KR20000075622A - 위산 분비 억제용 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산 분비를 억제하므로 위장 염증 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 하기 화학식 (Ⅰ)의 이미다조 피리딘 유도체 (여기서, 페닐 성분은 2- 및 6- 위치에서 저급 알킬로 치환됨)에 관한 것이다.
〈화학식 Ⅰ〉
Description
위궤양 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘은 예를 들어, 유럽 특허 공보 제003094호 및 미국 특허 제4,450,164호 (Schering Corporation), 유럽 특허 공보 제0204285호 및 미국 특허 제4,725,601호 (Fujisawa Pharmaceutical Co.)와, Journal of Medical Chemistry에서의 가민스끼 (J.J.Kaminski) 등의 발간물 (vol.28,876-892, 1985; vol.30,2031-2046, 1987; vol.30,2047-2051, 1987; vol.32,1686-1700, 1989 및 vol.34, 533-541, 1991)과 같이 당업계에 공지되어 있다.
8-위치가 2,4,6-(CH3)-C6H2CH2O로 치환된 이미다조 피리딘 유도체는 유럽 특허 공보 제0033094호에, 가민스끼 등의 J. Med. Chem. vol. 28, 876-892, 1985에서는 "화합물 제49번"으로 개시되어 있다. 그러나, 후자의 발간물에 따르면 상기 화합물은 위산 분비의 억제제로 투여되는 경우 유리한 특성을 나타내지 않았다.
위산 펌프 (H+,K+-ATP아제)의 약리학적 특성을 검토하기 위해서 문헌 [Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305]를 참조하라.
본 발명은 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산 분비를 억제하므로 위장 염증 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 그의 치료학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이러한 신규 화합물의 제조 방법, 1종 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 또는 활성 성분으로서 그의 치료학적으로 허용 가능한 염, 및 상술된 바와 같은 의약 용도용 의약의 제조에 있어서 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 페닐 성분이 6-위치에서 저급 알킬로 치환된 치환 이미다조 피리딘 유도체인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 위장 H+,K+-ATP아제의 억제제로서 효과적이므로 위산 분비의 억제제로서 효과적이라는 것을 밝혀 내었다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 따라서 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약성 허용 가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 CH3또는 CH2OH이고,
R2는 저급 알킬이고,
R3은 저급 알킬이고,
R4는 H 또는 할로겐이고,
R5는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고,
X는 NH 또는 O이다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. "저급 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸과, 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실이 있다. "저급 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 의미하는 것이 바람직하다.
"할로겐"이라는 용어에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.
순수한 거울상 이성질체, 라세미 혼합물과, 2 종의 거울상 이성질체의 불균일 혼합물 모두 본 발명의 범위내에 속한다. 가능한 모든 부분입체 이성질체 형태 (순수한 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 및 2 종의 거울상 이성질체의 불균일 혼합물)는 본 발명의 범위내에 속한다는 것을 이해해야 한다. 화학식 (Ⅰ)의 생물학적 기능이 있는 화학식 (Ⅰ)의 화합물도 본 발명에 포한된다.
공정 조건에 따라 화학식 (Ⅰ)의 최종 생성물은 중성 또는 염 형태 중 어느 하나로 얻어진다. 이 최종 생성물의 유기 염기 및 염 모두 본 발명의 범위내에 속한다.
신규 화합물의 산부가염은 알칼리와 같은 염기성 시약이나, 또는 이온 교환에 의해 그 자체 공지된 방법으로 유리 염기로 변환될 수 있다. 이렇게 얻어진 유리 염기도 유기산 또는 무기산과의 염을 형성할 수 있다.
산부가염의 제조에 있어서, 치료학적으로 허용되는 염을 적절하게 형성하는 산을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 산의 예는 히드로할로겐산 (예를 들어, 염산), 황산, 인산, 질산, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실, 또는 술폰산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌술폰산)이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R2가 CH3또는 CH2CH3이고, R3가 CH3또는 CH2CH3이고, R4가 H, Br, Cl 또는 F이고, R5가 H, CH3, Br, Cl 또는 F, 더욱 바람직하게는 H, CH3또는 F인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은
8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘,
8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘;
2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘,
2,6-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
8-(2,6-디에틸벤질아미노)-2,6-디메틸-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질옥시)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
2,6-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘;
8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조(1,2-a]피리딘이다.
〈제조예〉
본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 다음의 공정 A, B, C, D 및 E를 제공한다.
공정 A
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 공정 A는 다음 단계를 포함한다.
하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
식 중,
X1는 NH2또는 OH이고,
R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,
Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐화물, 토실옥시 또는 메실옥시이다.
이 반응은 염기를 함유하거나 함유하지 않는 불활성 용매, 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드에서 수행하는 편리하다. 염기는 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민이다.
공정 B
X가 NH인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 공정 B는 다음 단계를 포함한다.
루이스산, 예를 들어 염화아연 존재하에서 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 생성시킨 후 화학식 (Ⅵ)의 화합물을을 예를 들어 수소화붕소나트륨 또는 시아노수소화붕소 나트륨을 사용하여 환원시켜 X가 NH인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응은 표준 조건 하, 불활성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올에서 수행할 수 있다.
식 중,
R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
공정 C
R1이 CH2OH인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 공정 C는 다음 단계를 포함한다.
하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 생성시킬 수 있다
〈화학식 Ⅲ〉
식 중,
X1는 NH2또는 OH이고,
R2, R3, R4, R5및 X는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,
Y는 이탈기이다.
이 반응은 염기를 함유하거나 함유하지 않는 불활성 용매, 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드에서 수행하는 편리하다. 염기는 예를 들어, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민이다.
화학식 (Ⅷ)의 화합물을 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 에테르 중 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시키면 R1이 CH2OH인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
공정 D
R1이 CH2OH이고 X가 NH인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 공정 D는 다음 단계를 포함한다.
루이스산, 예를 들어 염화아연 존재하에서 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 생성시킨 후 수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 시아노나트륨을 사용하여 환원시켜 하기 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물을 얻는다.
〈화학식 Ⅴ〉
식 중,
R2, R3, R4및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다. 이 반응은 표준 조건하, 불활성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올에서 수행할 수 있다.
화학식 (ⅩⅠ)의 화합물을 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 에테르 중 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시키면 R1이 CH2OH이고 X가 NH인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
공정 E
불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 에탄올에서, 하기 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물을 Z가 Br 또는 Cl인 화학식 CH3COCH(Z)COOCH2CH3의 α-할로카르보닐 중간체와 축합시켜 하기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물의 형성을 일으킨다. 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 에테르 중 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시키면 R1이 CH2OH이고 X가 O인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
식 중,
R2, R3, R4및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
〈의학 용도〉
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료, 특히 위장 염증 질환에 대해 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 위산 분비의 억제, 또는 위장 염증 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도를 제공한다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 사람을 비롯한 포유동물에서의 위장 염증 질환과, 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염 및 졸린거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군 등의 위산 관련 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 위산의 항분비 효과가 요구되는 다른 위장 질환, 예를 들어 다발성 위궤양 환자와 상부 위장 출혈이 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 집중 관리를 요하는 상태의 환자와, 산 호흡 및 스트레스성 궤양화의 사전 및 사후 예방를 요하는 환자에도 사용될 수 있다.
통상적으로 활성 물질의 1일 투여량은 폭 넓은 범위내로 다양하며, 예를 들어 환자 개개인의 요구조건, 투여 경로 및 질환에 따라 다를 것이다. 일반적으로 걍구 및 비경구적 투여량은 1일 당 활성 물질 5 내지 1000 mg의 범위일 것이다.
