TW568907B

TW568907B - Imidazo pyridine derivatives for inhibition of gastric acid secretion

Info

Publication number: TW568907B
Application number: TW087102208A
Authority: TW
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlstroem; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-17
Publication date: 2004-01-01
Also published as: SK109999A3; AR011134A1; CN1100056C; ES2178169T3; JP2001512477A; WO1998037080A1; AU6314798A; HUP0000720A3; SE9700661D0; MX9907650A; UA64741C2; KR20000075622A; EP0971920A1; EE04016B1; PL190379B1; NO313009B1; EE9900367A; ATE218569T1; DE69805787T2; CZ301499A3

Description

568907 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明技術範圍人本I月係有關抑制外源或内源剌激之胃酸分泌之新颖化口物及其療上可接受之鹽，且其因此可用於預防及治療朽勝發炎〖生疾病。於另外方面，本發明係有關本發明化合物（用於治療；製備此等新穎化合物之方法；含至少一個本發明化合物或其治療上可接受之鹽作爲活性成分之醫藥組合物；及活性化合物之用於製造供上面指示之醫藥用途之藥劑。背景技藝用於治療胃潰瘍疾病之經取代咪咬並[1，2 - a ] ρ比淀，已知於技藝，例如得自 EP-B-0033094及US 4,450,164 (Schering 公司）；得自 EP-B-0204285 及 US 4,725,601 (Fujisawa 藥品公司）；及得自 J.J. Kaminski 等於 Journal of Medical Chemistry (v〇l. 28, 876-892, 1985 : vol· 30，2031-2046, 1987 ; vol· 30，2047-2051, 1987 ; vol. 32, 1686-1700, 1989 ;及 v〇l. 34, 533-541, 1991 )中之刊物。於8 -位上以2，4，6 - ( C Η 3) 3 C 6 H 2 C Η 2 O取代之咪唑並吡啶衍生物揭示於ΕΡ-Β-0033094及於Kaminski等，J. Med. Chem· vol. 28，876-892，1985 中爲”化合物編號 4 9 ” 。然而，根據後者之刊物，該化合物當作爲胃酸分泌抑制劑測試時，並無顯示有利之特性。對於胃酸泵（H+，K + -ATP酶）之藥理之综論，參見Sachs ^( 1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35 ： 277-305 0 發明之内容 -4- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（2lQx297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 568907 kl B7 五、發明説明（2 ) 已令人驚異地發現式I化合物，其爲經取代之咪唑並吡啶衍生物，其中苯基部分以低碳烷基取代於ί-及6 -位，特別 ,有效地作爲胃腸之Η+，Κ+-ΑΤΡ酶之抑制劑，且因此作爲胃酸分泌之抑制劑。於一方面，本發明係有關通式I之化合物： 1

R4

I 或其醫藥上可接受之鹽，式中 R1 爲 CH3 或 CH2OH ; R2爲低碳坑基； R3爲低碳規基：經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4爲Η或鹵素： R5爲Η，鹵素或低碳烷基； · X爲ΝΗ或0。當本文使用，用詞”低碳烷基”指具1至6，較好1至4個C 原子之直鏈或分支烷基。”低碳烷基’’之實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568907

、發明説明（3 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製丁基及直鏈與支鏈戊基及己基。較佳地”低碳烷基，，意即甲土乙基’正丙基’異丙基’正丁基’異丁基，第二丁基及第三丁基。用詞”卣素”包括F、C 1、B r及I基。純的對掌異構物、外消旋混合物及兩對掌異構物之不等混合物，皆於本發明範圍内。應了解的是所有可能之非對掌異構形式（純對掌異構物、外消旋混合物及兩對掌異構物之不等混合物），皆於本發明範圍内。亦包括於本發明内者爲具式I化合物之生物學功能之式I化合物之衍生物。依製程條件而定，式I之目的產物可以中性或鹽形式製知。此等目的產物之自由態驗及鹽皆於本發明範圍内。新穎化合物之酸加成鹽可以本身已知之方式，使用驗性劑如驗或離子交換轉化成自由態驗。所得自由態驗亦與有機或無機酸形成鹽。於酸加成鹽之製備中，較好使用形成適宜之治療上可接受之鹽之此等酸。此等酸之實例爲氫_酸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族、脂環族、芳族或雜環羧基或磺酸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、對基苯甲酸、煙波酸（embonic acid)、甲績酸、乙續酸、羥乙磺酸、i苯磺酸、曱苯磺酸或莕磺酸。根據本發明之較佳化合物爲式I中R2爲C Η 3或C H 2 C Η 3 ; R3爲 CH3 或 CH2CH3 ; R4爲 Η，Br，Cl 或 F ;及R5爲 Η， (：113,61*，（：1或？，更佳爲11，（：113或？。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 568907 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（4 ) 根據本發明特佳化合物爲： • 8 - ( 2,6 -二甲芊胺基）-2,3，6 -三甲基咪唑並[1，2 · a ]吡啶； • 8-(2,6 -二曱苄胺基）·3 -羥甲基-2 -曱基咪唑並[1,2-a] 外匕啶； • 2,3-二曱基-8-(2，6-二甲基-4-氟苄胺基）咪唑並[1,2-a] 外匕淀； • 2,6-二甲基-8-(2,6 -二甲苄胺基）-3 -羥甲基咪唑並 [1，2 - a ] 口比淀； •2,6-二曱基_8_(2,6-二曱-4-氟芊胺基）-3_羥甲基咪唑並[1,2-a]吡啶： • 8· (2,6-二甲基4-氟苄胺基）-2,3,6_三甲基咪唑並[1,2-a ] p比啶； • 2,3 -二甲基-8 - ( 2,6 -二甲基-4 -氯芊胺基）-咪唑並[1，2 - a ]p 比， • 2,6 -二甲基_8_(2_乙基-6-甲苄胺基）-3 -羥甲基咪唑並 [1，2 - a ] p比咬： • 8 ( 2，6 -二乙苄胺基）-2,6 -二曱基-3 -羥甲基-咪唑並 [1，2 · a ] p比咬： • 8-(2 -乙基-6-甲苄胺基）-2,3，6 -三曱基咪唑並[l，2-a] p比啶； • 8 - ( 2,6 -二甲基-4 ·氟苄氧基）-3 -羥甲基· 2 -甲基咪唑並 [1,2 - a ]吡啶： • 2,6 -二曱基- 8- (2,6•二甲苄氧基）-3-羥甲基·咪唑並 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568907 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ B7 五、發明説明（5 ) [1，2 · a ]吡啶： • 2,6 _二甲基- 8-(2-乙基-4_氟_6 -甲苄胺'基）_ 3 -輕甲基· 咪唑並[1，2 - a ]峨▲; • 8-(2·乙基_4_氟_6·曱苄胺基）·2,3,6·三甲基咪唑並 [1，2 - a ] ρ比淀。，製備 · · 本發明亦提供下列方法A ’ B，C，d及E供製造通式I化合物。

方法A 方法A供製造通式I化合物，其包括下列步驟：將通式11化合物

CHn

II 式中X1爲NH2或OH，及R1與R5如對々^ ^ ^ 河式I所疋義，與通式 111化合物反應

III 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^689〇7 Μ _______Β7 五、發明説明（6 ) ( 式中R2，R3及R4如對式I所定義，及Ϋ爲游離基，如鹵化物，甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基，得式I化合物。合宜地於惰性溶媒例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇乙醇或二甲基甲醯胺中，有或無鹼下進行此反應。鹼爲例如驗金屬氫氧化物，如NaOH及Κ Ο Η ;驗金屬碳酸鹽，如反2<：〇3及Na2C03，·或有機胺如三乙胺。

方法B 供製造通式I中X爲NH之化合物之方法B，包括下列步驟：可將通式I V化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

CHq

IV 訂式中R1及R5如對式！所定義，與通式V化合物 π ,,

R3 經濟部中央標隼局員工消費合作衽印製

V 式中R ，r3及r4如對式I所定義，於路易士酸如氯化鋅存 -9- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（21GX297公襲） 568907 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CH. A7 B7 五、發明説明（在下反應至式v I化合物

CH

VI

式中R ，R ，R、’ R4及R5如對式[所定義；通式VI化合物藉使用硼氫化鈉或氰硼氫化鈉還原後，得通式丨中χ爲NH 之化合物。反應可於標準條件下，於惰性溶媒如甲醇或乙醇中進行。

方法C

製造具通式I中R1爲CH?〇Ff夕仆人从、> X 化合物又万法c，包括下列步驟：可將通式VII化合物

VII 式中X1爲NH2或OH及R3如對式I户斤〜 . 疋義，與通式III化合 -10 本紙張尺度適用中摑國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568907 Αΐ B7 五、發明説明( 8 物 ,Υ R2 xr R3 式中R2 ’ R及R如對式〗所定義，及γ爲游離基如鹵化物甲苯％縫:氧基或甲續g盛氧基，反應至式ν〗I化合物

CHn

VIII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、邺中央標準局員工消費合作社印製式中R2，R3，R4，Rix如對式^定義。此反應之進行合宜地於惰性溶媒如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲醯胺中有或無鹼之下。鹼爲例如驗金屬氫氧作物如Na〇H及κ 〇 Η ;蛤金屬破酸鹽如 K 2 C Ο 3及N a 2 C Ο 3 ;或有機胺如三乙胺。 11 - 本紙張尺度適财關家_ (CNS)A4規格（2Η}χΤ^1· 568907 五、發明説明（9 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 kl 通式VIII化合物之還原，例如藉使用氫化鋁鋰於四氫呋喃或酸中’得通式I中R1爲CH2OH之化合物。

方法D 製造具通式I中R1爲CH2〇H及X爲NH之化合物之方法D 包括下列步驟：可將式IX化合物

IX 式中R 5如對式！所定義，與通式V化合物

V 式中R R及R如對式！所定義，於路易士酸如ZnCi2反應，至式VI化合物 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568907 Μ Β7 10 五、發明説明（〇

X 式中R ’ R ’ R4及R5如盤、于式I所足義，通式X化合物例如藉使用NaBH4或NaBH、CN请盾祕 3 N逆原後，至通式XI化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

XI 式中R ’ R ’ R4及R5如對式！所定義，反應可於標準條件下，於惰性溶媒如甲^或乙醇中進行。通式X1化合物例如藉使用LiAlHdt四氫呋喃或醚中還原得通式I中R1爲CH2〇H及X爲ΝΈ之化合物。

方法E -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公楚） 568907 A7 • B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ 11 通式X111化合物

NHn

XII 式中R2，R3，R4及R5如對式I所定義，與α -鹵羧基中間物，通式 CH3COCH(Z)-COOCH2CH3(其中 Ζ 爲 Br 或 C1)於惰性溶媒如乙腈或乙醇中之縮合反應，形成通式XIII中 R2，R3，R4及R5如對式I所定義之化合物。 R2

