DK164788B

DK164788B - 5-(6-imidazooe1,2-aaapyridyl)pyridin-derivater, tautomere heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne

Info

Publication number: DK164788B
Application number: DK137786A
Authority: DK
Inventors: Motosuke Yamanaka; Kazutoshi Miyake; Shinji Suda; Hideto Ohhara; Toshiaki Ogawa
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1985-03-26
Filing date: 1986-03-25
Publication date: 1992-08-17
Also published as: NO861190L; IE59294B1; CA1309718C; DK137786D0; ES557587A0; US4791203A; MX163696B; NO163490C; ES8801655A1; HU198045B; IL78248A; AU589410B2; ES557235A0; ES557236A0; ES557588A0; IE860775L; PH22999A; KR860007257A; US4803276A; ATE48603T1

Description

i

DK 164788 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5— (6— iraidazo[1,2-a]pyridyl)pyridin-derivater, eller tautomere heraf, farmakologisk acceptable salte heraf, samt fremgangsmåder som angivet i krav 16-20 til fremstilling af 5 disse, og farmaceutiske præparater til behandling af hjertesygdomme, samt et cardiotonisk præparat indeholdende en effektiv mængde af et af ovennævnte derivater eller en tautomer heraf eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. Forbindel-10 seme er lægemidler med udmærket cardiotonisk virkning.

En alvorlig grund til congestive hjertefejl er undertrykkelse af hjertemusklens kontraktion. Til at behandle disse hjertefejl har man hidtil anvendt digitalis-præpara-15 ter. Digitalis-præparater er allerede blevet anvendt gennem 200 år og er blevet en næsten synonym betegnelse for cardiotonica. Imidlertid har digitalis-præparater de ulemper, at områderne for både effektive doser og toxiske doser er smalle. Herudover er deres virkning også util-20 strækkelig.

Cardiotonica, der virker på de sympatiske nerver, som fx. isoprotenol, dopamin, dobutamin osv., er også blevet anvendt i udstrakt grad. Imidlertid har disse cardiotonica 25 ikke alene bivirkninger i form af at forøge antallet af hjerteslag, en tendens til at forårsage arrhytmier osv., men præparaterne udviser kun deres virkning, dersom de administreres intravenøst ved drop. Disse cardiotonica har derfor ikke kunnet anvendes til at behandle kroniske 30 hjertefejl.

Man har derfor været interesseret i at udvikle cardiotonica, der kan administreres peroralt, og som har en passende virkningstid, og der er et virkeligt behov for 35 sådanne cardiotonica.

2

DK 164788 B

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således et kraftigt og langtidsvirkende cardiotonisk middel, der ved peroral administrering gennem længere tid kan give de ønskede resultater.

5

Ved opfindelsen tilvejebringes således de nævnte imidazo-[1,2-a]pyridinyl-pyridin-derivater med den almene formel I: 0—ΝνΝ^/Υ I J (1} w/kN^\0-x 15 der er ejendommelige ved, at X betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe; Y betegner en cyanogruppe eller et hydrogenatom; W betegner en lavere-alkylgruppe, og be-20 tegner et hydrogenatom eller en lavere-alkylgruppe eller en tautomer heraf; og farmakologisk acceptable salte her af.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er ikke tidligere be- 25 skrevet i litteraturen.

I de omhandlede forbindelser er en lavere-alkylgruppe for W og R^ en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, som fx. methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, 30 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, iso amyl eller n-hexyl.

Forbindelser med den almene formel I har tautomere, dersom X betegner et hydrogenatom, og udviser som følge her-35 af følgende formel II:

DK 164788 B

νγ^ι (n)

1 I

H

5 Disse tautomere falder naturligvis inden for den foreliggende opfindelses rammer. De tautomere kan også være til stede som en blanding i ligevægt.

Farmakologisk acceptable salte af de omhandlede forbin-10 delser omfatter almindelige, ikke-toxiske salte. Særlige eksempler på disse salte omfatter alkalimetalsalte, som natriumsalte, kaliumsalte; jordalkalimetalsalte, som calciumsalte, magnesiumsalte; ammoniumsalte; organiske basesalte, som trimethylaminsalte, pyridinsalte, picolinsal-15 te, dicyclohexylaminsalte, N,N'-dibenzyl-ethylendiamin- salte; uorganiske syresalte, som hydrochlorider, hydro- { bromider, sulfater, phosphater; uorganiske syresalte, som formiater, acetater, trifluoracetater, maleater, tartra-ter, methansulfonater, benzensulfonater og toluensulfona-20 ter og salte med aminosyrer, som argininsalte eller orni-thinsalte.

Udover den nævnte cardiotoniske virkning har de omhandlede forbindelser den egenskab, at stigningen i antal 25 hjerteslag er betydeligt nedsat, at der udvises en blodkar sudvidende virkning, at sikkerhedsmargenen er bred, og at der også udvises en virkning.i form af, at pladeagglu-tination hæmmes.

30 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således de omhandlede forbindelser, der udviser glimrende cardiotonisk virkning, der er kraftig og langtidsvirkende ved peroral administrering.

35 De omhandlede forbindelser kan fremstilles på flere må der. Repræsentative eksempler er angivet nedenfor.

4

DK 164788 B

Fremstillingsmetode 1

Formel I, hvor X er H, og Y er CN:

5 Forbindelser med den almene formel III

R,VNv^ j 2 y (IH) 10 hvori R·*- og W er som ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV: 15 0-R8

fi’ I

Rt>N-C-H (IV) 0-R8 20 7 8 hvori R og R betegner en lavere-alkylgruppe, hvorved der opnås en forbindelse med den almene formel V: 25 ΎΝΥΥ o J—nYa T <v)

C-H

30 N

/\ R3 R7 17 8 35 hvori R , R , R og W har ovenfor nævnte betydninger (første trin).

5

DK 164788 B

Herefter omsættes den fremstillede forbindelse V med a-cyanoacetamid under basiske betingelser, hvorved der opnås forbindelsen II' med formlen: 5 10 hvor R1 og W har ovenfor beskrevne betydninger (andet 15 trin).

Omsætningen i første trin udføres ved stuetemperatur til 120 °C med eller uden opløsningsmidler på almindelig måde. Eksempler på opløsningsmidler omfatter acetonitril, 20 dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, hexa- methylphosphoramid, ether og lignende. Når der ikke anvendes noget opløsningsmiddel, giver anvendelsen af forbindelsen IV i overskud gode resultater.

25 Omsætningen i det andet trin udføres ved at opvarme i opløsningsmidler med basisk kondenserende midler. Særligt gode resultater fås ved at udføre omsætningen i opløsningsmidler, som fx. lavere-alkoholer, som methanol, ethanol, propanol osv., i dimethylformamid eller hexame-30 thylphosphoramid i nærværelse af baser, som fx. alkali-lavere-alkoxider, fortrinsvis natriummethoxid eller na-triumethoxid. Særlige eksempler på foretrukne kombinationer af andre opløsningsmidler og baser er kombinationen af tetrahydrofuran, acetonitril, dioxan osv. som opløs-35 ningsmiddel og som basen natriumhydrid, lithium-diethyl-amid, lithiumisopropylamid osv.

6

DK 164788 B

Fremstillingsmetode 2

Dersom Y betegner hydrogen i formel I, kan de omhandlede forbindelser fx. fremstilles på følgende måde: *γΝγ^ 10 wAn>0

H

hvori R1 og W har ovenfor anførte betydning.

15

20 1 R' ,NV

V

25 i_i Νχ^\^χ (II")

I L

30 35 7

DK 164788 B

1,2-dihydro-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyri-dincarbonitril-derivatet med den almene formel II1 opvarmes ved 80 til 200°C i en vandig opløsning af en mineralsyre til fremstilling af forbindelsen 11^^, der 5 er en af slutforbindelserne. Som en foretrukken metode udføres opvarmningen ved 100 til 180°C i ca. 15 til 30 timer i en 80% vandig opløsning af phosphorsyre eller en 80% vandig opløsning af svovlsyre.