〈제제〉
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 치료학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화합물은 다른 활성 성분, 예를 들어 아목시실린과 같은 항생물질과 함께 제제 중에 사용될 수 있다.
임상적 용도를 위해, 본 발명은 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 다른 투여 경로용 제제로 제형화된다. 제제는 본 발명의 화합물과 함께 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 성분을 함유한다. 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 또는 캡슐 형태의 담체가 사용될 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 또다른 목적이다. 통상적으로 활성 화합물의 양은 경구 투여용 제제의 경우 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%이다.
경구 투여용 단위 투여형의 본 발명의 화합물을 함유하는 제제의 제조에 있어서, 선택된 화합물은 고체의 분말 성분, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 또는 다른 적절한 성분은 물론 붕해제 및 윤활제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 혼합될 수 있다. 이어서, 혼합물은 과립으로 가공처리되거나 정제로 압착된다.
연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 활성 화합물(들), 식물성유, 지방, 또는 연질 젤란틴 캡슐용 다른 적절한 부형제의 혼합물을 함유하는 캡슐을 사용하여 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 또한 고체의 분말 성분, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 배합된 활성 화합물을 함유할 수 있다.
직장 투여용 투여 단위는 (ⅰ) 증성 지방 기재와 혼합된 활성 물질을 함유하는 죄약 형태, (ⅱ) 식물성유, 파라핀유, 또는 직장용 젤라틴 캡슐에 적절한 다른 부형제의 혼합물 중에 활성 물질을 함유하는 직장용 젤라틴 캡슐 형태, (ⅲ) 즉시 제조되는 미소 관장제 형태, 또는 (ⅳ) 투여 전에 적절한 용매 중에서 재구성되는 건조 미세 관장제의 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 0.1 내지 20 중량%의 활성 성분과, 당 또는 당 알콜, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 잔여물을 함유하는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 액체 제제는 필요하다면 착색제, 풍미제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로스 또는 다른 증점제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 사용하기 전에 적절한 용매를 사용하여 재구성하는 건조 분말 형태로도 제조될 수 있다.
비경구 투여용 용액은 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 농도로 제약학적으로 허용 가능한 용매 중의 본 발명의 화합물의 용액으로 제조될 수 있다. 이 용액은 안정화 성분 및(또는) 완충 성분도 함유할 수 있고, 앰플 또는 바이알 형태의 단위 투여형 중에 분산된다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용 전에 즉석에서 적절한 용매를 사용하여 재구성하는 건조 제제로서도 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 사람 위 점막의 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 다른활성 성분과 함께 배합된 제제 중에 사용될 수 있다. 이러한 다른 활성 성분은 항균제일 수 있고, 특히
·아목시실린, 암피실린, 세팔로신, 세파클린 또는 세피심과 같은 β-락탐 항생제;
·에리트로마이신과 같은 매크로니드, 또는 클라리트로마이신;
·테트라사이클린 또는 독시사이클린과 같은 테트라사이클린;
·젠타마이신, 가나마이신 또는 아미카신과 같은 아미노글리코사이드
·노플록사신, 시플로플록사신 또는 에녹사신과 같은 퀴놀론;
·메트로니다졸, 니트로푸란토인 또는 클로람페니콜과 같은 다른 항균제들;
·비스무스 서브시트레이트, 비스무스 서브살리실레이트, 비스무스 서브카르보네이트, 비스무스 서브니트레이트 또는 비스무스 사브갈레이트를 함유하는 제제일 수 있다.
1. 본 발명의 화합물의 제조예
〈실시예 1.1〉
8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘 염산염의 합성
메탄올 (50 ㎖) 중 8-아미노-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.9 g, 51 밀리몰), 염화아연(Ⅱ) (0.84 g, 6.2 밀리몰) 및 2,6-디메틸벤즈알데히드 (0.83 g, 6.2 밀리몰)의 교반된 혼합물을 시아노수소화붕소 나트륨 (0.39 g, 6.2 밀리몰)으로 처리하고 3 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 2M 수산화나트륨 (40 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다.
용출액으로서 a) 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드 (1:2) 및 b) 메탄올:메틸렌 클로라이드 (1:20)을 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 2회 정제하였다. 오일성 생성물을 에틸 에테르에 용해시기고, 디에틸 에테르/HCl로 처리하여 침전된 염을 여과 제거하여 표제 화합물 0.6 g (36%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz. CDC13): δ 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.40 (bs, IH), 7.95-7.15 (m, 4H).
〈실시예 1.2〉
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
메탄올 (50 ㎖) 중 8-아미노-2,3-디메틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (0.16 g, 0.89 밀리몰), 염화아연(Ⅱ) (0.14 g, 1.04 밀리몰) 및 2,6-디메틸벤즈알데히드 (0.14 g, 1.04 밀리몰)의 교반된 혼합물을 시아노수소화붕소 나트륨 (0.065 g, 1.04 밀리몰)으로 처리하고 7 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 0.5M NaOH (20 ㎖)에 첨가하여 침전된 고체를 여과제거하고, 용출액으로서 메탄올:메틸렌 클로라이드 (1:10)을 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 석유 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 0.1 g (38%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.30 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.40 (s, 6H)
4.35 (d, 2H), 4.95 (bs, 1H), 6.15 (dd, 1H), 7.0-7.20 (m, 4H).
〈실시예 1.3〉
2,3-디메틸-8-(2,6-디에틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.33 g, 2.0 밀리몰) 및 2,6-디에틸벤즈알데히드 (0.36 g, 2.2 밀리몰)을 메탄올 (7 ㎖)에 용해시켰다. 작은 비율의 ZnCl2(0.30 g, 2.2 밀리몰)에 이어서 NaBH3CN (0.14 g, 2.2 밀리몰)을 첨첨가하고 혼합물을 아르곤 하에서 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 수성 1N NaOH 용액 (10 ㎖)에 부었다. 생성된 황색 현탁액을 DCM (3x25 ㎖)으로 추출하고 합해진 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후 제거하였다. 오일 잔류물 (0.4 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM-EtOAc 0%-20% EtOAc)로 정제하여 0.34 g 을 얻었다. 이 오일성 생성물을 헥산 (2 ㎖)으로 처리하여 회백색 결정 0.14 g (23%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.2-7.3 (2H, m), 7.1 (2H, d), 6.7 (1H, t), 6.2 (1H, d), 4.8 (1H, b), 4.4 (2H, d), 2.7 (4H, q), 2.3 (6H, 2개의 단일선), 1.2 (6H, t).
〈실시예 1.4〉
8-(2,6-디메틸벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-히드록시-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.89 g, 5.0 밀리몰), 탄산나트륨 (1.5 g), 요오드화나트륨 (0.4 g), 2,6-디메틸벤질클로라이드 (0.7 g, 4.5 밀리몰) 및 아세톤 (60 ㎖)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산나트륨 (1.0 g)을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (100:5)에 현탁시키고 여과시켰다. 용매를 진공 증발시켜 잔류물을 얻고, CH2Cl2-MeOH (100:4)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 분획을 모으고 CH2Cl2/CH3CN으로부터 재결정시켜 표제 화합물 0.37 g을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.87 (d, 1=7.6 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.0 (d.J=7.6 Hz, 2H), 6.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.8 3 (s, 2H). 2.4 (s. 6H), 2.28 (s, 3H).