R4

XIII 通式XIII化合物，，例如藉用LiAlH4於四氫呋喃或醚中之 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公犛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 A7 ---------- _B7 五、發明説明（12 ) ^ ~——〜- 逆原，得通式I中R1爲CH2〇H及X爲〇之化合物。醫學用途 =另外方面’本發明係有關於治療尤其供用於對抗胃腸發太性疾病（式I化合物。本發明亦提供式〗化合物之使用於製造供抑制胃酸分泌或供治療胃腸發炎性疾病之藥劑。根據本發明化合物’因此可用於預防及治療哺乳類包括人I胃腸發炎性疾病及與胃酸有關之疾病，如胃炎、胃潰殤、十二指腸潰瘍、回流性食管炎及周林格_衛力森症候群。另外，此等化合物可用於治療其他胃腸疾患，其中須要有抗胃分泌作用，例如於具胃水瘤之患者及具急ς上v胃腸出血患者。彼等亦用於加強看護之情況之患者及手術前及後防止酸抽吸及壓力性潰瘍。活性物質之典型之每日劑量於廣範圍内變化，且依各種因素如各患者之個別須求、投藥途徑及疾病而定。一般，口服及腸外劑量於每天5至1 〇〇〇毫克範圍之活性物質。醫藥調配物於另外方面，本發明係有關含至少一種本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽爲活性成分之醫藥組合物。本發明化合物亦可用於調配物與其他活性成分例如抗生素如阿莫西林（amoxicillin)—起。供臨床用’將本發明化合物調配於供口、直腸、腸外或其他投藥方式之醫藥6周配物内。醫藥調配物含本發明化合物與一種以上之醫藥上可接受之成分混合。載劑可以固體、半固體或液體稀釋劑或膠囊之形式。此等醫藥製劑爲 _ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Αθΐ格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568907 五、發明説明（13 /ΚΊ B7 /月〇^另外目的。通常地，活性化合物用量爲製劑之比、-95%、’於供腸外使用時，較佳爲製劑之0.1-20%重量 >〈間，於供口服時，較佳地爲製劑之0.1與50%重量比之間。於含本發明化合物，以供口服之劑量單位形式之醫藥調二物^製训中，選擇之化合物可與固體、粉末之成分如乳 "蔗糖山4醇、甘露醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物月膠或另外乏適宜成分及崩散劑及潤滑劑如硬脂酸、美更月曰酸鈣、硬脂基冨馬酸鈉及聚乙二醇蠟混合。此混泛物再加工成顆粒或加壓成錠劑。軟明膠膠囊可以含本發明之活性化合物、植物油、脂防或其他適宜軟明膠膠囊用之媒劑之混合物之膠囊製備。硬明膠膠囊可含活性化合物之顆粒。硬明膠膠囊亦可含活性化合物與固體粉末成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠混合。 ' 供直腸給藥用之劑量單位可製備爲（i)栓劑形式，其含活性物質與中性脂肪基劑混合；（i i)明膠直腸膠囊形式，其含活性物質與植物油、石蠟油或其他適宜明膠直腸膠囊用之媒劑混合：（iii)已做好的微灌腸劑形式；或（iv)臨投藥前於適宜溶媒中重新組成之乾的微灌腸劑調配物形式。供口服之液體製劑可以糖漿或懸浮液形式製備，例如本 0.1%至20%重量比之活性成分，及其餘包括糖或糖醇及二醇、水、甘油、丙二醇與聚乙二醇之混合物之溶液或懸浮 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 i I 4 貪經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 A7 B7 五、發明説明（15) 1 .本發明化合物之製備實例1 . 1 1 8-(2,6-二甲苄胺基）-2,3,6-三甲基咪唑並[1,2-&]吡啶鹽酸鹽之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8-胺基-2,3,6-三曱基咪唑並[1,2-&]吡啶（0.9克，5.1毫莫耳）、ZnCl2(0.84克，6.2亳莫耳）及2,6-二甲基苯醛 (〇·83克，6.2毫莫耳）於甲醇（50毫升）中之經攪拌混合物，以NaBH3CN(0·39克，6.2毫莫耳）處理，迴流3小時。於減壓下蒸發甲醇，殘留物溶於C H 2 C 12及2 M NaOH (4 0毫升）。分離有機層，於Na2S04上乾燥，減壓下蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化兩次，使用.a)乙酸乙酯：CH2C12(1 : 2)及 b)曱醇：CH2C12(1 : 20)爲溶離劑。將油性產物溶於乙醚，以乙醚/H C 1處理，濾除沉澱之鹽得0.6克（36%J標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) : j 2.33 (s, 3H), 2.38,(s, 3H), 2.45 (s，6H)，2.50 (s，3H)，4.40 (d, 2H), 6.40 (bs, 1H), _ - 18- l紙張尺度適用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X297公釐） '""" 5689〇7 Α7 Β7 五、發明説明（ 16 7.95-7.15 (m，4Η)。實例1.22,3 -二甲基·8-(2,6 啶之合成甲下胺基）-6 _氟咪唑並[1，2 _ a ] 口比

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8_胺基_2,3_二甲基氟咪啤並[12-a]峨淀（0·16克， 0.89毫莫耳）、ZnCl2(0.14克，L〇4亳莫耳)及26_二曱基苯酸（(M4克，U4毫莫耳）於甲醇（5q毫升）中之經揽掉混合物，以NaBH3CN(0.065克，L〇4亳莫耳）處理，迴流7小時。冷卻之反應混合物加至〇·5Μ Na〇H(20毫升），濾除沉灰之固體’以管柱層析法於石夕膠上純化，使用甲醇： CH2C12(1 : 10)爲溶離劑。自石油醚中結晶得到〇」克 (38%)標題化合物。β丨 H-NMR (300 MHz，CDC13) : ci 2.30 (s，3Η)，2·34 (s，3Η)， 2.40 (s, 6Η)，4.35.(d, 2Η)，4.95 (bs，1Η)，6.15 (dd，1Η)， 7.0-7.20 (m，4H) o 4實例1 . 3 2,3-二曱基-8-(2,6-二乙苄胺基）咪唑並[l，2_a]吡啶之合 ____ -19- 本紙張尺石4用不國國家操H CNS〉八4規格（2丨〇'〆297公麓7 568907 A7 ____ΒΊ 五、發明説明（17 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8-胺基-2,3-二甲基·咪唑並[l,2-a]吡啶（0.33克，2.0毫莫耳）與2,6·二乙基苯醛（〇·36克，2.2毫莫耳）溶於甲醇（7 毫升）。分成小部分地加ZnCl2( 0.30克，2.2毫莫耳）及後續地加NaBH3CN(0.14克，2.2毫莫耳），混合物於Ar下迴硫3 小時，冷卻再倒於1 M NaOH水溶液（1 0毫升）上。所得黃色懸浮液以D C Μ ( 3 X 2 5毫升）抽，合併之有機溶液以鹽水洗，於N S〇4上乾燥再除去。油性殘留物，（〇.4克）以快速層析法純化（DCM-EtOAc 0% - 20% EtOAc)得 0.34 克。此油性產物以己烷（^毫升）處理得〇 14束（2 3 %)非純白晶體。】H-NMR (300 MHz, CDC13) : d 7.2-7.3 (2H，m)，7.1 (2H， d)，6.7 (1H，t)，6·2 (1H，d)，4,8 (1H，b)，4·4 (2H，d)，2·7 (4H，q)，2·3 (6H，兩單峰)，i 2 (6H，t)。實例1.4 8-(2，·6-二甲苄氧基）-3-羥甲基·2-甲基咪唑並[121]吡啶之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- —______ - 20 - 本紙張尺度適用中( CNS ) Α4·^^Υ^297公楚1 568907 A7 B7 i、發明説明（18 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8-羥基-3-羥曱基-2_甲基咪唑並[12-a]吡啶（〇·89克， 5.0毫莫耳）、\&2(1!〇3(1.5克）、]^1(0.4克）、2,6-二甲：¥: 基氣（0.7克’ 4.5毫莫耳）及丙酮|(6〇毫升）之混合物揽拌過夜。再加N a2 C Ο3 ( 1 · 〇克）反應混合物迴流2小時。反應混合物過濾，眞空除去溶媒。殘留物懸浮於C H 2 C 12·/ MeOH (100 : 5 )及過濾，眞空蒸發溶媒得殘留物，其以快速層析法純化，以CH2Cl2-yeOH(l〇〇 : 4)溶離，收集溶離部分，自CH2C12/CH3CN中重結晶得0.37克標題化合物。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) ： (ί 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m，1H), 7.0 (d，J二7.6 Hz, 2H)，6.73 (t，J=7.6 Hz， 1H), 6.63 (d，J = 7.6 Hz，1H), 5.23 (s, 2H)，4.83 (s5 2H)，2.4 (s, 6H)，2.28 (s, 3H” 實例1 . 5 2,3-二甲基-8-( 2,6-二甲苄胺基）.咪唑並[l，2-a]吡啶之合成 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；} 二一0 丁 568907 A7 B7 i、發明説明（19 )

8-胺基-2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶（0.7克，4.34毫莫耳）、Na2CO3(2.0 克）、Nal(0.3 克）、2,6 -二甲芊基氯 (0.671克，4.34雩莫耳）及丙酮（30毫升）之混合物攪拌過夜。過濾、反應混合物，眞空除去溶媒。殘留物溶於 CH2C12及以NaHC〇3水溶液洗。有機層分離，蒸發溶媒， ♦ 粗產物以快速層析法純化，以C H 2 C 12 / MeOH溶離，得 0.7克‘標題化合物。 h-NMR (300 MHz, CDC13) : d 7.25 (d，J二7.7 Hz，1H)， 7.14-7.09 (m, 1H)，7.03 (d，J = 7.7 Hz，2H)，6.73 (t，J = 7.7

Hz，1H)，6.21 (d, J = 7.7 Hz，1H)，4.79 (br ”t”，1H), 4.34 (d，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J = 4.5 Hz，2H)，2.38 (s，6H)，2.34 (s, 6H” 實例1.6 2,3 -二曱基-8-(2,6 -二甲苄氧基）咪唑並[l，2-a]吡啶之合成 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 568907 Μ Β7 五、發明説明（ 20 CH.

