〕吡啶（结构式3A：n＝2）

边搅拌边将羟基胺盐酸盐（2.20g，0.317mol）加至芳庚并〔1，2-C〕吡啶-5-酮与三乙胺（15，00ml）的混合物中。于回流温度下搅拌此黄色溶液过夜。将浅黄色溶液冷却至室温，然后蒸除溶剂将其浓缩为黄色糊状固体。将固体溶于水与乙醚（1∶1，约700ml）的混合物中，分离出黄色乙醚层并用水（2×500ml）萃取，用盐水洗涤后干燥（MgSO₄）。用硅藻土过滤后，浓缩滤液可得到2.30g（53%）黄色固体，经过用己烷研制及自乙醇水溶液重结晶后，得到熔点为164-167℃的所需产物。

分析C₁₀H₁₂N₂O（176.22）：

理论值：C：68.15;H：6.87;N：15.90。

实测值：C：68.42;H：7.00;N：15.97。

F.制备5-肟基芳庚并〔1，2-C〕吡啶的甲苯磺酸酯（结构式3B：n＝2）

将甲苯磺酰氯（3.03g，0.0159mol）于-2℃下边搅拌边分批加 至由5-肟基芳庚并〔1，2-c〕吡啶（2.80g，0.0159mol）、三乙胺（10.89g，0.107mol）和无水二氯甲烷所组成的溶液，反应于0℃下进行约12小时，然后将水（500ml）迅速加至该褐色混合物中使反应终止。用水（2×500ml）萃取有机相，用盐水洗涤，用（MgSO₄）干燥。用硅藻土过滤，然后浓缩滤液，真空干燥后得到5.00g所需产物。

G.制备6-氨基芳庚并〔1，2-C〕吡啶-5-酮（结构式2：n＝2）

将5-肟基芳庚并〔1，2-C〕吡啶的甲苯磺酸酯（5.00g，0.151mol）与乙醇（50ml）所形成的溶液加至通过金属钠（0.76g）与乙醇（75ml）相互反应而制得的乙醇钠的乙醇溶液中。于室温下搅拌约1.75小时后，于0℃下搅拌12小时，将混合物倾至500ml乙醚中，过滤后，用盐酸（2N，2×50ml）萃取。用乙醚（200ml）萃取水层，经蒸除溶剂后，便可自水相分离出所需产物4.20g。

H.制备3，4，5，6-四氢-2H-噁唑并〔5′，4′∶3，4〕芳庚并〔1，2-C〕吡啶-2-酮（结构式1：X＝0，Z＝NH，n＝2）

在2℃下，边搅拌边将N，N′-羰基二咪唑（4.86g，0.030mol）分批加至6-氨基芳庚并〔1，2-C〕吡啶-5-酮（4.20g，0.0169mol）的水溶液中。搅拌30分钟后，加入约300ml乙酸乙酯，搅拌该混合物直至其升至室温为止。用水（150ml）萃取有机相，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥。将脱除溶剂分离出的浅棕色固体于180℃下加热35分钟，冷却至室温后，加200ml水终止反应。搅拌该含水混合物12小时，过滤收集棕色残渣，之后，分别先后用乙酸乙酯（50ml）和二 氯甲烷（50ml）洗涤，自含水乙醇（50%，约50ml）重结晶得到0.29g熔点大于285℃的所需产物。

分析C₁₁H₁₀N₂O₂（202.21）：

理论值：C：65.33;H：4.98;N：13.86。

实测值：C：65.19;H：4.99;N：13.75。

实施例3

所制得的片剂组成如下：

3，4，5，6-四氢-2H-噁唑并〔′，4′∶3，4〕芳庚并〔1，2-c〕吡啶-2-酮

250mg

淀粉    40mg

滑石    10mg

硬脂酸镁    10mg

实施例4

所制得的胶囊组成如下：

4，5-二氢噁唑并〔5，4-f〕

异喹啉-2（3H）-酮    400mg

羧甲基纤维素钠    40mg

淀粉    120mg

滑石    40mg

Claims (1)

1、一种制备如下结构所示化合物或其药用盐的方法：

式中Q为氧原子，X为氧原子，Z为亚氨基，n为整数1或2，其中包括在约0℃-10℃下使结构如下所示的环α氨基酮(其中n如上所定义)水溶液与约2-5摩尔当量N，N′-羰基二咪唑反应，分离出中间缩合产物，于150-大约200℃及减压条件下加热缩合产物约5-30分钟，然后分离出产物，必要的话，将其转化为药用盐。