〈실시예 1.5〉
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.7 g, 4.34 밀리몰), 탄산나트륨 (2.0 g), 요오드화나트륨 (0.3 g), 2,6-디메틸벤질클로라이드 (0.671 g, 4.34 밀리몰) 및 아세톤 (30 ㎖)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 분리하고 용매를 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.7 g을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H). 7.03 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.79 (br "t", 1H), 4.34 (d, 1=4.5 Hz, 2H), 2.38 (s. 6H), 2.34 (s, 6H).
〈실시예 1.6〉
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-히드록시-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.2 g, 7.41 밀리몰), 2,6-디메틸벤질클로라이드 (1.145, 7.41 밀리몰), 요오드화나트륨 (0.3 g), 탄산나트륨 (2.0 g) 및 아세톤 (50 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후 반응 혼합물을 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH (100:5)로 용출시키는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (에틸 아세테이트-에테르로부터) 0.70 g을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.56 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.1 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.73 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).
〈실시예 1.7〉
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.3 g, 1.86 밀리몰) 및 2-에틸-6-메틸벤질클로라이드 (0.31 g, 1.84 밀리몰)을 디메톡시에탄 5 ㎖에 용해시켰다. 요오드화칼륨 (0.2 g, 1.2 밀리몰) 및 Na2CO3(0.3 g, 2.8 밀리몰)을 첨첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 용출액으로서 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트 (60:40)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 230 mg (42%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.22 (t, 3H). 2.35 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 6.21 (d, I H), 6.73 (t, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.13-7.19 (m. 1H), 7.24 (d, I H).
〈실시예 1.8〉
6-브로모-2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-6-브로모-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.2 g, 5.0 밀리몰), 2.6-디메틸벤질클로라이드 (0.772 g, 5.0 밀리몰), 탄산나트륨 (0.8 g), 요오드화나트륨 (0.2 g) 및 아세톤 (45 ㎖)의 혼합물을 밤새 교반시켰다. 2,3-디메틸벤질클로라이드 (0.285 g)을 더 첨첨가하고 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 아세톤을 첨가한 후 반응 혼합물을 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 석유 에테르를 첨가하였다. 용매를 여과 및 증발시켜 잔류물을 얻고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물 1.45 g을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.28 (d, 1=1.5 Hz. 1H), 4.88 ("t", 1H). 4.33 (d, J=4.13 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
〈실시예 1.9〉
8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
톨루엔 (25 ㎖) 중 비트리드 (40 ㎖, 136 밀리몰)의 용액을 톨루엔 (100 ㎖) 중 3-카르보에톡시-8-(디메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (8.0 g, 23.71 밀리몰)의 질소로 퍼지된 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 105 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 물 (36 ㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 유기층을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 아세토니트릴 (20 ㎖)을 첨첨가하고 생성물을 여과시켜 모았다. 결정성 생성물을 아세토니트릴로 2회 세척하고 진공에서 건조시켰다. 수율 5.6 g.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.58 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.15-7.1 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.74 (E, J=7.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.84 (br t, J=4.5 Hz, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.35 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.4 (s, 6H). 2.2 (s, 3H).
〈실시예 1.10〉
6-클로로-2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-6-클로로-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.894 g, 4.57 밀리몰), 2,6-디메틸벤즈알데히드 (0.77 g, 5.7 밀리몰), ZnCl2(1.08 g, 7.92 밀리몰), NaB(CN)H3 (0.36 g, 5.7 밀리몰) 및 MeOH (35 ㎖)의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 2,6-디메틸벤질클로라이드 (MeOH 4 ㎖ 중 0.25 g), ZnCl2 (1.08 g, 7.92 밀리몰) 및 NaB(CN)H3(0.35 g)을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 더 환류시켰다. 이어서 1M NaOH (150 ㎖)에 이어서 물을 첨가하여 마무리 처리한 후 CH2Cl2로 혼합물을 추출하고 용매를 증발시켜 고체 잔류물을 얻었다. 조생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에테르를 첨가하였다. 용매를 여과 및 증발시켜 잔류물을 얻고 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 생성물 0.52 g을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.15-7.1 (m, 1H), 7.04 (d, J= 12 Hz, 2H), 6.2 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.89 (br "t", IH), 4.33 (d, J=4 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
〈실시예 1.11〉
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.5 g, 3.1 밀리몰)을 아세토니트릴 (6 ㎖)에 용해시켰다. 용액에 2,6-디메틸-4-플루오로-벤질브로마이드 (0.67 g, 3.1 밀리몰) 및 탄산칼륨 (0.47 g, 3.4 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 메틸렌 클로라이드 (12 ㎖) 및 염화나트륨 용액 (20 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 1:1)로 정제하여 표제 화합물 400 mg을 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.3 (s, 6H). 2.3 (s, 6H). 4.2 (d, 2H), 4.65 (b, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.65-6.75 (m, 3H). 7.2 (d, lH).
〈실시예 1.12〉
2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
톨루엔 10 ㎖ 중 3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘 (0.4 g, 1.1 밀리몰)의 용액을 빙수로 냉각시키고, 30 분 후에 톨루엔 (2.1 g, 6.6 밀리몰) 중 레드(RED)-AL 65%를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 로첼 (Rochelle) 염 용액 (나트륨 칼륨 타르트레이트 테트라히드레이트 35 g/물 250 ㎖) 10 ㎖을 첨가하고 톨루엔 10 ㎖을 참첨가하고 유기층을 분리하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 9:1을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.21 g (62%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.65 (s, 1H ), 2.30 (d, 6H ), 2.38 (s, 6H), 4.37 (d, 2H), 4.75 (s, 1H ), 4.85 (s, 2H), 6.15 (s, 1H ), 7.0 - 7.15 (m, 3H). 7.40 (s, 1 H).
〈실시예 1.13〉
2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
톨루엔 10 ㎖ 중 3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘 0.4 g (1.1 밀리몰)의 용액을 빙수로 냉각시키고, 30 분 후에 톨루엔 중 레드-AL 65%를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 로첼 염 용액 (나트륨 칼륨 타르트레이트 테트라히드레이트 35 g/ 물 250 ㎖)을 첨가하고, 톨루엔 10 ㎖을 첨가하고 유기층을 분리하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올 95:5를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.3 g (83%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.26 (s, 3H). 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 4.28 (d, 2H). 4.70 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.42 (s, 1H).
〈실시예 1.14〉
8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.5 g, 2.85 밀리몰), 2,6-디메틸-4-플루오로벤질브로마이드 (0.7 g, 3.4 밀리몰), 탄산칼륨 (0.6 g, 4.6 밀리몰), 요오드화나트륨 (0.1 g), 아세토니트릴 15 ㎖의 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 용출액으로서 헥산:에틸 아세테이트 2:1 상에서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 오일성 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르/HCl로 처리하고, 침전된 염을 여과 제거하여 표제 화합물 0.55 g(56%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.22 (s, 3H), 2.30 (d, 12H), 4.23 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.00 (s, 1H).
〈실시예 1.15〉
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
4-클로로-2,6-디메틸벤질브로마이드 및 2-클로로-4,6-디메틸벤질브로마이드 (1.1 g, 4.68 밀리몰) 및 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (4.65 밀리몰)의 혼합물을 디메톡시에탄 15 ㎖에 용해시켰다. 요오드화칼륨 (0.5 g, 3.0 밀리몰) 및 Na2CO3(1 g, 9.4 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트 (70:30)의 혼합물로 용출시켜 표제 화합물 70 ㎎을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.35 (s, 6H), 4.29 (d. 2H), 4.74 (t, 1H), 6,19 (d, 1H). 6.72 (t, 1H), 7.04 (s. 2H), 7.25 (d, 1H).
