NO313009B1

NO313009B1 - Forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytisk formulering inneholdende slike forbindelser, deresanvendelse og fremgangsmåte for deres fremstilling

Info

Publication number: NO313009B1
Application number: NO19994078A
Authority: NO
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlstroem; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2002-07-29
Also published as: KR20000075622A; TW568907B; ES2178169T3; CA2280008A1; SK109999A3; PT971920E; SK283903B6; ATE218569T1; DE69805787T2; PL190379B1; HUP0000720A3; HUP0000720A2; JP2001512477A; EE9900367A; AU723389B2; CN1100056C; CN1248257A; DE69805787D1; AR011134A1; DK0971920T3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, og terapeutisk aksepterbare salter

av disse, som inhiberer eksogen og endogen stimulert mavesyresekresjon og kan således anvendes for å forebygge og behandle gastrointestinale, inflammatoriske sykdommer. Oppfinnelsen angår videre forbindelser ifølge oppfinnelsen for anvendelse i terapi; fremgangsmåter for fremstilling av slike nye forbindelser; farmasøytiske formuleringer som inneholder minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et terapeutisk akseptabelt" salt av disse, som virksom bestanddel; og anvendelsen av de virksomme forbindelsene ved fremstilling av medikamenter for medisinsk anvendelse som angitt ovenfor.

Substituerte imidazo[l,2-a]pyridiner som er nyttige for behandling av peptiske sårsyk-dommer, er kjent på området, feks fra EP-B-0033094 og US 4.450.164 (Shering Corporation); fra EP-B-0204285 og US 4.725.601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); og

fra publikasjoner av J.J. Kaminski et al i the Journal of Medical Chemistry (vol 28, 876-892, 1985; vol 30, 2031-2046, 1987; vol 30, 2047-2051, 1987; vol 32, 1686-1700, 1989

og vol 34, 533-541, 1991).

Et imidazopyirdinderivat som er substituert i 8-stilling med 2,4,6-(CH3)3-C6H2CH20 er omtalt i EP-B-0033094 og som "Compound No. 49" i Kaminski et al, J. Med. Chem.

vol. 28, 876-892,1985. Ifølge den siste publiaksjonen viser imidlertid ikke forbindelsen noen gunstige trekk når den testes som en inhibitor for mavesyresekresjonen.

For en oversikt over farmakologien til mavesyrepumpen (H+, K<+->ATPase) se Sachs et al

(1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305.

Det har overraskende vist seg at forbindelser av formel I, som er substituerte imidazo-pyridinderivater hvor fenylgruppen er substituert med lavere alkyl i 2- og 6-stillingen, er_ særlig virksomme som inhibitorer for gastrointestinal H+, K<+->ATPase dg derved som inhibitorer for mavesyresekresjon.

Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt nye forbindelser som er kjennetegnet ved

at de har den generelle formel I:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, hvor

R<1> er CH3 eller CH2OH;

R<2> er lavere alkyl;

R<3> er lavere alkyl;

R<4> er H eller halogen;

R<5> er H, halogen eller lavere alkyl;

XerNHellerO.

Foretrukne og fordelaktige trekk ved forbindelsene av formel I og foretrukne slike forbindelser fremgår fra de medfølgende krav 2-19.

Som angitt heri angir betegnelsen "lavere alkyl" en rett eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4, karbonatomer. Eksempler på "lavere alkyl" omfatter metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, t-butyl og rett- og forgrenet pentyl og heksyl. Fortrinnsvis betyr "lavere alkyl" metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl og t-butyl.

Betegnelsen "halogen" omfatter fluor, klor, brom og iod.

Både rene enantiomerer, racemiske blandinger og ulike blandinger av to enantiomerer omfattes av omfanget av oppfinnelsen. Det vil forstås at alle mulige diastereomere former (rene enantiomerer, racemiske blandinger og ulike blandinger av to enantiomerer) omfattes av omfanget av oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter også derivater av forbindelser av formelen I som har den biologiske virkningen av forbindelsene ifølge formel I.

Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene oppnås sluttproduktene av formel I enten i nøytral eller saltform.Både den frie basen og saltene av disse sluttprodukter omfattes sr omfanget av oppfinnelsen.

Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelsene kan på i og for seg kjent måte overføres til den frie basen ved anvendelsen av basiske midler slik som alkali eller ionevekser. Den frie basen som oppnås kan også danner salter med organiske og uorganiske syrer.

Ved fremstillingen av syreaddisjonssalter, anvendes fortrinnsvis slike syrer som danner passende terapeutiske aksepterbare salter. Eksempler på slike syrer er hydrogenhalogen-syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, alifatiske, alicykliske aromatiske og heterocykliske karboksyl eller sulfonsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, askorbin-syre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, p-hydroksybenzosyre, embonsyre, metansuifonsyre, etansuifbnsyre, hydroksyetansulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre eller naftalensulfonsyre.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de som har formelen I hvor R<2> er CH3

eller CH2CH3; R<3> er CH3 eller CH2CH3; R<4> er H, Br, Cl eller F; og R<5> er H, CH3, Br, Cl eller F, mer foretrukket H, CH3 eller F.

Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: • 8-(2,6-dimetylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin; • 8-(2,6-dimetylbenzylamino)-3-hydroksymetyl-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridin; • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin; • 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-3-hydroksymetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin; • 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-3-hydroksymetylimidazo[ 1,2-a]pyridin; • 8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-2,3,6-trimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin; • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-klorbenzylamino)imdazo[l,2-a]pyridin; • 2,6-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroksymetylimidazo[ 1,2-a]pyridin; • 8-(2,6-dietylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l ,2-a]pyridin; • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-l ,3,6-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin; • 8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzyloksy)-3-hydroksymetyl-1 -metylimidazo[ 1,2-a]pyridin; • 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-hydroksymetylimidazo[ 1,2-a]pyridin; • 2,6-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylamino)-3-hydroksymetylimidazo[l,2-ajpyridin; • 8-(2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylamino)-2,3,6-1rimetylimidazo[l,2-a]pyri Fremstilling

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også de følgende fremgangsmåter A, B, C, D og E for fremstillingen av forbindelser av den generelle formel I, og disse er beskrevet i det nedenstående.

Fremgangsmåte A

Fremgangsmåte A for fremstilling av forbindelser av den generelle formel I omfatter de følgende trekk:

Forbindelser av den generelle formel U

hvor X<1> er NH2 eller OH og R<1> og R<5> er som angitt i formel I, omsettes med forbindelser av den generelle formel III

hvor R<2>, R3 og R<4> er som angitt i formel I og Y er en avspaltningsgruppe, slik som halogenid, tosyloksy eller mesyloksy, til forbindelser av formel I.

Det er hensiktsmessig å utføre denne reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel aceton, aeetinitril, dimetoksyetan, metanol, etanol og dimetylformamid med» eller uten en base. Basen er f.eks et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd; et alkalimetallkarbonat, slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin, slik som trietylamin.

Fremgangsmåte B

Fremgangsmåte B for fremstilling av forbindelser av den generelle formel I, hvor X er NH, omfatter de følgende trinn:

Forbindelser av den generelle formel IV

hvor R<1> og R<5> er som angitt i formel I, omsettes med forbindelser av den generelle formel V hvor R<2>, R3 og R<4> er som angitt i formel I, i nærvær av en Lewis-syre, f.eks sirikklorid, til forbindelser av formelen VI

hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt i formel I, hvoretter forbindelsene av den generelle formel VI reduseres, f.eks ved å anvende natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, til forbindelser av den generelle formel I hvor X er NH. Omsetningene kan utføres under vanlige betingelser i et inert løsningsmiddel, f.eks metanol eller etanoi.

Fremgangsmåte C

Fremgangsmåte C for fremstilling av forbindelser av den generelle formel I, hvor R<1> er CH2OH, omfatter de følgende trinn:

Forbindelser av den generelle formel VU

hvor X<1> er NH2 eller OH og R5 er som angitt i formel I, omsettes med forbindelser av den generelle formel III hvor R<2>, R<3> og R<4> er som angitt i formel I og Y er en avspaltningsgruppe, slik som halogenid, tosyloksy eller mesyloksy, til forbindelser av formelen VIU

hvor R<2>, R<3>, R<4>, R5 og X er som angitt i formel I.

Det er hensiktsmessig å utføre denne omsetningen i et inert løsningsmiddel, f.eks aceton, acetonitril, dimetoksyetan, metanol, etanol og dimetylformamid med eller uten base. Basen er f.eks et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; et alkalimetallkarbonat, slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin, slik som trietylamin.

Reduksjon av forbindelser av den generelle formel VEU, f.eks ved å anvende litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran eller eter gir forbindelser av den generelle formelen I, hvor R<1> er CH2OH.

Fremgangsmåte D

Fremgangsmåte D for fremstilling av forbindelser av den generelle formel I, hvor R<1> er CH2OH og X er NH omfatter de følgende trinn: Forbindelser av formelen IX hvor R<5> er som angitt i formel I, omsettes med forbindelser av den generelle formelen V hvor R<2>, R3 og R<4> er som angitt i formel I, i nærvær av en Lewis-syre, f.eks sinkklorid, til forbindelser av formelen VI v hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt formel I, hvoretter forbindelsene av den generelle formel X reduseres, f.eks ved anvendelse av natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, til forbindelser av den generelle formel XI

hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt i formel I. Omsetningene kan utføres under vanlige betingelser i et inert løsningsmiddel, f.eks metanol eller etanol.