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8-羥基-2,3-二曱基咪唑並[l，2-a]吡啶（1.2克，7.41毫莫耳）、2,6 -二甲苄基氲（1.145克，7.41毫莫耳）、Nal( 0.3 克）、N a 2 C Ο 3 ( 2 · 0克）及丙酮（5 0毫升）之混合物迴流3小時。加CH2C12後，·過濾反應混合物。眞空除去溶媒。殘留物溶於CH2C12，以NaHC03水溶液泱，於Na2S04上乾燥、蒸發。殘留物於二氧化矽上層析，以C Η 2 C 12 - MeOH (100 : 5)溶離得0.70克所須產物（自EtOAc-醚中）。丨 H-NMR (300 MHz, CDC13) : d 7.56 (d，卜6.6 Hz, 1H), 7·1 (t，J = 6.6 Hz, 1Η)，6.94-6.85 (m，3H)，6·73 (d，J = 6.6 Hz, 1H)，2.31 (s，3H), 2.26 (s，3H)，2.24 (s，6H) 〇實例1 . 7 2,3-二甲基-8-(2 -乙基-6 -曱苄胺基）咪唑並[l，2-a]吡啶之合成 -23- 本紙張尺度適用中'國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T .I---S— 568907 A7 B7 五、發明説明（21 )

8-胺基-2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶（0.3克，1.86毫莫耳）及2-乙基-6:甲爷基氯（0·31克，1.84毫莫耳）溶於5毫升二甲氧基乙烷。·加ΚΙ(0·2克，1.2毫莫耳）及Na2C03 (0.3克，2.8毫莫耳），混合物迴流4小持。蒸發溶媒，殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以C H 2 C 12及EtO Ac ( 6 0 : 40)之混合物爲溶離劑。得230毫克（42%)標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) : ^ 1.22 (t, 3H)，2·35 (s，6H)， 2.39 (s，3H)，2.70 (q, 2H)，4·35 (d, 2H)，4.81 (t, 1H)，6·21 (d，1H), 6.73 (t，1H)，7.01-7.10 (m，2H)，7.13-7.19 (m，1H)， 7.24 (d，1H)。實例1.. 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-溴·2,3-二甲基_8-(2,6-二甲芊胺基）咪唑並[1,2-a]吡啶之合成 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 568907 A7 B7五、發明説明（22 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8·胺基-6-溴-2,3-二甲基咪唑並[l，2_a]吡啶（1.2克’ 5.0毫莫耳），2,6 -二甲苄基氯（0.772克，5.0毫莫斗）、 Na2CO3(0·8克）、NaI(0·2克）及丙酮（45毫升）之混合物授拌過夜。再加2,3 -二甲苄基氯（0.285克），反應混合物迴流 5小時。加丙酮後，反應混合物過濾、。眞$除去溶媒’殘留物溶於CH2C12，以NaHC03洗，於Na2S04上乾燥、蒸發。粗產物溶於EtOAc加石油醚。過濾及蒸發溶媒得殘留物，其自EtOAc中重結晶得1.45克標題化合物。 iH-NMR (300 MHz，CDC13) : d 7.37 (d，J=1.5 Hz，1H)， 7.15-7.09 (m，1H)，7.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H)，6.28 (d，J=i.5 Hz, 1H)，4.88 (”t"，1H)，4.33 (d, J = 4.13 Hz, 2H)，2.38 (s， 6H)，2.3 (s，3H)，2.29 (s，3H)。實例1 . 9 . 8-(2,6_二甲芊胺基）-3-羥甲基-2 -甲基咪唑並[l，2-a]吡唉之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —— _ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568907 Μ Β7 五、發明説明（23)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將維翠（vitride)(40毫升，136毫莫耳）於甲苯（25毫升）中之溶液滴加至以N2清除之3 -乙醋基·8·(二甲爷胺基）_2_甲基咪峻並[l，2-a]吡啶（8.0克，23:71毫莫耳）於甲苯（100毫升）中之溶液。除去冰^谷，反應混合物於室溫攪拌丨〇5分。反應混合物冷卻至〇 °C ·，以加水（3 6毫升）中止反應。過濾、混合物，有機層以NaHC03A_液洗，於Na2S04上乾燥並濃縮。加乙腈（2 0毫升），以過濾收集1物。結晶性產物以乙腈洗2次並眞空乾燥得5.6克。】H-NMR (300 MHz，CDC13) : β 7.58 (d，J = 7.1 Hz，1H)， 7.15-7.1 (m，1H)，7.05 (d，J = 7.1 Hz，2H)，6.74 (t, J=7.1 Hz， 1H), 6.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.84 (br t, J-4.5 Hz, 1H), 4.8 (s，2H)，4.35 (d，J = 4.5 Hz，2H)，2.4 (s，6H)，2.2 (s，3H) 〇實例1 . 1 0 , 6-氣-2,3-二甲基-8-(2,6-二甲苄胺基）咪唑並[1,2-a]吡啶之合成 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 568907 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ 五、發明説明（24 )

8 -胺基-6-氣-2,3 -二曱基味峻並[l，2_a]p比淀（0.894克’ 4.57毫莫耳），2,6-二甲基苯醛（0.77克，5.7毫莫耳）、 ZnCl2(1.08 克，7.92 毫莫耳），NaB(CN)H3(0.36 克，5.7 毫莫耳）及MeOH(35毫升）之混合物，迴流3.5小時。再加 2,6_二甲基苯醛（0.25 克，於4 毫升 MeOH 中），ZnCl2(〇.55 克）及NaB(CN)H3(0.35克）。反應混合物再迴流4小時，隨後處理，加1M NaQH( 150毫升）及水（50 _升），接著以 CH2C12抽混合物，蒸發溶媒得固體殘留物。粗產物溶於 EtOAc，並加醚。過及蒸發溶媒得殘留物，其自EtOAc 重結晶得0.52克產物。 · ^-NMR (300 MHz, CDC13) · ^ 7.2& (d, J-1.7 Hz, 1H), 7.15-7.1 (m, 1H), 7.04 (d, J=12 Hz, 2H)，6·2 (d，J=1.7 Hz,

I 1H), 4.89 (br ”t，，，1H)，4.33 (d，J=4 Hz，2H)，2.37 (s，6H)， 2.33 (s, 3H)，2.32 (s，3H) 〇實例1 . 1 1 2,3 -二甲基-8-(2,6-二甲基-4-氟芊胺基）咪唑並[1,2_狂] 外匕症之合成 ____27_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 5_〇7

五、發明説明（25)

8-胺基-2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶（〇·5克，3.1毫莫耳）溶於乙腈（6毫升）。於溶液中加2,6 -二甲基-4 -氟-爷基溴（0.67克，3.〗毫莫耳）及K2CO3(0.47克，3.4毫莫耳）。混合物迴流1 6小時。加c H 2 C 12 ( 1 2毫升）及NaCl溶液（2 0 毫升）。分離有機層，於Na2S04上乾燥，減壓蒸發。粗產物以層析法（EtOAc :石油醚：1 : 1)純化，得400毫克標題化合物爲固體。 · · ]H-NIVIR (300 MHz，’CDC13) : β 2·3 (s，6H)，2.3 (s，6H), 4.2 (d，2Η)，4.65 (b，1Ή)，6.15 (d，1Η)，6.65-6.75 (m，3Η)， 7.2 (d, 1H) ，實例1 . 1 2 · 2,6-二甲基-8-(2,6-二甲苄胺基）-3-羥甲基咪唑並[l，2_a] 外匕淀之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、=" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X 297公釐） 568907 A7 S一 ____五、發明説明（26)3-乙酯基-2,6-二甲基-8-(2,6-二甲芊胺基）咪唑並[1,2-a ]吡啶（0.4克，1 · 1毫莫耳）於1 〇毫升甲笨中之溶液以冰水冷卻，3 0分鐘加R e d - A L 65 % (於甲苯中，2.1克，6· 6毫莫耳）。溶液於室溫攪捽2小時。滴加R0Chelle -鹽溶液（四水合酒石酸鉀鈉，3 5克/ 250毫升水），加1 〇毫升甲苯，分離有機層，以水洗，於Na2S〇4上乾燥，減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，溶離劑CH2C12 :甲醇9 : 1，得0.21克（62%)標題化合物。 lH-NMR (300 MHz, CDC13) · d 1.65 (s, 1H), 2.30 (d, 6H), 2.38 (s, 6H), 4.37 (d，2H), 4.75 (s, 1H)，4.85 (s，2H)，6.15 (s, 1H), 7.0-7.15 (m, 3H), 7.40 (s, 1H) 0 實例1 . 1 3 ' 2,6 -二甲基-8-(2,6 -二曱基-4 -氟苄胺基）-3-羥甲基咪唑並[1,2 · a ]说淀之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

0.4克（1.1毫莫耳）3 -乙酯基_2,6-二甲基-8-(2,6-二甲基 -4 -氟苄胺基）-咪唑並[1,2 _a]吡啶於1〇毫升甲苯中之溶 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ^68907

五、發明説明（27 ) 液’以冰水冷卻（2.1克，6.6毫莫耳）。30分鐘後加Red _A1 65 °/〇 (於甲苯中）。溶液於室溫攪拌2小時。滴加1 〇毫升 Rochelle-鹽溶液（35克四水合酒石酸鉀鈉/25〇毫升水），加10毫升甲苯，分離有機層，以水洗，於Na2s〇4上乾燥，減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，溶離劑CH2C12 :甲醇95 : 5，得0.3克（83%)標題化合物。 1H-NMR (300 MHz，CDC13) : d 2.26 (s，3H)，2.33 (s，3H)， 2.37 (s，6H)，4.28 (d，2H), 4.70 (s，1H), 4.82 (s，2H)，6·14 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.42 (s, 1H) ° 實例1 . 1 4 8-(2,6-二甲基-4」氟苄胺基）-2,3,6-三甲基咪唑並[l，2_a] 吡啶鹽酸鹽之合成 " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

8-胺基-2,3,6_三甲基咪唑並[l，2-ap比淀（〇·5克’ 2.85 毫莫耳），2,6-二甲基-4-氟芊基溴（〇.7克，3·4毫莫耳）、 K2C〇3(0.0克，4.6毫莫耳）、NaI(〇.l克），15毫升乙腈之 -30- 本紙張尺度適用中·國國家& ( CNS ) A4規格（21〇x 297公釐了 568907 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28) 經攪拌混合物，迴流過夜。減壓蒸發溶媒。殘留物溶於 c Η 2 c 12及以水洗。有機層於Na2 S04上乾燥，減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於石夕膠上純化，溶離劑己燒：EtOAc 2 : 1。油產物溶於乙醚，以乙醚/H C 1處理，濾下沉澱之鹽得0.55克（56%)標題化合物。 iH-NMR (300 MHz，CDC13) : J 2.22 (s，3Η)，2.30 (d, 12Η)， 4.23 (d, 2H)，4.68 (s，1H), 6.05 (s, 1H)，6.70 (d, 2H)，7.00 (s, 1H) 〇實例1 . 1 5 2,3 -二甲基- 8-(2,6 -二曱基-4-氣芊胺基）咪唑並[1，2-a] 吡啶之合成

4 -氣-2,6-二曱芊基溴及2 -氯-4,石-二甲苄基溴（1.1克， 4.68毫莫耳）及8-胺基-2,3 -二甲基咪唑並[l，2-a]吡啶 (4.65毫莫耳）之混合物溶於丨5毫升二甲氧基乙烷。加 KI(0.5克，3.0毫莫耳）及Na2C03( 1克，9.4毫莫弄）。混合物迴流4小時。蒸發溶媒，殘留物以管柱臂析法於矽膠 _____._-31 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568907 Μ Β7 五、發明説明（ 29 上純化。產物以CH2C12與EtOAc(70 : 3 0)之混合物溶離。得7 0毫克標題化合物。 1 'H-NMR (300 MHz, CDC13) ： d 2.35(s, 6H), 4.29 (d9 2H), 4·74 (t，1H)，6·19 (d，1H)，6.72 (t，1H)，7.04 (s，2H)，7.25 (d, 1H) 〇實例1 . 1 6 2,6-二甲基- 8- (2 -乙基-6-甲苄胺基）-3 -羥甲基咪唑並 [1,2 · a ]说啶之合成

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、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3一乙酉旨基_2,6_二甲基-8·(2_乙基·6·甲爷胺基）咪峻並 [l，2-a]卩比淀（1.〇克，2.8毫莫4)加至四氫唉喃（25毫升），於+ 5 C下攪拌，氫化鋁鋰（〇·5克，i 3毫莫耳）於15小時當中分成邵分地加入’以使溫度保持低於+ 1 〇〇C。於室溫揽拌混合物另1小時，滴加0.5毫升水接著加〇 5毫升15% NaOH再加i·5毫升水。以過濾除去固體，以四氫咬喃及" C Η 2 C 12徹底洗。濾、液及洗液合併並乾燥，減本^ 、 4云除去溶媒。殘留物溶於並以水洗。分離有機層，於 -32· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — 568907 \Ί 五、發明説明（30

