CN1017150B - 制备用作强心剂的杂环唑酮类的方法 - Google Patents
制备用作强心剂的杂环唑酮类的方法Info
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Abstract
杂环唑酮增强心肌收缩力和心脏功能,并在心力衰竭的治疗中作为强心剂。本文公开了它们的制备方法。
Description
本发明涉及某些杂环噁唑酮和它们在心力衰竭的治疗中作为强心剂的用途。
心力衰竭是由于心室肌肉不能维持充足的血流到外周肌体组织而产生的生理状况,它包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭,右心室和左心室衰竭,和低输出量心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞造成、使用过量的醇、肺栓塞、感染、贫血、心律失常和全身性高血压引起。症状包括心动过速、劳累引起的疲劳、呼吸困难、端坐呼吸和肺水肿。
治疗包括排除或矫正潜在的病因或控制心力衰竭状态,可通过增大心输出量或减少心脏负荷量而达到治疗或控制。增加心输出量包括传统的洋地黄或洋地黄甙及近年的血管舒张药物治疗,而心负荷量可通过减少身体活动和身心休息减少。洋地黄可刺激心脏的收缩力,增加心输出量并改善心室排空。由此可见,洋地黄治疗使静脉压正常化并降低外周血管收缩、循环充血和器官低灌注状态。
遗憾的是,洋地黄的最佳剂量随病人的年龄、身材和状况而异,并且治疗与中毒量的比值相当狭窄。对于大部分病人,致死剂量仅仅约为最小有效剂量的5至10倍,而明显的中毒作用仅为有效剂量的1.5至2倍。为此,必须仔细调整剂量以适应个体,频繁进行临床检查和心电图记录以便检测洋地黄中毒的早期征兆。尽管这样,据报道洋地黄中毒在住院治疗的病人中仍高达五分之一。
血管舒张药物治疗通过减小心脏泵出的全身血压,增加心输出量并改善心室排空。可是,在严重的心力衰竭中,由于心肌收缩微弱,单独使用血管舒张药不足以改进心脏功能,而需要和洋地黄一起使用。另外据报道在心力衰竭病人中迅速发生对血管舒张药物治疗作用的耐受性。因而很明显,需要毒性较低而且更为有效的强心剂。申请人已经发现某些杂环噁唑酮类具有强有力的强心活性,并且与洋地黄比较具有较低的毒性。
本发明是指通式1的杂环噁唑酮类
式中,
Y为氧或硫;
R1为氢或当R2为R时,R1为(C1-C5)烷基;
R2为氢或当R1为R时,R2为(C1-C5)烷基;
R为被羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基亚硫酰基、(C1-C5)烷基磺酰基、氰基、羧基、(C1-C5)烷氧羰基、脲基、(C1-C5)烷酰胺基或咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基;或R为2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。
式1的化合物以数种互变异构体的形式存在,通篇公开文件中,式1的杂环噁唑酮包括这些互变异构体。
式1化合物环上的氮原子能被(C1-C5)烷基、烷酰基如乙酰基或苯甲酰基取代。这些氮取代的化合物与未取代的化合物等同,主要是由于取代基在对病人给药时裂解,但也是由于许多氮取代的化合物也独立地具有显著的增强心肌收缩力的能力并且是有用的强心剂。
本文所使用的术语(C1-C5)烷基和烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷酯基和烷酰胺基的烷基部分都是指具有1至5个碳原子的直链或支链烷基。(C1-C5)烷基的实例有甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基和戊基。卤素一词是指氟、氯、溴或碘、咪唑基是指1-、2-、3-、4-或5-咪唑基。