Reduksjon av forbindelsene av den generelle formel XI, f.eks ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran eller eter gir forbindelsene av den generelle formel I hvor R<1> er CH2OH og X er NH.

Fremgangsmåte E

Kondensasjon av forbindelser av den generelle formel XII

hvor R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som angitt i formel I, med a-halogenkarbonylmellomprodukter av den generelle formelen CH3COCH(Z)COOCH2CH3 hvor Z er Br eller Ci, i et mert løsningsmiddel, f.eks acetonitril eller etanol, resulterer i dannelsen av forbindelser av den generelle formelen XIII hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt i formel I

Reduksjon av forbindelsen av den generelle formel XIH, f.eks ved anvendelse åv litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran eller eter gir forbindelser av den generelle formelen I, hvor R<1> er CH2OH og X er O.

Medisinsk anvendelse

Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen vedrører forbindelser av formel I ved anvendelse i terapi, særlig for anvendelse mot gastrointestinale, inflammatoriske sykdommer. Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse av formel I ved fremstillingen av et medikament for inhibering av mavesyresekresjon, eller for behandling av gastrointestinale, inflammatoriske sykdommer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen kan således anvendes for å forebygge og behandle gastrointestinale, inflammatoriske sykdommer, og mavesyre-relaterte sykdommer hos pattedyr, som omfatter mennsket, slik som gastritt, mavesåre, duodenal-sår, refluksøsofagitt og Zollinger-Ellison-syndrom. Dessuten kan forbindelsene anvendes for behandling av andre gastrointestinale sykdommer hvor det er ønskelig med en gastrisk antisekretorisk virkning, f.eks hos pasienter med gastrinoma, og hos pasienter med akutt øvre gastrointestinai blødning. De kan også anvendes hos pasienter som er i intesivpleie, og pre- og postoperativt for å forhindre syreaspirasjon og stress-ulcerasjon.

Den typiske daglige dosen av den virksomme forbindelsen varierer over et bredt område og vil være avhengig av forskjellige faktorer slik som f.eks det individuelle behovet til hver pasient, administrasjonsmåten og sykdommen. Vanligvis vil orale og parenterale doser være i området 5 til 1000 mg per dag virksom substans.

Farmasøytiske formuleringer

Enda et ytterligere trekk ved oppfinnelsen vedrører farmasøytiske formuleringer som inneholder minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et terapeutisk akseptabelt salt derav som virksom bestanddel.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i formuleringer sammen med andre virksomme bestanddeler, f.eks antibiotika slik amoxicillin.

For klinisk anvendelse formuleres forbindelsene ifølge oppfinnelsen til farmasøytiske formuleringer for oral, rektal, parenteral eller andre administreirngsmåter. Den farma-søytiske formuleringen inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk aksepterbare bestanddeler. Bæreren kan være i form av en fast, viskøs eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater er en ytterligere oppfinnelsegjenstand. Vanligvis er mengden av de virksomme forbindelsene mellom 0,1-95 vekt-% av preparatet, fortrinnsvis mellom 0,1-20 vekt-% i preparatene for parenteral anvendelse og fortrinnsvis mellom 0,1 og 50 vekt-% i preparater for oral administrering.

Ved fremstillingen av farmasøytiske formuleringer som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i form av doseenheter for oral administrering kan den valgte forbindelsen blandes med faste, pulveriserte bestanddeler, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin eller andre egnede bestanddeler, så vel som sprengningsmidler og smøremidler slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumstearylfumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen prosesseres deretter til granulater eller presses til tabletter.

Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler som inneholder en blanding av den virksomme forbindelsen eller forbindelser ifølge oppfinnelsen, vegetabilsk olje, fett eller andre egnede vehikler for myke gelatinskapsler. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den virksomme forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den virksomme forbindelsen i kombinasjon med faste pulveriserte bestanddeler slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin.

Doseenheter for rektal administrasjon kan fremstilles (i) i form av stikkpiller som inneholder den virksomme substans blandet med en nøytral fettbasis; (ii) i form av en gelatinrektalkapsel som inneholder den virksomme substansen i en blanding med en vegetabilsk olje, parafinolje eller andre passende vehikler for gelatinrektalkapsler; (iii) i form av en ferdig laget mikroenema; eller (iv) i form av en tørr mikroenemaformulering som skal rekonstitueres i et egnet løsningsmiddel like før administrering.

Flytende preparater for oral administrering kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks løsninger eller suspensjoner som inneholder fra 0,1 til 20 vekt-% av den virksomme bestanddelen og det resterende som består av sukker eller sukker-alkoholer og en blanding av etanol, vann, glyserol, propylenglykol og polyetylenglykol. Om ønsket kan slike flytende preparater inneholde fargemidler, smaksstoffer, sakkarin

og karboksymetylcellulose eller andre fortykningsmidler. Flytende preparater for oral administrering kan også fremstilles i form av et tørt pulver som skal rekonstitueres med et egnet løsningsmiddel før bruk.

Løsningen for parenteral administrering kan fremstilles som en løsning av en

forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk, akseptabelt løsningsmiddel,

fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,1 % til 10 vekt-%. Disse løsninger kan også inneholde stabiliserende bestanddeler og/eller buffringsbestanddeler og fordeles i enhetsdoser i form av ampuller eller små glass. Løsninger for parenteral administrering kan også fremstilles som et tørt preparat som skal rekonstitueres med et egnet løsnings-middel som er laget på bestilling før bruk.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i formuleringer sammen med

andre virksomme bestanddeler, f.eks for behandlingen eller profylakse av tilstander som omfatter infeksjon av Heliobacter pylori i gastrisk mucosa hos mennesket. Slike andre virksomme bestanddeler kan være antimikrobielle midler, særlig:

• p-laktam-antibiotika slik som amoxillin, ampicillin, cefalotin, cefaclor eller cefixim; • makrolider slik som erytromycin eller klaritromycin; • tetracykliner slik som tetracyklin eller doxycyklin; • aminoglykosider slik som gentamycin, kanamycin eller amikacin; • kinoloner slik som norfloxaxin, ciprofloxacin eller enoxacin;

• andre slike som metronidazol, nitrofurantoin eller kloramfenikol; eller

• preparater som inneholder vismutsalter slik som vismutsubsitrat, vismutsubsalicylat, vismutsubkarbonat, vismutsubnitrat eller vismutsubgallat.

EKSEMPLER

1. FREMSTILLING AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN

Eksempel 1. 1

Syntese av 8-( 2, 6- dimetylbenzylamino)- 2, 3, 6- trimetylimidazo[ l, 2- a] pyridinhydroklorid

En omrørt blanding «v o-amino-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin (0,9 g, 5,1 mmol), sink(n)-klorid (0,84 g, 6,2 mmol) og 2,6-dimetylbenzaldehyd (0,83 g, 6,2 mmol) i metanoi (50 mi) ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (0,39 g, 6,2 mmol) og ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk og resten ble oppløst i metylenklorid og 2 M natriumhydroksyd (40 ml). Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk.

Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på silikagel, ved anvendelse av a) etylacetatmetylenklorid (1:2) og b) metanol:metylenklorid (1:20) som elueringsmiddel. Det oljeaktige produktet ble oppløst i dietyleter, behandlet med dietyleter/HCl og det utfelte saltet ble filtrert fra, og man får 0,6 g (36 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,40 (bs, 1H), 7,95-7,15 (m, 4H).

Eksempel 1. 2

Syntese av 2, 3- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetylbenzylamino)- 6- lfuorimidazo[ 1, 2- aJpyridin

En omrørt blanding av 8-arnino-2,3-dimetyl-6-fluorimidazo[l,2-a]pyridin (0,16 g, 0,89 mmol), sink(II)-klorid (0,14 g, 1,04 mmol) og 2,6-dimetylbenzaldehyd (0,14 g, 1,04 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (0,065 g, 1,04 mmol) og ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble tilsatt til 0,5 M NaOH (20 ml) og de utfelte faste stoffene filtrert fra og renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved anvendelse av metanol :metylenklorid (1:10) som elueringsmiddei. Krystailisering fra petroleumeter ga 0,1 g (38 %) av tittelfoibindelsen.

^NMR (300 MHz, CDC13): 8 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (dd, 1H), 7,0-7,20 (m, 4H).

Eksempel 1. 3

Syntese av 2, 3- dimetyl- 8-( 2, 6- dietylbenzylamino)- imidazo[ 1, 2- aJpyridin

8-ammo-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (0,33 g, 2,0 mmol) og 2,6-dietylberizaldehyd (0,36 g, 2,2 mmol) ble oppløst i metanol (7 ml). Det ble tilsatt ZnCl2 (0,30 g, 2,2 mmol) og deretter NaBH3CN (0,14 g, 2,2 mol) i små porsjoner og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under argon i 3 timer, avkjølt og deretter helt over en vandig 1 M NaOH løsning (10 ml). Den resulterende, gule suspensjonen ble ekstrahert med DCM (3 x 25 ml) og de sammenslåtte organiske løsningene ble vasket med saltløsning, tørket-~ over Na2SC«4 og deretter fjernet. Den oljeaktige resten (0,4 g) ble renset ved flashkromatografi (DCM-EtOAc 0 % - 20 % EtOAc) og man får 0,34 g. Behandling av dette oljeaktige produktet med heksan (2 ml) ga 0,14 g (23 %) av gråhvite krystaller.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,2-7,4 (2H, m), 7,1 (2H, d), 6,7 (1H, t), 6,2 (1H, d), 4,8 (1H, b), 4,4 (2H, d), 2,7 (4H, q), 2,3 (6H, to singletter), 1,2 (6H, t).