NaJO4上乾燥，減壓蒸發，殘留物以管柱層析法於矽膠上’使用EtOAc : CH2Ci2(1 : 1}爲溶離劑純化。自石淹醚：乙醚（1 : 1)中結晶得〇37克（41%)標題化合物。】H-NMR (300 MHz，CDC13) ·· d 1.25 (t，3H)，2.25 (s，3H) 2.35 (s，3H)，2.40 (s, 3H), 2·70 (q, 2H)，4·35 (d，2H)，4·75 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H) 7.40 (s，1H) 5 實例1 . 1 7 8-(2，6-二乙字胺基）-2，6 -二甲基-3 -輕曱基咪峡並[i,2_a] 外匕淀之合成 f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁}

-訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 -乙酉旨基-2,6 -二甲基-8-(2,6 -二乙节胺基）咪吨並[1，2-a]吡啶（1.75克，4.6毫莫耳）加30毫升四氫呋喃中之溶液，以LiAlH4(〇.7克’，18.夕宅莫耳）於室溫下3·5小時中處理。4 小時像反應完全，並小’心滴加水（0·7毫升）、NaOH水溶液 (0.7毫升，15%)再水（2耄升）*中止反声。混合物以CHC13 抽，濃縮有機層。殘留物於乙醇中重結晶，過濾結晶性產 33 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 568907 A7 B7 五、發明説明（31 ) ~' 物，以乙醚洗並眞空乾燥，其得i 5克（96%)產量。H-NMR (500 MHz，CDC13) : J 1.23 (t，6tt)，1.99(s，1H)， 2.25 (s，3H)，2.33 (s, 3H)，2.73 (q，4H), 4.34 (d，2H)，4.80 (s, 3H)，6.13 (s，1H)，7.09 (d，2H)，7.22 (t，1H)，7.40 (s，1H)。實例1 . 1 8 8-(2,6-二乙苄胺基）2,3,6-三甲基咪唑並[1，2-&]吡啶之合成 '

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、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8·胺基-2,3,6_三曱基咪唑並[i,2-a]吡啶（0.5克，2.8毫莫耳），2,6-二乙基苯醛（〇.7克，4.3毫莫耳）及211(：12(0.44 克，3毫莫耳）於5 0毫升甲醇中之經攪拌混合物，以 ^3士€^0.19克，！3毫莫耳）處理.，再迴流20小時。減壓蒸發甲醇，殘留物溶·於CH2C12及水。分離有機層，於 Na〗S〇4上乾燥，減壓蒸發。殘留物於矽膠上層析，先以 CH2C12 再以 CH2C12 : EtOAc(l : 1)，得 0.42 克標題化合物0 · -34- — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 5689〇7 A7 —-— _.____ 五、發明説明（32 ) ’ ^ iH-NMR (300 MHz，CDC13) : d 1.25 (t，6H), 2.28 (s, 3H), 2.30 (S, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.71 (q5 4H), 4.36 (d, 2H), 4.84 (s，1H)，6.10 (s，1H)，7·04_7.23 (m, 4H) 〇實例1 . 1 9 8 - ( 2 ·乙基-6 -甲苄胺基）-2，3，6 -三甲基咪唑並[i，2 - a ]吡淀之合成

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、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8-胺基-2,3,6-三甲基咪唑並[i，2_a]吡啶（〇 5克，2 8毫莫耳），2-乙基-6·甲基苯醛（〇·45克，3毫莫耳）&ZnCl2 (〇·4克，3毫莫耳）於5 0毫升甲醇中之經攪拌混合物，以 NaBH3CN(0.19克，3毫莫耳）處理，迴流20小時。減壓蕃發甲醇，殘留物溶於及水。分離有機層，於 NaeCU上乾燥，減壓蒸發。殘留物於矽膠上層析以 CH2C12 : MeOH(10 : 1)，得 0.28 束（33%)標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) ： ci 1.22 (t5 3H), 2.32 (s> 6H) 2.34 (s, 3H)，2.38 (s，3H)，2.72 (q，2H)，4.33 (d, 2H)，4.77 (s，1H)，6.08 (s，1H)，7.03-7.19 (m，4H)。實例1 . 2 0 . -35- 本紙張尺度適用l7國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 β ， Α7 Β7 五、發明説明（33) ^ 8-(2,6 -二甲基-4 -氟苄氧基）-3 -羥甲基-2 -甲基咪唑並 [l，2-a]p比淀之合成

將ΙΛΑ1Η4( 0.31克，8.4毫莫耳）於30分中滴加至四氫呋喃 (30毫升）及3 -乙酯基-8-(2，6 -二甲基-4 -氟苄氧基）-2 -曱基咪唑並[1,2-a]吡啶（1.5克，4.2毫莫耳，溶於四氫呋喃 (30毫升））。滴加0.31毫升水，接著加0.31毫升15% NaOH，再加0.93毫升水。以過濾除去固體，以甲醇： C H 2 C 12 ( 1 : 1 )徹底洗。濾液及洗液合併，減壓除去溶媒。殘留物以管柱層析法以矽膠上純化，以C H 2 C 12 : MeOH(9 : 1)爲溶離劑。殘留物以乙腈處理，得0.9克 (69%)標題化合物。 h-NMR (300 MHz，DMSO-d6):今 2.25 (s, 3H)，2.35 (s， 6H), 4·85 (d，2H), 5.1 (t, 1H)，5.2 (s, 2H)，6.8-7.05 (m， 4H)，7.95 (d，1H) 實例1.2 1 6 -溴-8 - ( 2，6 -二甲基-4 -氟苄胺基）-3 -羥甲·基-2 -甲基咪唑 • -36- 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '1Λ. 、1Τ tfi. 568907 。 ' A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（34) 並[1，2 - a ]吡啶之合成

將LiBH4( 70毫克）分成部分地於4,小時中加至6-溴-3 -乙酯基-8-(2，6-二甲基-4-氟芊胺基）-2 -甲基咪唑並[l，2-a] 吡啶（100毫克，0.23毫莫耳）於THF中之迴流溶液中。反應混合物加稀H C 1中止反應，再加C H 2 C 12。分離有機層，乾燥，眞空蒸發。殘留物以管柱層析法於珍膠上以 CH2C12 : EtOAc(100 : 10)爲溶離劑純化，得40毫克 (44%)標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) : ^ 7.72 (s, lh), 6.75 (d, 2h), 6·35 (s，9h), 4·9 (t，lh)，4.8 (s, 2h)，4.3 (d，2h)，2.35 (s, 6h)，2.25 (s，3h)。實例1 . 2 2 . 2,6 -二甲基- 8- (2,6 -二曱苄氧基）-3 -羥曱基-咪唑並[1，2-a ]外b淀之合成 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^.

、1T 568907 A7 B7 五、發明説明（35)

將維翠（3毫升，丨〇.2毫莫耳）於甲苯（3毫升）中之混合物，滴加至3-乙酯基_2,6·二甲基-8-(2,6-二甲苄氧基）咪吐並[l，2-a]吡啶（0·68克，丨93毫莫耳）於曱苯（15毫升）中之以N 2清除之溶液。除去冰浴，於室溫下攪拌反應混合物歷2小時又15分。反應混合物冷卻至〇°C，加水（6毫升）中止反應。加C Η2 C 12 / MeOH，過濾反應混合物。·眞空除去溶媒’殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以C η 2 C12 :

MeOH( 100 : 5)爲溶離劑，得0 35克（58%)標題化合物。丨H-NMR (300 MHz，CDC13) : d 7.65 (s，1H)，7.10 (t，1H), 7.0 (d, 2H), 6.50 (S, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.35 (s，3H), 2.25 (s, 3H)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1.2 3 8-(2，《 6-二甲基_4_氟苄胺基）-3_義甲基_2 -曱基咪峻並 [1,2 - a ]吡啶之合成 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568907 ， A7 ______ B7 五、發明説明（36 ) t 。

0.6克（1.7毫莫耳）3_乙酯基_8_(2,6_二甲基-4_氟苄胺基）-2-甲基咪唑並n，2_a]吡啶於3〇毫升甲苯中之溶液，以冰水冷卻。30分中加Red_A1 65% 2」克（6 6毫莫耳）於甲苯中）。溶液於rt下攪拌i小時，滴加25毫升R〇chelle_鹽溶液（3 5克四水合酒石酸鉀鈉/ 25〇毫升水）。分離有機層。水層以CHAh洗，將其分離。合併之有機溶媒於Na2S〇4 上乾燥、減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以CH2C12 : MeOH 95 : 5溶離，得0.42克（79%)標題化合物。 I 4! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h-NMR (300 MHz，CDC13) ·· β 2.15 (s, 3H), 2.35 (s，6H), 4.30 (d, 2Η), 4.75 (s, 2H), 4.85 (t, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.70-6.80 (m, 3H), 7.55 (d, 1H) · 實例1 . 2 4 2,6 -二甲基- 8- (2 -乙基-4-氟·6·甲爷胺基）-3 -#呈甲基味峻並[1,2 - a ]峨咬之合成 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4a格（210X297公釐） ^689〇7 A7 B7 五 '發明説明（ 37

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於LiAlH4(0.08克，2.1毫莫耳）於四氫吱喃（15毫升）中之 7昆合物，加3 -乙@旨基·2,6 -二甲基-.8-(2 -乙基-4-氟_6·甲节胺基）咪唑並[1,2-a]吡啶（〇·4克，1.0毫莫耳）（於15毫升四氫呋喃中）。於rt ·下攪拌混合物4小時後，滴加〇· 1毫升水，接著加0.1毫升15% NaOH再加0.3毫升水。過濾、除去固體，以四氫呋喃徹底洗。濾液及洗液合併，乾燥，減壓除去溶媒。殘留物以管柱層析法以矽膠上純化，以 CH2C12 : MeOH(9 ·· 1)爲溶離劑。自乙腈中結晶得〇.32克 (89%)標題化合物。】H-NMR (300 MHz，CDC13) : d 1.2 (t，3H)，2.2 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 4.75 (bs, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 7.45 (s, 1H) 實例1.2 5 8·(2 -乙基-4-氟-6 -甲苄胺基）-2,3,6-三甲基咪唑並[u 2-a ]峨淀之合成 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )、4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、一 .__ ^689〇7 Α7

1 '發明説明（38 )

將8-胺基-2,3,6-三甲基咪唑並μ, 2-a]吡啶（0.38克， 2.16毫莫耳）及2 -乙基-4 -氟-6-甲苄基溴（0.50克，2.16毫莫耳）溶於10毫升二甲氧基乙烷。加KI(0.2克，1.2毫莫耳）及N C 〇3 ( 〇·4克，3.8毫莫耳），混合物迴流6小時。蒸發溶媒，殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以C..H 2 C12及

EtOAc( 60 : 40)之混合物。得203毫克（2 9%)之標題化合物。 ]H.NMR (300 MHz, CDC13) ： d 1.21 (t, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.33 (s，3H)，2.37 (s，3H), 2.71 (q，2H), 4.28 (d，2H)，4.68 (t，1H)，6.06 (s, 1H)，6.73-6.80 (m，2H), 7.05 (s, 1H)。經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 :----------嫌II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 . 2 6 2,3-二甲基-8-(2,6-二甲基_4_氟„爷氧基）咪唑並[1，2_叫吡啶之合成 ___________ · -41 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2][()χ 297公麓） 568907 A7 B7 五、發明説明（39