〈실시예 1.16〉
2,6-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 2.8 밀리몰)을 테트라히드로푸란 (25 ㎖)에 첨첨가하고 +5 ℃에서 교반시켰다. 수소화 리튬 알루미늄 (0.5 g, 13 밀리몰)을 1.5 시간 동안 일부분씩 첨가하여 온도를 +10 ℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 더 교반시킨 후 물 0.5 ㎖을 적가한 후 이어서 15% 수산화나트륨 0.5 ㎖에 이어서 물 1.5 ㎖을 적가하였다. 여과시켜 고체를 제거하고 테트라히드로푸란 및 메틸렌 클로라이드로 철저히 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜, 용출액으로서 에틸아세테이트:메틸렌 클로라이드 (1:1)을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.37 g (41%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.25 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.75 (bs, 1H), 4.80 (s 2H), 6.15 (s, IH), 7.05-7.25 3H), 7.40 (s, 1H).
〈실시예 1.17〉
8-(2,6-디에틸벤질아미노)-2,6-디메틸-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
테트라히드로푸란 30 ㎖ 중 3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2,6-디에틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘 (1.75 g, 4.6 밀리몰)의 용액을 수소화 리튬 알루미늄 (0.7 g, 18.5 밀리몰)으로 실온에서 3.5 시간 처리하였다. 4 시간 후 반응을 종결시키고 물 (0.7 ㎖), 수성 수산화나트륨 (0.7 ㎖, 15%)에 이어 다시 물 (2 ㎖)을 적가하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에서 재결정하여 백색 결정질 생성물을 여과시키고 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 1.5 g (96%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.23 (t, 6H), 1.99 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.73 (q, 4H), 4.34 (d, 2H), 4.80 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.40 (s, 1H).
〈실시예 1.18〉
8-(2,6-디에틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
메탄올 50 ㎖ 중 8-아미노-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.5 g, 2.8 밀리몰), 2,6-디에틸벤즈알데히드 (0.7 g, 4.3 밀리몰) 및 염화아연(Ⅱ) (0.44 g, 3 밀리몰)의 교반된 혼합물을 시아노수소화붕소 나트륨 (0.19 g, 3 밀리몰)으로 처리한 후 20 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메틸렌 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 처음에는 디클로로메탄에 이어 디클로로메틸렌:에틸아세테이트 (1:1)를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.42 g을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.25 (t, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.71 (q, 4H), 4.36 (d, 2H), 4.84 (s, 1H). 6.10 (s, 1H), 7.04-7.23 (m, 4H).
〈실시예 1.19〉
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
메탄올 50 ㎖ 중 8-아미노-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.5 g, 2.8 밀리몰), 2-에틸-6-메틸벤즈알데히드 (0.45 g, 3 밀리몰) 및 염화아연(Ⅱ) (0.4 g, 3 밀리몰)의 교반 혼합물을 시아노수소화붕소 나트륨 (0.19 g, 3 밀리몰)으로 처리하고 20 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메틸렌 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메틸:메탄올 (10:1)을 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.28 g (33%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.22 (t, 3H), 2.32 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.77 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.03-7.19 (m, 4H).
〈실시예 1.20〉
8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
수소화 리튬 알루미늄(0.31 g, 8.4 밀리몰)을 테트라히드로푸란(30 ㎖) 중에 용해되어 있는 3-카르보에톡시-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(1.5 g, 4.2 밀리몰)에 30 분 동안 적가하였다. 물 0.31 ㎖를 적가한 후, 15% 수산화나트륨 0.31 ㎖를 첨가하고, 이어서 물 0.93 ㎖를 적가하였다. 고체를 여과 제거하고 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:1)로 완전하게 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 표제 화합물 0.9 g(69%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.25 (s, 3H), 2.3 5 (s, 6H), 4.85 (d, 2H), 5.1 (t, 1H), 5.2 (s, 2H). 6.8-7.05 (m, 4H), 7.95 (d, 1H).
〈실시예 1.21〉
6-브로모-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미디조[1,2-a]피리딘의 합성
LiBH4(70 mg)을 4 시간 동안 환류된 THF중의 6-브로모-3-카르복시에톡시-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2-메틸이미디조[1,2-a]피리딘(100 mg, 0.23 밀리몰) 용액에 일부씩 가하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(100:10)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 표제 화합물 40 mg(44%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.72 (s, 1h), 6.75 (d, 2h), 6.3 5 (s, h), 4.9 (t, 1h). 4.8 (s, 2h), 4.3 (d, 2h), 2.35 (s, 6h), 2.25 (s, 3h).
〈실시예 1.22〉
2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질옥시)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
톨루엔(3 ㎖)중의 비트리드(3 ㎖, 10.2 밀리몰)을 질소로 퍼징된 톨루엔(15 ㎖)중의 3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘(0.68 g, 1.93 밀리몰) 용액에 적가하였다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 2 시간 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 물(6 ㎖)를 가하여 켄칭하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올을 첨가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(100:5)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 표제 화합물 0.35 g(58%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.65 (s, 1H), 7. 1 0 (t, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.50 (s, 1H). 5.2 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
〈실시예 1.23〉
8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
톨루엔 30 ㎖중의 3-카르보에톡시-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 0.6 g(1.7 밀리몰)의 용액을 빙수로 냉각하였다. 톨루엔중의 레드-Al 65% 2.1 g(6.6 밀리몰)을 30 분 동안 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 로첼-염(나트륨 칼륨 타르트레이트 테트라히드레이트 35 g/ 물 250 m) 용액 25 ㎖를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 세척하여 제거하였다. 합해진 유기층은 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.42 g(79 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 4.30 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (t, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.70-6.80 (m, 3H), 7.55 (d, 1H).
〈실시예 1.24〉
2,6-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
테트라히드로푸란(15 ㎖)중의 LiAlH4(0.08 g, 2.1 밀리몰)의 혼합물에 테트라히드로푸란(15 ㎖)중의 3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘(0.4 g, 1.0 밀리몰)을 가하였다. 실온에서 4 시간 동안 혼합물을 교반 한 후, 물 0.1 ㎖에 이어 15% 수산화나트륨 0.1 ㎖를 적가하고, 물 0.3 ㎖를 적가하였다. 고체를 여과 제거하고 테트라히드로푸란으로 완전히 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 건조하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 아세토니트릴로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.32 g(89%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.2 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.4
(s, 3H), 2.75 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 4.75 (bs, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 7.45 (s, 1H).
〈실시예 1.25〉
8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸 이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘(0.38 g, 2.16 밀리몰) 및 2-에틸-4-플로로르-6-메틸벤질브로마이드(0.50 g, 2.16 밀리몰)을 디메톡시에탄 10 ㎖에 용해시켰다. 요오드화칼륨(0.2 g, 1.2 밀리몰) 및 Na2CO3(0.4 g, 3.8 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(60:40)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 203 mg(29%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): d 1.21 (t, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.68 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 7.05 (s, I H).
〈실시예 1.26〉
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
2,3-디메틸-8-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘(1.7 g, 10 밀리몰), 2,6-디메틸-4-플루오로벤질브로마이드(2.3 g, 10 밀리몰), 요오드화나트륨(0.5 g, 0.3 밀리몰) 및 탄산나트륨(2.6 g, 28 밀리몰)을 아세톤(75 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드:에틸아세테이트(1:2)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 (0.85 g, 28%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): d 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 9H), 5.15 (s, 2H), 6.57 (d, 1H). 6.68-6.75 (m, 3H), 7.46, (d, 1H).