Eksempel 1. 4

Syntese av 8-( 2, 6- dimetylbenzylokso)- 3- hydroksymetyl- 2-( metylimidazo[ 1, 2- aJpyridin

En blanding av 8-hydroksy-3-hydroksymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (0,89 g, 5,0 mmol) natriumkarbonat (1,5 g), natriumiodid (0,4 g), 2,6-dimetylbenzylklorid (0,7 g, 4,5 mmol) og aceton (60 ml) ble omrørt natten over. Det ble tilsatt mer natriumkarbonat (1,0

g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble suspendert i CH2Cl2/MeOH

(100:5) og filtrert. Vakuumfordampning av løsningsmidlet ga en rest som ble renset ved flashkromatografi ved eluering med CH2Cl2-MeOH (100:4) oppsamle fraksjonene og rekrystallisere fra CH2C12/CH3CN, og få 0,37 g av tittelforbindelsen.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,08 )m 1H), 7,0 (d, J =

7,6 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,83 (s,

2H), 2,4 (s, 6H), 2,28 (s, 3H).

Eksempel 1. 5

Syntese av 2, 3- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetylbenzylamino) imidazo[ 1, 2- aJpyridin

En blanding av 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (0,7 g, 4,34 mmol), natriumkarbonat (2,0 g), natriumiodid (0,3 g), 2,6-dimetylbenzylklorid (0,671 g, 4,34 mmol) og aceton (30 ml) ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vannfri NaHC03. Det organiske sjiktet ble adskilt og løsningsmidlet ble fordampet. Det urensede produktet ble renset ved flashkromatografi ved eluering med CH2Cl2/MeOH og man får 0,7 g av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H); 7,03 (d, J = 7,7 hz, 2H), 6,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H=), 4,79 (br "t", 1H), 4,34

(d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,34 (s, 6H).

Eksempel 1. 6

Syntese av 2, 3- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetylbenzyloksy) imidazo[ 1, 2- aJpyhdin

En blanding av 8-hydroksy-2,3-dimetylirnidazo[l,2-a]pyridin (1,2 g, 7,41 mmol), 2,6-dimetylbenzylklorid (1,145, 7,41 mmol), natriumiodid (0,3 g), natriumkarbonat (2,0 g) og aceton (50 mi) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter tilsetningen av metylenklorid ble reaksjonsblandingen filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i CH2CI2, vasket med vandig NaHCC>3, tørket over Na2SC<4 og fordampet. Resten ble kromatografert over silisiumoksyd, eluert med CH2Cl2-MeOH (100:5), og man får 0,70 g av det ønskede produktet (fra etylacetat-eter).

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 3H), 6,73 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 6H).

Eksempel 1. 7

Syntese av 2, 3- dimetyl- 8-( 2- etyl- 6- metylbenzylamino) imidazo[ l, 2- a] pyridin

8-ammo-2,3-dimetylimidazo[l,2-aJpyridin (0,3 g, 1,86 mol) og 2-etyl-6-metylbenzylklorid (0,31 g, 1,84 mmol) ble oppløst i 5 ml dimetoksyetan. Det ble tilsatt kaliumiodid (0,2 g, 1,2 mmol) og Na2C03 (0,3 g, 2,8 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av metylenklorid og etylacetat (60:40) som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 230 mg (42 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 1,22 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,70 (q, 2H),

4,35 (d, 2H), 4,81 (t, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,73 (t, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,24 (d, 1H).

Eksempel 1. 8

Syntese av 6- brom- 2, 3- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetylbenzylamino) imidazo[ l, 2- a] pyridin

En blanding av 8-amino-6-brom-2,3-dimetylirnidazo[l,2-a]pyridin (1,2 g, 5,0 mmol), 2,6-dimetylbenzylklorid (0,772 g, 5,0 mmol), natriumkarbonat (0,8 g), natriumiodid (0,2 g og aceton (45 ml) ble omrørt natten over. Det ble tilsatt mer 2,3-dimetylbenzylklorid (0,285 g) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Etter tilsetning av aceton ble reaksjonsblandingen filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i CH2CI2, vasket med NaHC03, tørket over Na2SC>4 og fordampet. Råproduktet ble oppløst i etylacetat og ble tilsatt petroleumseter. Filtrering over fordampning av løsningsmidlet ga en rest som ble rekrystallisert fra etylacetat, man får 1,45 g av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,37 (d, J = 1,5 Hs, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,04 (d, J 7,5 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,88 ("t", 1H), 4,33 (d, J = 4,13 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

Eksempel 1. 9

Syntese av 8-( 2, 6- dimetylbenzylamino)- 3- hydroksymetyl- 2- metylimidazo[ l, 2- a] pyridin

En oppløsning av vitride (40 ml, 136 mmol) i toluen (25 ml) ble tilsatt dråpevis til en nitrogenspylt løsning av 3-karboetoksy-8-(dimetylbenzylamino)-2-metylimidazo[l,2-a] pyridin (8,0 g, 23,17 mmol) i toluen (100 ml). Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 105 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og stoppet ved tilsetning av vann (36 ml). Blandingen ble filtrert og det organiske sjiktet ble vasket med vandig NaHCC>3, tørket over Na2S04 og konsentrert. Det ble tilsatt acetonitril (20 ml) og produktet ble oppnådd ved filtrering. Det krystallinske produktet ble vasket to ganger med acetonitril og tørket i vakuum. Utbytte 5,6 g.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,58 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,15-7,1 (m, 1H), 7,05 (d, J =

7,1 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,84 (br t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,8 s, 2H), 4,35 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,2 (s, 3H).

Eksempel 1. 10

Syntese av 6- klor- 2, 3- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetylbenzylamino) imidazo[ l, 2- a] pyridin

En blanding av 8-amino-6-klor-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (0,894 g, 4,57 mmol), 2,6-dimetylbenzaldehyd (0,77 g, 5,7 mmol), ZnCl2 (1,08 g, 7,92 mmol), NaB(CN)H3 (0,36 g, 5,7 mmol) og MeOH (35 ml) ble oppvarmet i 3,5 timer. Det bie tilsatt mer 2,6-dimetylbenzaldehyd (0,25 g i 4 ml MeOH), ZnCl2 (0,55 g) og NaB(CN)H3 (0,35 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Deretter opparbeidet ved tilsetning av 1 M NaOH (150 ml), og vann (50 ml), etterfulgt av ekstraksjon av blandingen med CH2C12, tørking, og fordampning av løsningsmidlet ga en fast rest. Det urensede produktet ble oppløst i etylacetat og ble tilsatt eter. Filtrering og fordampning av løsningsmidlet ga en rest som ble rekrystallisert fra etylacetat, og man fåi 0,52 g produkt.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,15-7,1 (m, 1H), 7,04 (d, J = 12 Hz, 2H), 6,2 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,89 (br "t", 1H), 4,33 (d, J = 4 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Eksempel 1. 11

Syntese av 2, 3- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzylamino) imidazo[ 1, 2- aJpyridin

8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (0,5 g, 3,1 mmol) ble oppløst i acetonitril (6

ml). Til løsningen ble tilsatt 2,6-dimetyl-4-fluorbenzylbromid (0,67 g, 3,1 mmol) og kaliumkarbonat (0,47 g, 3,4 mmol). Blandingen bie oppvarmet under tilbakeløp i 16

timer. Det ble tilsatt metylenklorid (12 ml) og en natriumkloridløsning (20 ml). Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det urensede produktet ble renset ved kromatografi (etylacetat:petroleumseter 1:1). Det ble oppnådd 400 mg av tittelforbindelsen som et fast stoff.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 2,3 (s, 6H), 2,3 (s, 6H), 4,2 (d, 2H), 4,65 (b, 1H), 6,15

(d, 1H), 6,65-6,75 (m, 3H), 7,2 (d, lFf).

Eksempel 1. 12

Syntese av 2, 6- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetylbenzylamino)- 3- hydroksymetylimidazo[ l, 2- a] pyridin

En løsning av 3-karboksy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylammo)imidazo[l,2-a] pyridin (0,4 g, 1,1 mmol) i 10 ml toluen ble avkjølt med isvann, etter 30 minutter ble tilsatt Red-AL 65 % i toluen (2,1 g, 6,6 mmol). Løsningen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. 10 ml Rochelle-saltløsning (natriumkaliumtartrattetrahydrat, 35 g/ 20 ml vann) ble tilsatt dråpevis, det ble tilsatt 10 ml toluen, det organiske sjiktet ble adskilt og vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel diklormetan:metanol 9:1, som gir 0,21 g (62 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 1,65 (s, 1H), 2,30 (d, 6H), 2,38 8s, 6H), 4,37 (d, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,40 (s, 1H).

Eksempel 1. 13

Syntese av 2, 6- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzylamino)- 3- hydroksymetylimidazo [ 1, 2- aJpyhdin

En løsning av 0,4 g (1,1 mmol) 3-karboetoksy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-imdazo[l,2-a]pyridin i iO mi toiuen ble avkjølt med isvann, (2,1 g, 6,6 mmol). I løpet av 30 minutter ble tilsatt Red-Al 65 % i toluen. Løsningen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. 10 ml Rochelle-saltløsning, (35 g natriumkaliumtartrattetrahydrat/250 ml vann) ble dråpevis tilsatt, det ble tilsatt 10 ml toluen, det organiske sjiktet ble adskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk.

Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel diklormetan: metanol 95:5, som gir 0,3 (83 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 2,26 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 4,28 (d, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,42 (s, 1H).

Eksempel 1. 14

Syntese av 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzylamino)- 2, 3, 6- trimetylimidazof1, 2- aJpyridin-hydroklorid

En omrørt blanding av 8-arnino-2,3,6-trimetylirnidazo[l,2-a]pyridin (0,5 g, 2,85 mmol), 2,6-dimeryi-4-fiuorbenzyibromid (0,7 g, 3,4 mmol), kaiiumkarbonat (0,6 g, 4,6 mmol), natriumiodid (0,1 g), 15 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten ble oppløst i diklormetan og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset under kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel heksan:etylacetat 2:1. Oljeproduktet ble oppløst i dietyleter, behandlet med dietyleter/HCl og utfelte saltet ble filtrert fra, og man får 0,55 g (56 %) av tittelforbindelsen.

<!>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 2,22 (s, 3H), 2,30 (d, 12H), 4,23 (d, 2H), 4,68 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,00 (s, 1H).

Eksempel 1. 15

Syntese av 2, 3- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetyl- 4- klorbenzylamino) imidazo[ l, 2- aJpyridin

En blanding av 4-klor-2,6-dimetylbenzylbromid og 2-klor-4,6-dimetylbenzylbromid (1,1 g, 4,68 mmol) og 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (4,65 mmol) ble oppløst i 15 mi dimetoksyetan. Det bie tilsatt kaiiumiodid (0,5 g, 3,0 mmol) og Na2CC"3 (1 g, 9,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet i 4 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Produktet ble eluert med en blanding av metylenklorid og etylacetat (70:30). Det ble oppnådd 70 mg av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 2,35 (s, 6H), 4,29 (d, 2H), 4,74 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,25 8d, 1H).

Eksempel 1. 16

Syntese av 2, 6- dimetyl- 8-( 2- etyl- 6- metylbenzylamino)- 3- hydroksymetylimidazo[ l, 2- a] pyridin

3-karboetoksy-2,6-dimetyl-8-(2-et^ (1,0 g, 2,8 mmoi) bie tilsatt tii tetrahydrofuran (25 mi) og bie omrørt ved +5°C. Litiumaluminiumhydrid (0,5 g, 13 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 1,5 timer slik at temperaturen holdt seg under +10°C. Etter omrøring av blandingen ved værelsestemperatur i ytterligere 1 time, ble dråpevis tilsatt 0,5 ml vann, etterfulgt av 0,5 ml av 15 % natriumhydroksyd og deretter 1,5 ml vann. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og vasket godt med tetrahydrofuran og metylenklorid. Filtratet og vaskevæskene ble slått sammen og tørket og løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over natriumsulfat, fordampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat:metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fra petroleumsetendietyleter (1:1), ga 0,37 g (41 %) av tittelforbindelsen.

^-NMR (300 MHz, CDC13) 8 1,25 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,35 8d, 2H), 4,75 8bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,15 8s, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,40 (s, 1H).

Eksempel 1. 17

Syntese av 8-( 2, 6- dietylbenzylamino)- 2, 6- dimetyl- 3- hydroksymetylimidazo[ 1, 2-a] pyridin

En løsning av 3-karboetoksy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)imidazo[l,2-a] pyridin (1,75 g, 4,6 rnniol) i 30 ml tetrahydrofuran ble behandlet med lidurnaluhninium-hydrid (0,7 g, 18,5 mmol) ved værelsestemperatur i løpet av 3,5 timer. Omsetningen var avsultet etter 4 timer og ble stoppet omhyggelig ved dråpevis tilsetning av vann (0,7 ml), vandig natriumhydroksyd (0,7 ml, 15 %) og igjen vann (2 ml). Blandingen ble ekstrahert med kloroform og det organiske sjiktet ble konsentrert. Resten ble rekrystallisert i etanol og det hvite, krystalliske produktet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket i vakuum, som gir 1,5 g (96 %) utbytte.

^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 1,23 (t, 6H), 1,99 (s, 1FI), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,73 (q, 4H), 4,34 (d, 2H), 4,80 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,40 (s, 1H).

Eksempel 1. 18

Syntese av 8-( 2, 6- dietylbenzylamino)- 2, 3, 6- trietylimidazof1, 2- aJpyridin

En omrørt blanding av 8-amino-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin (0,5 g, 2,8 mmol), 2,6-dietylbenzaldehyd (0,7 g, 4,3 mmol) og sink(H)klorid (0,44 g, 3 mmol) i 50 ml metanol ble behandlet med natriurncyanoborhydriu (0,19 g, 3 mmol) og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk og resten ble oppløst i diklormetylen og vann. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silikagel først med diklormetylen og deretter med diklormetylen:etylacetat (1:1) som gir 0,42 g av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 1,25 (t, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,30 8s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,71 (q, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,84 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,04-7,23 (m, 4H)

Eksempel 1, 19

Syntese av 8-( 2- etyl- 6- metylbenzylamino)- 2, 3, 6- trimetylimidazo[ 1, 2- aJpyridin

En omrørt blanding av 8-amino-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin (0,5 g, 2,8 mmol), 2-etyl-6-metylbenzaldehyd (0,45 g, 3 mmol) og sink(n)klorid (0,4 g, 3 mmol) i 50 ml metanol bie behandlet med natriumcyanoborhydrid (0,19 g, 3 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk og resten ble oppløst i diklormetylen og vann. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silikagel med diklormetylen:metanol (10:1), som gir 0,28 g (33 %) av tittelforbindelsen.

^-NMR (300 MHz, CDC13) 5 1,22 (t, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (s, 3H),

2,72 (q, 2H), 4,33 8d, 2H), 4,77 (s, 1H), 6,08 8s, 1H), 7,03-7,19 (m, 4H).

Eksempel 1. 20

Syntese av 8-( 2, 3, 6- dimetyl- 4- fluorbenzyloksy)- 3- hydroksymetyl- 2- metylimidazo[ 1, 2-a] pyridin

Litiumaluminiumhydrid (0,31 g, 8,4 mmol) ble tilsatt til tetrahydrofuran (30 ml) og 3-karboetoksy-8-(2,6-dimctyl-4-fluorbenzyloksy)-2-mctylirnidazo[l,2-a]p>Tidin (1,5 g, 4,2 mmo) oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Det ble dråpevis tilsatt 0,31 ml vann, etterfulgt av 0,31 ml 15 % natriumhydroksyd og deretter 0,93 ml vann. De faste stoffene ble fjernet under filtrering og vasket godt med metanol:metylenklorid (1:1). Filtratet og vaskevæskene ble slått sammen og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenkloird:metanol (9:1) som elueringsmiddel. Behandling av resten med acetonitril ga 0,9 g (69 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 4,85 (d, 2H), 5,1 (t, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,8-7,05 (m, 4H), 7,95 (d, 1H).

Eksempel 1, 21

Syntese av 6- brom- 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzylamino)- 3- hydroksymetyl- 2-metylimidazof1, 2- aJpyridin

LiBH (70 mg) bie tilsatt i porsjoner og i iøpet av 4 timer til en iøsning av 6-brom-3-karboetoksy-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylarnino)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (100 mg, 0,23 mmol) i THF som var oppvarmet under tilbakeløp. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av fortynnet HC1 og tilsatt metylenklorid. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved anvendelse av metylenklorid:etylacetat (100:10) som elueringsmiddel, som gir 40 mg (44 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 8 7,72 (s, lh), 6,75 (d, 2h), 6,35 (s, h), 4,9 (t, lh), 4,8 (s, 2h), 4,3 (d, 2h), 2,35 (s, 6h), 2,25 (s, 3h).

Eksempel 1. 22

Syntese av 2, 6- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetylbenzyloksy)- 3- hydroksymetylimidazo[ l, 2- a] pyridin

En blanding av vitrid (3 ml, 1,02 mmol) i toluen (3 ml) ble tilsatt dråpevis til en nitrogenrenset oppløsning av 3-karboetoksy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloksy) imidazo[l,2-a]pyridin (0,68 g, 1,93 mmol) i toluen (15 ml). Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur. 12 timer og 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjøll lii 0°C og sloppet ved tilsetning av vann (6 ml). Det ble tilsatt metylenkloird/metanol og reaksjonsblandingen ble filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved anvendelse av metylenkloird:metanol (100:5) som elueringsmiddel, som gir 0,35 g (58 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDCls): 5 7,65 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Eksempel 1, 23

Syntese av 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzylamino)- 3- hydroksymetyl- 2- metylimidazo[ 1, 2-djpyridin

En løsning av 0,6 g (1,7 mmol) 3-karboetoksy-8-(2,6-dimetyl-4-fiuorberizylamino)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin i 30 ml toluen ble avkjølt med isvann. I løpet av 30 minutter ble tilsatt Red-Al 65 % 2,1 g (6,6 mmol) i toluen. Løsningen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. 25 ml Rochelle-saltløsning, (35 g natriumkaliumtartrattetrahydrat/

250 ml vann) ble dråpevis tilsatt og det organiske sjiktet ble adskilt. Vannsjiktet ble vasket med metylenklorid og ble adskilt. De sammenslåtte organiske løsningsmidler ble tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel diklormetan:metanol 95:5, som gir 0,42 g, (79 %) av titelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 8 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 4,30 (d, 2H), 4,75 (s, 2H),

4,85 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,70-6,80 (m, 3H), 7,55 (d, 1H)

Eksempel 1. 24

Syntese av 2, 6- dimetyl- 8-( 2- etyl- 4- fluor- 6- metylbenzylamino)- 3- hydroksymetyl-imidazof1, 2- aJpyridin

lii en blanding av LiAlfL, (0,08 g, 2,1 mmoi) i tetrahydrofuran (15 mi) ble tilsatt 3-karboetoksy-2,6-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylammo)imidazo[l,2-a]pyridin (0,4 g, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml). Etter omrøring av blandingen ved værelsestemperatur i 4 timer, ved dråpevis tilsatt 0,1 ml vann, etterfulgt av 0,1 ml 15 % natriumhydroksyd og deretter 0,3 ml vann. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og vasket godt med tetrahydrofuran. Filtratet og vaskevæskene ble slått sammen og tørket og løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid:metanol (9:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fra acetonitril ga 0,32 g (89 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 8 1,2 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,75 (bs, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).