(請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) -· 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 將2,3-二甲基-8-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶〇.7克，1〇毫莫耳）、2,6 -二甲基-4-氟芊基溴（2.3克，1〇毫莫耳）、 Nal(0.5克，0.3毫莫耳）及Na2C03(2.6克，28毫莫耳）加至丙酮（75毫升），混合物迴流6小時。加Ch2c12，過濾混合物，減壓下蒸發溶媒。以管柱層析法於矽膠上純化，以 C Η 2 C 12 · EtOAc ( 1 · 2 )爲浴離劑仔標題化合物爲白粉末 (0.85 克，28%)。〗H_NMR (300 MHz, CDC13) : d 2.36 (s, 3H)，2 38 (s，9H)5.15 (s，2H), 6·57 (d，1H), 6.68-6.75 (m，3H)，7.46 (d 1H) 〇 ’ 實例1 . 2 7 二一-二甲基-^之-乙基^-甲苄氧-基”米唑並^^^吡之合成 __;__-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568907 A7 B7 五、發明説明（40 )

將2,3 -二曱基-8-羥i咪唑並[12^]吡啶（〇8克，，5毫莫耳）、2 -乙基-6-甲苄基氯、Nal(〇.2$克，1.7毫莫耳）及 Na2C03( 1.2克，1 1毫莫耳）加至丙酮（4〇毫升），混合物迴流5小時。蒸發丙酮，殘留物溶於c η 2 C 12，以水洗。乾燥有機溶媒，減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化 2次，以（a)CH2Cl2 : Et〇Ac(l : 2) ; (b)CH2Cl2 : EtOAc (2 ·· 1)爲溶離劑，得標題化合物（0.02克，1.4%)。丨H-NMR (300 MHz, CDC13) : J 1.2 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s，3H), 2.40 (s，3H)，2·74 (q，2H)，5.21 (s，2H)，6.59 (d，1H)，6.7 (t, 1H)，7.04 (m，2H)，7.17 (t，1H)，7.45 (d, 1H)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 實例1.2 8 8-k -乙基-6-甲苄氧基）-3 -羥甲基-2-甲基咪唑並[l，2-a] ρ比淀之合成 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 568907 A7 B7 五、發明説明（41 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於LiAlH4(0.08克，2.1毫莫耳）於四氫咬喃（25毫升）中之混合物，加3 -乙酯基-8-(2 -乙基_6_甲苄氧基）·2 -甲基咪峻並[1，21]批淀（1.0克’ 2.8毫莫耳）（於四氫吱喃25毫升中）。於rt.下攪摔混·合物2小時後.，滴加〇·2毫升水，接著加0·2毫升15% NaOH再加0·6毫升水。過濾除去固體，減壓下除去溶媒。殘留物以管柱層析法以矽膠上純化，以 CH2CI2 : MeOH(9 : 1)爲溶離劑。自乙醚中結晶得0.52克 (6 0 %)標題化合物。 · ' iH-NMR (300 MHz，CDC13” d 1.2 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.4(s,3H),2.75(q，2H)，4.75(s,2H)，5.2(s，2H)，6.65- 6.75 (m，2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.85 (d, 1H)。表1

根據實你 1 · 1至1 · 2 8之化合物概要實例 R1 R2 R3 R4 R5 X 1.1 ch3 ch3 ch3 H ch3 NH 1.2 ch3 ch3 ch3 H F NH -44- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 568907

A 五、發明説明（42 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.3 ch3 CH2CH3 CH2CH3 H H NH 1.4 ch2oh ch3 ch3 H H 0 1.5 ch3 ch3 ch3 H H NH 1.6 ch3 ch3 ch3 H H 0 1.7 ch3 ch3 ch2ch3 H H NH 1.8 ch3 ch3 ch3 H Br NH 1.9 ch2oh ch3 ch3 H H NH 1.10 ch3 ch3 ch3 H Cl NH 1.11 ch3 ch3 ch3 F H NH 1.12 ch2oh ch3 ch3 H ch3 NH 1.13 ch2oh ch3 ch3 F ch3 NH 1.14 ch3 ch3 ch3 F ch3 NH 1.15 ch3 ch3 ch3 Cl H NH 1.16 ch2oh ch3 CH2CH3 H ch3 NH 1.17 ch2oh CH2CH3 CH2CH3 H ch3 NH 1.18 ch3 CH2CH3 ch2ch3 H ch3 NH 1.19 ch3 ch3 CH2CH3 H ch3 NH 1.20 ch2oh ch3 ch3 F H 0 1.21 ch2oh ch3 ch3 F Br NH 1.22 ch2oh ch3 ch3 H ch3 0 1.23 ch2oh ch3 ch3 F H NH 1.24 ch2oh ch3 CH2CH3 F ch3 NH 1.25 ch3 ch3 CH2CH3 F ch3 NH 1.26 ch3 ch3 CH3 F H 0 1.27 ch3 ch3 CH2CH3 H H 0 1.28 ch2oh ch3 CH2CH3 H H 0 "T----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568907 Α7 Β7 五、發明説明（43 ) 中間物之製備實例2 . 1 2,6-二甲基·4_氟芊基溴之合成 3,5-二甲基-氟苯（5克，0.04莫耳）、多聚甲醛（15克）、 HBr(70毫升）（30%，於乙酸中）及乙酸（25毫升）之混合物，於周溫攪拌4.5小時。於混合物中加水及石油醚，分離有機層，於無水Na2 S04上乾燥，減壓下小心蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以石油醚爲溶離劑，得所須產物（3 · 7 克，4 3 %)。 tNMR (300 MHz, CDC13) : d 2.5 (s, 6H), 4.55 (s，2H)， 6.75 (d, 2H) 實例2.2 2-乙基-6-甲芊基氯之合成將2-乙基-6-甲芊基醇（1.0克，6.67毫莫耳）溶於10毫升 CH2CI2、加亞硫醯氯（1.0克，8.5毫莫耳）。混合物於周溫攪拌過夜。蒸發反應混合物。殘留物溶於C Η 2 C 12，經由5 克碎膠過濾、。蒸發遽液，得1.0克（8 9 %)之標題化合物 (油）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- h-NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.29 (t，3Η), 2.46 (s，3Η)， 2·76 (q, 2H)，4.71 (s，2H), 7.0-7.2 (m, 3H) 0 實例2.3 8-胺基-2,3,6-三甲基咪唑並[1，2· a]吡啶之合成於2,3-二胺基_5-甲基说淀（2.0克，16毫莫耳）於乙醇 (100毫升）中之溶液，加3·溴·2 - 丁酮（2.4克，16毫莫 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇'〆297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 A7 B7 五、發明説明（44 ) '' 一耳）。反應混合物迴流16小時。加另外量之3_溴_2_ 丁酮 (/·〇克，6.7¾莫耳）及三乙胺（1 〇克，9 9毫莫耳），混合物迴流2小時。減壓蒸發乙醇，殘留物以CH2Ch及碳酸氫鹽令液處理。分離有機層，於Ν&2§〇4上乾燥、減壓蒸發。油性殘留物以管柱層析法於矽膠上純化以甲醇：C h2 c l2 (1 : 20)爲溶離劑，得所須產物（1 〇5克，37%)。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： ί 2.15 (s, 3Η), 2.25 (s, 3H)，2·3 (s，3H)，5.45 (bs，2H), 6.05 (s，1H), 7.20 (s, 1H) 〇 ’ 實例2.4 2 -胺基-5 _氟-3 -硝基吡啶之合成於2-胺基-5-氟吡啶（8.6克，77毫莫耳）於濃h2S〇4(4〇毫升）中之落液’於r t · + 3 °C下滴加（3 0分）發煙峭酸（3.2 5毫升，7 7耄莫耳）。反應混合物於r t下攪;掉1小時及於+ 5 5 t 下1小時。混合物倒於冰上並以10M NaOH中和，且以 CH2C12抽。分離有機層，於Na2S04上乾燥、減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於石夕膠上純化2次，以（丨）甲醇： C H 2 C 12 ( 1 ·· 2 0 )及（i i)乙醚：石油醚（1 _· 1)爲溶離劑得標題化合物（0.44克，3.6%)。 jH-NMR (300 MHz, CDC13) : β 6.65 (bs，2H)，8.20 (dd， 1H), 8.35 (d, 1H) 實例2.5 2,3 -二胺基-5-氟p比淀之合成於2 ·胺基-5_氟-3-硝基吡啶（0.42克，2.3毫莫耳）及鐵粉 ___-47-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 568907 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（45 (1.6克’ 28毫莫耳）於乙醇（1〇毫升）中之溶液，加水（〇.5毫升，28毫莫耳）及HC 1(27微升，0.32毫莫耳）。混合物迴流1小時，再加鐵粉（02克，3 6毫莫耳），混合物迴流30 分。經由寅式鹽過濾反應混合物並減壓蒸發溶媒，得0.3克 (100%)所須產物。 h-NNlR (300 MHz，CDC13) : d 3.55 (bs, 2H)，4·1 (bs，2H)， 6·7 (dd，1H)5 7.5 (d，1H) 〇實例2.6 8 -胺基-2，3 -二甲基-6 -氟咪唑並[1,2 - a ]吡啶之合成 2.3- 二胺基·5_氟吡啶（0.3克，2.4毫莫耳）及3-溴-2-丁酮（0.36克，2.4毫莫耳）於乙醇（20毫升）中之混合物迴流 1 0小時。減壓蒸發溶媒。殘留物溶於C H 2 C 12，以碳酸氫鹽溶液處理。分離有機層，於Na2 S04上乾燥，減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以Me〇H : C Η 2 C12 (1 : 20)爲溶離劑得〇·ΐ6克（37%)標題化合物。 ]H-NMR (300 MHz, CDC10 ： d 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.6 (bs, 2H), 6.2 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H) 〇實例2.7 8 -胺基-6 -溴-2,3 -二甲基咪唑並[1，2 - a ]吡啶之合成 2.3- 二胺基·5_溴吡啶（4·〇克，21.29毫莫耳）及3-溴-2-丁嗣（3.7克，24.48毫莫耳）於乙醇（40亳升）中之溶液迴流過夜。冷卻至rt ·後，過濾結晶性產物，以乙醇及酸洗。結晶溶於CHAh，以NaHC〇3水溶液中和。分離有機層，於 Na2S04上乾燥，眞空蒸發。得2.3克。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ------I--. ------丁______ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 A7 B7_ 五、發明説明（46 ) ^-NMR (300 MHz, CDC13) : ^ 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.36 (d，J=1.7 Hz，1H), 4.5 (br s，2H)，2.35 (s，3H), 2·3 (s， 3H)。實例2.8 3 _乙酯基· 8 ·(二甲苄胺基）-2 -甲基咪唑並[1，2 - a]吡啶之合成 8-胺基-3 -乙酯基-2 -甲基咪唑並[1,2-a]吡啶（6.08克， 27.74.毫莫耳）、2,6_二甲苄基氣（4.5克，29.13毫莫耳）、 Na2C03(4.32 克，43.7 毫莫耳）、Nal(0.7 克）及丙酮（120 毫升）之混合物攪拌3 0小時，濾下結晶性產物。產物溶於 CH2C12、過濾、減壓蒸發溶媒，得標題產物（7.0克）。 ]H-NMR (300 MHz, CDC13) : ^ 8.66 (d，J二 11 Hz, 1H), 7·16_7·1 (m，1H)，7.05 (d，J=ll Hz, 2H), 6.87 (t，J=ll Hz， 1H)，6.45 (d，J=ll Hz, 1H)，4.86 (”t，，，1H)，4.4 (q，J=7 Hz， 2H), 4.35 (d，J = 3.6 Hz，2H), 2.65 (s，3H)，2.35 (s，6H)，1.4 (t，J = 7 Hz，3H) 〇實例2.9 8-胺基_6·氣-2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶之合成 2,3-二胺基-5·氯吡啶（5.26克，36.64 毫莫耳）及3-溴-2-丁酮（6·2克，41·06毫莫耳）於乙醇（60毫升）中之混合物迴流過夜。冷卻至r t ·後，過濾結晶性產物，以乙醇及醚洗。結晶溶於CHaCh，以NaHC03水溶液中和。分離有機層，於Na2 S〇4上乾燥，眞空蒸發。產量3.〇克。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) ： ^ 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） —ϋΊ^^ n m ϋϋ -N - _ - : ..... I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 A7 _B7_ 五、發明説明（47 ) 6.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.55 (br s，2H)，2.4 (s，3H)，2.3 (s, 3H) 〇實例2 . 1 〇 8 -胺基-3 -乙酉旨基-2,6 -二曱基味峻並[l，2-a]p比淀之合成 2,3-二胺基·5·甲基-吡啶（4.0克，32.5毫莫耳）及氯乙醯基乙酸乙酯（5.9克，36.0毫莫耳）於75毫升無水乙醇中之攪拌混合物’迴流過夜。減壓蒸發乙醇。殘留物溶於2Μ HC1，以乙醚洗3次，調pH至9，以CH2C12抽3次。有機層於無水Na〗S〇4上乾燥、蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以CH2C12 : MeOH 95 : 5爲溶離劑，得產物2.0 克（2 8%) 0 ^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.42 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.65 (s，3H)，4·40 (q，2H), 4.47 (s，2H)，6.40 (s，1H)，8.55 (s, 1H) 〇實例2 . 1 1 3_乙酯基-2,6_二甲基- 8- (2,6 -二甲苄胺基）咪唑並叶匕啶之合成 8-胺基-2,6-二甲基咪唑並[1，21]吡啶（12克，51毫莫耳）、ZnCl2(0.84克，6·2毫莫耳）及2 6_二甲基苯醛（〇 84 克，6.2耄莫耳）於5 〇毫升甲醇中之經攪拌混合物，以 NaBH3CN(0.39克，6.2毫莫耳）處理，迴流5小時。減壓蒸發甲醇’殘留物落於dCh及40毫升2M NaOH。分離有機層，於Na] S〇4上乾燥、減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，溶離劑石油醚（4〇·6〇):異丙醚8 : 2，產 ___— -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐）— --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ __ 568907 A7 B7 五、發明説明（48 ) 量〇· 8克（4 4 % )之標題化合物。 h-NMR (300 MHz，CDC13) : Θ 1.44 (t，3H)，2.35 (d，9H)， 2.60 (s，3H), 4.33 (d, 2H), 4·40 (q, 2H), 4·6 (s，1H)，6·6〇 (s，lri)，7.10 (d，2H)，7.25 (m，1H)，8.50 (s，1H)。實例2 . 1 2 3 -乙酯基-2,6-二甲基-8_(2,6-二甲苄胺基）咪唑並[1,24] 峨啶之合成 8-胺基-2,6-二曱基咪唑並[l，2_a]吡啶（1.2克，5.1毫莫耳），ZnCl2(0.84克，6.2毫莫耳）及2,6·二甲基苯醛（0.84 克，6 · 2毫莫耳）於5 0毫升甲醇中之經揽拌混合物，以 NaBH3CN(0.39克，6.2毫莫耳）處理，迴流5小時。減壓蒸發甲醇，殘留物溶於CH2C12及40毫升2M NaOH。分離有機層，於Na2 S04上乾燥、減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，溶離劑石油醚（4 0 - 6 0 ):異丙醚8 : 2，產量0.8克（44%)之標題化合物。】H-NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.44 (t，3H)，2.35 (d，9H)， 2.60 (s, 3H)，4.33 (d，2H)，4.40 (q，2H)，4.6 (s, 1H), 6.60 (s，1H)，7.10 (d，2H)，7.25 (m, 1H)，8.50 (s，1H) 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —I' ϋ_ϋ —ϋ ϋϋ ϋϋ i.^J— —^^1 «ϋϋ —>ϋ ϋϋ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 實例2 . 1 3 3 -乙酯基-2,6_二甲基- 8- (2,6 -二甲基-4 -氟苄胺基）_咪唑並[1,2 - a ]吡啶之合成 (1.1克，4.7毫莫耳）8_胺基_3 乙酯基·2,6-二甲基咪唑並[1,2-a]吡咬（1.2克，5·7毫莫耳）2,6·二乙基-4-氟苄基溴，（1.0克，7.5毫莫耳）K2C03及（0.1克）Nal於15毫升乙 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568907 A7 B7 五、發明説明（49 ) 腈中之經攪摔混合物，迴流過夜。減壓蒸發溶媒後，殘留物溶於C Η 2 C 12，以水洗’分離有機層，於Na2 S 〇4上乾燥，減塾蒸發。殘留物以管柱層析法於碎膠上純化，溶離劑石油醚（4 0 _ 6 0 ):異丙醚7 : 3，得〇 8克（4 7 %)標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) : ^ 1.42 (t, 3H), 2.36 (s, 9H), 2.62 (2, 3H)，4.45 (d，2H)，4.48 (q，2H)，4.54 (s，1H)，6.30 (s5 1H), 6.75 (d，2H)，8.55 (s，1H)。實例2 . 1 4 4·氣- 2,6·二甲苄基溴之合成經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 -氣-3,5 -二甲基苯（1.42克’ 〇〇1莫耳）及多聚甲趨 (0.31克，0.01莫耳）加至2毫升HBr(33 %於乙酸中）。混合物於+ 7 0 °C揽拌過夜。反應混合物倒於2 5毫升水上，產物以乙醚抽。有機層以水洗，有機層乾燥（Na2 S04 )及蒸發，得1.1克產物（油）。h-NMR光譜顯示此物質爲標題化合物與2 -氯-4，6 -二甲苄基溴之混合物。產物如此使用而無再純化，用於下一合成步驟（實例1 . 1 5 )。 j-NMR (300 MHz，CDC13) : β 2.28 (s，6H)，4·51 (s，2H), 7.04 (s, 2Η) 實例2 . 1 5 3·乙酯基-2,6 -二甲基-8-(2 -乙基-6-甲爷胺基）-味吐並 [1,2 - a ] p比淀之合成 8 ·胺基_ 3 -乙酯基-2,6 -二甲基咪唑並[1,2 - a ]吡啶（1.4 克，6毫莫耳）、2 -乙基-6 -甲基苯醛（0.9克，6.5毫莫耳）、 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 Μ ___ _Β7_ 五、發明説明（5Q )