〈실시예 1.27〉
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
2,3-디메틸-8-히드록시이미디조[1,2-a]피린딘(0.8 g, 5 밀리몰), 2-에틸-6-메틸벤질 클로라이드, 요오드화나트륨(0.25 g, 1.7 밀리몰) 및 탄산나트륨(1.2 g, 11 밀리몰)을 아세톤(40 ㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 아세톤을 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 용매를 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 (a) 메틸렌 클로라이드:에틸아세테이트(1:2), (b) 메틸렌 클로라이드:에틸아세테이트(2:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 2 회 정제하여 표제 화합물 (0.02 g, 1.4%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.2 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s. 3H). 2.74 (q,2H), 5.21 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.7 (t, 1H). 7.04 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.45 (d, 1H).
〈실시예 1.28〉
8-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
테트라히드로푸란(25 ㎖)중의 LiAlH4(0.08 g, 2.1 밀리몰)의 혼합물에 테트라히드로푸란(25 ㎖) 중의 3-카르보에톡시-8-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(1.0 g, 2.8 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 0.2 ㎖를 적가한 후, 15% 수산화나트륨 0.2 ㎖ 적가한 후, 물 0.6 ㎖를 적가하였다. 고체를 여과 제거하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드:메탄올(9:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.52 g(60%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.2 (t. 3H), 2.25 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.75 (q. 2H), 4.75 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.85 (d, 1H).
〈표 1〉
실시예 1.1 내지 1.28에 따른 화합물 요약
〈실시예 2.1〉
2,6-디메틸-4-플루오로벤질브로마이드의 합성
3,5-디메틸-플루오로벤젠(5 g, 0.04 mol), 파라포름알데히드(15 g), 브롬화수소산(70 ㎖)(아세트산 중 30%) 및 아세트산(25 ㎖)을 주위 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 및 석유 에테르를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 조심스럽게 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 용출액으로서 석유를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(3.7 g, 43%)을 얻었다
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.5 (s, 6H), 4.55 (s, 2H), 6.75 (d, 2H).
〈실시예 2.2〉
2-에틸-6-메틸벤질클로라이드의 합성
2-에틸-6-메틸벤질알콜(1.0 g, 6.67 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 10 ㎖중에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드(1.0 g, 8.5 밀리몰)를 가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 실리카 겔 5 g을 통하여 여과시켰다. 여액을 증발시켰다. 표제 화합물(오일) 1.0 g(89 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.29 (t. 3H), 2,46 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.07.2 (m. 3H).
〈실시예 2.3〉
8-아미노-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
메탄올(100 ㎖)중의 2,3-디아미노-5-메틸피리딘(2.0 g, 16 밀리몰)의 용액에 3-브로모-2-부탄온(2.4 g, 16 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 추가량의 3-브로모-2-부탄온(1.0 g, 6.7 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.0 g, 9.9 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 중탄산염 용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 실리카 겔상에서 용출액으로서 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:20)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(1.05 g, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H). 2.25 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 5.45 (bs, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.20 (s, 1H).
〈실시예 2.4〉
2-아미노-5-플루오로-3-니트로피리딘의 합성
진한 황산(40 ㎖)중의 2-아미노-5-플루오로피리딘(8.6 g, 77 밀리몰)의 용액에 +3 ℃의 온도에서 훈증된 질산(3.25 ㎖, 77 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 +55 ℃에서 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음상에 따라붓고 10 M 수산화나트륨으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 용출액으로서 i) 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:20) 및 ii) 디에틸 에테르:석유 에테르(1:1)을 사용하는 크로마토그래피로 2 회 정제하여 표제 화합물(0.44 g, 3.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 6.65 (bs, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.35 (d, 1 H).
〈실시예 2.5〉
2,3-디아미노-5-플루오로피리딘의 합성
에탄올(10 ㎖)중의 2-아미노-5-플루오로-3-니트로피리딘(0.42 g, 2.3 밀리몰) 및 철 분말(1.6 g, 28 밀리몰)의 용액에 물(0.5 ㎖, 28 밀리몰) 및 염산(27 ㎕, 0.32 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 추가량의 철 분말(0.2 g, 3.6 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 완전하게 여과하고 감소된 용매압하에서 증발시켜 목적하는 생성물 0.3 g(100%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.55 (bs, 2H), 4.1 (bs, 2H), 6.7 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H).
〈실시예 2.6〉
8-아미노-2,3-디메틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
에탄올(10 ㎖)중의 2-아미노-5-플루오로-3-니트로피리딘(0.3 g, 2.4 밀리몰) 및 3-브로모-2-부탄온(0.36 g, 2.4 밀리몰)의 혼합물은 10 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 중탄산염 용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 용출액으로서 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:20)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.16 g(37%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.6 (bs, 2H), 6.2 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H).
〈실시예 2.7〉
에탄올(40 ㎖)중의 8-아미노-6-브로모-2,3-디메틸이미다조(4.0 g, 21.29 밀리몰) 및 3-브로모-2-부탄온(3.7 g, 24.48 밀리몰)의 용액을 밤새도록 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 결정성 생성물을 여과하고 에탄올 및 에테르로 세척하였다. 결정을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 수율 2.3 g.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.5 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
〈실시예 2.8〉
3-카르보에톡시-8-(디메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-3-카르보에톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(6.08 g, 27.74 밀리몰), 2,6-디메틸벤질클로라이드(4.5 g, 29.13 밀리몰), 탄산나트륨(4.32 g, 43.7 밀리몰), 요오드화나트륨(0.7 g) 및 아세톤(120 ㎖)의 혼합물을 30 시간 동안 교반하고 결정성 생성물을 여과 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 생성물(7.0 g)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.66 (d, J=11Hz, 1H), 7.16-7.1 (m, 1H), 7.05 (d, J=11Hz, 2H), 6.87 (t, J=11Hz, 1H), 6.45 (d, J=11Hz, 1H), 4.86 ("t", 1H), 4.4 (q, J=7 Hz, 2H), 4.35 (d, J=3.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.4 (t, J=7 Hz, 3H).
〈실시예 2.9〉
8-아미노-6-클로로-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
에탄올(40 ㎖)중의 2,3-디아미노-5-클로로피리딘(5.26 g, 36.64 밀리몰) 및 3-브로모-2-부탄온(6.2 g, 41.06 밀리몰)의 용액을 밤새도록 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 결정성 생성물을 여과하고 에탄올 및 에테르로 세척하였다. 결정을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공에서 증발시켰다. 수율 3.0 g.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.29 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
〈실시예 2.10〉
8-아미노-3-카르보에톡시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
무수 에탄올 75 ㎖중의 2,3-디아미노-5-메틸-피리딘(4.0 g, 32.5 밀리몰) 및 에틸-클로로아세토아세테이트(5.9 g, 36.0 밀리몰)의 교반 용액을 밤새도록 교반하였다. 에탄올을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 2 M HCl에 용해시키고, 디에틸 에테르로 3 회 세척하고, pH를 9로 조정하고 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 용출액으로서 디클로메탄:메탄올 95:5를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2.0 g(28%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.42 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
〈실시예 2.11〉
3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]-피리딘의 합성
메탄올 50 ㎖ 중의 8-아미노-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.2 g, 5.1 밀리몰), 염화아연 (II) (0.84 g, 6.2 밀리몰) 및 2,6-디메틸벤즈알데히드 (0.84 g, 6.2 밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 시아노수소화붕소 나트륨 (0.39 g, 6.2 밀리몰)로 처리하고, 5 시간 동안 환류하였다. 메탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 2 M 수산화나트륨 40 ㎖에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 석유 에테르 (40 내지 60): 이소프로필 에테르 8:2를 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 0.8 g (44%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.44 (t, 3H), 2.35 (d, 9H), 2.60 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.6 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7. 1 0 (d, 2H), 7.25
(m, 1H), 8.50 (s, 1H).