Eksempel 1. 25

Syntese av 8-( 2- etyl- 4- fluor- 6- metylbenzylamino)- l, 3, 6- trimetylimidazo[ l, 2- a] pyridin

8-airu^o-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin (0,38 g, 2,16 mmol) og 2-etyl-4-fluor-6-metyibenzyibromid (0,50 g, 2,16 mmol) ble oppløst i 10 ml dimetoksyetan. Det ble tilsatt kaliumiodid (0,2 g, 1,2 mmol) og Na2C03 (0,4 g, 3,8 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av metylenklorid og etylacetat (60:40) som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 203 mg (29 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 5 1,21 (t, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,68 (t, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,73-6,80 (m, 2H), 7,05 (s, 1H).

Eksempel 1. 26

Syntese av 2, 3- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzyloksy) imidazo[ 1, 2- aJpyridin

2,3-dimetyl-8-hydroksyimidazo[l,2-a]pyridiri (1,7 g, 10 mmol) 2,6-dimetyl-4-fiuorbenzyibromid (2,3 g, 10 mmol), natiiumiodid (0,5 g, 0,3 mol) og natiiumkarbonat (2,6 g, 28 mmol) ble tilsatt til aceton (75 ml) blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Det ble tilsatt metylenklorid og blandingen ble filtrert og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid:etylacetat (1:2) som elueringsmiddel, ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver. (0,85 g, 28 %)

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 6 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 9H), 5,15 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,68-6,75 (m, 3H), 7,46 (d, 1H).

Eksempel 1. 27

Syntese av 2, 3- dimetyl- 8-( 2- etyl- 6- metylbenzyloksy) imidazo[ 1, 2- aJpyridin

2,3-dimetyl-8-hydroksyimidazo[l,2-a]pyridin (0,8 g, 5 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylklorid, natriumiodid (0,25 g, 1,7 mmol) og natriumkarbonat (1,2 g, 11 mmol) ble tilsatt til aceton (40 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Acetonet ble fordampet og resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Det organiske løsningsmidlet ble tørket og ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset to ganger med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av (a) metylenklorid: etylacetat (1:2), (b) metylenklorid:etylacetat (2:1), som elueringsmiddel, som gir tittelforbindelsen (0,02 g, 1,4 %).

^-NMR (300, MHz, CDC13): 6 1,2 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,74 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,45 (d, 1H).

Eksempel 1. 28

Syntese av 8-( 2- etyl- 6- metylbenzyloksy)- 3- hydroksymetyl- 2- metylimidazofl, 2- aJpyridin

Til en blanding av LiAlH» (0,08 g, 2,1 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt 3-karboetoksy-8-(2-etyl-6-metylbenzyloksy)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (1,0 g, 2,8 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml). Etter omrøring av blandingen ved værelsestemperatur i 2 timer, bie dråpevis tiisatt 0,2 mi vann, etterfulgt av 0,2 ml 15 % natriumhydroksyd og deretter 0,6 ml vann. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenkloird:metanol (9:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fra dietyleter ga 0,52 g (60 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 8 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H9, 2,75 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,85 (d, 1H).

FREMSTILLING AV MELLOMRPDOUKTER

Eksempel 2. 1

Syntese av 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzylbromid

En blanding av 3,5-dimetylfluorbenzen (5 g, 0,04 mol), paraformaldehyd (15 g), hydrobromidsyre (70 ml) (30 %) i eddiksyre) og eddiksyre (25 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4,5 timer. Til blandingen ble tilsatt vann og petroleumseter og det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet omhyggelig under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med petroleumeter som elueringsmiddel, som gir det ønskede produkt (3,7 g, 43 %).

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 8 2,5 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 6,75 (d, 2H)

Eksempel 2. 2

Syntese av 2- etyl- 6- metylbenzylklorid

2-etyl-6-metylbenzylalkohol (1,0 g, 6,67 mmol) ble oppløst i 10 ml metylenklorid. Det ble tilsatt tionylklorid (1,0 g, 8,5 mmol). Blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom 5 g silikagel. Filtratet ble fordampet. Det ble oppnådd 1,0 g (89 %) av tittelforbindelsen (olje).

'H-NMR (300, MHz, CDCI3): 8 1,29 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H).

Eksempel 2. 3

Syntese av 8- amino- 2, 3, 6- trimetylimidazo[ 1, 2- a] pyridin

Til en løsning av 2,3-diamino-5-metylpyridin (2,0 g, 16 mmol) i etanol (100 ml) ble det tilsatt 3-brom-2-butanon (2,4 g, 16 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under

tilbakeløp i 16 timer. Det ble tilsatt en ytterligere mengde av 3-brom-2-butanon (1,0 g,

6,7 mmol) og trietylamin (1,0 g, 9,9 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 2 timer. Etanolen ble fordampet under redusert trykk og resten ble behandlet med metylenklorid og en løsning av bikarbonat. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Den oljeaktige resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved anvendelse av metanohmetylenklorid (1:20) som« elueringsmiddel, som gir det ønskede produkt (1,05 g, 37 %).

'H-NMR (300, MHz, DMSO-d6): 5 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 5,45 (bs, 2H), 6,05 (s, lH), 7,20 (s, 1H).

Eksempel 2. 4

Syntese av 2- amino- 5- fluor- 3- nitropyridin

Til en løsning av 2-amino-5-fluorpyridin (8,6 g, 77 mmol) i kons. svovelsyre (40 ml) ble dråpevis tilsatt (30 min) rykende salpetersyre (2,35 ml, 77 mmol) ved en temperatur på +3°C. Reaksjonsblandingen bie omrørt ved værelsestemperatur i 1 time og ved +55°C i 1 time. Blandingen ble helt ned på is og nøytralisert med 10 M natriumhydroksyd og ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på silikagel, ved anvendelse av (i) metanol:metylenklorid (1:20) og (ii) dietyleter: petroleumeter (1:1) som elueringsmiddel, som gir tittelforbindelsen (0,44 g, 3,6 %).

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 6 6,65 (bs, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H)

Eksempel 2. 5

Syntese av 2, 3- diamino- 5- fluorpyridin

Til en løsning av 2-amino-5-fluor-3-nitropyridin (0,42 g, 2,3 mmol) og jernpulver (1,6

g, 28 mmol) i etanol (10 ml) ble tilsatt vann (0,5 ml, 28 mmol) og saltsyre (27 ul, 0,32 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Det ble tilsatt en ytterligere mengde av jernpulver (0,2 g, 3,6 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og fordampet under redusert løsningsmiddeltrykk, ga 0,3 g (100 %) av det ønskede produkt. 1 H-NMR (300, MHz, CDC13): 6 3,55 (bs, 2H), 4,1 (bs, 2H), 6,7 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H).

Eksempel 2. 6

Syntese av 8- amino- 2, 3- dimetyl- 6- fluorimidazo[ l, 2- a] pyridin

En blanding av 2,3-diamino-5-fluorpyridin (0,3 g, 2,4 mmol) og 3-brom-2-butanon (0,36 g, 2,4 mmol) i etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i metylenklorid og ble behandlet med en bikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med metanol :metylenklorid (1:20) som elueringsmiddel, som gir 0,16 g (37 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDC13): o 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,6 (bs, 2H), 6,2 (dd, IK), 7,2 (dd, 1H).

Eksempel 2.7

Syntese av 8- amino- 6- brom- 2, 3- dimetylimidazo[ l, 2- a] pyridin

En løsning av 2,3-amino-5-brompyridin (4,0 g, 21,29 mmol) og 3-brom-2-butan6n (3,7 g, 24,48 mmol) i etanol (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble det krystallinske produktet filtrert og vasket med etanol og eter. Krystallene ble oppløst i metylenklorid og nøytralisert med vandig NaHCC«3. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over Na2SO"4 og fordampet i vakuum. Utbytte 2,3 g.

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 5 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,5 (br s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H)

Eksempel 2. 8

Syntese av 3- karboetoksy- 8-( dimetylbenzylamino)- 2- metylimidazo[ l, 2- a] pyridin

En blanding av 8-amino-3-karboetoksy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (6,08 g, 27,74 mmol), 2,6-dimetylbenzylklorid (4,5 g, 29,13 mmol), natriumkarbonat (4,32 g, 43,7 mmol), natriumiodid (0,7 g) og aceton (120 ml) ble omrørt i 30 timer og det krystallinske produktet ble filtrert fra. Det oppnådde produkt ble oppløst i diklormetan, ble filtrert og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, som gir tittelproduktet (7,0 g)..

