DE10217577A1

DE10217577A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung von Oxirancarbonsäuren zur Behandlung von chronischen Herzmuskelerkrankungen, ihre Herstellung und Verwendung

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Publication number: DE10217577A1
Application number: DE2002117577
Authority: DE
Original assignee: Medigene AG
Current assignee: Medigene AG
Priority date: 2002-04-19
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2003-11-06

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Oxirancarbonsäure in einer Menge von weniger als 0,1 mg pro Kilogramm Körpergewicht und gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe zur Behandlung von chronischen Herzmuskelerkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Oxirancarbonsäure in einer Menge von weniger als 0,1 mg pro Kilogramm Körpergewicht und gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe zur Behandlungen von chronischen Herzmuskelerkrankungen.
In EP 046590 sind Oxirancarbonsäuren und deren Salze beschrieben, die hypoglykämisch und hypoketonämisch wirken, Arzneimittel, die eine solche Verbindung enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung von Oxirancarbonsäuren. In EP 231367 werden hypocholesteronämisch und hypotriglyceridämisch wirksame phenoxy-substituierte Oxirancarbonsäuren beschrieben. In der genannten Patentpublikation wird auch die Verwendung dieser Substanzen zur Behandlung von Krankheiten wie Diabetes Mellitus und anderer Krankheitzustände offenbart, die auf eine erhöhte Cholesterol- und/oder Triglycerid-Konzentration im Blut zurückzuführen sind. Solche Krankheitsbilder sind beispielsweise Koronarsklerose und Arteriosklerose sowie alle damit zusammenhängenden krankhaften Veränderungen, die unter dem Sammelbegriff "koronare Herzkrankheiten" zusammengefasst werden können. In der DE 43 40 879 ist der Einsatz solcher Verbindungen bei der Verhütung und/oder Behandlung der Herzinsuffizienz beschrieben. Darin werden Tagesdosierungen von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht offenbart. Die Publikation von Schmidt-Schweda und Holubarsch (Clinical Science 2000 Jul, 99(1): 27-35) beschreibt eine erste klinische Studie zur Verwendung von Etomoxir zur Behandlung von Herzinsuffizienz, in der den Patienten eine Tagesdosis von 80 mg verabreicht wurde.
In bisherigen Studien am Menschen wurden somit unabhängig von der Art der Erkrankung Tagesdosen von ca. 1 mg/kg Körpergewicht und mehr verabreicht. Bei akuten Herzmuskelerkrankungen ist hier ein deutlicher therapeutischer Effekt zu vermuten bzw. zu beobachten, da durch die Inhibierung der CPT1 die Fettsäureoxidation abgeschaltet und die Glucoseoxidation gefördert wird und die Zellen dazu gezwungen werden, anstelle von Fettsäuren Glucose zu verbrennen. Nach der Energiebilanz dieser beiden Stoffwechselwege wird klar, dass der Wechsel zur Glukoseoxidation den Vorteil bringt, dass pro generiertem ATP weniger Sauerstoff verbraucht wird. Da bei akuten Herzmuskelschäden wie Ischämie, akuter Angina Pectoris, Infarkt u. a. allein der verminderte Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels dazu führt, dass eintretende Schäden minimiert werden bzw. die Funktion des Herzens erhalten bleibt, sind Dosierungen von ca. 1 mg/kg und mehr für derartige akute Erkrankungszustände vorzuziehen.
Bei klinischen Untersuchungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde jedoch gefunden, dass die Behandlung mit Etomoxir bei Dosierungen von ca. 1 mg/kg Körpergewicht und mehr gelegentlich zu Leberschädigungen beim Patienten führte.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, eine Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ohne unerwünschte Nebenwirkungen, insbesondere ohne wesentliche Leberschädigungen, zu erreichen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass Etomoxir die Leberform der Carnitinpalmitoyltransferase 1 (CPT1) deutlich besser inhibiert als die Skelettmuskelform der CPT1. In in vitro Experimenten konnte auch gezeigt werden, dass man für die gleiche Inhibierung der jeweiligen CPT1 mehr als 10- mal soviel Etomoxir bei der Skelettmuskelform benötigt als bei der Leberform. Somit kann man schließen, dass hohe Dosen Etomoxir sowohl die Leber- als auch die Skelettmuskelform der CPT1 inhibieren, niedrige Dosen hingegen lediglich die Leberform.
Es war daher besonders überraschend, dass Etomoxir mit einer Tagesdosis von kleiner als 0,1 mg/kg Körpergewicht bei Patienten mit Herzinsuffizienz immer noch eine wesentliche Verbesserung der Herzleistung bewirkte ohne dabei zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. die gelegentlich beobachteten Leberschädigungen, zu führen.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Oxirancarbonsäure der Formel (I)