ZnCl2(1.0克，7.4毫莫耳）、NaB(CN)H3(0·41克，6.5毫莫耳）及MeOH(30毫升）之混合物迴流5小時。再加ZnCl2(〇.2 克）及NaB(CN)H3(0.1克）。反應混合物再迴流2小時。加三乙胺（2耄升）。混合物於r · t ·攪:拌1 〇分。減壓蒸發溶媒，殘留物於管柱層析法矽膠上純化，以C H 2 C 12爲溶離劑。得 1.1克（5 0 %)標題化合物。 iH-NMR (300 MHz，CDC13): J 1·25 (t，3H)，1.45 (t，3H), 2.30 (s, 6Η), 2.6 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.45 (q, 2H), 4.85 (bs, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.0-7.25 (m, 3H), 8.5 (s, 1H)。實例2 . 1 6 3_乙酉旨基- 2,6-二甲基-8-(2,6-二乙爷胺基）-咪峻並[ι，2-a ] p比淀之合成 8 -胺基-3-乙酯基-2,6 -二甲基咪峻並[l，2_a]p比咬（2.02 克，8.6毫莫耳）、211(：12(1.48克，10.8毫莫耳）及2,6-二乙基苯趁（2 · 1 7克，1 3 · 4毫莫耳）於5 0毫升甲醇中之經攪拌液合物，以NaBH3CN(0.65克，10.3毫莫耳）處理，迴流過夜。令混合物冷卻，再倒於8 0毫升1M NaOH上。過遽形成之沉澱，以水洗再以管柱層析法於碎膠上純化，以 CH2C12 : MeOH(95 : 5)爲溶離劑。產量爲2.1克（64%)之標題化合物。 ]H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 1.23 (t, 6H), 1.42 (t, 3H), 2.38 (s，3H), 2·61 (s，3H), 2.72 (q，4H)，4·34 (d，2H)，4·4〇 (q，2H)，4.83 (t，1H)，6.32 (s，1H), 7·11 (d，2H)，7.24 (t, -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ----- I ---41— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貢)