〈실시예 2.12〉
3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
메탄올 50 ㎖ 중의 8-아미노-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.2 g, 5.1 밀리몰), 염화아연 (II) (0.84 g, 6.2 밀리몰) 및 2,6-디메틸벤즈알데히드 (0.84 g, 6.2 밀리몰)의 혼합물을 시아노수소화붕소 나트륨 (0.39 g, 6.2 밀리몰)로 처리하고, 5 시간 동안 환류하였다. 메탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 2 M 수산화나트륨 40 ㎖에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 석유 에테르 (40 내지 60): 이소프로필 에테르 8:2를 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 0.8 g (44%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.44 (t, 3H), 2.35 (d, 9H), 2.60 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.6 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.50 (s, 1H).
〈실시예 2.13〉
3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)이미다조[1,2-a]-피리딘의 합성
아세토나트릴 15 ㎖ 중의 8-아미노-3-카르보에톡시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.1 g, 4.7 밀리몰), 2,6-디메틸-4-플루오로벤질브로마이드 (1.2 g, 5.7 밀리몰), 탄산칼륨 (1.0 g, 7.5 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (0.1 g)의 혼합물을 교반하면서 밤새 환류하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 석유 에테르 (40 내지 60): 이소프로필 에테르 7:3을 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 0.8 g (47%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.42 (t. 3H), 2.36 (s, 9H), 2.62 (2, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.48 (q, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.30, (s, 1H), 6.75 (d. 2H), 8.55
(s. 1H).
〈실시예 2.14〉
4-클로로-2,6-디메틸벤질브로마이드의 합성
4-클로로-3,5-디메틸벤젠 (1.42 g, 0.01 밀리몰) 및 파라포름알데히드 (0.31 g, 0.01 몰)을 아세트산 중의 브롬화수소 2 ㎖ (33%)에 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 +70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 25 ㎖에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발하였다. 생성물 (오일) 1.1 g을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼으로 이 물질이 표제 화합물과 2-클로로-4,6-디메틸벤질브로마이드의 혼합물임을 알았다. 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다 (실시예 1.15).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.28 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 7.04 (s, 2H).
〈실시예 2.15〉
3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-카르보에톡시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.4 g, 6 밀리몰), 2-에틸-6-메틸벤즈알데히드 (0.9 g, 6.5 밀리몰), ZnCl2(1.0 g, 7.4 밀리몰), NaB(CN)H2(0.41 g, 6.5 밀리몰) 및 MeOH (30 ㎖)의 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 추가의 ZnCl2(0.2 g) 및 NaB(CN)H3(0.1 g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 환류하였다. 트리에틸아민 (2 ㎖)를 첨첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 메틸렌 클로라이드를 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 1.1 g (50%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.25 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.45 (q, 2H), 4.85 (bs, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.0-7-25 (m, 3H), 8.5 (s, 1H).
〈실시예 2.16〉
3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
메탄올 50 ㎖ 중의 8-아미노-3-카르보에톡시-2,6-디에틸이미다조[1,2-a]피리딘 (2.02 g, 8.6 밀리몰), 염화아연 (II) (1.48 g, 10.8 밀리몰) 및 2,6-디에틸벤즈알데히드 (2.17 g, 13.4 밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 시아노수소화붕소 나트륨 (0.65 g, 10.3 밀리몰)로 처리하고, 밤새 환류하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 1 M 수산화나트륨 80 ㎖를 부었다. 형성된 참전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 디클로로메탄:메탄올 (95:5)를 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 2.1 g (64 %) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.23 (t, 6H), 1.42 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.72 (q, 4H), 4.34 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.83 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 8.51 (s, 1H).
〈실시예 2.17〉
3-카르보에톡시-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]-피리딘의 합성
3-카르보에톡시-8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.5 g, 6.8 밀리몰), 2,6-디메틸-4-플루오로벤질브로마이드 (1.6 g, 7.5 밀리몰), 요오드화나트륨 (0.1 g), 탄산칼륨 (1.9 g, 13.6 밀리몰) 및 아세토니트릴 (50 ㎖)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 헵탄:이소프로필 에테르 (1:2)를 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 원하는 생성물을 2.0 g (83%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.45 (t, 3H), 2.4 (s, 6H), 2.7 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.7-6.9 (m, 4H), 9.0 (d, 2H).
〈실시예 2.18〉
8-아미노-6-브로모-3-카르보에톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
무수 에탄올 35 ㎖ 중의 2,3-디아미노-5-브로모피리딘 (2.5 g, 13.31 밀리몰) 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (2.41 g, 14.64 밀리몰)의 혼합물을 14 시간 동안 환류하였다. 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드애 용해시키고, NaHCO3수용액으로 중화하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발하였다. 메틸렌 클로라이드:메탄올 (100:35)를 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 1.55 g (39%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.9 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.6 (bs, 2H), 4.4 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
〈실시예 2.19〉
6-브로모-3-카르보에톡시-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-6-브로모-3-카르보에톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (2.06 g, 6.91 밀리몰), 2,6-디메틸-4-플루오로벤질브로마이드 (1.05 g, 4.48 밀리몰), 요오드화나트륨 (0.45 g), 탄산나트륨 (2.2 g) 및 아세톤 (40 ㎖)의 혼합물을 22 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 물질을 CH2Cl2로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물로 세척하고, 건조하고, 감압하에 건조하였다. 잔류물을 에탄올/에테르에 현탁시키고, 여과하여, 표제 화합물을 1.15 g (56%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.85 (s, 1H), 6.8 (d. 2H), 6.55 (s, 1H), 4.9 (t, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 2.6 (s. 3H), 2.4 (s. 6H), 1.45 (t. 3H).
〈실시예 2.20〉
3-(2,6-디메틸벤질옥시)-5-메틸-2-니트로피리딘의 합성
95% 에탄올 6 ㎖ 중의 87 % KOH 0.52 g (8.02 밀리몰) 및 q-요오다이드 0.15 g에 에탄올 25 ㎖ 중의 3-히드록시-5-메틸-2-니트로피리딘 (1.2 g, 7.79 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 칼륨 염의 생성된 현탁액에 에탄올 13 ㎖ 중의 2,6-디메틸 벤질클로라이드 (1.24 g, 8.02 밀리몰) 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 87% KOH (0.16 g) 및 2,6-디메틸벤질클로라이드 (0.38 g)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 분 동안 더 환류하였다. 이 혼합물을 여과하고, 무기염을 에탄올과 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 감압하에 증류하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, NaHCO3수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 증발하였다. 잔류물을 에테르/이소프로판올에 현탁시키고, 여과하여, 표제 화합물을 1.72 g (81%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.4 (s, 6H).