Fremstillingsmetode 3 10 Dersom X betegner CH^ i formel I, kan forbindelsen for eksempel fremstilles på følgende måde: (II) £T i >- i

^ hvor R , W og Y

\har samme betydning som ovenfor.

'j/

J,Y

jfY ™ j / (Br) nAvy

Yt (i,) W-^N^OCHj 8

DK 164788 B

Det er muligt at fremstille forbindelsen ved en vilkårlig af følgende metoder.

(1) Forbindelse med den almene formel II opvarmes sammen 5 med phosphoroxychlorid eller phosphoroxybromid til fremstilling af chlor- eller bromforbindelsen med den almene formel VI. Herefter opvarmes forbindelsen VI sammen med alkalimetalsalte af methanol, fortrinsvis natriummethoxid i nærvær af alkoholer, acetone, methylenchlorid, chloro- 10 form, dioxan, tetrahydrofuran eller Ν,Ν-dimethylformamid til opnåelse af forbindelsen I', der er et af slutprodukterne .

(2) Forbindelsen med den almene formel III opvarmes med 15 methylhalogenider, som fx. methylchlorid, methylbromid osv., eller dimethylsulfid i alkoholer, acetone, methylenchlorid, chloroform, dioxan, tetrahydrofuran, N,N-di-methylformamid, i nærvær af alkali, som fx. natriumcar-bonat, kaliumcarbonat, natriummethoxid, sølvcarbonat osv.

20 til fremstilling af forbindelsen 11, der er et af slutprodukterne .

Metode til fremstilling af udgangsmaterialer 25 Ved fremstillingen af de omhandlede forbindelser kan forbindelserne med formel III, der anvendes som udgangsmateriale, fx. fremstilles på følgende måde:

Præparationsmetode 1 30

Metoden er angivet nedenfor.

35 [Første trin] 9

DK 164788 B

R' j i 1 (Vil) 5 1 N\^Sia* hvori Hal betegner et halogenatom og R* har ovenfor anførte betydning; 10 + CH.

»

Ha£— CH,—C —W

15 (VIII) hvori Hal og W har ovenfor anførte betydninger.

20

Grignard omsætning 25 v i T »Kl <«>

30 1-Nv JL

\w 35 10

DK 164788 B

hvori R1 og W har ovenfor anførte betydning.

[Andet trin] 5

Oxidation 10

V

15 rVi ? ^ (ra) hvori R1 og W har ovenfor anførte betydning.

20

Præparationsmetode 1 er beskrevet mere detaljeret nedenfor.

Første trin 25

Det er et trin til fremstilling af forbindelsen med den almene formel IX ved omsætning af 6-halogen-imidazo[l, 2- a]pyridin-derivatet med den almene formel VII med et å-alkylallylhalogenid med den almene formel VIII. Som ved 30 almindelige Grignard-reaktioner omsættes forbindelsen med den almene formel VII først med magnesium i opløsningsmidler af ethertype, som fx. diethylether, tetrahydrofu-ran, dibutylether eller diglym eller i opløsningsmidler af carbonhydridtypen, som toluen, xylen eller tetralin 35 til dannelse af Grignard-reagenset; herefter omsættes Grignard-reagenset med Ø-alkylallylhalogenidet III. Et foretrukkent eksempel er specielt angivet nedenfor: For-

DK 164788B

11 bindeisen med den almene formel VII sættes til fire ækvivalenter magnesium i diethylether eller tetrahydrofuran under anvendelse af tre ækvivalenter ethylbromid til dannelse af et Grignard-reagens. Herefter omsættes en 5 opløsning af fire ækvivalenter af Æ-alkylallylhalogenidet i diethylether eller tetrahydrofuran med Grignard-reagen-set for at opnå omsætning. Omsætningen udføres ved stuetemperatur under tilbagesvaling.

10 Andet trin

Dette er et oxidationstrin af forbindelsen IX fremstillet i det første trin til fremstilling af forbindelsen med den almene formel III.

15

Repræsentative eksempler på oxidation omfatter en oxidationsmetode, der béstår i at indføre ozon ved temperaturer under 10 °C i en opløsningsmiddelblanding af fx. methanol-vand, methanol-fortyndet saltsyre eller eddike-20 syre-vand eller i opløsningsmidler, som methanol, eddike syre, methylenchlorid eller chloroform, en metode til oxidation, der består i at oxidere med osmiumtetraoxid og periodat, osmiumtetraozid og hydrogenperoxid osv., i opløsningsmidler, som fx. dioxan, pyridin, tetrahydrofuran 25 eller alkoholer. En af de mest foretrukne metoder består i indførsel af ozon ved ca. 5 °C i en opløsningsmiddelblanding af methanol-fortyndet saltsyre eller eddikesyrevand.

30 Præparationsmetode 2

R1 \ / NV

I (x) ^ViV-COOR9 35 g hvori R betegner et hydrogenatom eller en lavere-alkyl-1 gruppe, og R har ovenfor anførte betydning.

[Første trin] 12

DK 164788 B

5 ^ Reduktion

Rl\ lT\

N\^^CHO

15 O-N CH-Y/ (.¾1) ' hvori W betegner et hydrogenatom eller en lavere-alkyl-gruppe.

20 [Andet trin] 25

V

»'VNV^ 30 L—c/NDl CX,,i) H Xw hvor W har ovenfor anførte betydning.

35 [Tredje trin] 13

DK 164788 B

2 Reduktion

Hydrolyse v 10 RYV^ o on> - \w 15 hvori R^· og W har ovenfor anførte betydninger.

20

Præparationsmetode 2 beskrives nærmere nedenfor.

Første trin 25 Dette er et trin til reduktion af forbindelsen med den almene formel IX, der er et udgangsmateriale fremstillet ved en kendt metode til fremstilling af formyl forbindelsen med den almene formel X. Omsætningen udføres ved reaktionstemperaturer under -40 °C, idet der sædvanligvis 30 anvendes et reducerende middel som lithiumaluminiumhy-drid, hydrid eller diisobutylaluminiumhydrid og som opløsningsmiddel diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen eller dichlorethan.

35

Andet trin 14

DK 164788 B

Dette er et trin til kondensation af formyl forbindelsen med den almene formel X med en nitroalkan XII til frem-5 stilling af forbindelsen med den almene formel XIII.

Nitroalkanen XII er specielt en nitro-lavere-alkan, som fx. nitromethan, ni troethan, ni tropropan eller ni trobutan.

10

Kondensationen udføres sædvanligvis i nærvær af fx. al-kylaminer, ammoniumacetat eller Æ-alanin.

Tredje trin 15

Ved omsætningen reduceres forbindelsen med den almene formel XIII og hydrolyseres til fremstilling af forbindelsen med den almene formel III. Omsætningen udføres på almindelig måde. Som et eksempel, der giver gode re-20 sultater, kan nævnes at behandle forbindelsen XIII med koncentreret saltsyre under opvarmning i et vandholdigt alkoholisk opløsningsmiddel i nærvær af jern eller ferro-chloridhydrat eller behandle med zinkpulver i eddikesyre.

25 Formylforbindelserne med den almene formel XI, der anvendes som udgangsmaterialer i det andet trin, kan også fås ved at omsætte nævnte forbindelse VII med magnesium i opløsningsmidler af ethertypen, som diethylether, tetra-hydrofuran, dibutylether, diglym osv. eller i opløsnings-30 midler af carbonhydridtypen, som toluen, xylen, tetralin osv., til dannelse af Grignard-reagenser og herefter omsætte Grignard-reagenserne med alkylorthoformiater, N,N-dimet hyl formamid eller magnesiumbromidf ormiat. Ved et særligt foretrukkent eksempel fremstilles forbindeisene 35 ved at sætte en ækvimolær mængde af magnesium i en di-ethylether eller tetrahydrofuran til forbindelsen VII, danne Grignard-reagenset under anvendelse af tre ækviva- 15

DK 164788 B

lenter ethylbromid og herefter omsætte Grignard-reagenset med fire ækvivalenter Ν,Ν-dimethylformamid, alkylortho- formiat eller magnesiumbromidformiat.