，1T 568907 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I、發明説明（51 ) 1H) 0 實例2 · 1 7 3 -乙酯基-8-(2，6 -二甲基-4-氟苄氧基）_2_甲基咪唑並 [1，2 - a ]峨淀之合成 3 -乙醋基-8-輕基-2-甲基咪峻並[丨，2-a]吡啶（丨5克， 6.8¾莫耳）’ 2,6·二甲基-4-氟字基溴（16克，75毫莫界）、Nal(0.1克）、K2C〇3(1.9克’ 13.6毫莫耳）及乙腊 (5〇毫升）之混合物，迴流過夜。眞空除去溶媒。殘留物溶於C H·2 C 12以水洗，於NS 〇4上乾燥。殘留物於二氧化石夕上層析，以庚烷：異丙醚（1: 2 )溶離，得2 〇克（8 3 %)所須產物。 ^-NMR (300 MHz, CDCI3) : ^ 1.45 (t, 3H), 2 4 (s 6H), 2.7 (s，3H)，4.45 (q，2H)，5.2 (s，2H), 6.7-6.9 (m，4H)，9.0 (d，2H) 實例2 · 1 8 8 -胺基-6 -溴-3 -乙酯基-2 -曱基咪峻並[i , 2 _ a ] p比淀之合成 2,3·—胺基-5_溴ρ比淀（2.5克’ 13.31亳莫耳）及2_氣乙醯乙S父乙@旨（2 · 4 1克’ 14 · 64党莫耳）於3 5亳升無水乙醇之混合物迴流1 4小時。減壓蒸發乙醇。殘留物溶於c η 2 c 12，以 NaHC03水溶液中和。分離有機層，乾燥、眞空蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以CH2C12 : MeOI^lOO : 3.5)爲溶離劑，得1.55克（39%)標題化合物。 iH-NMR (300 MHz，CDC13) : J 8.9 (s，1H)，6 65 (s，1H)， 4.6 (bs，2H)，4.4 (q，2H)，2.65 (s，3H)，14 (t，3H)。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐1 ~ ' 一 τ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中夹槔準局員工消費合作社印裝 568907 A7 __B7_ 7、發明説明（52 ) 實例2 . 1 9 6 -溴-3-乙酯基-8-(2，6 -二曱基-4-氟苄胺基）-2 -甲基咪唑炎[l，2-a]吡啶之合成 8-胺基-6-溴-3 -乙酯基-2·甲基咪唑並[l，2_a]吡啶（2.06 克’ 6.91毫莫耳），2,6·二甲基-4-氟苄基溴（ΐ·〇5克，4.48 毫莫耳）、Nal(0.45克），Na2C03(2.2克）及丙酮（40毫升）之混合物迴流2 2小時。過濾反應混合物。過濾之物質以 C Η2 C 12洗。C Η2 C 12溶液以水洗，乾燥，眞空蒸發。殘留物懸浮於乙醇/醚，過濾得i. i 5克(5 6 %)標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) ： S 8.85 (s, 1H), 6.8 (d, 2H), 6.55 (s，1H)，4.9 (t，1H), 4.4 (q，2H)，4.3 (d，2H)，2.6 (s, 3H)，2.4 (s，6H), 1.45 (t，3H) 實例2 · 2 0 3-(2，6 -二甲芊氧基）-5 -曱基_2 -硝基吡啶之合成於0.52克（8.02毫莫耳）87% KO Η及0.15克q·碘化物於6 毫升95%乙醇中，加3·羥基-5-甲基-2-硝基吡啶（1.2克， 7· 79宅莫耳）於2 5毫升乙醇中之溶液。於所得之钟鹽懸浮液中，滴加2,6·二甲基苄基氯（124克，8.02毫莫耳）於13 毫升乙醇中之溶液。反應混合物迴流1小時。再加87% Κ〇Η(0·16克）及2,6_二曱苄基氣（0·38克）。反應混合物迴流另7 0分。過濾混合物，無機鹽以乙醇及c Η2 C 12洗。眞空蒸發有機層。殘留物溶於dCh，以NaHC〇3水溶液洗，乾燥，眞空蒸發。殘留物懸浮於醚/異丙醇，過遽得 1.72克（8 1%)標題化合物。 _ _55_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^~' I-11 ϋ —1--11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、π 568907 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53 ) 】H_NMR (500 MHz, CDC13) : J 7.94 (s，1H)，7.46 (s，1H)， 7.19 (t, IK), 7.08 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.4 (s, 6H) 〇實例2.2 1 2 -胺基- 3- (2,6 -二曱苄氧基）-5 -甲基峨淀之合成 3-(2,6-二甲苄氧基）-5-甲基_2 _硝基吡啶（1.9克，6·99 毫莫耳）、鐵粉（6.4克）、濃H C 1(0.15毫升）、水（1.5毫升）及9 5 %乙醇（3 5毫升）之混合物迴流1 · 〇小時。於寅式鹽上過濾反應混合物，減壓除去溶媒。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以CH2C12 : Me0H(100 : 4)爲溶離劑，得 1·56克（92%)標題化合物。 !H.NMR (500 MHz, CDC13) : 7·57 (s，1H)，7.2 (t，1H)， 7 09 (d，2H)，6.95 (s, 1H), 5.02 (s，2H)，4.45 (bs，2H)，2.4 (s, 6H), 2.25 (s, 3H)。實例2.2 2 3 -乙酯基-2,6 -二甲基- 8- (2,6 -二甲苄氧基）咪唑並[12-a] 吡啶之合成 2-胺基-3-(2,6-二甲芊氧基甲基吡啶（1.0克，4.13 毫莫耳）及2-氣乙醯乙酸乙酯（0·79克，4.55毫莫耳）於2〇毫升無水乙醇中之混合物迴流1 9小時。再加2 -氯乙醯乙酸乙酯（0.25克）。反應混合物迴流另2 3小時。眞空蒸發溶媒。殘留物溶於C Η 2 C 12以NaHCCb水溶液洗。乾燥有機層，減壓蒸發。粗產物以管拄層析法於矽膠上純化，以 CH2C12 : EtOAc(100 : 10)爲溶離劑得〇·68 克（47%)標題 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇X297公釐） ^--------—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 568907 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（54 ) 化合物。 W-NMR (500 MHz，CDC13) : d 8.8 (s，1H), 7.15 (t，1H) 7 〇4 (d，2H)，6.71 (s，1H)，5·22 (s，2H)，4.41 (q，2H)，2 67 (s，3H)，2.41 (s，6H)，2.39 (s, 3H)，1.42 (t，3H)。實例2.2 3 3 -乙酯基-8-(2，6-二甲基_4·氟苄胺基）-2•曱基咪唑並 [1，2 - a ]峨淀之合成 (1.0克，4.7¾莫耳）8 -胺基-3-乙醋基-2-甲基咪峻並 [l，2-a]峨咬（1.2克，5.7¾莫耳）2,6 -二甲基-4_氟节基溴 (1.0克，7.5毫莫耳）1<：2(：〇3及（0.1克州&1於15毫升乙腈中之經攪；拌混合物迴泥過夜。減壓蒸發溶媒後，殘留物溶於 CH2C12，以水洗，分離有機層，於Na2S04上乾燥，減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，溶離劑石油醚 (40-60):異丙醚7 : 3，得1.2克（75%)標題化合物。 lH-NMR (300 MHz, CDC13) · ^ 1.45 (t, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.85 (t, 1H), 6.40 (d，1H)，6.75 (d, 2H), 6.85 (t, 1H)，8.70 (d, 1H)。實例2.2 4 2 -乙基-4-氟-6-甲苄基溴之合成 3 -乙基-1-氟-5 -甲基苯（1.1克，0.008莫耳）、多聚甲醛 (1.5 克，0.05 莫耳）、HB r(4.1 毫升，0.017 莫耳）(4·1Μ，於乙酸中）及乙酸（2.5毫升）之混合物，於周溫攪拌40小時。於混合物加水及石油醚（4 0 - 6 0 )，分離有機層，以水洗，於無水Na2 S04上乾燥，減壓下小心蒸發。得所須產物 -57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 A7 B7 五、發明説明（55 ) 爲黃色油（1.3克，72%)。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) ^ Ci 1.2 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2·7 (q，2H)，4.50 (s，2H)，6.7-6.85 (m，2H” 實例2.2 5 ：>-乙酉旨基-2,6--甲基- 8- (2 -乙基-4 -氣-6-甲卞胺基）味峻並[l,_2-a]吡啶之合成 (0.7克，3.0毫莫耳）8-胺基-3-乙酯基-2,6-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶（0.8克，3.5毫莫耳）2-乙胺基_4-氟-6-甲苄基溴（0.7克，4.8毫莫耳）K2C03及（〇·ι克）Nal於15毫升乙腈中之經攪拌混合物，迴流過夜。減壓蒸發溶媒後，殘留物溶於C Η 2 C 12，以水洗，分離有機層，於Na2 S04上乾燥，減壓蒸發。殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，溶離劑石油醚（4 0 - 6 0 ) ··異丙醚7 : 3，得〇·4克（3 5 %)標題化合物0 !H-NMR (300 MHz, CDCI3) : cy 1.25 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.4 (s，6H)，2.65 (s，3H)，2.75 (q，2H)，4.3 (d, 2H)，4.4 (q， 2H), 4.75 (bs，1H)，6.3 (s, 1H)，6.75-6.85 (m, 2H)，8.5 (s, 1H)。實例2.2 6 j -乙酯基-8-(2·乙基-6-甲苄氧基）·2 -甲基咪峻並[i,2-a] 叶匕咬之合成 3 -乙酯基·8-羥基_2_甲基-咪唑並[Lta]吡啶（〇.92克， 4.2毫莫耳），（0.7克，4·2毫莫耳）2_乙基_6•甲亨基氣（〇 7 克’ 4.2毫莫耳）、Na2CO3(1.0克，9.4毫莫耳）及催化量之 -58- 本紙張尺度適用+國國家標準（匚奶）八4規格（210'/297公釐） 11· KMMmmmm 11 m n i^r m-i -m· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T *丨經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 A7 _________ B7____ 五、發明説明（56 ) KI於乙腈（4 0愛升）中之經攪拌混合物迴流4小時。過濾及減壓蒸發溶媒後，殘留物以管柱層析法於矽膠上純化，以 CH2C12 : EtOAc爲溶離劑，得1.〇克（68%)標題化合物。 W-NMR (300 MHz，CDC13) : d 1.2 (t, 3H)，1.4 (t，3H)， 2.4 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 4.4 (q, 2H), 5.25 (s, 2H)，6.85垂6.9 (m，2H)，7.05-7.25 (m，3H)，8·95 (dd，1H)。實例2.2 7 3_乙基_1-氟-5-曱基苯之合成於0 °C下滴加甲基鋰（40毫升，64毫莫耳）至Cul(6.42 克，33.6毫莫耳）於乙醚（20亳升）中之漿。於0°C攪拌30分後，將澄清無色均勻銅酸鹽溶液冷卻至-7 8 °C，其中加3 -溴甲基-1-氟-5 -甲基苯（515克，25.4毫莫耳）（於10毫升乙醚中）令溫度慢慢上升。反應於_50°C下以NH4C1/NH3緩衝液（50毫升）中止。以乙醚（3x50毫升）、鹽水（1X100毫升）抽。有機層於MgS04上乾燥、過濾，除去溶媒得3.3克 (94%)標題化合物。 ^-NMR (500 MHz, CDC13) ： d 1.22 (t, 3H), 2.32 (s9 3H), 2.60 (q，2H)，6.69 (d，2H), 6.78 (s, 1H)。生物學試驗 1 .活體外實驗於分離之兔胃腺中之酸分泌抑制作用對於活體外分離之兔胃腺中之酸分泌之抑制作用如 Berglindh 等（ 1976)Acta Physiol. Scand· 97, 401-414 所述測定。 -59- _______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 568907 A7 B7_____ 五、發明説明（57 ) H+，K'ATP酶活性測定胃膜囊之製備··自豬胃製備含Η +，K + - A T P酶之胃膜囊如以前由 Saccomani 等（1977)於 Biochim. Biophys, Acta 465, 3 1 1-330中所述。通透性嚢：將膜部分以1 mM PIPES/ Tris，pH 7.4稀釋，得 1 %蔗糖濃度，均一化及以100,000 xg離心2小時。所得球粒懸浮於水並冷凍乾燥2次。 Η—，K+-ATP酶活性之測定：將通透性膜囊（2·5_5微克）於 3 7 °C 下，於 1 8 mM PIPES / Tris 緩衝液（pH 7.4，含 2 mM MgCl2，10 mM Kcl 及 2 mM ATP)中培養 1 5 分。評估 ATP 酶活性爲自ATP释放無機磷酸鹽，如LeBel等（1978)於 Anal. Biochem. 85，86-89 中所述。 2 ·活體内實驗於雌大鼠中對酸分泌之抑制作用使用Sprague-Dawly系之雌大鼠。彼等裝以套管之瘻管於胃（腔）及十二指腸之上部，供分別收集胃分泌物及投予試驗物質，在測試開始前令手術後丨4天之恢復期。於分泌試驗前，動物禁食但水除外歷2 〇小時。重複地經由同套管以自來水（+ 3 7 °C )洗胃，皮下給予6毫升林格-葡糖。於2.5-4小時（1.2毫升/小時，皮下）當中，以輸注五肽胃泌素及胺甲醯膽鹼（分別爲2 〇及丨〗〇毫微莫耳/公斤· 小時），刺激酸分泌，於其時以3 〇分之分隔收集胃分泌物。於開始刺激（靜脈及十二指腸内給藥，1毫升/公斤）後 6 0分，或開始剌激（經口給藥，5毫升/公斤，胃套管閉合） -60- 本紙張尺度適用中ΐ國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)-：~ -— 1- - . : - - ! —^Γ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5689〇7 A7 _ B7_______ 五、發明説明（58 ) 利2小時，給予試驗化合物或媒劑。於給藥及刺激之間之時間間隔可增加’以研究作用之期間。胃液樣品以〇.im