和大多数治疗有效的化合物类相同,化合物中的某分类的化合物比其它类更为有效。在本例子中,当式1中Y为桥氧基的那些化合物是优选的,式中R1为(C1-C5)烷基或R2为(C1-C5)烷基的那些化合物也是优选的。较优选的是式1中R1为(C1-C5)和R2为任意取代的吡啶基的那些化合物。最优选的是式1中R1为甲基、乙基或丙基和R2为未取代的吡啶基的那些化合物。
式1的化合物可用类似于本领域已知的标准工艺来制备。事实上,式1的许多化合物在化学文献中已有报道。例如,式1中R1、为任意取代的苯基和-R2为氢的那些化合物,能用美国专利3,879,410所描述的方法制备。在另一方法中,将式2A或2B的化合物
(式中R1和R2定义如上),与氰酸盐或硫氰酸盐反应生成相应的式3A或3B的异氰酸盐或异硫氰酸盐
(式中Y、R1和R2的定义如上),异氰酸盐化合物在加热时,典型地在90至100℃熔化,无溶剂缩合生成式1的化合物。
另一方法包括在酸存在的条件下,通过与氰酸盐和硫氰酸盐反应,将式4A或4B的羟基酮环化
(式中R1和R2定义如上)。
式2A或2B的溴酮在技术上是已知的,或可用标准工艺较容易地制备。例如,结构2A或2B化合物的脱溴类似物可用溴处理。当与被溴化的碳原子毗邻的基团是氢或(C1-C5)烷基,可使用自由基引发剂促进溴化。适宜的引发剂包括金属铁和N-溴丁二酰亚胺。也可将浓氢酸,典型的为48%含水氢溴酸加入含有脱溴化合物的溶液中进行溴化反应。结构4A和4B的羟基酮也可用任何适宜的方法较容易地制备。例如,可将结构2A或2B的溴酮与乙酸盐,最好为乙酸钾反应生成相应的乙酰氧酮,乙酰氧酮再用酸,如盐酸处理,生成所需的结构4A或4B的化合物。
式1的化合物是在治疗心力衰竭中有用的强心
剂。式1化合物作为强心剂的效力可通过将试验化合物(0.1至100毫克/千克)于合适的赋形剂中对杂种狗(任意性别)进行静脉内、腹膜内、十二指肠内或胃内给药的方法来测定。将受试狗麻醉并分离出合适的动脉(例如股动脉或颈总动脉)和静脉(例如股静脉或外颈静脉),在上述动脉和静脉内分别插入充满0.1肝素钠的聚乙烯导管,分别记录动脉血压并给予化合物。沿中线分开胸骨或在左边第五肋骨间作切口打开胸腔,并制作心包支架以任住心脏,将Walton-Brodie应力表缝合在右心室或左心室以监测心肌收缩力。可将电磁流探头放在升主动脉根部的周围以测量心输出量较小的冠状血流。也可以将导管放入左心房或左心以记录左心房或左心室压力。给予戊巴比妥钠(20至40毫克/千克),接着以0.25至2毫克/千克/分的量连续滴注到灌注心脏的血流中,或给予心得安盐酸盐(4毫克/千克),接着以0.18毫克/千克/分的量连续滴注到灌注心脏的血液中以引发心力衰竭。在给予下列心脏抑制剂中任一种药后,右心房压急剧升高,心输出量剧烈降低。试验化合物对这些作用的逆转作用表明其强心活性。
化合物可按各种方式给药以获得所需的效果。化合物可单独给药或以药物制剂的形式给予需治疗的病人,用局部、口腔或非肠胃道给药即静脉或肌肉给药。给予的化合物的量将随病人、心力衰竭的严重程度和给药方式而变化。
对于局部、口腔或非肠胃道给药,化合物强心作用的有效量和增强心肌收缩力所需的剂量,每天大约从0.1毫克/千克病人体重至高达400毫克/千克病人体重,最好是每天约从0.3毫克/千克病人体重至高达120毫克/千克病人体重。
口腔给药的单位剂量可含有如5至700毫克活性组分,最好含15至500毫克活性组分。非肠胃道给药的单位剂量可含有如5至700毫克活性组分,最好含15至210毫克活性组分。化合物每日可能需要重复用药,可随病人的状况以及给药方式而异。
本文所用的“病人”一词是指温血动物,例如鸟类,如小鸡和火鸡,哺乳动物,如绵羊、马、母牛和公牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠和灵长目,包括人类。
为口服给药,化合物能配制成固体或液体制剂,如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液或乳剂。固体单位剂量形式可以是常用的明胶型胶囊,其中含有例如润滑剂和惰性填充剂(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉。通式1化合物的另一具体剂型可用常规片剂基质如乳糖、蔗糖或玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶,崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸,和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁混合制成片剂。