5 Nedenfor angives foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen.

1. 1,2-dihydro-6-methyl-5-(2-methylimidazo[l,2-a]pyri-din-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 10 2. 1,2-dihydro-5-(imidazo[l, 2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril 3. 1,2-dihydro-6-ethyl-5-(imidazo[1,2-a] pyridin-6-yl)-2- 15 oxo-3-pyridincarbonitril 4. 1,2 - dihydro - 6 - ethyl -5-(2 -methyl imidazo [ 1,2 - a ] pyr idin- 6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 20 5. l,2-dihydro-6-methyl-5-(2-methoxymethylimidazo[l,2- a]pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 6. 1,2-dihydro-6-methyl-5-(7-methylimidazo[1,2-a] pyri-din-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 25 7. 1,2-dihydro-5-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 8. 5-(imidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-2-methoxy-6-methyl-3- 30 pyridincarbonitril 9. 1,2-dihydro-6-methyl-5-(2-phenylimidazo[l,2-a]pyri-din-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 35 10. l,2-dihydro-5-(imidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl- 2-oxo-3-pyridincarboxamid 16

DK 164788 B

11. 1,2-dihydro-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-2-(IH)-pyridinon 12. 1,2-dihydro-5-(5-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-6-y1)-6- 5 methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril 13. 3-amino-1,2-dihydro-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-2-(IH)-pyridinon 10 14. l,2-dihydro-5-(2-ethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-6- methy1-2-oxo-3-pyridincarbonitril 15. 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-n-propylimidazo[l,2- a] pyridin-6-yl)-3-pyridincarbonitril 15 15. 1,2-dihydro-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 17. 1,2-dihydro-5-(5-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-2- 20 oxo-3-pyridincarbonitril 18. 1,2-dihydro-6-methyl-5-(5-methylimidazo[l,2-a]pyri-din-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 25 19. 1,2-dihydro-5-(3-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-6- methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril » 20. 1,2-dihydro-5-(5-fluor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin- 6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril 30 21. 1,2-dihydro-5-(2-ethyl-5-fluorimidazo[1,2-a]pyridin- 6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril 22. 1,2-dihydro-5-(8-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-6- 35 methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril 17

DK 164788 B

23. 1,2-dihydro-5-(imidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-4-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril 24. 1,2-dihydro-5-(7-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-2- 5 oxo-3-pyridincarbonitril 25. 1,2-dihydro-5-(2-dimethylaminomethylimidazo[l,2-a]-pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 10 15 20 25 30 35 18

DK 164788 B

Forsøg 1 i^Yi£iSSiS2_Sl_lS2ili£§]S5i22§5_§f_i§2i§i§5_i}i§£temuskel i£§J3?§£§Yi2

Et hanmarsvin, der vejede 300 til 500 g, blev aflivet 5 ved decapitation, og straks herefter isoleredes hjertet, og højre ventrikulære papillærmuskel blev udskåret og anbragt i en næringsopløsning mættet med en gasblanding (95% C>2 og 5% CC^) og ophængt i et Magnus-rør.

Man anvendte en næringsopløsning af Krebs-Henseleit-op-10 løsning, idet opløsningen perfunderedes ved en hastighed på ca. 3 ml/min. Temperaturen i Magnus-røret blev holdt på 36°C, og gasblandingen blev ledt gennem røret.

Højre ventrikulære papillærmuskel stimuleredes elektrisk med 1 Hz, 3 min (tiden for stimulering) med en tærskel-15 værdi på x 120% (V). Den opnåede kontraktion blev registreret gennem en FD-optager. Forsøget udførtes ved at påføre den isolerede højre ventrikulære papillærmuskel en sådan belastning, at der opnåedes maksimal kontraktion. Forsøgsforbindelserne opløstes i fortyndet saltsy-20 re, og de fremstillede opløsninger blev anbragt i Magnus' beholderen. Kontraktion efter administrering blev sammenlignet med kontraktion inden administrering.

Forsøgsforbindelserne er de, der er fremstillet i de efterfølgende eksempler.

25 Resultaterne er angivet i tabel 1.

19

DK 164788 B

TABEL 1

Forsøgsforbindelse Koncentration (M) Kontraktion (a%)* 5

Eksempel 1 10 6 40,7 10~5 88,0 10“4 128,8 10 Eksempel 2 10 ^ 34,1 10“5 73,5 10"4 106,4 — fi

Eksempel 7 10 56,7 15 10-5 95,7 10-4 129,7 i

Eksempel 10 10~6 37,9 10“5 76,3 20 10"4 110,1 *δ% = ændring af kontraktion i forhold til kontrollen.

25 Forsøg 2

Kontraktion af hjertet hos bedøvede hunde 30 Idet man anvendte han- og hunbastardhunde, der var underkastet kunstig respiration og bedøvet ved inhalering af Halocene, undersøgtes den cardiotoniske virkning. Pulstrykket i aorta og det venstre intraventrikulære pulstryk registreredes med et kateder indført fra den femorale ar-35 terie i aorta i brystet og med en mikrospids-tryktransdu-cer (Millar) indført fra den carotide åre i det venstre ventrikel. Antal hjerteslag blev talt ved at måle et 20

DK 164788 B

bølgemønster fra venstre intraventrikulære tryk under anvendelse af et tachometer. Som et udtryk for hjertets kontraktion registreredes den primære forskel (LV dp/dt max) af det venstre intraventrikulære tryk. Forsøgs-5 forbindelserne opløstes i fysiologisk saltvand eller fortyndet saltsyre eller polyethylenglycol, og opløsningerne blev indgivet intravenøst gennem kateder indført i den femorale vene.

10 Forsøgsforbindelsernes evne til at ændre hjertemuskelkontraktionen, antallet af hjerteslag i forbindelse hermed og blodtrykket blev opnået som beskrevet ovenfor. Værdierne er angivet i tabel 2 og er sammenligninger mellem de værdier, der opnås inden administrering og efter admini-15 strering af forbindelserne ifølge opfindelsen. Værdierne er udtrykt som %ændring. I tabel 2 er forsøgsforbindelserne de, der er beskrevet i de efterfølgende eksempler.

20 25 30 35 21

DK 164788 B

TABEL 2 Ændring

Forsøgs- i hjerte- Ændring forbin- muskelkon- i antal Ændring 5 delse fra Dosis traktion_hjerteslag i blodtryk (tig/kg) (%)_(%)_(%)

Eksempel 10 16 6 0 30 68 15 15 10 100 97 22 -17

Eksempel 6 10 14 0 -1 30 30 5 -2 100 58 10 -7 15

Eksempel 7 10 21 8 0 30 114 18 -13

Eksempel 10 10 11 2 -2 20 30 25 4 -5

Eksempel 14 300 10 6 -6 1000 41 0 -4 25 30 35 22

DK 164788 B

Forsøg 3

Is£Yi£3SSi2£LEl_£§D_i2£g9§3e_coronare_og_femorale_blgd- 2§SS§S?StE2Siiiii}9

Der anvendtes han- og hun-bastardhunde, der var thoraco-tomiserede ved det venstre fjerde intercostale mellemrum, 5 og som holdtes under kunstig respiration, og som bedøve-des med Halocene. Indvirkningen på blodgennemstrømningen i den coronare arterie og den femorale arterie undersøgtes efter intraarteriel administrering. Ved at indføre sonder fra et elektromagnetisk måleapparat i den 10 venstre coronare arteries drejede gren og i hoveddelen af den femorale arterie kunne blodstrømmen i begge arterier måles. Tynde katetere indførtes og fastgjortes i den arterielle gren langt borte fra de dele, hvor blodstrømmen måltes, og gennem kateterne administreredes 15 forsøgsforbindelserne intraarterielt. I dette tilfælde måltes også samtidig blodtrykket, antal hjerteslag og hjertemusklens kontraktion. Hver anvendt forbindelse blev opløst i fysiologisk saltvand, fortyndet saltsyre eller polyethylenglycol i en dosis, der ikke var ledsa-20 get af nogen forandring i blodtryk, antal hjerteslag og i kontraktioner af hjertemusklen.