I H-NMR (300, MHz, CDC13): 8 8,66 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,16-7,1 (m, 1H), 7,05 (d, J = II Hz, 2H), 6,87 (t, J = 11 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,86 ("t", 1H), 4,4 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 1,4 (t, J = Hz, 3H).

Eksempel 2. 9

Syntese av 8- amino- 6- kior- 2, 3- dimetylimidazo[ l, 2- a] pyridin

En blanding av 2,3-diamino-5-klorpyridin (5,26 g, 36,64 mmol) og 3-brom-2-butanon (6,2 g, 41,06 mmol) i etanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble det krystallinske produktet filtrert og vasket med etanol og eter. Krystallene ble oppløst i metylenklorid og nøytralisert med vandig NaHCC>3. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over Na2SC>4 og fordampet i vakuum. Utbytte 3,0 g.

'H-NMR (300, MHz, CDCI3): 8 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,55 (br s, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).

Eksempel 2. 10

Syntese av 8- amino- 3- karboetoksy- 2, 6- dimetylimidazo[ l, 2- a] pyridin

En omrørt blanding av 2,3-diamino-5-metylpyridin (4,0 g, 32,5 mmol) og (5,9 g, 36,0 mmnn ptvlHrwnrptnarptnt i 7^ ml nhc ptanr»! hip nnnvarmpt nnHpr tilViat^lcm natt*»n over. Etanolen ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 2 M HC1 og vasket tre ganger med dietyleter, pH ble justert til 9 og ekstrahert tre ganger med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på slikagel med diklormetan:metanol 95:5 som elueringsmiddel, som gir tittelproduktet 2,0 g (28 %).

'H-NMR (300, MHz, CDC13): 5 1,42, (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).

Eksempel 2. 11

Syntese av 3- karboetoksy- 2, 6- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetylbenzylamino) imidazo[ 1, 2- a] pyridin

En omrørt blanding av 8-amino-2,6-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (1,2 g, 5,1 mmol), sink(n)klorid (0,84 g, 6,2 mmol) og 2,6-dimetylbenzaldehyd (0,84 g, 6,2 mmol) i 50 ml metanol ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (0,39 g, 6,2 mmol) og ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk og resten ble oppløst i diklormetan og 40 ml 2 M natriurnhydroksyd. Det organiske sjiktet bie adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel petroleumseter (40-60):isopropyleter 8:2, i utbytte på 0,8 g (44 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDCI3): 5 1,44 (t, 3H), 2,35 (d, 9H), 2,60 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,6 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,50 (s, 1H).

Eksempel 2. 12

Syntese av 3- karboetoksy- 2, 6- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetylbenzylamino) imidazo[ l, 2- a] pyridin

En omrørt blanding av 8-amino-2,6-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (1,2 g, 5,1 mmol), sink(U)klorid (0,84 g, 6,2 mmol) og 2,6-dimetylbenzaldehyd (0,84 g, 6,2 mmol) i 50 ml metanol ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (0,39 g, 6,2 mmol) og ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk og resten ble oppløst i diklormetan og 40 ml 2 M natriurnhydroksyd. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel petroleumseter (40-60):ispropyleter 8:2, i utbytte på 0,8 g, (44 %) av tittelforbindelsen. 1 H-NMR (300, MHz, CDC13): 5 1,44 (t, 3H), 2,35 (d, 9H), 2,60 (s, 3H), 4,33 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,6 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,50 (s, 1H).

Eksempel 1. 13

Syntese av 3- karboetoksy- 2, 6- dimetyl- 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzylamino) imidazo[ l, 2-a] pyridin

En omrørt blanidng av (1,1 g, 4,7 mmol) 8-amino-3-karboetoksy-2,6-dimetylimidazo [l,2-a]pyridin (1,2 g, 5,7 mmol) 2,6-dimetyl-4-lfuorbenzylbromid (1,0 g, 7,5 mmol) kaliumkarbonat og (0,1 g) natriumiodid i 15 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbake-løp natten over. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble resten oppløst i diklormetan og vasket med vann, det organiske sjikt ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel petroleumseter (40-60):isopropyleter 7:3, som gir 0,8 g (47 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDCI3): 5 1,42 (t, 3H), 2,36 (s, 9H), 2,62 (2, 3H),4,45 (d, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 8,55 (s, 1H).

Eksempel 2. 14

Syntese av 4- klor- 2, 6- dimetylbenzylbromid

4-klor-3,5-dimetylbenzen (1,42 g, 0,01 mol) og paraformaldehyd (0,31 g, 0,01 mol) ble tilsatt til 2 ml hydrogenbromid (33 %) i eddiksyre. Blandingen ble omrørt natten over ved +70°C. Reaksjonsblandingen ble helt ned på 25 ml vann og produktet ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske sjikt ble vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket (Na2S04) og fordampet. Det ble oppnådd 1,1 g produkt (olje). 'H-NMR spektret viser at stoffet var en blanding av tittelforbindelsen og 2-klor-4,6-dimetylbenzylbromid. Produktet ble anvendt som det var uten ytterligere rensing i neste syntesetrinn (eksempel 1.15).

'H-NMR (300, MHz, CDCI3): & 2,28 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 7,04 (s, 2H).

Eksempel 2. 15

Syntese av 3- karboetoksy- 2, 6- dimetyl- 8-( 2- etyl- 6- metylbenzylamino)- imidazo[ l, 2- a] pyridin

En blanding av 8-amino-3-karboetoksy-2,6-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (1,4 g, 6 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylaldehyd (0,9 g, 6,5 mmol), ZnCl2 (1,0 g, 7,4 mmol), NaB(CN)H3 (0,41 g, 6,5 mmol) og MeOH (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Det ble tilsatt mer ZnCl2 (0,2 f) og NaB(CN)H3 (0,1 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer. Det ble tilsatt trietylamin (2 ml) og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 10 minutter. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 1,1 g (50 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDCI3): 5 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,85 (bs, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,0-7,25 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).

Eksempel 2. 16

Syntese av 3- karboetoksy- 2, 6- dimetyl- 8-( 2, 6- dietylbenzylamino) imidazo[ l, 2- aj' pyridin

En omrørt blanding av 8-amino-3-karboetoksy-2,6-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (2,02 g, 8,6 mmol), sink(n)klorid (1,48 g, 10,8 mmol) og 2,6-dietylbenzaldehyd (2,17 g, 13,4 mmol) i 50 ml metanol ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (0,65 g, 10,3 mmol) og ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Blandingen fikk lov til å avkjøles og ble deretter helt ned på 80 ml 1 M natriurnhydroksyd. Den dannede utfelning ble filtrert fra og vasket med vann og deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel med diklor-metammetanol (95:5) som elueringsmiddel. Utbyttet var 2,1 g (64 %) av

tittelforbindelsen.

'H-NMR (300, MHz, CDCI3): 5 1,23 (t, 6H) 1,42 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,72 (q, 4H), 4,34 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 8,51 (s, 1H).

Eksempel 2. 17

Syntese av 3- karboetoksy- 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzyloksy)- 2- metylimidazo[ l, 2- a] pyridin

En blanding av 3-karboetoksy-8-hydroksy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (1,5 g, 6,8 mmol) 2,6-dimetyl-4-lfuorbenzylbromid (1,6 g, 7,5 mmol), natriumiodid (0,1 g), kaliumkarbonat (1,9 g, 13,6 mmol) og acetonitril (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i CH2CI2, vasket med vann, tørket over Na2SO"4 og fordampet. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd, eluert med heptamisopropyleter (1:2), som gir 2,0 (83 %) av det ønskede produkt.

'H-NMR (300, MHz, CDCI3): 5 1,45 (t, 311), 2,4 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,7-6,9 (m, 4H), 9,0 (d, 2H).

Eksempel 2. 18

Syntese av 8- amino- 6- brom- 3- karboetoksy- 2- metylimidazo[ 1, 2- aJpyridin

En blanding av 2,3-diamino-5-brompyridin (2,5 g, 13,31 mmol) og etyl-2-kloracetoacetat (2,41 g, 14,64 mmol) i 35 ml abs etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Etanolen ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i metylenklorid og nøytralisert med vandig NaHCO-3. Det organiske sjiktet ble adskilt, tørket og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid: metanol (100:3,5) som elueringsmiddel, som gir 1,55 g (39 %) av tittelforbindelsen!

'H-NMR (300, MHz, CDCI3): 6 8,9 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,6 (bs, 2H), 4,4 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).

Eksempel 2, 19

Syntese av 6- brom- 3- karboetoksy- 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzylamino)- 2- metylimidazo [ 1, 2- a] pyridin

En blanding av 8-araHio-6-brom-3-karboetoksy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (2,06 6,91 mmol), 2,6-dimetyl-4-lfuorbenzylbromid (1,05 g, 4,48 mmol), natriumiodid (0,45 g), natriumkarbonat (2,2 g) og aceton (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Det filtrerte materialet ble vasket med CH2CI2. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket og fordampet i vakuum. Resten ble suspendert i etanol/eter og filtrert, som gir 1,15 g (56 %) av tittelforbindelsen. 1 H-NMR (300, MHz, CDCI3): 5 8,85 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,9 (t, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 1,45 (t, 3H).