wobei
R⁷ eine gerad- oder verzweigtkettige, ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige, ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige, ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Aralkyl-, Alkylaryl- oder Arylgruppe ist, und
R⁶ ausgewählt ist aus OH, O^-M⁺, O^-M²⁺, wobei M für ein Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetall oder ein Kation einer organischen Stickstoffbase steht, oder OR, wobei R für einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Alkylenrest mit 1 bis 15 C-Atomen oder für Coenzym A steht,
in einer Menge von weniger als 0,1 mg pro Kilogramm Körpergewicht und gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Menge der Oxirancarbonsäure weniger als 0,09 mg pro Kilogramm Körpergewicht, vorzugsweise weniger als 0,075 mg pro Kilogramm Körpergewicht, insbesondere weniger als 0,065 mg pro Kilogramm Körpergewicht, vor allem weniger als 0,05 mg pro Kilogramm Körpergewicht, besonders bevorzugt weniger als 0,03 mg pro Kilogramm Körpergewicht und vor allem besonders bevorzugt weniger als 0,01 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Die geringeren Mengen an Wirkstoff haben auch den volkswirtschaftlichen Vorteil, dass die Arzneimittelkosten geringer sind als mit den herkömmlichen Dosierungen.
Bevorzugte Oxirancarbonsäuren gemäß der vorliegenden Erfindung sind Oxirancarbonsäuren der Formel (I), wobei R⁷ eine Verbindung der Formel (II)

-(CH₂)_n-Y-Ar (II)

mit Ar ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest der Formel (III)

ein mit dem Rest R⁴ substituierter oder unsubstituierter 1- oder 2-Naphthylrest oder ein Heterozyklusrest, vorzugsweise ein Heterozyklus mit 5 Gliedern, insbesondere Thiophen, Thiazol, Isothiazol, Pyrrol und besonders bevorzugt Pyrazol ist, welcher ein bis zwei gleiche oder verschiedene Substituenten R' tragen kann, ist,
wobei
R¹ ein Wasserstoff, ein Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und/oder Fluor, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist,
R² die Bedeutung von R¹ hat oder ausgewählt ist aus einem der Reste