Resultaterne er angivet i tabel 3.

TABEL 3

Størrelse af

Forbindelse fra Størrelse af femoral-arterie eksempel 1 coronar blodstrøm blodstrøm

Dosis (yg) (%) (%) 3 25 18 10 63 51 30 76

DK 164788B

23

Forsøg 4 i2ÉYi£iSDi22_Eå-.hæmnin2en_af_gladea2glutination

Man anvendte blodplader opnået fra frivillige, og man undersøgte indvirkningen på blodpladeagglutination 5 forårsaget af collagen (1 pg/ml).

Som et resultat udviste forbindelsen fra eksempel 1 en hæmning på 14%, 41% og 90% ved doser på henholdsvis 3 x ΙΟ"7 Μ, 1 x 10‘6 M og 3 x 10~6 M.

Fra forsøgene 1 til 4 ovenfor fremgår det, at de omhand-10 lede forbindelser er i besiddelse af udmærket cardioto-nisk virkning og yderligere udviser blodkardilaterende virkning og hæmmer agglutination af blodplader.

Akutte toxicitetsforsøg for visse omhandlede forbindelser er angivet nedenfor.

15 Forsøg med akut toxicitet

Akut toxicitet blev målt ved peroral administrering/ idet man anvendte rotter og mus. Resultaterne afslørede, at de omhandlede forbindelser har umådelig lav toxicitet.

Mere konkret noteredes ingen dødsfald med forbindelsen 20 fra eksempel 1, når forbindelsen administreredes i en dosis på 3 g/kg til alle grupper af rotter og mus (4 i hver gruppe).

De omhandlede forbindelser er således karakteriseret ved at være i besiddelse af glimrende cardiotonisk virkning, 25 ekstrem- lav toxicitet og høj sikkerhedsgrad. Den ekstreme lave toxicitet er særdeles vigtig, når man tager i betragtning, at lægemidlerne skal behandle hjertefejl eller skal anvendes som cardiotoniske midler, der kontinuert skal administreres gennem længere tid. De omhand-30 lede forbindelser er derfor særdeles værdif uldet.

24

DK 164788 B

I forsøg, hvor de omhandlede forbindelser administreredes til normale hunde, sås forøgelse af hjertekontraktionen uden i nævneværdig grad at påvirke antallet af hjerteslag, og denne virkning var langvarig. Den lang-5 varige cardiotoniske virkning er også særdeles vigtig for lægemidler til behandling af hjertefejl og som cardiotoniske midler.

Af det foranstående fremgår det, at de omhandlede forbindelser er særdeles glimrende lægemidler til at behandle hjertefejl og har særdeles høj sikkerhed og en 10 langvarig virkning.

De omhandlede forbindelser kan specielt anvendes til følgende sygdomme, som for eksempel til behandling af kronisk kongestiv hjertefejl efterfulgt af gammel cardiel infarkt, cardicalvulitis, dilationsmyocardiosis, hjertesyg-15 domme ved højt blodtryk osv.

Når de omhandlede forbindelser administreres til patienter med ovennævnte sygdomme er dosis ikke specielt begrænset, fordi denne varierer afhængig af sygdommens art, af patientens tilstand, af selve forbindelsen, af patientens alder osv.; imidlertid administreres forbindelsen 20 sædvanligvis peroralt eller parenteralt til voksne i en daglig dosis på ca. 10 mg til 1.000 mg, fortrinsvis ca.

10 mg til 100 mg 1 til 4 gange om dagen.

»

Eksempler på præparatformer omfatter pulvere, fine pulvere, granuler, tabletter, kapsler, suppositorier, injek-2o tioner osv. Når forbindelserne omdannes til medicinske præparater, fremstilles de på sædvanlig måde under anvendelse af almindelige bærestoffer til sådanne præparater.

Når det drejer sig om faste præparater til peroral admi-30 nistrering, anvendes et hjælpestof og eventuelt et bindemiddel, et henfaldsmiddel, et smøremiddel, et farvestof, 25

DK 164788 B

et middel til forbedring af smag og lugt, der tilsættes den aktive bestanddel, og herefter omdannes blandingen til tabletter, overtrukne tabletter, granuler, pulvere, kapsler osv. på almindelig måde.

5 Eksempler på hjælpestoffer omfatter lactose, majsstivelse , raffineret sukker, glucose, sorbitol, krystallinsk cellulose, siliciumdioxid osv. Eksempler på bindemidler omfatter polyvinylalkohol, polyvinylether, ethyl-cellulose, methylcellulose, .gummiarabicum, tragacanth-10 gummi, gelatine, shellak, hydroxypropylcellulose, hy- droxypropylstivelse, polyvinylpyrrolidon osv. Eksempler på henfaldsmidler omfatter stivelse, agar, gelatinepulvere, krystallinsk cellulose, calciumcarbonat, natriumhy-drogencarbonat, calciumcitrat, dextrin, pectin osv.

15 Eksempler på smøremidler omfatter magnesiumstearat, talcum, polyethylenglycol, siliciumoxid, hærdede vegetabilske olier osv. Eksempler på farvestoffer er sådanne, der er tilladte som additiver til lægemidler. Som midler til at forbedre smag og lugt kan anvendes kakaopul-20 ver, methanol, aromatiske syrer, pebermynteolie, borneol, kanelpulver osv. Sådanne tabletter og granuler kan eventuelt overtrækkes med et sukkerovertræk, gelatineovertræk og andre overtræk, dersom det ønskes.

Når det drejer sig om injektioner, tilsættes den aktive 25 bestanddel eventuelt et pH-kontrollerende middel, en puffer, en stabilisator, et solubiliserende middel efterfulgt af omdannelse til injektioner til subcutan, intra-musculær og intravenøs administrering på sædvanlig måde.

Opfindelsen illustreres nærmere nedenfor i de efterføl-30 gende eksempler.

EKSEMPEL 1 26

DK 164788 B

l£2-dihYdro-5~jimidazo[lf2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-2-222z3“SY£i^in2§rbonitril I 230 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 23,5 g 4-dimethyl-5 amino-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-3-buten-2-on. Opløsningen omrørtes ved 80 til 90°C i 12 timer sammen med 9,48 g α-cyanoacetamid og 12,2 g natriummethoxid. Efter afkøling afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og 500 ml vand sattes til remanensen for at opløse 10 den. Opløsningen vaskedes med 600 ml chloroform. Herefter tilsattes ca. 5 ml eddikesyre til det vandige lag for at indstille pH til 6,5. Krystaller udfældede ved afkøling og frafiltreredes. Efter at krystallerne var vasket med vand, acetonitril og herefter med ether, oplø-15 stes de i 200 ml 2,5% vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen behandledes med aktivt kul. Filtratet indstilledes atter til pH 6,5 med cirka 7 ml eddikesyre. Krystaller udfældede ved afkøling og frafiltreredes. Krystallerne vaskedes med vand, acetonitril og herefter med 20 ether, hvorefter de omkrystalliseredes med 100 ml N,N-di-methylformamid til opnåelse af 13 g 1,2-dihydro-6~methyl-2-oxo-5-(imidazo(1,2-a]pyridin-6-yl)-3-pyridincarbonitril, der smeltede ved 300°C eller højere.