〈실시예 2.21〉
2-아미노-3-(2,6-디메틸벤질옥시)-5-메틸피리딘의 합성
3-(2,6-디메틸벤질옥시)-5-메틸-2-니트로피리딘 (1.9 g, 6.99 밀리몰), 철 분말 (6.4 g), 진한 HCl (0.15 ㎖), 물 (1.5 ㎖) 및 95 % 에탄올 (35 ㎖)의 혼합물을 1.0 시간 동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 메틸렌 클로라이트:메탄올 (100:4)를 용출액으로 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 1.56 g (92%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.57 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.45 (bs, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
〈실시예 2.22〉
3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
무수 에탄올 20 ㎖ 중의 2-아미노-3-(2,6-디메틸벤질옥시)-5-메틸피리딘 (1.0 g, 4.13 밀리몰) 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (0.79 g, 4.55 밀리몰)의 혼합물을 19 시간 동안 환류하였다. 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (0.25 g)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 시간 동안 더 환류하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, NaHCO3수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트 (100:10)를 용출액으로 사용하여 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 0.68 g (47%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.8 (S, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.22 2H), 4.41 (q, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
〈실시예 2.23〉
3-카르보에톡시-8-(2,6-디메틸-4-플루오로-벤질아미노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-3-카르보에톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 4.7 밀리몰), 2,6-디메틸-4-플루오로벤질브로마이드 (1.2 g, 5.7 밀리몰), 탄산칼륨 (1.0 g, 7.5 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (0.1 g)의 혼합물을 교반하면서 밤새 환류하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 석유 에테르 (40 내지 60):이소프로필 에테르 7:3을 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 1.2 g (75%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.45 (t,3H), 2.35 (s,6H), 2.65 (s,3H), 4.40 (d,2H), 4.40 (q, 2H), 4.85 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 8.70 (d, 1H).
〈실시예 2.24〉
2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질브로마이드의 합성
3-에틸-1-플루오로-5-메틸벤젠 (1.1 g, 0.008 몰), 파라포름알데히드 (1.5 g, 0.05 몰), (4.1 M 아세트산 중의) 수소화브롬산 (4.1 ㎖, 0.017 몰) 및 아세트산 (2.5 ㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 40 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 및 석유 에테르 (40 내지 60)를 첨첨가하고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 조심스럽게 증발시켰다. 원하는 생성물을 황색 오일 (1.3 g, 72%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.2 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.7-6.85 (m, 2H).
〈실시예 2.25〉
3-카르보에톡시-2,6-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
8-아미노-3-카르보에톡시-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.7 g, 3.0 밀리몰), 2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질브로마이드 (0.8 g, 3.5 밀리몰), 탄산칼륨 (0.7 g, 4.8 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (0.1 g)의 혼합물을 교반하면서 밤새 환류하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 석유 에테르 (40 내지 60):이소프로필 에테르 7:3을 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 0.4 g (35%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.25 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.4 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.75 (bs, 1H), 6.3 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 8.5 (s, 1H).
〈실시예 2.26〉
3-카르보에톡시-8-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
아세토니트릴 (40 ㎖) 중의 3-카르보에톡시-8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (0.92 g, 4.2 밀리몰), 2-에틸-6-메틸벤질클로라이드 (0.7 g, 4.2 밀리몰), 탄산나트륨 (1.0 g, 9.4 밀리몰) 및 요오드화칼륨 촉매량의 혼합물을 교반하면서 4 시간 동안 환류하였다. 여과하고 용매를 감압하에 증발한 후, 메틸렌 클로라이드:에틸아세테이트를 용출액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 1.0 g (68%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.2 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 4.4 (q, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.85-6.9 (m, 2H), 7.05-7.25 (m, 3H), 8.95 (dd, 1H).
〈실시예 2.27〉
3-에틸-1-플루오로-5-메틸벤젠의 합성
메틸리튬 (40 ㎖, 64 밀리몰)을 0 ℃에서 디에틸 에테르 (20 ㎖) 중의 요오드화 구리 (I) (6.42 g, 33.6 밀리몰)의 슬러리에 적가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 투명한 무색의 균질 쿠프레이트 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 10 ㎖ 중의 3-브로모메틸-1-플루오로-5-메틸벤젠 (5.15 g, 25.4 밀리몰)을 첨가하였다. 온도를 천천히 상승시켰다. 반응을 -50 ℃에서 NH4Cl/NH3-완충액 (50 ㎖)으로 켄칭하였다. 디에틸 에테르 (3×50 ㎖), 염수 (1×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하여, 표제 화합물을 3.3 g (94%) 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.22 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.78 (s, 1H).
〈생물학적 시험〉
1. 시험관내 실험
단리된 토끼 위액선에서의 산 분비 억제
단리된 토끼 위액선에서의 시험관내 산 분비의 억제 효과를 문헌 [Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414]에 기재된 바와 같이 측정하였다.
H+, K+-ATP아제 활성의 측정
위막 소낭의 제조: H+, K+-ATP아제를 함유하는 위막 소낭을 앞서 문헌 [Saccomani et al. (1977) Biochim. Biophys. Acta 465, 311-330]에 기재된 바와 같이 수퇘지 위로부터 제조하였다.
투과성 소낭: 막 단편을 1mM 피페스/트리스 (PIPES/Tris)로 pH 7.4로 희석하여, 1% 수크로스 농축액을 얻었고, 이를 균질화하고 100,000×g에서 2 시간 동안 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 물에 현탁시키고, 2 회 동결건조하였다.
H+, K+-ATP아제 활성의 측정: 투과성 막 소낭 (2.5 내지 5 ㎍)을 37 ℃에서 15 분 동안 2 mM MgCl2, 10 mM KCl 및 2 mM ATP를 함유하는 pH 7.4의 18 mM 피페스/트리스 완충액 중에서 인큐베이션하였다. 문헌 [LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89]에 기재된 바와 같이, ATP로부터의 무기 포스페이트의 방출로서 ATP아제 활성을 평가하였다.
2. 생체 내 실험
암컷 쥐에서 산 분비에 대한 억제 활성
스프라그-돌리 종의 암컷 쥐를 사용하였다. 이들의 위 (관강) 및 십이지장의 상부에 캐뉼러가 삽입된 누관을 배치하여, 위 분비액을 모으고 시험 물질을 각각 투여하였다. 시험을 개시하기 전에, 수술 후 14 일의 회복기를 주었다.
분비시험 전에, 동물들을 20 시간 동안 물만 먹이고 굶겼다. 위 캐뉼라를 통해 수도물 (+37 ℃) 및 피하로 주입된 링거 글루코스 (Ringer-Glucose) 6 ㎖로 위를 반복적으로 세척하였다. 2.5 내지 4 시간 동안 펜타가스트린 및 카르바콜 (각각, 20 및 110 nmol/㎏·h)의 주입물 (1.2 ㎖/h, 피하)로 산 분비를 자극하였고, 그 동안, 위 분비액을 단편마다 30 분 동안 모았다. 자극 (정맥내 및 십이지장 내 투여, 1 ㎖/㎏)을 개시한 60 분 후, 또는 자극 (경구 투여, 5 ㎖/㎏, 위 캐뉼러 차단)을 개시하기 2 시간 전에 시험 물질 및 부형제를 공급하였다. 투여와 자극 사이의 시간 간격은 작용 기간을 연구하기 위해 증가시킬 수 있다. 위액 샘플을 0.1 M NaOH를 사용하여 pH 7.0으로 적정하고, 적정 부피 및 농도의 생성물로서 산 인출물을 계산하였다.
또한, 계산은 4 내지 6 마리의 쥐로부터의 그룹 평균 응답을 기준으로 하였다. 자극하는 동안 투여할 경우, 시험 물질 또는 부형제를 투여하고, 1.0 이하로 투여하기 전 30 분 동안 산 인출물을 고정하는 기간 동안 산 인출물이 분별 응답으로서 나타났다. 시험 화합물 및 부형제에 의해 나타난 분별 응답으로부터 억제율을 계산하였다. 자극 전에 투여한 경우, 시험 화합물 및 부형제 후 기록된 산 인출물로부터 억제율을 직접 계산하였다.