oder eine vollständig oder teilweise Fluor-substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen
R⁴ ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine gegebenenfalls vollständig oder teilweise Fluor-substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Halogen ist,
R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist,
Y- die Gruppe -O-, -CH₂- oder -O-(CH₂)_m mit m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und
n eine ganze Zahl von 2 bis 8, und gegebenenfalls die Summe von m und n eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist,
wobei die Kette -(CH₂)_n- auch durch ein Glied -CH(CH₃)- oder -C(CH₃)₂- unterbrochen sein kann, und
vor allem sind Oxirancarbonsäuren der Formel (I) bevorzugt, bei denen
R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 C-Atomen, ein substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl, insbesondere eine Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, und
R⁶ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
Die Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen können geradkettig oder verzweigt sein. Geradkettige Alkylreste sind beispielsweise der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und der Butylrest, von denen die mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Verzweigte Alkylreste sind beispielsweise der Isopropyl-, Isobutyl und der sek.- Butylrest, von denen der mit 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt ist. Als Alkylreste von Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen kommen sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen in Frage. Die Methoxygruppe ist als Niederalkylgruppe bevorzugt. Als Alkylreste in Acylgruppen kommen sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen in Frage, von denen die Methylgruppe und die tert. Butylgruppe bevorzugt sind.
Halogenatome sind Fluor-, Chlor- und Bromatome, von denen Fluor, insbesondere Chlor bevorzugt ist.
In den substituierten Phenylresten Ar stehen die Substituenten R¹ und R² bevorzugt in m- oder p-Stellung und R¹ ist bevorzugt ein Wasserstoffatom.
Von den vollständig oder überwiegend mit Fluor substituierten 1-3 C- Alkoxygruppen sind die Trifluormethoxy-, die 2,2,2-Trifluorethoxy-, die 1,1,2,2- Tetrafluorethoxygruppe und insbesondere die Difluormethoxygruppe bevorzugt.
Als Salze kommen Salze mit anorganischen und organischen Basen in Betracht. Pharmakologisch nicht verträgliche Salze werden nach an sich bekannten Methoden in pharmakologisch, d. h. biologisch verträgliche Salze überführt, die unter den erfindungsgemäßen Salzen bevorzugt sind. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder Edelmetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine, Aminoalkohole, Aminozucker, basische Aminosäuren etc. zur Anwendung. Beispielsweise seien Salze von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Ethylendiamin, Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Niederalkylpiperazin (z. B. N-Methylpiperazin), Methylcyclohexylamin, Benzylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, 2-Amino-2-methylpropanol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, Glucamin, N-Methyl-glucamin, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin, Chinolin genannt.
Die erfindungsgemäßen Arylalkyl- bzw. Aryloxyalkyloxirancarbonsäuren der allgemeinen Formel I besitzen ein Chiralitätszentrum. Die Erfindung schließt daher sowohl die Racemate und die Enantiomeren als auch deren Gemische ein. Für die Racemattrennung der Carbonsäuren sind Salze mit optisch aktiven Basen wie Cinchonidin oder Dehydroabietylamin besonders bevorzugt.
Die CoenzymA-Ester der genannten Oxirancarbonsäuren sind eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform.
Besonders vorteilhaft ist es auch, wenn die Oxirancarbonsäuren in enantiomerenreiner Form vorliegen. Als Beispiele besonders geeigneter Oxirancarbonsäuren sind Palmoxirat, Clomoxir und/oder Etomoxir, insbesondere (+)-Etomoxir, zu nennen.
Die Oxirancarbonsäuren können gemäß den in der obigen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein besonders bevorzugtes Herstellungsverfahren ist in der PCT/EP 02/03581 bzw. in der DE 101 15 938 beschrieben.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich beispielsweise dadurch herstellen, dass die Oxirancarbonsäure(n) in einer Menge von weniger als 0,1 mg pro Kilogramm Körpergewicht gegebenenfalls in Anwesenheit geeigneter Zusatz- und/oder Hilfsstoffe entsprechend portioniert wird bzw. werden.
Als geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe können dem Fachmann geläufige Mittel, beispielsweise Lösungsmittel, Gelbildner, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffe und andere Wirkstoffträger, wie beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner, z. B. Cyclodextrine, verwendet werden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt werden, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 10 und 90% beträgt. Eine besonders vorteilhafte galenische Formulierung ist die Weichgelatinekapsel, wobei die Kapsel beispielsweise eine Lösung der Oxirancarbonsäure in Miglyol 812 mit einem Wirkstoffgehalt von 20,2% enthält.
Die beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung eignet sich erfindungsgemäß zur Behandlung von chronischen Herzmuskelerkrankungen, insbesondere von chronischen koronaren Herzerkrankungen, Angina pectoris sowie alle Formen der Herzinsuffizienz, wie z. B. Links- bzw. Rechtsherzinsuffizienz, globale Herzinsuffizienz, systolische Herzinsuffizienz, diastolische Herzinsuffizienz, Vorwärts- bzw. Rückwärtsversagen, chronische Herzinsuffizienz, idiopathische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz mit und ohne Dilatation des linken Ventrikels, und Zustand nach Myokardinfarkt, insbesondere mit EKG-Veränderungen im Stadium IV bzw. entsprechende Stadien in Non-Q-Wave Infarkten, sowie alle damit zusammenhängenden krankhaften Zuständen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird dabei vorzugsweise in Form einer Tagesdosis verwendet, wobei sie vor allem über einen längeren Zeitraum, vorzugsweise länger als 3 Monate, insbesondere länger als 9 Monate, vor allem länger als 12 Monate verwendet bzw. eingesetzt werden kann.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Oxirancarbonsäure der Formel (I)