(δ-værdi, ppm, TMS indre standard, i DMSO-dg) 25 Kernemagnetisk resonnansspektrum (i DMSO-dg): 12,77 (b,s) 8,58 (IH, m) 8,15 (IH, s) 7,92 (IH, s) 30 7,61 (IH, s) 7,60 (IH, d, J=9Hz) 7,22 (IH, dd, J=9,2Hz) 2,29 (3H, s).

EKSEMPEL 2 til 8 27

DK 164788 B

Imidazo[1,2-a]pyridinylpyridonderivaterne angivet nedenfor fremstilledes som beskrevet i eksempel 1.

5 EKSEMPEL 2 1,2-dihydro-6-ethyl-5-(2-methylimidazo[1,2-a(pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril.

10 n

Smeltepunkt: 274 - 278°C (dekomponerer)

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-dg) 12,68 (b, s) 8.44 (IH, m) 15 8,10 (IH, s) 7,65 (IH, s) 7.45 (IH, d, J=9Hz) 7.08 (IH, dd, J=2,9Hz) 2Q 2,52 (2H, g, J=7Hz) 2,33 (3H, s) 1.09 (3H, t, J=7Hz).

25 30 35 EKSEMPEL 4 28

DK 164788 B

1.2- dihydro-5-(2-methoxymethylimidazo[l,2-a]pyridin-6- yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril: 5 Smeltepunkt: >270°C (dekomponerer)

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-dg): 12/70 (b, s) 8,56 (IH, m) 10 8,14 (IH, s) 7,82 (IH, s) 7,52 (IH, d, J=9Hz) 7,18 (IH, dd, J=2,9Hz) 4,49 (2H, s) 15 3,32 (3H, s).

2,28 (3H, s).

EKSEMPEL 5 20 1.2- dihydro-6-methyl-5-(7-methylimidazo[l,2-a]pyridin- 6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril:

Smeltepunkt: >300°C (dekomponerer)

Kernemagnetisk resonansspektrum:(i DMSO-dfi): 25 12,74 (b, s) 8,36 (IH, s) 8,03 (IH, s) 7,80 (IH, s) 30 7,50 (IH, s) 7,44 (IH, s) 2,08 (6H, s).

35 EKSEMPEL 6 29

DK 164788 B

1.2- dihydro-6-ethyl-5- (2-imidazoEl, 2-a-3pyridin-6-y1)-2-oxo-3-pyridincarbonitril:

Smeltepunkt: 250 - 252°C (dekomponerer) 5 Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-d,) : 6 12,72 (b, s) 8,58 (IH, m) 8,12 (IH, s) 7,96 (IH, s) 10 7,64 (IH, S) 7,63 (IH, d, J=9Hz) 7,20 (IH, dd, J=2,9Hz) 2.49 (2H, g, J=7Hz) 1,10 (3H, t, J=7Hzl.

15 EKSEMPEL 7 1.2- dihydro-6-methyl-5-(2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril.

Smeltepunkt: >260°C (dekomponerer)

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMS0-dg}.

20 12,80 (b, s) 8.50 (IH, m) 8,15 (IH, s) 7,68 (IH, s) 7,49 (IH, d, J=9Hzl 25 7,17 (IH, dd, J=2,9Hz) 2,34 (3H, s) 2,28 (3H, s).

EKSEMPEL 8 30

DK 164788 B

1, 2-dihydro-6-methyl-5- (5-methylimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril:

Smeltepunkt: >330°C (dekomponerer)

Kernemagnetisk resonansspektrum - (i DMSO-dg): 5 12,68 (IH, b, s) 8,02 (IH, s) 7,88 (IH, d, J-lHz) 7,66 (IH, d, J=lHz) 7,50 (IH, d, J=10Hz) 10 7,08 (IH, d, J=10Hz) 2,42 (3H, s) 2,10 (3H, s) EKSEMPEL 9 1.2- dihydro-6-methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-15 oxo-3-pyridincarboxamid: I 15 ml koncentreret svovlsyre blev 3 g 1,2-dihydro-6-methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridin-carbonitril omrørt ved 90°C i 40 minutter. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen på is, og koncentre-20 ret ammoniakvand tilsattes for at gøre opløsningen alkalisk. De udfældede krystaller frafiltreredes. Efter vask med vand og tørring omkrystalliseredes krystallerne med Ν,Ν-dimethylformamid, hvorved der opnåedes 2,5 g 1.2- dihydro-6-methyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2- 25 oxo-3-pyridincarboxamid med smeltepunktet 300°C eller højere.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-dg): 31

DK 164788 B

12,58 (b, s) 8,9 (b, d, IH) 8,6 (b, d, J=lHz) 8,2 (IH, s) 5 7,92 (IH, s) 7,7~7,4 (3H, b, s) 7,22 (IH, dd, J=2,10Hz) 2,32 (3H, s) EKSEMPEL 10 10 1,2-dihydro-6-methyl-5-(imidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-2- oxo-pyridin: I 10 ml 85% phosphorsyre opvarmedes 1 g 1,2-dihydro-6-methyl-5- (imidazo [1,2-a] pyridin-*6-yl)-2-oxo-3-pyridin-carbonitril i 18 timer. Efter afkøling tilsattes vand 15 og herefter yderligere koncentreret ammoniakvand for at indstille reaktionsblandingen til alkalisk reaktion.

Blandingen ekstraheredes med chloroform. Efter vask med vand og tørring over magnesiumsulfat fjernedes chlorofor-men ved afdestillation under reduceret tryk. Remanen-20 sen omkrystalliseredes med ethanol-ether, hvorved der opnåedes 0,4 g l,2-dihydro-6-methyl-5-(imidazo[l,2-a]-pyridin-6-yl)-2-oxopyridin med smeltepunkt 290 til 292°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum ’ (i DMSO-dg): 12,62 (IH, b, s) 25 8,0 (IH, d, J=lHz) 7,52^7,70 (3H, t-lignende) 7,4 (IH, d, J=9,2Hz) 7,06 (IH, dd, J=2,10Hz) 6,52 (IH, d, J=9,2Hz) 30 2,38 (3H, s).

EKSEMPEL 11 32

DK 164788 B

5-(3-bromimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-OXO-3-pyridincarbonitril-hydrobromid: I 10 ml eddikesyre opløstes 0,2 g 1,2-dihydro-5-(imida-5 zo[1,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarboni-tril. Til opløsningen sattes 0,2 g brom, og blandingen opvarmedes til 30°C. Efter afkøling frafiltreredes de udfældede hvide krystaller. Efter vask med ether omkrystalliseredes krystallerne med methanol, hvorved der op-10 nåedes 0,4 g 5-(3-bromimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-l,2- dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril-hydrobromid, der smeltede ved 300°C eller højere.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-dg): 12,90 (b, s) 15 8,68 (IH, s) 8,32 (IH, s) 8,24 (IH, s) 7,99 (IH, d, J=9Hz) 7,81 (IH, dd, J=2,9Hz) 20 2,30 (3H, s).

EKSEMPEL 12 5-(3-brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-1,2-dihy-dro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril~hydrobromid: 1,2-dihydro-5-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-1,2-25 dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril behandledes som beskrevet i eksempel 11, hvorved der opnåedes 5—(3— brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril-hydrobromid.

33

DK 164788 B

Smeltepunkt: >300°C (dekomponerer)

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-dg): 12,85 (b, s) 8,65 (IH, d, J=2Hz) 5 8,24 (IH, s) 7,97 (IH, d, J=9Hz) 7,82 (IH, dd, J=2,9Hz) 2,48 (3H, s) 2,23 (3H, s) 10 EKSEMPEL 13 5-(3-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methy1-2-oxo-3-pyridincarbonitril: I 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes 0,3 g 1,2-dihydro-5-(imidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-15 carbonitril sammen med 0,19 g N-chlorsuccinimid ved 60 til 80°C i 2 timer. Efter afkøling afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og vand sattes til remanensen for at få et fast materiale, der frafiltrere- des. Det faste materiale omkrystalliseredes med store 20 mængder methanol, hvorved der opnåedes 0,1 g 5-(3-chlorimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl) -1,2-dihydro--6-methyl-2-oxo- 3-pyridincarbonitril med smeltepunkt på 300°C eller højere.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-dg): 25 12,82 (b, s) 8,42 (IH, s) 8.22 (IH, s) 7,77 (IH, s) 7,72 (IH, d, J=9Hz) 30 7,37 (IH, dd, J=2,9Hz) 2.23 (3H, s).