Eksempel 2. 20

Syntese a v 3-( 2, 6- uimelylbenzyluksy)- 5- metyl- 2- nitrpyridin

Til 0,52 g (8,02 mmol) 87 % KOH og 0,15 g q-iodid i 6 ml 95 % etanol ble tilsatt en løsning av 3-hydroksy-5-metyl-2-nitropyridin (1,2 g, 7,79 mmol) i 25 ml etanol. Til den resulterende suspensjon av kaliumsallet ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,6-dimetylbenzylklorid (1,24 g, 8,02 mmol) i 13 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time. Det ble tilsatt mer 87 % KOH (0,16 g) og 2,6-dimetylbenzylklorid (0,38 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 70 min. Blandingen ble filtrert og de uorganiske saltene ble vasket med etanol og metylenklorid. Det organiske sjiktet ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med vandig NaHC03, tørket og fordampet i vakuum. Resten ble suspendert i eter/isopropanol og filtrert, som gir 1,72 g (81 %) av tittelforbindelsen. 1 H-NMR (500 MHz, CDCI3) 6 7,94 8s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,4 (s, 6H).

Eksempel 2. 21

Syntese av 2- amino- 3-( 2, 6- dimetylbenzyloksy)- 5- metylpyridin

En blanding av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)-5-metyl-2-nitropyridin (1,9 g, 6,99 mol) jernpulver (6,4 g), konsentrert HC1 (0,15 ml), vann (1,5 ml) og 95 % etanol (35 ml) ble— oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over celite og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved anvendelse av metylenkloird:metanol (100:4) som elueringsmiddel, som gir 1,56 g (92 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 7,57 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,02

(s, 2H), 4,45 (bs, 2H), 2,4 8s, 6H), 2,25 (s, 3H).

Eksempel 2. 22

Syntese av 3- karboetoksy- 2, 6- dimetyl~ 8-( 2, 6- dimetylbenzyloksy) imidazo[ l, 2- a] pyridin

En blanding av 2-amino-3-(2,6-dimetylbenzyloksy)-5-metylpyridin (1,0 g, 4,13 mmol)

og etyl-2-kloracetoacetat (0,79 g, 4,55 mmol) i 20 ml abs. etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 19 timer. Det ble tilsatt mer etyl-2-kloracetoacetat (0,25 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 23 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vandig NaHC03. Det organiske sjikt ble tørket og fordampet under redusert trykk. Det urensede produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved anvendelse av metylenklorid: etylacetat (100:10) som elueringsmiddel, som gir 0,68 g (47 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (500 MHz, CDC13) 6 8,8 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,22

(s, 2H), 4,41 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).

Eksempel 2. 23

Syntese av 3- karboetoksy- 8-( 2, 6- dimetyl- 4- fluorbenzylamino)- 2- metylimidazo[ l, 2- a] pyridin

En omrørt blanding av (1,0 g, 4,7 mmol) 8-amino-3-karboetoksy-2-metylimidazo[l,2i a]pyridin (1,2 g, 5,7 mmol) 2,6-dimetyl-4-fluorbenzylbromid (1,0 g, 7,5 mmol) kaliumkarbonat og (0,1 g) natriumiodid 8 15 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble resten oppløst i diklormetan og vasket med vann, det organiske sjikt ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel petroleumseter (40-60):isopropyleter 7:3, som gir 1,2 g (75 %) av tittelforbindelsen. 1 H-NMR (500 MHz, CDCI3) 8 1,34 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,85 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 8,70 (d, 1H).

r?j.„ - 1 * > 4

Syntese av 2- etyl- 4- fluor- 6- metylbenzylbromid

En blanding av 3-etyl-l-fluor-5-metylbenzen (1,1 g, 0,008 mol), paraformaldehyd (1,5 g, 0,05 mol), hydrobromidsyre (4,1 ml, 0,017 mol) (4,1 M i eddiksyre) og eddiksyre (2,5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 timer. Til blandingen ble tilsatt vann og petroleumseter (40-60) og det organiske sjikt ble adskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og omhyggelig fordampet under redusert trykk. Det ønskede produkt ble oppnådd som en gul olje (1,3 g, 72 %).

'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1,2 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,7-6,85 (m, 2H)

Eksempel 2. 25

Syntese av 3- karboetoksy- 2, 6- dietyl- 8-( 2- etyl- 4- lfuor- 6- metylbenzylamino) imidazo[ l, 2-a] pyridin

En blanding av (0,7 g, 3,0 mmol) 8-amino-3-karboetoksy-2,6-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin (0,8 g, 3,5 mmol) 2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylbromid (0,7 g, 4,8 mmol) kaliumkarbonat og (0,1 g) natriumiodid i 15 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble resten oppløst i diklormetan og vasket med vann, det organiske sjikt ble adskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel petroleumeter (40-60):isopropyleter 7:3, som gir 0,4 g, (35 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,65

(s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 4,75 (bs, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 8,5 (s, 1H).

Eksempel 2. 26

Syntese av 3- karboetoksy- 8-( 2- etyl- 6- metylbenzyloksy)- 2- metylimidazo[ 1, 2- a] pyridin

En omrørt blanding av 3-karboetoksy-8-hydroksy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (0,92 g, 4,2 mmmol), (0,7 g, 4,2 mmol) 2-etyl-6-metylbenzylklorid (0,7 g, 4,2 mmol), natriumkarbonat (1,0 g, 9,4 mmol) og en katalytisk mengde av kaliumiodid i acetonitril (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter filtrering og fordampning av løsnings-midlet under redusert trykk ble resten renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metylenklorid:etylacetat som elueringsmiddel, som gir 1,0 g (68 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1,2 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85-6,9 (m, 2H), 7,05-7,25 (m, 3H), 8,95 (dd, 1H).

Eksempel 2. 27

Syntese av 3- etyl- l- fluor- 5- metylbenzen

Metyllitium (40 ml, 64 mmol) ble dråpevis tilsatt ved 0°C til en suspensjon av kobber(I) iodid (6,42 g, 33,6 mmol) i etyleter (20 ml). Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter ble den klare, fargeløse, homogene kupratløsningen avkjølt til -78°C og det ble tilsatt 3-brommetyl-l-fluor-5-metylbenzen (5,15 g, 25,4 mmol) i 10 ml di etyleter. Temperature» fikk lov til å stige langsomt. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved 50°C med NH4C1/ NH3-buffer (50 ml). Ekstraksjon med dietyleter (3 x 50 ml), saltløsning (1 x 100 ml). Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet, som gir 3,3 g (94 %) av tittelforbindelsen. 1 H-NMR (500 MHz, CDC13) 8 1,22 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 6,69 8d, 2H), 6,78 (s, 1H).

BIOLOGISKE TESTER

1. In vitro forsøk

Syresekresjonsinhibering i isolerte gastriske kaninkjertier.

Inhiberende virkning på syresekresjon in vitro i isolerte gastriske kaninkjertier ble målt som angitt av Berglindh et al (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.

Bestemmelse av , K*- ATPase- aktivitet

Fremstillingen av gastriske membranvesikler: Gastriske membranveskiler som inneholder H<+>,K<+->ATPase ble fremstilt fra mavesekker fra svin som tidligere beskrevet av Saccomani et al. (1977) Biochim. Biophys. Acta 465, 311-330.

Permeable veskiler: Membranfraksjonen ble fortynnet med 1 mM PIPES/Tris, pH 7,4 for å oppnå en 1 % sukrosekonsentrasjon, homogenisert og sentrifugert ved 100.000 x g i 2 timer. Den resulterende pellet ble suspendert i vann og lyofilisert to ganger.

Bestemmelse av H*, K*- ATPase- aktivitet: Permeable membranvesikler (2,5-5 ug) ble inkubert i 15 min ved 37°C i 18 mM PIPES/Tris buffer, pH 7,4, som inneholder 2 mM MgCl2, 10 mM KC1 og 2 mM ATP. ATPase-aktiviteten ble bestemt som frigjøring av uorganisk fosfat fra ATP, som beskrevet av LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.

2. In vivo eksperimenter

Inhiberende virkning på syresekresjonen hos hunnrotter

Det ble anvendt Sprague-Dawley-rotter av hunnkjønn. De ble utstyrt med en slange som ble innført med kanyle i maven (hulrommet) og den øvre delen av tolvfingertarmen, for oppsamling av henholdsvis mavesekresjoner og administrering av forsøkssubstanser. De fikk en restitusjonsperiode på 14 dager etter operasjonen før forsøkene fortsatte.

Før sekresjonstestene ble dyrene fratatt næring men ikke vann i 20 timer. Maven ble gjentatte ganger vasket gjennom en mavekanyle med springvann' (+37°C) og 6 ml Ringer-glukose gitt subkutant. Syresekresjonen ble stimulert ved innføring i løpet av 2,5-4 timer (1,2 ml/time, subkutant) av henholdsvis pentagastrin og carbachol (20 og 110 nmol/kg- time), og i løpet av denne tiden ble det oppsamlet mavesyresekresjoner i 30-minutters fraksjoner. Forsøksforbindelsene eller vehikkel ble gitt enten 60 minutter etter at man påbegynner stimuleringen (intravenøs og intraduodenal dosering, 1 ml/kg), eller 2 timer før man begynner stimuleringen (oral dosering, 5 ml/kg, mavesyrekanyle lukket). Tidsintervallet mellom dosering og stimulering kan økes for å studere varighets-virkningen. Prøver av mavesaft titreres til pH 7,0 med NaOH, 0,1 M og syreproduksjon beregnet som produktet av titreringsvolumet og konsentrasjonen.