为非肠胃道给药,化合物可以制成注射用的化合物的溶液或悬浮液给药,将化合物在生理上可接受的稀释剂中,与药物载体混合,并加有或不加有表面活性剂和其它药物学上可接受的辅药,所述载体可以是灭菌液体,如水、醇、油或其它可接受的有机溶剂。在制剂中可采用的油有石油、动物油、植物油或合成来源的油,例如花生油、大豆油和矿物油。通常,水、盐水、葡萄糖水和有关的糖溶液、乙醇,如丙二醇和聚乙二醇之类的二元醇或2-吡咯烷酮是优选的液态载体,特别适用于注射用溶液。
化合物可用贮存注射液或植入制剂的形式给药,这种制剂可以缓慢释放活性组分。活性组分可压入小丸或小圆柱体中,并作为贮存注射液或植入物于皮下或肌肉内植入。植入物可采用惰性材料如生物可降解的聚合物或合成硅氧烷,例如由Dow-Corning公司生产的Silastic、硅氧橡胶。
下列具体实施例将进一步说明式1化合物的制备和用途,但并不限制本发明的范围。
实施例1
4-乙基-5-吡啶-4-基-2(3H)噁唑酮
将1-羟基-1-(4-吡啶基)丁-2-酮(26.4克,0.16摩尔)溶解于350毫升2NHCl中。在搅拌下将氰酸钾(38.9克,0.48摩尔)在1小时内分批加入该溶液中。加入完毕后,加入浓盐酸直至溶液的pH值为1。1小时后,加入碳酸氢钠溶液使反应混合物呈碱性,并将生成的混合物搅拌过夜。收集生成的沉淀的固体,并用50%含水乙醇重结晶两次,得到标题化合物(14.4克,理论产率47%),熔点:287~289℃(分解)。
使用上述方法,但用1-(羟基-1-(4-吡啶基)戊-2-酮或1-(羟基)-1-(4-吡啶基)丙-2-酮代替1-羟基-1-(4-吡啶基)丁-2-酮,生成4-丙基-5-吡啶-4-基-2(3H)-噁唑酮,熔
点:257~259℃(分解)或4-甲基-5-吡啶-4-基-2(3H)-噁唑酮,熔点>310℃。
实施例2
5-乙基-4-(2-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮
将氰酸钾(35.4克,0.44摩尔)加入2-羟基-1-(2-吡啶基)丁-1-酮(31克,0.15摩尔)于250毫升2N盐酸并用300毫升水溶液稀释。1小时后,用浓盐酸调节酸度(pH=1),然后搅拌过夜。加入含水碳酸氢钠使混合物呈碱性,将生成的胶质沉淀用硅胶进行色谱分离,并用50%的含水乙醇重结晶两次,得到标题化合物,熔点196-197℃(分解)。
实施例3
制备片剂如下:
4-丙基-5-吡啶-4-基-2(3H)-噁唑酮 250毫克
淀粉 40毫克
滑石 10毫克
硬脂酸镁 10毫克
实施例4
制备胶囊剂如下:
4-乙基-5-吡啶-4-基-2(3H)噁唑酮 400毫克
滑石 40毫克
羧甲基纤维素钠 40毫克
淀粉 120毫克
Claims (7)
2、权利要求1所述的方法,其中氰酸盐为氰酸钾。
3、权利要求1所述的方法,其中酸为浓盐酸。
4、制备4-乙基-5-吡啶-4-基-2(3H)噁唑酮的方法,其中在酸存在下使1-羟基-1-(4-吡啶基)丁-2-酮与氰酸盐环化。
5、制备4-丙基-5-吡啶-4-基-2(3H)-噁唑酮的方法,其中在酸存在下使1-羟基-1-(4-吡啶基)戊-2-酮与氰酸盐环化。
6、制备4-甲基-5-吡啶-4-基-2(3H)-噁唑酮的方法,其中在酸存在下使1-羟基-1-(4-吡啶基)丙-2-酮与氰酸盐环化。
7、制备5-乙基-4-(2-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮的方法,其中在酸存在下使2-羟基-1-(2-吡啶基)丁-1-酮与氰酸盐环化。
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