EKSEMPEL 14 34

DK 164788 B

5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-methoxy-6-methyl- 3-pyridincarbonitril:

En blanding af 3,1 g 172-dihydro~5-(imidazo[1,2-a]pyridin-5 6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril, 30 ml phos phor oxychlor id og 5 dråber dimethylformamid omrørtes under tilbagesvaling i 2 timer. Et overskud af phosphoroxychlo-rid afdestilleredes under reduceret tryk, og efter afkøling tilsattes chloroform, en 20% NaOH-opløsning og heref-10 ter en vandig natriumcarbonatopløsning for at indstille remanensen til alkalisk reaktion. Det organiske lag blev fjernet ved fraktionering. Chloroformlaget tørredes over magnesiumsulfat, chloroformen afdestilleredes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi, hvorved der opnåedes 1,9 15 g 2-chlor-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-3-pyri-dincarbonitril med smeltepunkt 185 til 186°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-dg): 8,16 (IH, m) 7,86 (IH, s) 20 7,74 (IH, d, J=10Hz) 7,72 (IH, s) 7,68 (IH, s) 7,08 (IH, dd, J=2,10Hz) 2,6 (3H, s) 25 I en opløsningsmiddelblanding af 30 ml methylenchlorid og 30 ml methanol omrørtes 0,59 g 2--chlor-5- (imidazo-[1,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-3-pyridincarbonitril fremstillet som beskrevet ovenfor med tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling afdestilleredes opløsningsmidlet, 30 og chloroform-vand sattes til remanensen. Chloroformen fjernedes ved fraktionering. Efter vask med vand og tørring over magnesiumsulfat afdestilleredes chloroformen under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med DK 164788 8 35 benzen-n-hexan, hvorved der opnåedes 0,75 g 5-(imidazo-[l,2-a]pyridin-6-yl)-2 - methoxy-6-methyl-3-pyridincarbo-nitril med smeltepunktet 195 til 196°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-dg): 5 8,04 (IH, m) 7,74 (IH, s) 7.7 (IH, s) 7,68 (IH, d, J=10Hz) 7,62 (IH, s) 10 7,06 (IH, dd, J=2,10Hz) 4.07 (3H, s) 2,46 (3H, s)

Herefter beskrives udgangsmaterialer og mellemprodukter anvendt i eksempel 1 til 8 i eksemplerne 15 til 19.

15 EKSEMPEL 15 1-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-propanon: (1) Til 24,5 g magnesium anbragt i en 4-halset kolbe på 2 liter dryppedes en opløsning af 8,25 g ethylbromid i 14 ml tetrahydrofuran under en nitrogenstrøm. Efter til-20 drypningen dryppedes en opløsning af 49,25 g 6-bromimida zo[1,2-a]pyridin og 74,25 g ethylbromid i 300 ml tetrahydrofuran til blandingen i løbet af 40 minutter, idet den indre temperatur holdtes på 50 til 60°C. Efter tildryp-ningen omrørtes reaktionsblandingen i en time med tilbage-25 svaling for at fuldende dannelsen af Grignard-reagenset.

Herefter afkøledes reaktionsblandingen, og en opløsning af 97,5 g 2-chlormethyl-l-propen i 200 ml tetrahydrofuran tildryppedes under omrøring, idet den indre temperatur holdtes på 0 til 10°C. Efter tildrypningen omrørtes blan-30 dingen med tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling (30

DK 164788 B

'S

36 til 40°C) tildryppedes reaktionsblandingen en opløsning af 50 g ammoniumchlorid i 500 ml vand. Efter afkøling tilsattes blandingen 250 ml toluen, 200 ml n-hexan og 200 ml vand. Det organiske lag fjernedes ved fraktionering.

5 Det organiske lag vaskedes to gange med en mættet saltopløsning og tørredes over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 30,5 g (70,9%) 6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo-[l,2-a]pyridin med et kogepunkt på 118 til 122°C (0,5 10 mmHg).

Kernemagnetisk resonansspektrum (i DMSO-dg): 7,94 (IH, m) 7,72 (IH, d, J=lHz) 7,56 (IH, d, J=9Hz) 15 7,52 (IH, d, J=lHz) 7,02 (IH, dd, J=9Hz) 4,90 (IH, d, J=lHz) 4,80 (IH, d, J=lHz) 3,28 (2H, s) 20 1,70 (3H, s).

(2) I en oplsøning af 12,3 g koncentreret saltsyre, 45 ml vand og 45 ml methanol opløstes 20 g 6-isobutenylimida-zo[1,2-a]pyridin. Opløsningen afkøledes til -5°C. Ozon tilførtes opløsningen ved -5 til 0°C i 4 timer. Reaktio-25 nens afslutning bekræftedes ved tyndtlagskromatografi.

Efter reaktionens afslutning tildryppedes en opløsning af 30,6 g natriumsulfit i 160 ml vand under afkøling med en sådan hastighed, at temperaturen ikke steg over 20°C.

Herefter tilsattes 22 g fast natriumbicarbonat og en pas-30 sende mængde salt som fast stof, og blandingen ekstrahe-redes med chloroform. Chloroformekstrakten vaskedes to gange med mættet saltopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat afdestilleredes chloroformen under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved destillation under reduce- 37

DK 164788 B

ret tryk, hvorved der opnåedes 14,2 g (70,5%) l-(imida-zo[l,2-a]pyridin-6-yl)-2'propanon, der havde et kogepunkt på 155 til 159°C (0,4 mmEg).

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 5 8,03 (IH, m) 7,64 (IH, s) 7,60 (IH, d, J=9Hz) 7,56 (IH, s) 6,95 (IH, dd, J=2,9Hz) 10 3,70 (2H, s) 2,24 (3H, s).

EKSEMPEL 16 1-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-propanon: (1) I 40 ml ethanol omrørtes 6,9 g 6-imidazo[l,2-a]py-15 ridincarbaldehyd med tilbagesvaling i 14 timer sammen med 10,6 g nitroethan og 30 dråber n-butylamin. Herefter tilsattes en ringe mængde ethylamin, og blandingen opvarmedes yderligere 18 timer med tilbagesvaling. Efter at det uopløselige materiale efter opvarmning var fjernet ved fil-20 tering, tilsattes yderligere 50 ml ethanol og 150 ml ether for at fjerne uopløseligt materiale ved filtrering. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseredes to gange med ethanol, hvorved der opnåedes 1,14 g 6-(2-nitro-l-propenyl)imidazo-25 [1,2-a]pyridin med smeltepunkt 190 til 192°C (dekompone- rer) .

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDClg); 8,30 (IH, d, J=2Hz) 8,04 (IH, d, J=lHz)

DK 164788 B

/' t 38 7,73 (IH, d, J=lHz) 7,70 (IH, d, J=9Hz) 7,66 (IH, d, J=lHz) 7,26 (IH, dd, J=2,9Hz) 5 2,52 (3H, d, J=lHz) (2) I 25 ml vand og 25 ml ethanol opvarmedes 1,14 g 6-(2-nitro-l-propenyl)imidazo[l,2-a]pyridin til 80°C sammen med 100 mg ferrochlorid. Efter omrøring tilsattes 2,5 ml koncentreret saltsyre med en sådan hastighed, at 10 der skete tilbagesvaling, og blandingen omrørtes 1 time.

Efter opvarmning frafiltreredes det uopløselige materiale. Efter at det uopløselige materiale grundigt var vasket med ethanol, afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. En vandig natriumbicarbonatopløs-15 ning sattes til remanensen, og blandingen ekstraheredes med chloroform. Efter vask med vand og tørring over magnesiumsulfat afdestilleredes chloroformen under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi, hvorved der opnåedes 500 mg 1-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-20 propanon.

Det kernemagnetiske resonansspektrum var identisk med spektret opnået i eksempel 15.

EKSEMPEL 17

Omsætningen udførtes på samme måde som beskrevet i eks-25 empel 15, bortset fra at 6-brom-2-methylimidazo[1,2-a]-pyridin, 6-brom-2-phenylimidazo[l,2-a]pyridin, 6-brom-2-methoxymethylimidazo[1,2-a]pyridin, 6-brom-7-methylimi-dazo[1,2-a]pyridin og 6-brom-5-methylimidazo[l,2-a]pyridin anvendtes i stedet for 6-bromimidazo[1,2-a]pyridin i 30 eksempel 15, og i stedet for 2-chlormethyl-l-propen anvendtes 2-chlormethyl-l-buten. De tilsvarende propen-, buten-, propan- og butanon-derivater angivet nedenfor blev opnået. Herefter er de fremstillede forbindelser og de- 39

DK 164788 B

res respektive kernemagnetiske resonansspektre angivet/ hvori forbindelse ® til ® beskrevet nedenfor svarer til (1) i eksempel ^5) , og forbindelse (δ) til (£4) svarer til (2) i eksempel 15.

5 2-methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo[1,2-a]- pyridin.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDClg): 7, 84 (IH/ m) 7,44 (IH, d, J=9Hz) 10 7,28 (IH, s) 6,97 (IH, dd, J=2,9Hz) 4.87 (IH, s) 4,78 (IH, s) 3,25 (2H, s) 15 2,44 (3H, s) 1,70 (3H, s) (2) 6-(2-methyl-2-propenyl)-2-phenylimidazo[1,2-a]- pyridin:

Smeltepunkt: 122 - 125°c.

20 Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCI3): 7,96 (IH, d, J=2Hz) 7,98~7,78 (2H, m) 7.77 (IH, s) 7,53 (IH, d, J=9Hz) 25 7,52^7,20 (3H, m) 7,01 (IH, dd, J=2,7Hz) 4.87 (IH, S) 4.78 (IH, S) 3,27 (2H, s) 30 1,70 (3H, s).

40

DK 164788 B

(T) 2-methoxymethyl-6- (2'-methyl-2-propenyl) imidazo-[1,2-a]pyridin.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCH^): 7.86 (IH, m) 5 7,48 (IH, s) 7,46 (IH, d, J=9Hz) 6,99 (IH, dd, J=2,9Hz) 4.86 (IH, s) 4,76 (IH, s) 10 4,61 (2H, s) 3,48 (3H, s) 3,26 (2H, s) 1,70 (3H, s).

7-methyl-6-(2-methyl~2-propenyl)imidazo[1,2-a]-15 pyridin:

Kernemagnetisk resonans spektrum (i CDC^) : 7,82 (IH, s) 7,50 (IH, s) 7,42 (IH, s) 20 7,34 (IH, s) 4,85 (IH, s) 4,54 (IH, s) 3,20 (2H, s) 2,28 (3K, s) 25 1,76 (3H, s).

DK 164788B

41 (5) 6- (2--ethyl-2-propenyl) imidazo [1,2-a] pyridin:

Kerneraagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 7,90 (IH, m) 7,56 (IH, s) 5 7,52 (1K, d, J=9Hz) 7,50 (IH, s) 6.98 (IH, dd, J=2,9Hz) 4,88 (IH, d, J=lHz) 4,76 (IH, d, J=lHz) 10 3,29 (2H, s) 2,00 (2H, q, J=7Hz) 1,04 (3H, t, J=7Hz).

(s) 6-(2-ethyl-2-propenyl)-2-methylimidazo[1,2-a]- pyridin: 15 Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 7,80 (IH, m) 7,39 (IH, d, J=9Hz) 7.24 (IH, s) 6,92 (IH, dd, J=2,9Hz) 20 4,86 (IH, s) 4,74 (IH, s) 3.25 (2H, s) 2,38 (3H, s).

1.99 (2H, q, J=7Hz) 25 1,02 (3H, t, J=7Hz).

(7) 5-methyl~6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo[1,2-a]-pyridin:

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDC13): 42

DK 164788 B

7.66 (IH, d, J=2Hz) 7.50 (IH, d, J=10Hz) 7.46 (IH, d, J=2Hz) 7,02 (IH, d, J=2Ez) 5 4,82 (IH, s) 4,56 (IH, s) 3,34 (2H, s) 2.50 (3H, s) 1,74 (3H, s).

10 1-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-propanon:

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl3): 7,93 (IH, m) 7.47 (IH, d, J=9Hz) 7,30 (IH, s) 15 6,94 (IH, dd, J=2,9Hz) 3.66 (2H, s) 2,44 (3H, s) 2,22 (3E, s).

(?) 1-(2-phenylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-2-propanon: 20 Smeltepunkt: 144 - 147°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDC13): 8,10^7,82 (4H, m) 7,80 (IH, s) 7,58 (IH, d, J=10Hz) 25 7,55^7,24 (3H, m) 6,96 (IH, dd, J=2,10Hz) 3,68 (IH, s) 2,24 (3H, s) 43

DK 164788 B

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 7,90 (IH, m) 5 7,50 (IH, s) 7,48 (d, J=9Hz) 6,94 (IH, dd, J=2,9Ez) 4,60 (2H, s) 3.68 (2H, s) 10 3,48 (3H, s) 2,24 (3H, s) .

Smeltepunkt: 123 - 125°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 15 7,90 (IH, s) 7,53 (IH, s) 7,45 (IH, s) 7,38 (IH, s) 3.68 (2H, s) 20 2,24 (6H, s).

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 7,98 (IH, s, J=2Hz) 7,56 (IH, s) 25 7,53 (IH, d, J=9Hz) 7,50 (IH, s) 6,94 (IH, dd, J=2,9Hz) 3,64 (2H, s) 44

DK 164788 B

2,52 (2H, q, J=7Hz) 1,06 (3H, t, J=7Hz).

(^3) 1-(2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-2-butanon:

Kernemagnetisk resonans spektrum (i CDCl-j) : 5 7,76 (IH, m) 7.30 (IH, d, J=9Hz) 7.12 (IH, s) 6,76 (IH, dd, J=2,9Hz) 3,48 (2H, s) 10 2,40 (2K, q, J=7Hz) 2.30 (3H, s) 0,94 (3H, t, J=7Hz).

(L4) 1-(5-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-propanon:

Smeltepunkt: 70 - 73°C.

15 Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 7,61 (IH, d, J=lHz) 7,46 (IH, d, J=10Hz) 7,42 (IH, d, J=lHz) 6,92 (IH, d, J=10Hz) 20 3,92 (IH, d, J=10Hz) 3,71 (2H, s) 2,44 (3H, s) 2.12 (3H, s).

EKSEMPEL 18 25 4-dimethylamino-3- (imidazo [1,2--a]pyridin-6-yl) -3-buten-2-on: I 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes 33,17 g l-(imida- DK 164788 8 45 [1,2~aJpyridin-6-yl)-2-propanon ved 80°C i 1 time sammen med 45,4 g N,N-dimethylformamid-dimethylacetal.

Efter afkøling afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved silicagel-kro-5 matografi (der elueredes med chloroform-methanol =97:3), hvorved der opnåedes 32,46 g (74,5%) 4-dimethylamino-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-3-buten-2-on.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 7,94 (IH, m) 10 7,63 (2H, s) 7,57 (IH, d, J=9Hz) 7,55 (IH, s) 7,02 (IH, dd, J=2,9Hz) 2,80 (6H, s) 15 2,04 (3H, s) .