Ytterligere beregning er basert på gjennomsnittlig grupperespons fra 4-6 rotter. I tilfelle av administrering under stimulering; syreproduksjonen i perioder etter administrering av forsøkssubstansen eller vehikkel blir uttrykt som fraksjonelle responser, idet man setter syreproduksjonen i 30-minutters perioden som går forut for administrering til 1,0. Prosent inhibering beregnes fra de fraksjonelle responsene som utløses av forsøks-forbindelsen og vehikkel. I tilfelle av administrering før stimulering; prosent inhibering beregnes direkte fra syreproduksjonen som er målt etter forsøksforbindelse og vehikkel.

Biotilgjengelighet hos rotte

Det ble anvendt voksne Sprague-Dawley-rotter av hunnkjønn. En til tre dager før forsøkene ble alle rottene behandlet ved innføring av kanyle i venstre halspulsåre under bedøvelse. Til rotter som ble anvendt for intravenøse eksperimenter ble også innført kanyle i halsåren (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Kanylene bléutlagt ved nakkegropen.

Det ble gjentatt tatt ut blodprøver (0,1-0,4 g) fra halspulsåren i intervaller opptil 5,5 timer etter at dosen var gitt. Prøvene ble frosset inntil analyse av forsøksforbindelsen.

Biotilgjengeligheten bestemmes ved å beregne koeffisienten mellom området under blod/plasmakonsentrasjonen (AUC)-kurve etter (i) intraduodenal (i.d.) eller oral (p.o.) administrasjon og (ii) intravenøs (i.v.) administrering fra henholdsvis rotten eller hunden.

Arealet under blodkonsentrasjon-mot-tids-kurven, AUC, bestemmes etter den log/lineære trapesoide regel og ekstrapoleres til uendelig ved å dividere den sist bestemte blodkonsentrasjonen med utskillelsehastighetskonstanten i den terminelle fasen. Den systemiske biotilgjengelighet (F%) etter intraduodenal eller oral administrering beregnes som F(%) = (AUC (p.o eller i.d.) / AUC (i.v.) x 100.

Inhibering av mavesyresekresjon og biotilgjengelighet i voken hund.

Det anvendes Labrador retriver eller Harrier-hunder. De utstyres med en duodenal slange for administrering av forsøksforbindelsene eller vehikkel og en maveslange

innført med en kanyle eller en Heidenhaim-pose for oppsamling av mavesyresekresjon.

Før sekresjonstestene fastes dyrene i 18 timer men vann er fritt tilgjengelig. Mavesyresekresjonen stimuleres i inntil 6,5 timer ved innføring av histamindiklorid (12 ml/time) ved en dose som gir ca 80 % av den individuelle maksimale sekretoriske respons, og mavesaften oppsamles i påfølgende 30-minutters fraksjoner. Forsøkssubstansen eller vehikkelen gis oralt, i.d. eller i.v., 1 eller 1,5 timer etter begynnelsen av histamin-innføringen, i et volum på 0,5 ml/kg legemsvekt. Ved oral administrering bør det påpekes at forsøksforbindelsen administreres til den syresekreterende mavesekken ("main stomach") til Heidenham-posehunden.

Surheten av mavesaftprøvene bestemmes ved titrering til pH 7,0 og syreproduksjonen beregnes. Syreproduksjonen i oppsamlingsperioden etter administrering av forsøks-substansen eller vehikkel uttrykkes som fraksjonelle responser, idet man setter syreproduksjonen i fraksjonen som går forut for administreringen til 1,0. Prosent inhibering beregnes fra fraksjonelle responser utløst av forsøksforbindelsen og vehikkel. Blodprøver for analyse av konsentrasjonen av forsøksforbindelsen i plasma uttas ved intervaller i inntil 4 timer etter dosering. Plasma adskilles og fryses i løpet av 30 minutter etter oppsamlingen og analyseres senere. Den systematiske biltilgjengelighet (F%) etter oral eller i.d. administrering beregnes som beskrevet ovenfor i rottemodellen.

Claims

1. Forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, karakterisert v e d at R<1> er CH3 eller CH2OH; R<2> er lavere alkyl; R3 er lavere alkyl; R<4> er H eller halogen; R<5> er H, halogen eller lavere alkyl; og X er NH eller O.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er Ci-C4 alkyl; R<3>erCi-C4alkyl; R5 er H, halogen eller C1-C4 alkyl; og Ri, R4 og X er som angitt i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R2 er CH3 eller CH2CH3; R3 er CH3 eller CH2CH3; Rt er H, Br, Cl eller-F; R5 er H, CH3, Br, Cl eller F; og Ri og X er som angitt i krav 1.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<5>erH, CH3 eller F; og R<1>, R2, R3, R4 og X er som angitt i krav 3.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 8-(2,6-dimetylbenzylamino)-2,3,6-lrimetylimidazo[l,2-a]pyridiii eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 8-(2,6-dimetylbenzylamino)-3-hydroksymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4- fluorbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-3-hydroksymetyl-imidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-3-hydroksymetylimidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-2,3,6-trimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-klorbenzylamino)imdazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 2,6-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroksymetylimidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 8-(2,6-dietylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-l,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 8-(2,6-dimetyl-4-fluorberrzyloksy)-3-hydroksymetyl-l-metylimidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-hydroksymetylimidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 2,6-dimetyl-8-(2-etyl-4-fiuor-6-metylbenzylamino)-3-hydroksymetylimidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

18. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at forbindelsen er 8-(2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

19. Hydrokloridsalt, karakterisert ved at det er hydrokloirdsaltet av en forbindelse i hvilket som helst av kravene 1 til 18.

20. Forbindelse, karakterisert ved at den er en forbindelse i hvilken som helst av kravene 1 til 18, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, for anvendelse i terapi.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helt av kravene 1 til 18, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av den generelle formel (JJ) hvor X<1> er NH2 eller OH og R<1> og R<5> er som angitt i formel I, med forbindelser av den generelle formel Ul hvor R<2>, R3 og R<4> er som angitt i formel I og Y er en avspaltningsgruppe, i et inert løsningsmiddel med eller uten en base, til forbindelser av den generelle formelen I.

22. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 18, hvor X er NH, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse av formel IV hvor R<1> og R<5> er som angitt i formel I, med forbindelser av formelen V hvor R<2>, R3 og R<4> er som angitt i formel I, fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre, i et inert løsningsmiddel til forbindelser av formelen VI hvor R<1>, R<2,><R3,> R<4> og R5 er som angitt i formel I; (b) redusering av forbindelser av formelen VI i et inert løsningsmiddel under standard betingelser til forbindelser av den generelle formel I, hvor X er NH.

23. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 18, hvor R<1> er CH2OH, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse av formelen VU hvor X<1> er NH2 eller OH og R5 er som angitt i formel I, med forbindelser av den generelle formel JJI hvor R<2>, R3 og R4 er som angitt i formel I og Y er en avspaltningsgruppe, i et inert løsningsmiddel med eller uten en base, til forbindelser av formelen VIJJ, hvor R<2>, R3, R4, R5 og X er som angitt i formel I; (b) redusering av forbindelser av formel Vm i et inert løsningsmiddel under standard betingelser til forbindelser av den generelle formel I hvor R<1> er CH2OH.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 18, hvor X er NH og R<1> er CH2OH, karakterisert ved (a) omsetning av en forbindelse av den generelle formelen IX hvor R5 er som angitt i formel I, med forbindelser av formelen V hvor R2, R3 og R<4> er som angitt i formel I, fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre, i et inert løsningsmiddel, til forbindelser av formelen X hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt formel I; (b) redusering av forbindelser av formel X i et inert løsningsmiddel under standard betingelser til forbindelser av formelen XI hvor R<2>, R<3>, R<4> og R5 er som angitt i formel I; (c) redusering av forbindelser av den generelle formel XI i et inert løsningsmiddel under standard betingelser til forbindelser av den generelle formel I hvor X er NH og R1 er CH2OH.

25. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 18, hvor X er O og R1 er CH2OH, karakterisert ved(a) omsetning av en forbindelse av den generelle formel XII hvor R<2>, R<3>, R<4> og R5 er som angitt i formel I, med forbindelser av den generelle formel CH3COCH(Z)COOCH2CH3 hvor Z er Br eller Cl, i et inert løsningsmiddel, til forbindelser av den generelle formelen XHI hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt i formel 1; (b) redusering av forbindelser av den generelle formelen XHJ i et inert løsningsmiddel under vanlige betingelser til forbindelser av den generelle formel I hvor R<1> er CH2OH og X er O.

26. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 18 og i tillegg innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer.

27. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 18, til fremstilling av et medikament for inhibering av mavesyresekresjon.

28. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 18, til fremstilling av et medikament for behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.

29. Anvendelse av en forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 18, til fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av tilstander som innbefatter infeksjon av Heliobacter pylon i maveslimhinnen hos mennesket, hvor saltet er tilpasset for å administreres sammen med minst ett antimikrobielt middel.

30. Farmasøytisk formulering for anvendelse ved inhibering av mavesyresekresjon, karakterisert ved at den virksomme bestanddelen er en forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 18.

31. Farmasøytisk formulering for anvendelse ved behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, karakterisert ved at den virksomme bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 18.

32. Farmasøytisk formulering for anvendelse ved behandling eller profylakse av tilstander som omfatter infeksjon av Hehobacter pyiori i maveslimhinnen hos mennesket, karakterisert ved at den virksomme bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 18 sammen med minst et antimikrobielt middel.