wobei
R⁷ eine gerad- oder verzweigtkettige, ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige, ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige, ein- oder mehrfach substituierte oder unsubstituierte Aralkyl-, Alkylaryl- oder Arylgruppe ist, und
R⁶ ausgewählt ist aus OH, O^-M⁺, O^-M²⁺, wobei M für ein Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetall oder ein Kation einer organischen Stickstoffbase steht, oder OR, wobei R für einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Alkylenrest mit 1 bis 15 C-Atomen oder für Coenzym A steht,
in einer Menge von weniger als 0,1 mg pro Kilogramm Körpergewicht und gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxirancarbonsäure in einer Menge von weniger als 0,09 mg pro Kilogramm Körpergewicht, vorzugsweise weniger als 0,075 mg pro Kilogramm Körpergewicht, insbesondere weniger als 0,065 mg pro Kilogramm Körpergewicht, vor allem weniger als 0,05 mg pro Kilogramm Körpergewicht, besonders bevorzugt weniger als 0,03 mg pro Kilogramm Körpergewicht und vor allem besonders bevorzugt weniger als 0,01 mg pro Kilogramm Körpergewicht enthalten ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R⁷ eine Verbindung der Formel (II)

-(CH₂)_n-Y-Ar (II)

mit Ar ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest der Formel (III)

ein mit dem Rest R⁴ substituierter oder unsubstituierter 1- oder 2- Naphthylrest oder ein Heterozyklusrest, vorzugsweise ein Heterozyklus mit 5 Gliedern, insbesondere Thiophen, Thiazol, Isothiazol, Pyrrol und besonders bevorzugt Pyrazol ist, welcher ein bis zwei gleiche oder verschiedene Substituenten R¹ tragen kann, ist,
wobei
R¹ ein Wasserstoff, ein Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom und/oder Fluor, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C- Atomen, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist,
R² die Bedeutung von R¹ hat oder ausgewählt ist aus einem der Reste

oder eine vollständig oder teilweise Fluor-substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen
R⁴ ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine gegebenenfalls vollständig oder teilweise Fluor-substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, ist,
R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist,
Y- die Gruppe -O-, -CH₂- oder -O-(CH₂)_m- mit m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und
n eine ganze Zahl von 2 bis 8, und gegebenenfalls die Summe von m und n eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist,
wobei die Kette -(CH₂)_n- auch durch ein Glied -CH(CH₃)- oder -C(CH₃)₂- unterbrochen sein kann.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 C-Atomen, ein substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl, insbesondere eine Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, und
R⁶ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis S. dadurch gekennzeichnet, dass die Oxirancarbonsäuren in enantiomerenreiner Form vorliegen.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxirancarbonsäure Palmoxirat, Clomoxir und/oder Etomoxir, insbesondere (+)-Etomoxir ist.

7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxirancarbonsäure in einer Menge von weniger als 0,1 mg pro Kilogramm Körpergewicht gegebenenfalls in Anwesenheit geeigneter Zusatz- und/oder Hilfsstoffe entsprechend portioniert wird.

8. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von chronischen Herzmuskelerkrankungen.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die chronische Herzmuskelerkrankung eine chronische koronare Herzerkrankungen, Angina pectoris sowie alle Formen der Herzinsuffizienz, z. B. Links- bzw. Rechtsherzinsuffizienz, globale Herzinsuffizienz, systolische Herzinsuffizienz, diastolische Herzinsuffizienz, Vorwärts- bzw. Rückwärtsversagen, chronische Herzinsuffizienz, idiopathische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz mit und ohne Dilatation des linken Ventrikels, und Zustand nach Myokardinfarkt, insbesondere mit EKG-Veränderungen im Stadium IV bzw. entsprechende Stadien in Non-Q-Wave Infarkten, sowie alle damit zusammenhängenden krankhaften Zustände ist.

10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung als Tagesdosis verwendet wird.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung über einen längeren Zeitraum, vorzugsweise länger als 3 Monate, insbesondere länger als 9 Monate, vor allem länger als 12 Monate verwendet wird.