EKSEMPEL 19

Dimethylaminoethenyl-derivaterne i til (T) beskrevet nedenfor fremstilledes som beskrevet i eksempel 18.

(T) 4-dimethylamino-3-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-20 yl)-3-buten-2-on:

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 7,87 (IH, d, J=2Hz) 7,66 (IH, s) 7,48 (IH, d, J=9Hz) 25 7,32 (IH, s) 6,98 (IH, dd, J=2,9Kz) 2,78 (6H, s) 2,46 (3H, s) 2,02 (3H, s).

46

DK 164788 B

^ 4-dimethylamino-3-(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin- 6-yl)-3-buten-2-on:

Smeltepunkt: over 253°C (dekomponerer).

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 5 8,28 (IH, s) 8,18 (IH, s) 8,01^7,78 (2H, m) 7.76 (IH, s) 7,55^7,20 (4H, m) 10 6,97 (IH, dd, J=l,9Ez) 2.76 (6H, s) 2,05 (3H, s).

(3) 4-dimethylamino-3-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-3-buten-2-on: 15 Smeltepunkt: 193 - 198°C (dekomponerer).

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDClg): 7,88 (IH, s) 7,66 (IH, s) 7,53 (IH, d, J=lHz) 20 7,45 (IH, d, J=lHz) 7,41 (IH, s) 2.76 (6H, s) 2,21 (3H, s) 1,96 (3H, s).

25 (4) 4-dimethylamino-3- (2-methoxymethylimidazo [1,2-a] - pyridin-6-yl)-3-buten-2-on:

Smeltepunkt: 163 - 165°C.

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDClg): 47

DK 164788 B

7,86 (IH, d, J=2Hz) 7.60 (IH, s) 7,50 (IH, s) 7,46 (IH, d, J=10Hz) 5 6,98 (IH, dd, J=2,10Hz) 4,6 (2H, s) 3,48 (3H, s) 2,78 (6H, s) 2.0 (3H, s) .

10 (5^ l-dimethylamino-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-1- penten-3-on:

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDC13): 7,92 (IH, d, J=2Hz) 7,64 (IH, s) 15 7,62 (IH, d, J=lHz) 7.60 (IH, d, J=9Hz) 7,52 (IH, d, J=lHz) 7.00 (IH, dd, J=2,9Hz) 2,77 (6H, s) 20 2,28 (2H, q, J=7Hz) 1.01 (3H, t, J=7Hz).

(?) l-dimethylamino-2-(2-methylimidazo[l,2-a]pyridin- 6-yl)-2-penten-3-on: 25 Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 7,80 (IH, d, J=2Hz) 7,56 (IH, s) 7,36 (IH, s, J=9Hz) 7,24 (IH, s) 30 6,90 (IH, dd, J=2,9Hz) 48

DK 164788 B

2,70 (6H, s) 2,36 (3H, s) 2,21 (2H, q, J=7Hz) 0,92 (3H, t, J=7Hz).

5 (j) l-dimethylamino-2-(5-methylimidazo[l,2-a]pyridin- 6-yl)-2-penten~3-on:

Kernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl^): 7,68 (2H, s) 7,52 (IH, d, J=10Hz) 10 7,47 (IH, s) 7,04 (IH, d, J=10Hz) 2,74 (6H, s) 2,48 (3H, s) 1,95 (3H, s) .

Claims

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner en methylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 25 at Y betegner en cyanogruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner et hydrogenatom.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner et hydrogenatom.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 * Y = X = H, og W = CH3· 35 7. 1,2-dihydro-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril. 50 DK 164788 B 8. 1,2-dihydro-6-ethyl-5-(2-methylimidazo[1,2-a-]pyridin- 6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril. 9. 1,2-dihydro-6-methyl-5-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin- 5 6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril. 10. 1,2-dihydro-6-methyl-5-(imidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-2-oxo-pyridin. 10 11· 5-(imidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)-2-methoxy-6-methyl-2- oxo-3-pyridincarbonitril.
12. Farmaceutisk præparat til behandling af hjertesygdomme, kendetegnet ved som hovedkomponent en ef- 15 fektiv mængde af et 5-(6-imidazo[l,2-a-]pyridyl)pyridin- derivat med den almene formel I: 20 · (D wAnA0-x hvori X betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe; Y 25 betegner en cyanogruppe eller et hydrogenatom; W betegner en lavere-alkylgruppe; betegner et hydrogenatom eller en lavere-alkylgruppe; eller en tautomer heraf; eller farmakologisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 30
13. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, kendetegnet ved, at 5-(6-imidazo[l,2-a]pyridyl)pyridin-derivatet er en vilkårlig af forbindelserne fra krav 2- 11. 35
14. Cardiotonisk præparat, kendetegnet ved en effektiv mængde af et derivat ifølge krav 1 eller en tau- 51 DK 164788 B tomer heraf eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
15. Cardiotonisk præparat ifølge krav 14, kende-5 tegnet ved, at 5-(6-imidazo[l,2-a]pyridyl )pyridin- derivatet er et vilkårligt af forbindelserne fra krav 2- 11.
16. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med 10 den almene formel: RVNY^l ]_i sL· /¾. ,CN (II·)
15 L ΛΑ w H hvori R1 betegner et hydrogenatom, eller en lavere-alkyl-gruppe, W betegner en lavere-alkylgruppe, eller en tauto-20 mer heraf og et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel:
25 F'YNY^ 0 J—(v) C-H N 30 ββ ^7 7 8 hvori R og R er ens eller forskellige og betegner en lavere-alkylgruppe, og R1 og W har ovenfor anførte betydninger, eller en tautomer heraf, med a-cyanoacetamid.
17. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel: 35 52 DK 164788 B (ir> W Η ° hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en lavere-alkyl-gruppe; W betegner en lavere-alkylgruppe, eller en tautomer heraf og et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, 10 kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: RVNV%
15. O (III) “-N. JL hvori R^- og W har ovenfor anførte betydninger, med en 20 forbindelse med den almene formel: ? 0-R1 2 r7^>N — C — Η (IV) 25 0 —R2 35 8 2 hvori R og R er ens eller forskellige og betegner en lavere-alkylgruppe, til fremstilling af en forbindelse 30 med den almene formel: 53 DK 164788 B ’YV*i „ J—>Χλ C-H
5 N *8 R7 (V) 10 17 8 hvori R , R , R , og w har ovenfor anførte betydninger, hvorefter man omsætter den fremstillede forbindelse med a-cyanoacetamid. 15
18. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel: Ri .j-L /s. i (II"") A.N/^0 W H 25 hvori R1 betegner et hydrogenatom eller en lavere-alkyl-gruppe, W betegner en lavere-alkylgruppe, eller en tautomer heraf og et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, kendetegnet ved, at man i vandig opløsning af 30 en mineralsyre opvarmer en forbindelse med den almene formel: Τ_ΥΊ 35 (11' } w’AnAo H 54 DK 164788 B hvori R^- og W har ovenfor anførte betydninger, eller en tautomer heraf.
19. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med 5 den almene formel: κγ»»γ^ (r)
10 I . W^N^-OCH, hvori R1 betegner et hydrogenatom, eller en lavere-alkyl-gruppe, W betegner en lavere-alkylgruppe, Y betegner en 15 cyanogruppe eller et hydrogenatom, og et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel:
20 L_> I Y (vi) (3r) 25 hvori R^, W og Y har ovenfor anførte betydning, med et alkalimetalsalt af methanol.
20. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel: 30 E1tV] NVyyY (1’> 35 w-'^N^OCHj 55 DK 164788 B hvori R* betegner et hydrogena tom, W betegner en lavere-alkylgruppe, Y betegner en cyanogruppe eller et hydrogenatom, og et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, k e n-5 detegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: RlyNy^ 1° *-(II) W^N^0 H 15 hvori R1, W, og Y har ovenfor anførte betydning, eller en tautomer heraf, med et methylhalogenid eller dimethylsul-fid. 20 25 30 35