〈쥐에서의 생체이용율〉
스프라그-돌리 종의 성숙한 쥐를 사용하였다. 실험 1 내지 3 일 전에 모든 쥐들에게 마취 하에 좌측 경동맥에 캐뉼라를 삽입하였다. 또한, 정맥내 실험에 사용된 쥐들에게 경정맥에 캐뉼라를 삽입하였다 [Propovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728]. 캐뉼라를 목에서 꺼내었다.
투여한 후에 5.5 이하의 시간 간격을 두고 혈액 샘플 (0.1 내지 0.4 g)을 경동맥으로부터 반복적으로 채취하였다. 시험 화합물을 분석할 때까지 샘플들을 냉동시켰다.
쥐 또는 개로부터 각각 혈액/혈청 농도 (AUC) 커브 이하의 영역 다음의 (i) 십이지장내 (i.d.) 또는 경구 (p.o) 투여와 (ii) 정맥내 (i.v.) 투여 사이의 상수를 계산함으로써 생체이용율을 평가하였다.
혈액 농도 대 시간 커브 이하의 영역인, AUC를 로그/선형 능형 규칙으로 측정하고, 최종 측정한 혈액 농도를 최종 상에서의 제거율 상수로 나누어 무한대로 외삽하였다. 전신계 생체이용율 (F%)에 이어서 십이지장내 또는 경구 투여를 F(%)=(AUC (경구 투여 또는 십이지장내)/AUC (정맥내 투여))×100으로서 계산하였다.
〈의식 있는 개의 위산 분비의 억제 및 생체이용율〉
성이 다른 래브라도 리트리버 (Labrador retriever) 또는 해리어 (Harrier) 개를 사용하였다. 이들에게 시험 화합물 또는 부형제의 투여를 위한 십이지장 누관을 배치하고, 위 분비액을 모으기 위한 위액 누관 또는 하이덴하인-누관 (Heidenhaim-pouch)을 삽입하였다.
분비 시험을 하기 전에, 동물들에게 18 시간 동안 물만 먹이고 굶겼다. 6.5 시간 이하 동안 히스타민 디히드로클로라이드 (12 ㎖/h)를 개별적인 최소 분비 응답의 약 80 %가 생산되는 투여량으로 주입하여 위산 분비를 자극하였고, 위 분비액을 단편마다 30 분 동안 모았다. 히드타민 주입을 개시한 1 또는 1.5 시간 후, 시험 물질 또는 부형제를 체중 1 ㎏ 당 0.5 ㎖의 부피로 경구, 십이지장내 또는 정맥내로 공급하였다. 경구 투여시, 시험 화합물을 하이덴하임-누관의 주요 산 분비 위에 투여하는 것이 중요하다.
위산 샘플의 산도는 pH 7.0로 적정하여 측정하였고, 산 인출물을 계산하였다. 시험 물질 또는 부형제의 투여한 후 1.0 이하로 투여하기 전 단편 중 산 인출물을 고정하여, 모은 시간 동안의 산 인출물이 분별 응답으로 나타났다. 시험 화합물 및 부형제로부터 끌어낸 분별 응답으로부터 억제율을 계산하였다.
혈장 중 시험 화합물의 농도를 분석하기 위한 혈액 샘플을 투여후 4 시간 이하의 간격으로 채취하였다. 혈장을 분리하고, 모은 후 30 분 동안 냉각시키고, 후에 분석하였다. 경구 또는 십이지장내 투여후 전신계 생체이용율 (F%)을 쥐 모델로 상기 기재된 바와 같이 계산하였다.
Claims (35)
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.〈화학식 Ⅰ〉식 중,R1은 CH3또는 CH2OH이고,R2는 저급 알킬이고,R3은 저급 알킬이고,R4는 H 또는 할로겐이고,R5는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고,X는 NH 또는 O이다.
- 제1항에 있어서, R2가 C1-C4알킬이고, R3이 C1-C4알킬이고, R5가 H, 할로겐 또는 C1-C4알킬이고, R1, R4및 X가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 제1 또는 2항에 있어서, R2가 CH3또는 CH2CH3이고, R3이 CH3또는 CH2CH3이고, R4가 H, Br, Cl 또는 F이고, R5가 H, CH3, Br, Cl 또는 F이고, R1및 X가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 제3항에 있어서, R5가 H, CH3또는 F이고, R1, R2, R3, R4및 X가 제3항에서 정의된 바와 같은 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-클로로벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 2,6-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 8-(2,6-디에틸벤질아미노)-2,6-디메틸-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 2,6-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질옥시)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 2,6-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-2,3,6-트리메틸이미다조[1,2a]피리딘 또는 그의 제약상 허용 가능한 염인 화합물.
- 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 염산염.
- 치료에 사용하기 위한 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
- 염기를 함유하거나 함유하지 않는 불활성 용매에서 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.〈화학식 Ⅱ〉〈화학식 Ⅲ〉식 중,X1는 NH2또는 OH이고,R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,Y는 이탈기이다.
- (a) 바람직하게는 루이스 산 존재하, 불활성 용매에서, 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 생성시키고,(b) 표준 조건하, 불활성 용매에서 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 환원시켜 X가 NH인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, X가 NH인 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.〈화학식 Ⅳ〉〈화학식 Ⅴ〉〈화학식 Ⅵ〉식 중,R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
- (a) 염기를 함유하거나 함유하지 않는 불활성 용매에서, 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 생성시키고,(b) 표준 조건하, 불활성 용매에서 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 환원시켜 R1이 CH2OH인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, R1이 CH2OH인 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.〈화학식 Ⅶ〉〈화학식 Ⅲ〉〈화학식 Ⅷ〉식 중,X1는 NH2또는 OH이고,R2, R3, R4및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,Y는 이탈기이다.
- (a) 바람직하게는 루이스 산 존재하, 불활성 용매에서, 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 생성시키고(b) 표준 조건하, 불활성 용매에서, 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 환원시켜 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, X가 NH이고, R1이 CH2OH인 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.〈화학식 Ⅸ〉〈화학식 Ⅴ〉〈화학식 Ⅹ〉〈화학식 ⅩⅠ〉식 중,R2, R3, R4및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
- (a) 불활성 용매에서, R2, R3, R4및 R5가 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물을 Z가 Br 또는 Cl인 화학식 CH3COCH(Z)COOCH2CH3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 생성시키고,(b) 표준 조건하, 불활성 용매에서, 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 환원시켜 R1이 CH2OH이고 X가 O인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, X가 O이고, R1이 CH2OH인 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.〈화학식 ⅩⅡ〉〈화학식 ⅩⅢ〉식 중,R2, R3, R4및 R5는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
- 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 추가로 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제제.
- 위산 분비를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 위장 염증 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 사람 위 점막의 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서, 염이 1종 이상의 항균제와 배합되어 투여되는 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 유효량의 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 그 억제가 필요한 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 위산 분비의 억제 방법.
- 유효량의 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 그 치료가 필요한 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 위장 염증 질환의 치료 방법.
- 유효량의 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 그 치료가 필요한 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하고, 염이 1종 이상의 항균제와 배합되어 투여되는, 사람 위 점막의 헬리코박터 필로리에 의한 감염과 관계된 질병의 치료 또는 예방 방법.
- 활성 성분이 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 것인 위산 분비 억제에 사용하기 위한 제제.
- 활성 성분이 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 것인 위장 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 제제.
- 활성 성분이 1종 이상의 항균제와 배합된 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 것인, 사람 위 점막의 헬리코박터 필로리에 의한 감염과 관계된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제제.
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