Na〇H滴定至pH 7· 0，酸產量以滴定劑體積與濃度之乘積計算〇另外之計算係基於4 - 6隻大鼠之一組平均反應。於刺激當中给藥之情形；於投予試驗物質或媒劑後之期間之酸產量表示爲分率之反應，將投藥前之3〇分期間之酸產量設定於 1 ·〇。自藉由試驗化合物及媒劑引出之分率之反應計算抑制百分比。於刺激前投藥之情形；直接自試驗化合物與媒劑後記錄之酸產量計算抑制百分比。於大鼠之生可用率使用Sprague-Dawly系之成年大鼠。實驗前！至3天，藉由麻醉下左頸動脈之插以套管準備好所有大鼠。用於靜脈内實驗之大鼠亦於股靜脈插以套管（p〇p〇vic (196〇) j Appl

Physiol· 15, 727_728 )。使導管外露於頸背。投藥後高至5.5小時之間隔，反覆自頸動脈抽出血樣品 (〇 · 1 - 0.4克）。將樣品冷凍至分析試驗化合物時爲止。生可用率之評估，藉由於（i)十二指腸内（i d )或經口 (P · 〇 .)投予及（11)靜脈（i v )投予後計算分別自大鼠或狗之血液/血漿濃度（A U C )曲線下之面積（a ϋ C )之間之商。血液濃度對時間曲線下之面積，Auc之決定藉由對數/ 線性梯形之規格及外推至無限量，藉由將末期中之最後測足之血液;辰度除以消除速率常數。十二指腸或口投藥後之系統性生可用率（F〇/o)計算爲F(%卜（AUC(p 〇· -61 - ^紙張尺度適用中國國家標準（cnsTI^77^x297公酱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568907

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AUC(i· ν.) χ ι〇〇) 0 毛有知見之狗中之胃酸分泌抑制作用及生可用率吏用任丨生別之Labrador獵犬或Harrier犬。彼等裝以十二指腸瘻管供投予試驗化合物或媒劑及套管之胃瘻管或 Heidenhaim -袋供收集胃分泌物。於分泌試驗前，將動物斷食約〗8小時但允許自由飲水。以能產生個體之最大分泌反應之約8〇%之劑量，輸注組織胺二鹽酸鹽(12毫升/小時)歷高達6·5小時，刺激胃酸；泌，連續以30分間隔收集胃液。於開始組織胺輸注1或15 小時後，以0.5毫升/公斤體重之體積經口、十二指腸内或靜脈内投予試驗物質或媒劑。於口投藥之情形，應指出試驗化合物投予Heidenham-袋狗之分泌酸之主胃。胃液樣品之酸度之測定藉滴定至pH 7 〇而計算酸之產量。於投予試驗化合物或媒劑後之收集期間之酸產量表示可爲分率之反應，將投予前之部分之酸，產量設定於丨〇。自試驗化合物及媒劑所引出之分率反應計算抑制百分比。於投予後以咼達4小時之間隔採血樣品供分析試驗化合物於血紫中之i辰度。收集後3 〇分内，將血漿分離並冷澡，供後來分析。於口服或十二指腸投藥後之系統性生可用率如上面大鼠模式中所述計算。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

申請曰期j 案 —imiz

WZ 號 87102208 . 類 ^ηΜΜϊΣμϊβ %i (以上各攔由本局填註）宁 Α4 C4 文說明書修正頁(9〇年5月) 秦J專利説明書 568907 發明新型名稱發明創作/ 中文英文姓名國籍住、居所姓名 (名稱）用於抑制胃酸分泌之咪唑並吡啶衍生物

MIDAZO PYRIDINE DERIVATIVES FOR INHIBITION OF GASTRIC ACID SECRETION 1. 科斯拉德亞名 2. 麥克爾達斯狀 3·彼德諾伯格 4·英格曼史達克 U.4·瑞典 2.芬蘭 1.瑞典摩戴爾市納爾哈格斯坦路1 〇 B號 2·瑞典摩戴爾市瑪利蘭斯高坦路5號 3 ·瑞典沙維戴恩市比傑克伯斯維根路9號 4·瑞典高特伯格市夫拉格斯稿坦路8〇號裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製國籍三、申请人住、居所 (事務所) 代表人姓名瑞典商亞斯托股份有限公司瑞典瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號1_ 齡令）

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐線 568907 第87102208號專利申請案中文說明書修正頁(88年8月

五、發明説明（14 液。若須要，此液體製劑可含著色劑、矯味劑、糖精及羧甲基纖維素或其他增稠劑。供口服之液體製劑亦可以製備為待臨用前以適宜溶媒重新組成之乾粉形式。供腸外投藥之溶液可製備為本發明化合物於醫藥上可接受之溶媒中之溶液，較好以01%至1〇%重量比之濃度。此等溶液亦可含穩定成分及/或緩衝成分，且調劑成單位劑量，以士瓶或小瓶形式。供腸外給藥之溶液亦可製備為臨用前臨時地以適宜溶媒重新組成之乾製劑形式。根據本發明化合物亦可以與其他活性成分之調配物用於例如治療或預防涉及人類胃黏膜之幽門螺样菌（价/^kc时砂/加）感染之情況。此等其他活性成分可為抗微生物劑，尤其是： •冷-内醯胺抗生素如阿莫西林、安匹西林（ampiciUin)、頭孢菌素I、氯頭孢菌素或肟頭孢菌素（cefixime); •大環内酉旨類如紅撤素或克拉徽素（clarithr〇myCin); •四環素類如四環素或強力徽素（doxycycline); •胺基糖芬類如健他黴素（gentamyCin)、康黴素 (kanamycin)或阿米黴素（amikacin); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • 4 p若自同如諾弗沙辛（norfl〇xacin)、西普洛弗沙辛 (ciprofloxacin)或恩諾沙辛（enoxacin); •其他如美口坐尼峻（metronidazole)、硝吱喃它因 (nitrofurantoin)或氯黴素；或 •含级鹽之製劑如擰檬酸氧祕、水楊酸氧鉍、碳酸氧纽、、硝酸氧鉍或沒食子酸氧鉍。實例· -17- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

568907 第087102208號專利申請案中文申請專利範圍替換本(92年11月) I修正士 |補充本私年丨丨岭s R1

CK 中請公告表 1. 一種式I之化合物 I 或其醫藥上可接受之鹽，式中 R1 為 CH3 或 CH2〇H ; 以為匕-仏烷基； R3為CrC6烷基； R4為Η或函素； R5為Η，鹵素或CrC6烷基；及 X為NH或〇。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2為Ci-C4烷基； R3為C「C4烷基； R5為Η，鹵素，或Ci-C4烷基；及 R1，R4與X如申請專利範圍第1項所定義 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2為 CH3 或 CH2CH3 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

568907 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍 R3為 CH3 或 CH2CH3 ; R4為 Η，Br，Cl 或 F ; R5為 Η，CH3，Br，Cl 或 F ;及 R1與X如申請專利範圍第1項所定義e 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 R5為Η，CH3或F ;及 R1，R2，R3，R4與X如申請專利範圍第3項所定義。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物6_ 二甲爷胺基）-2,3,6-三甲基咪唑並[i，2-a]吡啶，或其醫藥上可接受之鹽。 6·根據申凊專利範圍第1項之化合物，其為化合物$ _(2 6 _ 二甲苄胺基）-3-羥甲基-2-甲基咪唑並[i，2-a]吡啶，或其醫藥上可接受之鹽。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物2，3 -二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟芊胺基）咪唑並[12· a]吡啶，或其醫藥上可接受之鹽。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物2,6-二甲基-8·(2,6-二甲芊胺基）-3-羥甲基咪唑並[^^^比咬’或其醫藥上可接受之鹽。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物2,6_二甲基-8-(2,6-二甲基-4-氟苄胺基）-3-羥甲基咪唑並 [1，2-a]吡啶，或其醫藥上可接受之鹽。 ι〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物K 2，6 _ 一甲基_4·氟苄胺基）-2,3,6 -三甲基咪唑並[l，2-a]吡 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)1^_格(21〇X297公爱)

%，或其醫藥上可接受之鹽。根據中Μ專利範圍第1項之化合物，其為化合物2，3 -二〒基Ί(2,6 -二甲基-氟-胺基卜咪唑並[j，2-a]吡哫，或其醫藥上可接受之鹽。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物2,6-二甲基·8-(2 -乙基-6 -甲芊胺基）-3-羥甲基咪唑並[1，2-a] 吡哫，或其醫藥上可接受之鹽。 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物8-(2,6-—乙爷胺基）-2,6-二甲基-3-羥甲基咪唑並[ita]吡咬，或其醫藥上可接受之鹽。 14.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物8-(2,6-乙基-6- T爷胺基）-2,3,6-三甲基咪唑並n，2_a]吡啶，或其醫藥上可接受之鹽。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物8-(2,6- 一甲基·4 -氟芊氧基卜3 -羥甲基-2 _甲基咪唑並[1，2 - a ]吡咬’或其醫藥上可接受之鹽。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物2，6 -二甲基β8·(2,6-二甲苄氧基）-3-羥甲基咪唑並[i，2-a]吡淀’或其醫藥上可接受之鹽。 17·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其為化合物2，6 _二甲基-8-(2 -乙基-4-氟-6-甲苄胺基）-3-羥甲基咪唑並 [1，2-a]吡啶，或其醫藥上可接受之鹽。 18·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為化合物8-(2-乙基_4 -氟-6-甲；胺基卜2,3,6-三甲基咪唑並[1，2-&]吡 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Μ規格_ χ挪公董) 568907 圍範利專請中 A BCD 咬’或其醫藥上可接受之鹽。根據申明專利範圍第i項之化合物，其為鹽酸鹽形式。種製備根據申請專利範圍第！至18項中任一項化合物之方法’其包括將通式π化合物

CH， Π 對式I所定義，與通式式中χΐ為ΝΗ2*〇Ή及R1與R5如 111化合物

式中R2，R3與R4如對式J所定義，及丫為游離基，於惰性落媒中，有或無鹼存在下反應成式I化合物。 21.根據申請專利範圍第i項之化合物，其係用於製造供抑制胃酸分泌之藥劑。 22·根據申請專利範圍第i項之化合物，其係用於製造供治療胃腸發炎性疾病之藥劑。 -4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 568907 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 23. —種用於抑制胃酸分泌之醫藥組合物，其中該活性成分為根據申請專利範圍第1至1 8項中任一項之化合物。 24. —種用於治療胃腸發炎性疾病之醫藥組合物，其中該活性成分為根據申請專利範圍第1至1 8項中任一項之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐)