JPS5813584A - 新規なイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン類およびピラジン類ならびにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイミダゾ〔１，２−α〕ビピリジン類よ
びピラジン類、その製造方法、該化合物を含有する医薬
組成物および該組成物の製造方法に関する。この化合物
は特に消化性潰瘍疾患の治療に有用である。

本発明のイミダゾ〔ｌ、２−α〕ビピリジン類よびピラ
ジン類は次の一般式Ｉの化合物、その２．８−ジヒドロ
；５，６．？、８−テトラヒドロおよび２，８，５，６
，７．８−へキサヒドロ銹導体類および該化合物の薬学
的に受容できる塩類を含む。

４ に５ 〔式中、 ＢはＣＨまたはＮである； ＣＩＦ　　ＢがＣＨを示す場合、 Ｒ３は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキ
ルを示し； Ｒ，は水素、）・ロゲンまたは低級アルキルを示す；そ
して、 （１）Ｒｓは低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、ヒドロキで
あるか、Ｒ３が水素でない場合は、Ｒ８は水素であるこ
ともでき；また、 Ｒ４は核の５．６または７位のうちのいずれかの位置に
結合しており、　ＯＲ＠Ａデ、−ＮＨ−Ｒａ−Ａｒ、−
／？ｓ　　Ａｔ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｔ、−ＣＨ＝ＣＨＣ
島−Ａｔまたは一〇−ＣＨｖ　ＣＨ＝ＣＨｚを示す・；
か、または （２）　　ｎ、は前記に定義したとおりのものであり；
そして Ｒａ　Ｆｉ核の第８位に結合しており、−ＣＨ＝ＣＨ−
Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨＣ島　Ａｒまたは一〇−ＣＨｔ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨす：そして、 Ｒ４は核の第８位に結合しており、−０−＆−Ａτ、−
ＮＨ−Ｒｓ−Ａｒまたは一７？ａ−Ａｒを示す；のいず
れかである； （ＩＩ）　　ＢがＮを示す場合、 Ｒ３は前記に定義したとおシのものであり；Ｒ２および
Ｒ１は各々、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
キル、　ＣＩｈＣＮ、−ＮＯおよび−ＮＲ６Ｒ−１から
選択され；そしてＲ４は一０７？＠Ａｒ、　　ＮＨ７？
ｓ　Ａｒ、　　Ｒ＠　Ａｒ。

−Ｃ１ｌ−ＣＨ−Ａｔまたは−ＣＨ＝ＣＨＣＨｔ　　Ａ
ｒである：前記置換基の定義において、 Ｒ６およびＲ１は各々、水素または低級アルキルかち選
択される； Ｒ・は直鎖または分枝鎖低級アルキレン基である；そし
て、 Ａｒはｆｘニル、フラニル、ヒリジル、７エ二ルまたは
ハロゲンおよび低級アルキルから選択される一種類以上
の置換基で置換されたフェニルを示す。〕゛１′□ 本書の全体を通じて使用される１ノ・ロゲン”という用
語はフッ素、塩素、臭素および沃素を含む。

このうち、フッ素および塩素が好ましい。

”低級”という用語は炭素原子を６個まで有する直鎖お
よび分枝鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、ネオペンチ
ル、ジメチルブチルなどを含む。このうち、メチルおよ
びエチルが好ましい。

同様に、Ｒ−で示される低級アルキレン基は炭素原子を
１〜６個有する基である。このうち、エチレン、メチレ
ンおよびプロピレンが好ましい。

１ピリジル”という用語は２−１８−および４−異性体
類を含む。また、１チエニル”および１フラニル”とい
う用語は２−および８−異性体類を含む。

Ｒ１が水素以外の基である場合、８４基によって占有さ
れていないイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン核の５−１
６−１？−または８位のうちのいずれかの位置またはイ
ミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリジン核の５−１６−または８
−位のうちのいずれかの位置にＲ１置換基が存在する。

Ｒ４基にとって好ましい位置は核中の第８位である。

（１）好ましい化合物群は、 ＢがＣＨであり； Ｒ８が−ＣＨ，または−〇ＪＩｓを示し；Ｒ３が水素ま
たは−ＣＨ５であり； Ｒ８が−Ｎ島、−ＮＨＣ＊Ｈｓ　、　−ＣＨ＊ＣＮまた
はＣＨｓであシ；そして、 Ｒ４が５．６または７位のうちのいずれかの位置に結合
しており、　Ｑ−Ｒｓ　Ａ１”％→＃−Ｒａ−Ａｒ、７
？＠　Ａｒｓ　−ＣＨ冨ＣＨＡｒまたは−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ，−Ａｙであり； ここで、Ｒ−はエチレン、メチレンまたはプロピレンで
アシ、そして、Ａｒはフェニル、０−フルオロフェニル
、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、チェニ
ルまタハフラニルテアル；化合物類である。

（ＩＩ）　　別の好ましい化合物群は、ＢがＣＨであり
、Ｒ，、Ｒ４およびＲ３が前記（１）の化合物群で定義
し゛たとおりのものであるが、Ｒ４は核の第８位に結合
してお６、そして、Ｒａ　カＭＨｚ　ｔ　タａ　ＮＩＩ
ＣａＨｓを示す化合物類である。

（２）他の好ましい化合物群は、Ｂが−ＣＨであリ、Ｒ
８およびＲ，が前記（１）の化合物群で定義したとおり
のものであり、Ｒ１は−ＣｕｔＣＮまたは−ＣＨ５であ
り、そして、Ｒ４は核の第８位に結合しており、−ＣＨ
＝ＣＨ−Ａｒまたは−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ，−Ａｒであり
、ここで、Ａ１−は前記（１）の化合物群で定義したと
おりのものである、化合物類からなる。

（Ｗ）　　最も好ましい化合物群は次式で示される化合
物類からなる。

４ （式中、Ｒ２は水素またはメチルであり、そして、Ｒ１
は−ＮＨ，であり、また、Ｒ４はイ葛イ島−Ａｒあるい
は−ＣＨｚ　ＧＨｚ　ＣＨ２Ａｙであるか；若しくは、 Ｒ１は−ＮＨ＊　、−ＣＨ２ＣＮまたは一〇Ｈ３テあシ
、：・ｊ′ また、Ｒ４は−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ７あるいはイアＨ＝ＣＨ
−ＣＨｚ　　Ａｒである； ここで、Ａｒはフェニルまたは８−チェニルを示す。） （Ｖ）　　別の最も好ましい化合物群は次式の化合物類
からなる。

（式中、Ｒ１は低級７　Ａ／　＊　Ａ／、−Ｃ４ＣＮ、
ＮＨ，または−ｎＨｃｔ島である） 本発明の化合物類は同様な構造を有する化合物の製造に
ついて一般的に知られた方法によって製造できる。基本
工程は（置換）イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリジンまたは
ピラジン核の生成からなる。

従って、基本的方法は次の反応からなる。

ｒｉ：■ 前記式■および■において、Ｒｘ、Ｒ５５ＲａおよびＲ
，は前記に定義したとおりのものである。Ｚ“は容易に
脱離する基、好ましくは、反応性無機または有機エステ
ル基、例えば、ハロゲン、トシル、メシル等である。Ｒ
３およびＲ８中に存在する遊離のアミノ基またはヒドロ
キシ基はいずれも保護基で都合よく保護しておくことが
できる。この保護基はその後除去される。

前記の反応において、弐■（式中、Ｒ８およびＲｓは両
方とも水素であり、Ｚ“は塩素である）の化合物を使用
すると、Ｒ２およびＲ８が両方とも水素である最終化合
物が得られる。

これらの化合物類は本発明の範囲内に含まれる化合物の
製造に有用な中間体類である。例えば、下記の方法Ｅの
工程（ｉｉ）で使用される。

式■（式中、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、
そしてＺ“が塩素（クロロアセトン）である。）の化合
物を使用する場合、Ｒ３がメチルで、Ｒ３が水素である
化合物が得られる。

式中のＲ４が一〇　＆　ＡＴ、　　ＯＣＨ「ａ島ＣＨｘ
、ＮＨＡ’ｓ　Ａｒまたは−Ｒｓ　Ａｙである化合物を
製造する場合、次の方法を使用できる。

１’ｌ’　　　　　　　　　　　　　Ｖ前記式■および
Ｖにおいて、ＨａｌはＢｒ、Ｃ１またはＩを示し；Ｚは
ハ（ｌゲンＣＣｔ、ＢＴ％ｇ、ＯＨまたはＮＨ，を示し
；　Ｒ，、Ｒ１およびＲ３は前記に定義したとおりのも
のであり；そして、Ｚ′は７ｉ！ｓ　Ａｔまたは−ＣＨ
＊　ＣＨ＝ＣＨ＊　（ここで、Ｒ。

およびＡｒは前記に定義したとおシのものでおる）のど
ちらかを示す。

式■および■の化合物を一緒に、同様な化合物の製造に
ついて知られた標準的な反応条件下で加熱する。例えば
、塩基の存在下で不活性溶剤中で加熱する。Ｚがハロゲ
ンを示す場合、好ましくは銅触媒を使用する。ＺがＯＨ
またはＮＨ２を示す場゛合、前記のような銅触媒を使用
して、または、使用せずに前記反応を行なうことができ
る。

式■の出発化合物は前記の方法Ａに従って製造できる。

即ち、式■（式中％　Ｒ４がＺでおきかわつている）の
化合物を式■の化合物き反応させることによって製造で
きる。

Ｃ：式中のＲ４が−ＣＨ＝ＣＨ−ＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ
Ｃｌｈ　　Ａｙである式■の化合物類は式■（式中、Ｚ
は−ＣＨ０基を示す）の化合物からＷｉ　ｔ　ｔ　ｉ　
ｇ反応またはその変法によって製造することが好ましい
。この方法にとって必要な式■の出発化合物類は前記の
方法Ａによって製造できる。

使用すべきＷｉ　ｔ　ｔ　ｉ試薬は周知のジアルキルホ
スホネートが好ましい。例えば、前記の反応においてジ
エチルベンジルホスホネートを使用することによって式
中のＲ４がフェニルエチニルである化合物が得られる。

Ｄ：別法として、式中のＲ４が−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒを示
す本発明の化合物は式■（式中、Ｚはホスビある）の化
合物を化合物Ａｒ−ＣＨｏと反応させることによって製
造できる。式■のホスホネート出発化合物は次のように
して製造できる二式■（式中、Ｚは−ＣＨ０を示す）の
化合物（前記方法Ａを用いて製造）を対応するヒドロキ
シメチル化合物に還元する。例えば、ＮａＢＨ＊　で還
元する。これらの化合物の塩素化、例えば、５ｏｃｔ＊
で塩素化する（！：ＯＨ基がＣ１で置換される。得られ
た化合物（式中、Ｚは−ＣＨ，Ｃｌである）をＰ　（０
（４Ｈｓ　）と反応させると目的とする出発化合物が生
成される。

式中のＲ１がＣＨ，ＣＮ基を示す式■の化合物を製造す
る場合、次の方法を応用できる：Ｅニ一般式夏（式中、
Ａ！＊、　Ｒ４およびＲｓは式夏について定義したとお
りのものであるが、ＲｓはＣＨＭ　ｌ’基（ここで、Ｘ
は容易に脱離する基を示す）でおきかえられている）の
化合物を金属シアン化物と反応させて目的生成物を得る
。好ましいおよび４級基（ここで、該４級イオンはＢＦ
４０、ＢＦ６０．　ｃｐｓ５ｏｓｃ）、ＦＳＯｌＯ等の
ような非求核性対イオンである）である。更に、この置
換反応はクラウンエーテルの存在下でも実施できる。好
ましい金属シアン化物はアルカリ金属シアン化物である
。

この反応は標準的条件下で実施できる。例えば、不活性
溶剤、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で反応化合
物を加熱することによって実施できる。４級アニオンが
非求核性対イオンである場合、この反応はまた水性溶剤
中で行なうこともできる。

本方法の出発化合物は、例えば４級沃化物塩について下
記に例証されるような標準的な方法によって製造できる
。

（ｉ）　　式■の化合物を弐■（式中、Ｒ１は水素であ
る）の化合物と前記の方法Ａに従って反応させる。

（１１）前記の工程（ｉ）で得られた化合物（これは、
式中のＲｓが水素である式Ｉの化合物である）を更にジ
メチルアミン塩酸塩およびパラホルムアルデヒドとメタ
ノール中で還流温度で加熱することによって反応させる
。

（ｉｉｉ）　　工程（ｊｌ）の化合物、即ち、式中のＲ
８が一〇ムＮ　（ＣＨｓ　）　ａを示す式Ｉの化合物を
ＣＨ３Ｉと反応させ目的のメチオダイドを生成する。

式中のＸがノ・ロゲンを示す出発物質に対応する化合物
（式中、Ｘはヒドロキシである）を塩素化することによ
って製造できる。例えば、対応するヒドロキシ化合物を
ホスホリルクロリドで処理することによって製造できる
。

Ｆ：式中のＲ１および／またはＲｓがヒドロキシ低級ア
ルキル基を示す化合物は式Ｉ（式中、８重および／また
はＲ８は−（Ｒ′）ｎＣＯＯＲ（ここで、Ｒ′は炭素原
子を１個〜５個含有する低級アルキレン基であり、Ｒは
炭化水素基であり、ｎは０またはｌである）である。）
の化合物を還元することによって製造できる。

例えば、式Ｉ（式中のＲ１は−Ｃ００Ｃｔ　Ｈｓ　でお
きかえられている）の化合物を例えばテトラヒドロフラ
ン中で水素化リチウムアルミニウムで還元すると式中の
Ｒ８が−ｃＨ１０Ｈ−ｃ　ｈる対応する式Ｉの化合物が
生成される。

出発物質（即ち、式中のＲ３および／またはＲ１が−（
Ｒ’＞ｎＣ０ＯＲである化合物）は２−または８位に所
望のカルボン酸エステル基をもたらす弐■の化合物を使
用することによって前記の方法Ａに従って製造できる。

当業者には自明なように、特定のＲ３および／またはＲ
１基を分子中に導入するのに、または、Ｒ８および／ま
たはＲ３のあるタイプのものを別のタイプのもので置換
するために多数の標準的な反応が使用できる。

Ｇ：式中のＲ３が−ＮＯを示す化合物類は式！（式中、
Ｒ８は水素である）の化合物のニトロソ化によって製造
できる。この反応は標準的な条件下で実施できる。例え
ば、ＭＣＩの存在下で亜硝酸塩（亜硝酸ナトリウム）と
反応させることによって実施できる。

Ｈ：前記の方法Ｇに従うて得られた式１の化合物類は式
中のＲ３が−Ｎに゛を示す化合物の製造に使用できる。

即ち、ニトロソ化合物を標準的な還元方法に付す。例え
ば、酢酸中で亜鉛末で処理することからなる。ＮＯのか
わりにＮＯ２を有する出発化合物も同様に還元できる。

び／またはＲ１は低級アルキルである）である化合物は
式！（式中、Ｒ１はアミノ基である）の化合物を単にア
ルキル化することによって製造することが好ましい。

Ｊ：式中のＲ３がイソシアノメチルを示す式■の化合物
は式ｉ（式中、Ｒ８はＣＨ，ＮＨＣＦＴ！ある）の化合
物をアミンの存在下でＰＯＣｌ、と反応させることによ
って製造できる。出発化合物は式中のＲｓが−ＣＨ，ω
πある化合物を下記の一連の反応に付すことによって製
造できる。

（式中、Ｈ８はメシルであり、また、Ｅｔ　はエチルで
ある。） ２．８−ジヒドロ、５，６．？、８−テトラヒドロおよ
び２，８，５，６，７．８−ヘキサヒドロ誘導体類は標
準的な還元方法によって製造できる。例えば、パラジウ
ム触媒の存在下でＨ８によって還元する。

また、特定の反応の順番を変更できることは当業者には
自明である。例えば、前記の方法（４）に従って最初に
次式の化合物 を製造し、Ｒ２およびＲ，基の中で前記の転位をなせし
め、そして、前記の方法（ト）を実施することによって
分子を完結させることもでき、る。

実施例を 工程Ａ：２−アミノー８−ベンジルオキシピリジンの製
造 機械式攪拌機および温度計を具備した容量１２１の８頚
丸底フラスコに４０％ＮαＯＨ溶液２．５／、Ａｄｏｇ
ｅｎ　４６４　（登録商標）　２６．５　ｆおよびジク
ロロメタン２．５１を入れた。これに２−アミノ−８−
ヒドロキシピリジン５５０ｔを激しく攪拌しながら添加
した。温度は８８℃であった。この茶橙色の混合物を２
５℃にまで冷却し、ベンジルクロリド６７７．５　ｆを
一度に添加し、そして、この混合物を２層に分離させた
。下層の水性相を分別し、氷水ＩＪで希釈した。この溶
液を次いでジクロロメタン（８ｘ１５Ｊ）で抽出した。

ジクロロメタン抽出物をあわせ、これを元のジクロロメ
タン相に添加し、飽和食塩水１／で洗浄し、そして、炭
酸カリウムで乾燥させた。ジクロロメタン抽出物を濾過
し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、オレンジ色の
固形物を得た。この固形物を沸騰無水エタ、ノール１１
Ｋ爵解させ、そして、この溶液を濾過した。このｐ液を
冷却し、そして、生成した結晶を濾過し、エタノール５
００ｍ１で−ｌＯ°Ｃで洗浄し、５０℃の真空オーブン
中で乾燥させ、目的生成物を得た。

工程Ｂ：８−ベンジルオキシー２−メチル−イミダゾ（
ｌ、２−ａ）ピリジンの製造 機械式攪拌機および凝縮機を具備した容量１２１の８頚
フラスコＶＣ工程Ａで得られた２−アミノ−８−ベンジ
ルオキシ−ピリジン７５０ｆ、無水エタノール６．７５
　ｇ　（あるいはメタノール８１でもかまわない）およ
びクロロアセトン８６０ｍ１を入れた。この溶液を還流
させながら４時間加熱した。クロロアセトン１８０１！
１／を追加し、この暗色の溶液を還流させながら１８時
間加熱した。溶剤を蒸発させ、残った暗色の油状、物を
水７１Ｋ溶解させた。得られた溶液を１５％Ｎａ　ＯＨ
で強塩基性にし、そして、この塩基性溶液をジクロロメ
タンで数回（４ＸＬ５１）抽出した。この抽出物をあわ
せ、そして、ブラインで洗浄した。洗浄抽出物を蒸発さ
せ、暗色のガム状物を得た。これをジイソプロピルエー
テル７１と共に沸騰させた。この溶液をデカントしてガ
ラス繊維の栓を通して不溶物を除いた。Ｆ液を冷却した
。生成した結晶を濾過し、そして、冷ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。再結晶させ、本工程の純粋な生成物
を得た。

ｍ、１．９８〜９５℃ 工程Ｃ：標記化合物の製造 ８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダゾ〔ｌ、２−
α〕ピリジンｌ　Ｏ，Ｏｆ　（４２，２ミリモル）、水
１５０ＷＬｌおよびクロロホルム１５０３１／からなる
混合物に攪拌しながら濃塩酸１７９．５ｍ／（２，１５
モル）を発熱に注意しながら用心深く添加した。得られ
た混合費を内部温度約５５℃まで加熱した。この溶液を
攪拌および加熱しながら、□１ 約７１７分の速度で亜硝酸す）　ＩＪウム（９７％）４
１゜ ｔｓｔｔ（２，ｔｘモル）の水（ｓｏＯ＋／）溶液を添
加し、活発な取扱いやすい還流物を得た。添加が完了し
たら、この反応混合物を室温にまで放冷させた。下層（
ＣＨＣら）を分離し、水層をクロロホルム１５９ｍ／で
８回抽出した。クロロホルム抽出物をあわせ、これを２
．４Ｍ炭酸ナトリウム溶液４５０１１７で２回洗浄し、
次いで、飽和食塩水５００ｙｘｌで１回洗浄した。抽出
物を真空中（ロータリーエバポレーター、４５℃）で元
の容量の半分以下まで濃縮し、無水硫酸す）　ＩＪウム
で乾燥させ、そして、蒸発させて粘稠な油状物を得た。

この油状物ヲクロロホルム／酢酸エチル（１：ｌ）混液
で溶離しながらシリカゲルでクロマトグラフして結晶質
固体の標記化合物を得た。ｍ、ｐ、１４７．５〜１４９
．５℃（分解） 工１１Ａ ８−ベンジルオキシ−２−メチル−８−二トロソーイミ
ダゾ（，１，２−α〕ピリジン８．２ｆ（１２ミリモル
）、氷酢酸２４ｄおよび水８８．５ａｔからなる混合物
を攪拌しながら亜鉛末８．２８９（４９，５ミリモル）
を少しずつ２時間かけて添加した。添加終了後、この反
応混合物を室温で８０分間攪拌した。この混合物をセラ
イトを通して濾過し、Ｆ液をエーテル７５８１および塩
化メチレン７５１で希釈し、１．７　Ｍ　ＮａＯＨ２５
０１ＩＩｔ溶液で洗浄した。得られたエマルジョンをセ
ライトを通して濾過し、このセライトパッドを温クロロ
ホルム２６０１１１１で十分に洗浄した。

Ｆ液を２層に分離させ、水性相をセライトパッドの洗浄
に使用したクロロホルムで抽出した。有機抽出物をあわ
せ、これを水１２５＋／で２層回、飽和食塩水１５０ｍ
／で１回洗浄し、次いで減圧下で約１００ｍ１にまで濃
縮した。この濃縮物を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥さ
せ、そして、溶剤を減圧下（ロータリーエバポレーター
、４０℃）で除去し、わずかに粘着性の茶色の粉末を得
た。この粉末をエーテル（７５ｍ／）−塩化メチレン（
ＩＩＩ／）混液中で研和し、明茶色の粉末である標記化
合物の遊離塩基を得た。常、９．１２６〜１８１．５℃
（分解）工豊Ｌ ■程Ａの遊離塩基８５０Ｉｎ９（３，８７ミリモル）を
約４Ｑｍ／の乾燥アセトニトリルに溶解させた。

この溶液を攪拌しながらリン酸８．４　ミ’Ｊモル含有
アセトニトリル溶液８１１Ｌｌを添加した。沈殿が生成
した。この混合物をエーテル７０ｍ１で希釈し、そして
濾過した。この固形物を新鮮なエーテル６０ｄで研和し
、濾過し、粗製リン酸塩を得た。これをメタノール／酢
酸エチル混液から再結晶させ、結晶水を１．８モル含有
する標記のリン酸塩を得た。

ｍ、ｐ、　　２１４〜２１４．５℃（分解）ジメチルホ
ルムアミド（２００）にベンジルアルコール（６，４８
１ｆとかして作った溶液に水素化ナトリウム（５０％油
中、４．ｓｒ）を添加した。５−り・・−２１・・ｉ′
ｉ”′−ジメチルイミダゾ〔１，２−ｃＬ）ピリジン臭
化水素酸塩（１０，５ｆ　）を添加し、この混合物を室
温で２時間攪拌した。

溶剤を真空中で除去し、そして、残留物を水（５００ｍ
／）とエーテル（４００１ｎ／）で２層に分けた。エー
テル層を分離し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、
真空中で濃縮して黄色の油状物を得た。溶離剤にエーテ
ルを使用しシリカゲルＣ８００ｆ）でクロマトグラフし
た。黄色の油状物の最初の前駆溶離液が出た後、生成物
が得られた。これを１−クロロブタン／ヘキサン混合液
から晶出させた。

同様に、ベンジルアルコールのかわりにベンジルアミン
を使用し、５−ベンジルアミノ−２，８−ジメチルイミ
ダゾ〔１，２−α〕ピリジンを得たＯ ■程Ａ：８−クロロー４−オキソペンタノニトリく・１
：：。

ルの製造 容ｉａｚのｌ頚丸底フラスコにジエチルエーテル１１お
よび４−オキソペンタニトリル１０（１を入れた。この
溶液を磁気攪拌しながら０〜５℃にまで冷却し、ＨＣＩ
／Ｅｔ、Ｏを１滴添加し、あらかじめ５〜１０℃に冷却
された９７％ｓｏｔｃｔｔ１８５ｍ／を一度に添加した
。氷浴）取りのぞき、淡黄緑色の溶液を温水浴上で５分
間かけて２０士１℃にまで加温した。

温度を冷水浴で２０士１　’Ｃに２．５時間維持した。

この淡黄色の溶ｇを３０℃の水浴中のロータリーエバポ
レーター（真空度８０朋）で蒸発させ、注意深く観察し
た。溶剤の除去が終了する寸前に、はとんど無色の残留
物は即座にオレンジ色にかわった。ただちにフラスコを
取りはずし、そして、冷Ｅｔ２０１　ｌで希釈した。　
５Ｏ２Ｃ１ｔ　１ｙｎｔを添加し、１５分間攪拌した。

このオレンジ色の溶液を冷Ｅｔ２０１　ｌで希釈した。

エーテル溶液を冷飽和ＮａＨＣＯｓ溶液ｌｌで洗浄し、
続いて、冷ＣＨｚＣ１ｔ　　（２Ｘ　Ｏ，５１）で抽出
した。ＣＨｚ　Ｃｌ　ｔを蒸発させ、残留物をＥｔｔＯ
２００ｍｌに溶解させ、重炭酸塩洗浄エーテル溶液に添
加した。このエーテルを冷ｌＯ％＃ａ　ＨＣＯｓ溶液（
２ｘｌＪ）で抽出し、そして、廃棄した。亜硫酸塩溶液
を水浴中で冷却し、２５％ＮａＯＨをゆつくつき添加し
てｐＨ７とした（約ＩＱＱｍ／）。

ＮａＨＣＯｓ　１００　ｖを添加してこの溶液を飽和さ
せ、これをＣＨ２Ｃ１ｘ　（５Ｘ　１　ｌ　）で抽出し
た。Ａｔ　ＣＯ５２５ｆｉ添加し、続いてＣＨ２Ｃ１ｘ
　　１１で抽出した。

これをに２ＣＯｓ　２５　ｆ　−ＣＨ２Ｃｋ　　１１で
再度くりかえした。抽出物をあわせ、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥
させ、そして蒸発させて茶橙色の油状物を得たＱ　ｐｍ
ｒスペクトル分析から推量して８−Ｃ１異性体、５−Ｃ
１異性体および未知化合物ならびにＣＨｚ　Ｃｌ　ｔを
含有しているものと思われた。

この油状物をジャケット付１５ｃｍ　Ｖｉｇｒｅｕｙｃ
カラムで０．８　ｍ、Ｈｆで蒸留し、８−クロロ−４−
オキソペンイノニトリル（ｂ、９．８８〜９８℃）ヲ得
た。

工程Ｂ：標記化合物の製造 ２−アミノ−４−フェニルメトキシピリジン（１，４５
ｆ）、トリエチルアミン（０，７ｓ　ｔ　）、８−クロ
ロ−４−オキソペンタノニトリル（０，９５ｆ）および
メタノール（４０ｍｌ）からなる＃４ｇを還流させなが
ら３時間加熱した。１時間後、８−クロロ−４−オキソ
ペンタノニトリル（０，５９）およびトリエチルアミン
（０，８６ｆ　）を追加した。

溶剤を真空中で除去し、残留物を塩化メチレン（５０１
１１／）と２％ＮａＯＨ（５０ｍｌ　）の２層に分別さ
せた。塩化メチレン層を除去し、そして、真空中で濃縮
して粗生成物を１．５１得た。

粗生成物（１，１ｔ　）、ピリジン０．６ｍｌオよびｐ
−ジオキサン２０１１１／からなる溶液を水浴中で冷却
し、無水トリフルオロ酢酸（０，６ｍ）／ｐ−ジオキサ
ン（２１Ｌり混液で処理した。水浴を取りはずした後、
この反応混合物を１時間攪拌した。水（８００ｔ／）で
希釈し、ｐＨ７〜８になるまで飽和重炭酸ナトリウムで
処理した。濾過して固形物を０．８ｆ得た。これを８％
メタノール／塩化メチレン混液を使用しシリカゲル□（
１２５ｆ）でクロマトグラフした。酢酸エチル・から晶
出させた生成物を得た。

同様に、２−アミノ−４−ベンジルアミノピリジンを前
記の方法において使用し、７−ベンジルアミノ−８−シ
アンメチル−２−メチル−イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリ
ジンを得た。

工程Ａ ８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−
イミダゾ〔１，２−α〕ピリジン（４０ｆ、０．１４モ
ル）、１．４−シクロヘキサジエン（５０ｆ、０．６２
モル）、ジメチルホルムアミド（６００ｔ／）およびパ
ラジウムブラック（２Ｆ）を−緒に攪拌し、そして、加
熱した。４５℃のときに突然発熱がおき、そして、温度
は急速に７５〜８０℃にまで上昇した。加熱を止め、そ
して、この混合物を１時間攪拌した。沖過して触媒を除
去し、そして、真空中でシクロヘキサジエンを除去した
。５５℃の真空’ｊ□’ｏ、ｌａｍ　）中でジメチルホ
ルムアミドを除去して８ごシアンメチル−２−メチル−
８−ヒドロキシイミダゾ〔１，２−α〕ピリジン（２７
ｆ、０．１４モル）を得た。

工程Ｂ ８−シアツメチル−２−メチル−８−ヒドロキシイミダ
ゾ〔ｌ、２−α〕ピリジン（６０，５ｆ、０．３２モル
）および乾燥ジメチルホルムアミド（６００１ｄ）を−
緒に攪拌し、そして、水素化ナトリウム（１５，４ｆ、
　　０．３２モル、５０％油中）を１５分間かけて添加
した。水素化ナトリウムの添加終了後、この混合物を１
．５時間攪拌した。臭化アリル（８８，７ｆ、　０．８
２モル）を１時間かけて滴加した。臭化アリルの添加終
了後、この反応混合物を更に１時間攪拌した。ジメチル
ホルムアミドを真空中で除去した。残留物を水（ｌｌ）
とクロロホルム（８１）の二ｔｆｊに分別させた。有機
層を分離し、水（１１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、そして、溶剤を真空中で除゛去シた。残
ったジメチルホルムアミドは真空（０，１ｗｉ＋）中で
除去した。油状残留物をクロロホルム（８０９ａｒ）に
溶解させ、シリカゲル栓（１ｏａｆ、ＴＬｃ用６０Ｈ）
を通して濾過した０この方法により、油状物を２９．２
ｆ得た。

工程Ｃ 工程Ｂで得られた油状物をエーテル性塩化水素で処理し
て８−アリルオキシ−８−シアノメチル−２−メチル−
イミダゾ〔１，２−α〕ピリジン塩酸塩・半水和物（２
９，９ｆ、０．１１モル）を得た。情、ｐ、　１７７〜
１７９°Ｇ 工程Ａ：８−ジメチルアミンメチル−２−メチル−７−
（２−フェニルエチル）−イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリ
ジンの製造 容量１１のフラスコに２−メチル−７−（２−フェニル
エチル）−イミダゾ〔１，２−α〕ピリジン（１１２ｆ
）、ジメチル、アミン塩酸塩、パラホルムアルデヒド（
１５，２ａｒ）およびメタノ−＃（４５０ｍｌ）を入れ
た。この混合物を攪拌しながら１．５時間還流させた。

その後、この混合物を大気と接触させながらＸ時間にわ
たって沸騰させた。室温にまで冷却した後、濃塩酸（４
５ｎｌ）で処理した。その後、この混合物を１８時間攪
拌し、濾過し、生成された濃白色の固体塊をメタノール
および無水エーテル２００ｍ／で洗浄し、そして、乾燥
させた。

工程Ｂ：３−ジメーチルアミンメチル−２−メチル−７
−（２−フェニルエチル）−イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピ
リジンメチオダイドの製造 ８−ジメチルアミノメチル−２−メチル−７−（２−フ
ェニルエチル）−イミダゾ（１，２−α〕ピリジン塩酸
塩（１，８２５ｆ）を温水４．５１に溶解させた。この
浴液を５０％ＮａＯＨ溶液で強塩基性にした。この混合
物を冷却し、そして、ジクロロメタン（８Ｘ１．５１）
で抽出した。抽出物をあわせ、これをブライン（１，５
１）で洗浄した。ジクｏｏメタ／抽出物をワータリーエ
バホレータ−で濃縮した。油状残留、物５をエタノール
２．５１に溶、、い 解させた。攪拌しながらこの溶液を冷却し、そして、沃
化メチル（２８２＋１１／）を１．５時間かけて滴加し
た。この混合物を連続的に攪拌しながら一晩放置して室
温にまで昇温させた。約１８時間攪拌した後、白色の沈
殿物を集め、エタノール１．５１およびエーテル８１で
洗浄した。得られた生成物は下記の工程Ｃでそのままた
だちに使用した。

工程Ｃ：標記化合物の製造 前記工程Ａのメチオダイド（ｌ、５ｓ２Ｆ）、シアン化
ナトリウム（８１０ｆ）およびジメチルホルムアミド８
．４１からなる混合物を蒸気浴中で１時間攪拌および加
熱した。暗茶色の反応混合物を氷水８０１中に注ぎ入れ
、そして、この混合物を１時間攪拌した。この茶色の固
形生成物を集め、冷水で洗浄し、そして、風乾させた。

この物質を温メタノール８．８１に溶解させ、強酸性に
なるまで塩化水素ガスで処理した。この混合物を冷却し
、そして、生成物を集めた。メタノール、アセ）＝トリ
ルおよび最後にエーテルで洗浄した後、塩酸塩の生成物
を得ｈ０ この塩を水中に再懸濁させ、１０％ＮａＯＨで強アルカ
リ性にした。生成物をジクロロメタン（８Ｘ２，５／）
で抽出し、抽出物をあわせ、ロータリーエバポレーター
で濃縮した。残留物を温アセトニトリル８．４）ｌＫＷ
４解させ、得られた溶液をガラス繊維栓で濾過し、ｐ液
を冷蔵庫中で一晩冷蔵した。その後、目的生成物をアセ
トニトリルで洗浄した。ｍ、ｐ、１１８°Ｃ リジン塩酸塩 Ａ、　　２−メチル−８−ホルミルイミダゾ〔１，２−
α〕ピリジン ２−アミノニコチンアルデヒド（９２，８ｆ。

０．７６モル）、ブロモアセトン（１１４，５ｆ。

０．８４モル）およびジメトキシエタン（９８Ｏｆｆｉ
。

からなる混合物を室温で２時間攪拌し、その後、６５℃
で攪拌しながら１４時間加熱した。分離して現われた固
形物をｐ別し、無水エタノール８００ｄに溶解させ、そ
して、６時間還流させながら加熱した。減圧下でエタノ
ール溶剤を除去し、残留物を６Ｎ塩酸の水（７５０１１
１７）溶液１９３ｍ／で０．５時間処理した。酸性水性
相をエーテル（２ｘ８００ｍ／）で洗浄し、冷却しなが
ら塩基性にした（５０％ＮａＯＨ７８ｍｌおよび重炭酸
ナトリウム２５ｔ）。水性相をジクロロメタンで抽出し
た。

抽出物をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過し、溶剤を減圧下で除去し、２−メチル−８−ホルミ
ル−イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリジンを得た。常、ｐ、
　１８６〜１８９．５℃２−メチル−８−ホルミルイミ
ダゾ（１，２−α〕ピリジン５６．８ｆ（０，８６モル
）およびイソプロパツール４００ｍ／からなる懸濁液に
、０℃で攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム８ｆ（
０，２１モル）を少しずつ添加した。この反応混合物を
室温で更に２時間攪拌した。蒸留水を添加して過剰量の
水素化ホウ素ナトリウムを分解した。

この溶液を５０℃で減圧下で濃縮した。残留物を水に溶
解させ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物
をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾させた。濾過し、つ
づいて、減圧下でクロロホルムを除去し２−メチル−８
−ヒドロキシメチルイミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリジンを
得た。

２−メチル−８−ヒドロキシメチルイミダゾ〔ｌ、２−
α〕ピリジン２１．４　ｔ　（０，１８モル）をジクロ
ロメタン４００ｄに溶解させた。この溶液に、０℃で攪
拌しながら、塩化チオニル１９がを満願した。この反応
混合物を１時間攪拌し、そして、減圧下でジクロロメタ
ンを除去した。残留物を蒸留水に溶解させ、０℃で水酸
化アンモニウムで中和し、そして、ジクロロメタンで抽
出した。

抽出物をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過し、減圧下でジクロロタンを除去し、２−メチル−８
−クロロメチルイミダゾ〔ｌ、２一〇〕ピリジンを得た
。ｍ、、ｐ、　ｌ　１０−１１２℃１１ ２−メチル−８−クロロメチルイミダゾ〔ｌ。

２−α〕ピリジン８７．７９　（０，２１モル）および
トリエステルホスファイ）９１ｍ／を一緒に１４５〜１
５０℃で２時間加熱した。冷却し、残留物を石油エーテ
ルで研和し、エーテルに溶解させた。

濾過して不溶物を除去し、減圧下でエーテルを除去した
。得られた油状物をジクロロメタンに溶解させ、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下でジクロロ
メタンを除去して油状のジメチル（２−メチル−８−イ
ミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリジルメチル）ホスホネー）ｆ
？Ｉた。

ジエチル（２−メチル−８−イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピ
リジルメチル）ホスホネー）４８．５ｆ（０，１７モル
）、ペンズアルデヒ、ド１９．４１Ｒ１およびジメトキ
シエタン４００ｙｓｌからなる溶液を水素：。

化ナトリウム（１１，ｓ’ｆ、０．４８モル）のジメト
キシメタン懸濁液に０℃で攪拌しながら満願した。

−晩攪拌した後、ジメトキシエタンを減圧下で除去した
。残留物を水中に溶解させ、そして、ジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン抽出物をあわせ、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥させた。濾過し、減圧下でジクロロ
メタンを除去した。酢酸エチルから再結晶させ２−メチ
ル−８−（２−フェニルエチニル）イミダゾ（１，２−
ｃ〕ピリジンを得た。ｍ、１．１０１〜１０５℃ 」４才 ２−メチル−８−（２−フェニルエチニル）−イミダゾ
Ｅｌ、２−ａ）ピリジ７５．Ｏｆ　（０，０２モル）を
酢酸４０ｍ１および水１００１Ｒ１に溶解させ、この溶
液に５℃で亜硝酸ナトリウム２．７　ｆ　（０，０４モ
ル）を１０分かけて少しずつ添加した。この混合物を０
℃で２０分間、また、室温で２時間攪拌した０水６０ν
を追加し、固形物を濾過して単離し、蒸留水（４Ｘ５０
０ｍ／）で十分に洗浄した。

酢酸エチルから再結晶させ、８−ニトロソ−２−メ＋ル
ー８−（２−フェニルエチニル）−イミダゾ（１，２−
ａ）ピリジンを得た。ｍ、７．１５８〜１６０℃ ジン ８−ニトロン−２−メチル−８−（２−フェニルエチニ
ル）−イミダゾ（１，２−α〕ピリジン８、Ｏｆ　（ｏ
、０１モル）、氷酢酸５Ｑｙｎｌおよび水５Ｑｉ／から
なる混合物に、０℃で攪拌しながら、亜鉛８．０ｆ（０
，０４６モル）を少しずつ添加した。

添加終了後、０℃で１時間攪拌した。この混合物をセラ
イトから通して濾過した。Ｆ液を水およびジクロロメタ
ンで希釈し、そして、５Ｎ　ＮａＯＨ８０１で１０℃で
塩基性にした。得られたエマルジョンをセライトパッド
を通して濾過し、このセライトパッドを温クロロホルム
で十分に洗浄した。

Ｆ液を２層に分別させ、水性相をクロロホルムで抽出し
た。有機層を水およびブラインで洗浄し、そして、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。

濾過し、減圧下でクロロホルムを除去し、３−アミノ−
２−メチル−８−（フェニルエチニル）−イミダゾ〔１
，２−α〕ゼリジンを得た。この遊離塩基１．０ｆ（０
，００４モル）を酢酸エチルに溶解させ、８．４Ｍエー
テル性塩化水素’１ｍｌで処理した。この固形物をメタ
ノール／酢酸エチルから再結晶させ、８−アミノ−２−
メチル−８−（トランス−２−フェニルエチニル）−イ
ミダゾ（１，２−ａ）ピリジン塩酸塩を得た。ｍ　、　
１　。

２４１〜２５０°Ｃ（分解） 実施例＆ ジクロロメタン６Ｎ、ジイソプロピルエチルアミン０．
６１１１７およびオキシ塩化リン０．１１からなる混合
物に２−メチル−８−ホルミルアミノメチル−８−フェ
ニルメトキシイミダゾ−（１，２−α〕ピリジンｌ　０
０＊（０，２９ミリモル）を添加した。

この混合物を２時間攪拌、ｔ、、、、そして、水で希釈
した。ジクロロメタン層を分離し、飽和重炭酸ナトリウ
ムおよびブラインで洗浄し、そして、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。濾過し、減圧下でジクロロメタンを
除去し、２−メチル−８−イソシアノメチル−８−フェ
ニルメトキシイミダゾ〔１，２−α〕ピリジンを得た。

塩酸塩 ２−アミノニコチンアルデヒド２０７９（１，７モル）
、８−ブロモー２−ブタン８００？（２，０モル）およ
びジクロロメタン１５０１からなる溶液を蒸気浴上で加
熱して溶剤を溜去させ、そして、反応混合物を１００〜
１０５℃で２時間保った。

この反応混合物を希塩酸に溶解させ、エーテルで抽出し
た。水性相を２０％Ｈａωｒ中和した。固゛′１：１、 形沈殿物を炉別し、′酢酸エチルから再結晶させて２．
８−ジメチル−８−ホルミルイミダゾ〔ｌ、２−〇〕ピ
リジンを得た。ｍ、ｐ　、１４５〜１４８℃エニルエテ
ニル）−イミダ：、’（１、２−α〕ヒジエチルペンジ
ルホスホネート１１６　ｔ　（０，５１モル）およびジ
メチルホルムアミド８００ばからなる溶液を攪拌しなが
らナトリウムメトキシド２８　ｆ　（０，０５２モル）
で処理した。温度を８０〜８５℃に維持しなから２，８
−ジメチル−８−ホルミルイミダゾ（１，２−ａ、）ピ
リジン（８０Ｆ、０．４６モル）を８５分間かけて少し
ずつ添加した。室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で
溶剤を除去し、残留物をジクロロメタン８００と水５０
０ｄで２層に分別させた。ジクロロメタン層を分離し、
減圧下で溶剤を除去した。固形物をエーテル（８ｘｌＯ
Ｏｄ）で研和し、枦遇することによって不溶物をエーテ
ル溶液から除去した。工゛−チルろ液をあわせ、エーテ
ル性塩化水素で処理した。固形物を水から再結晶させト
ランス−２゜８−ジメチル−８−（２−フェニルエチニ
ル）−イミダゾ（゛１，２−α〕ピリジンを得た。ｍ、
ｐ　。

２４０〜２５５℃ 実施例１０ 物 ２−アミノ−８−クロロ−ピラジン６．８８ｔ。

８−ブロモー２−ブタノン７．４４ｆおよび無水メタノ
ール２．５１からなる混合物を１００℃に維持された浴
中で攪拌しながら１８時間加熱した。この混合物を室温
にまで冷却し、そして、重炭酸ナトリウム水溶液と塩化
メチレンの二層に分別させた。二層を別々にし、水性層
を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をあわせ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、
残留物をシリカゲルでクロマトグラフした。残留物を酢
゛酸エチルから晶出させて８−クロロ−および８−ブロ
モ−２，８−ジメオルーイミダゾ（１，２−ａ〕ピラジ
ンの混合物を得た。ｍｐ、１６９．５℃〜１７２℃ ５０％水素化す）　ＩＪウム／鉱油１．８９９および乾
燥ＤＭＦ２０１１１からなる懸濁液に攪拌しながらベン
ジルアルコール８．１８ｆおよび乾燥ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）１０ｍｌからなるｍ液を添加した。室温
で２時間攪拌した。約１５℃に冷却された工程Ａの生成
物４．７９　ンの乾燥ＤＭＦ５０ｍｌ／溶液を添加し、
そして、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。こ
の反応混合物を減圧下でロータリーエバポレーターで濃
縮シた（５５℃１０．２１１ＩＨｔ）。残留物を水と塩
化メチレンの２層に分別させた。有機層と水性層を分け
、水性相を塩化メチレンで抽出した。抽出物をあわせ、
水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下で溶剤を除去した。残留物を冷イソプロピル
エーテルで研和した。固形物を濾過して集１ め、メタノール／イソプロピルエーテル混液から再結晶
させ８−ベンジルオキシ−２，８−ジメチル−イミダゾ
〔１，２−α〕ピラジンを得た。構造はスペクトル分析
および燃焼分析によって確認したａ　ｍ、ｐ、　１０４
．５〜１０９．５°Ｃ−Ｇ〕ピラジン ２−アミノ−８−クロロピラジン０．５８？および９０
％クロルアセトン０．８４ｆからなる混合物を１００℃
で８時間加熱した。次いで、トリエチルアミン０．４１
　ｔを添加し、そして、更に１７時間加熱した。塩化メ
チレンと重炭酸ナトリウム水溶液をこの反応混合物に添
加し、激しく攪拌した。

有機層と水性層を分け、水性層を塩化メチレンで抽出し
た。有機抽出物をあわせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムヤ乾燥させた。減圧下で溶剤パ１ を除去し、タール残、留物をヘキサン／エーテルし１１
１１ （１対１）混液と異に□”攪拌した。不溶物を除去し、
減圧下で溶剤を蒸発させ、８−クロロ−２−メチル−イ
ミダゾ〔１，２−α〕ピラジンを得た。

ｍ、ｐ、　１２７．５°Ｇ−１８０℃。

５０％水素化す）　ＩＪウム／鉱油混合物０．８６　ｆ
および乾燥ＤＭＦ５ｍｌからなる懸濁液に攪拌しなカラ
ベンジルアルコール１．８４　ｆ（Ｄ乾ｆｌｋＤＭＦＩ
Ｑｍ溶液を添加した。この混合物を室温で８０分間攪拌
した。約ｌＯ〜１５℃に冷却された、８−クロロ−２−
メチル−イミダゾ〔１，２−α〕ピラジン２．６０９の
乾燥ＤＭＦ１５ｄ−溶液を前記反応混合物に添加した。

この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混
合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルで研和し、８
−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダゾ〔ｌ、２−α
〕ピラジンを得た。スペクトル分析および燃焼分析によ
って構造を確認した。、常、ｐ、　　９９．５〜１０１
．５℃ ２−メチル−８−フェニルメトキシ−イミダゾ（１，２
−ｅ）ピラジン１４．２ｆ、亜硝酸ｎ−ブチル１２９．
８　？およびｐ−ジオキサン１４２１／からなる溶液を
還流させながら０．５時間加熱した。

デカントして少量のガム状物を除いた。上澄溶液を減圧
下（４０℃１０．１龍Ｈ９）で攪拌し、残留物をシクロ
ヘキサンと共に共沸させ、軟質の緑色をした固体状の８
−ベンジルオキシ−２−メチル−８−二トロン−イミダ
ゾ〔１，２−α〕ピラジンを得た。戸「および質量スペ
クトル分析により同定した。

８−ベンジルオキシ−２−、メチル−８−二トロソーイ
ミダゾ（１，２−（１）ピラジン（１８，８Ｆ　）を酢
酸２８０１Ｌｌに溶解させ、水１４Ｑ＋ａｊで希釈し、
そして、この溶液を１８℃まで冷却した。酢酸（１００
肩／）を追加した。１８〜８０℃で亜鉛末（１９，２Ｆ
）を１０分間かけて少しずつ添加した。

室温で２時間攪拌した。この反応混合物を４６℃の真空
中で濃縮し、残留物をジクロロメタン／水（５／　２　
、　ｖ／ｖ　）混液７００ｍ１に溶解させ、２．５Ｍ　
ＮａＯＨ１００ｍｌで塩基性にした。得られた懸濁液を
セライトパッドを通して充填した。ｐ過ケーキをジクロ
ロメタンで洗浄した。ｐ液と洗浄液をあわせ、これを二
層に分離させた。水性層をとり、これをジクロロメタン
（８Ｘ１００禦／）で抽出した。抽出物をあわせ、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させた。溶剤を真空中で除去
し、茶色の固形物を得た。酢酸エチルを使用してシリカ
ゲルでフラッシュクロマトグラフして８−アミノ−８−
ぺ／ジルオキシー２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジンを得たｏ　ｍ、ｐ、　４２６．５　１８８℃。

酢酸エチルから再結晶させ分析用の純品を得た。

ｍ、ｐ、１８４．５−１８６℃。この遊離塩基をエーテ
ル性塩化水素で処理して８−アミノ−８−ベンジルオキ
シ−２−メチル−イミダゾ（１，２−ｅ）ピリジン塩酸
塩を得た。漢、ｐ、　１１９．５−１２０．５℃（分解
） 適当な出発物質を使用して前記の方法に従って、下記の
化合物を製造した： ｍ、ｐ、、１６１　１６８℃（分解） ２水和物のｍ、ｐ、：１１６　１２５℃Ａ水和物のｍ、
ｐ、：１５６　１５８℃（分解）ｌａ　　８−アミノ−
２−メチル−７−（２−フェニルエチｍ、ｐ、Ｌ４Ｂ　
　１４４℃ 塩酸塩のｍ、ｐ、：２７８　２７５℃ Ａ水和物のｍ、ｐ、二１５１−１５２．５℃−水和物の
ｍ、ｐ、：１６５　１６６℃ルーイミダゾ〔ｌ、２−α
〕ピリジン；チル）−アミノコ−イミダゾ〔ｌ、２−α
〕ルエテニル）〕−イミダゾ〔ｌ、２−α〕−２−メチ
ル−イミダゾ〔ｌ、２−Ｇ〕ル）−イミダゾ〔ｌ、２−
α〕ピリジン；午シ〕−イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリジ
ン；２−フェニルエチニル）−イミｆｌ ）−２−メチル−イミダゾ〔ｌ、２−α〕）−２−メチ
ル−イミダゾ〔ｌ、２−α〕２Ｌ　　８−アミノ−８−
ベンジルアミノ−２−メチル−イミダ〉ｍ、ｐ、１４５
　１５５℃（分解） 及　８−アミノ−２〜メチル−８−（２−フェニルエテ
Ｈ２０％モル含有塩酸塩の情、９．２４１−２５０℃７
２ａ３−アミノ−２−メチル−６−（２−フェニルエチ
ｍ、ｐ、１２０　１２２℃ 塩酸塩のｍ、ｐ、：２２２　２２４℃（分解）玉　８−
エチルアミノ−２−メチル−８−（２−フエニピリジン
； ｍ、ｐ、１４５−１４７℃（分解） ２ａ　８−アミノ−２，７−シメチルー８−（２−フエ
ニピリジン： ２７８−ベンジルオキシ−８−イソシアノメチル−２−
メチＡ’（ｉ　ｌ　２−〇〕ピリジン； ・−イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリジン；本発明のその他
の代表的化合物類を下記の表Ｉ〜表Ｖに示す。

本発明の好ましいイミダゾ〔ｌ、２−α〕ピラジンは次
のものである： ８−ベンジルオキシ−８−シアンメチル−２−メチル−
イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピラジン；。

８−ベンジルオキシ−２，８−ジメチル−イミダゾ〔ｌ
、２−α〕ピラジン； ８−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダ
ゾ〔ｌ、２−α〕ピラジン；および８−ベンジルオキシ
−８−エチルアミノ−２−メチル−イミダゾ〔ｌ、２−
α〕ピラジン本発明におけダ薬学的に受容できる塩類”
という用語は酸性水素原子がアミンと共に酸付加塩を形
成することに基づく塩類を含む。例えば、８−アミノ−
８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダゾ（１，２−
ａ）ピリジンのリン酸塩などである。

薬学的に受容できる酸付加塩のための好ましい酸類は塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、マレイ
ン酸、アスコルビン酸、クエン酸等である。

酸付加塩は当業界で周知の方法によって製造される。

本発明の化合物類は消化性潰瘍の治療に有用である。本
発明の化合物類は消化性潰瘍疾患（ストレス潰瘍形成を
含む）の症状を免荷し、そして胃潰瘍および／または十
二指腸潰瘍の治ゆを促進することができる。式Ｉの化合
物類の抗潰瘍作用は、ラットおよび犬における胃液抗分
泌作用を測定する試験およびラットにおける細胞保護作
用（当業界では、別名、”粘膜保護作用”きも呼ばれる
）を測定する試験によって確認される。胃腸管に損傷を
与えるような不都合な副作用を有するアスピリン、イン
ドメタシン、フェニルブタシン、イブプロフェン、ナプ
ロキセン、トルメチンおよびその他の同様な薬剤のよう
な抗炎症／鎮痛剤と共に共同投与するための併用療法剤
として本発明の化合物類は有用である。

本発明の化合物類の応用用途特性を評価するため、標準
的な生物学的方法に従って本発明の化合物類を試験する
。この方法では、消化性潰瘍、ｔ二指腸潰瘍および薬剤
起因性胃潰瘍の治療および／または予防に有用な特徴を
有する公知化合物との比較試験および単独試験の両方に
ついて本発明の化合物を評価する。このような試験は分
泌胃液の収集を容易にするため外科手術によって無菌条
件下でとりつけられたＨｅ１ｄｅｎｈａｉｎ胃嚢または
簡嚇な胃屡管のいずれかを有する犬について試験するこ
とからなる。試験化合物は周知慣用の適当な、静注用ま
たは経口投与用ビヒクルと共に投与される。胃液分泌を
刺激するために使用されるアゴニストはヒスタミン、ペ
ンタガストリンのような化合物である。ヒスタミンおよ
びペンタガストリンはｆｆｅｉｄｅｎｈａｉｔｘ嚢のと
りつけられた犬に投与される。胃痩管を有する犬におけ
るインシュリン低血糖症もヒスタミンおよび（ンタガス
トリンの他に胃液分泌を刺激する。

幽門結紮法による胃液分泌にＣａｅｓαｒｅａｎ由来Ｓ
ｐｙαｇｖｅ　−Ｄａｗｌｅ’ｌ系雄ラットを使用する
。また、抗潰瘍性はアスピリン起因潰瘍形成を用いて研
究する。

これらの試験およびその他の試験ならびに公知の抗潰瘍
剤との比較から、本発明の化合物類は体重ＩＪあたり約
０．５〜５０■の日用量で前記の潰瘍性疾患症状の経口
治療に有用であることが判明した。好ましくは前記日用
量を３〜４回に分けて服用する。本発明の化合物類を非
経口経路（例えば、静注）によって投与することが望ま
しい様な場合は、本発明の化合物は約０．０１−１０■
／Ｊの範囲内の投与量を日用量として、１回でまたは数
回にわけて投与される。もちろん、投与量は疾患症状の
度合および程度ならびに治療される患者の年令および全
体的状態のような因子に依存して担当の診断専門家によ
って規制される。

本発明の好ましい化合物に関する有用な投与量範囲は経
口投与の場合７５〜１６００ｍ９／日である。これを８
〜４回にわけて服用し、消化性潰瘍゛疾患の症状の免榊
′：を行なうか、または、胃潰瘍および／または十二指
腸潰瘍の治ゆを促進させる。

消化性潰瘍疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療に使
用する場合、および薬剤起因性胃潰瘍の予防と治療に使
用する場合、本発明の化合物類は錠剤、カプセル剤、丸
剤、散剤、顆粒剤、滅菌注射液、滅菌懸濁注射液、坐剤
等のような単位投与剤形で投与される。このような製剤
は当業界で周知の標準的技法により調製される。このよ
うな薬学製剤の例を下記にあげる。

製剤例 下記の製剤例は本発明の抗潰瘍剤が使用できる投与剤形
を例示するものである。各製剤例にお（、Ｎて、“有効
成分”という用語で表示された活性成分は下記の化合物
のうちのいずれかであることを示す。

３−アミノ−２−メチル−８−（２−フェニルエチル）
−イばダシ〔ｌ、２−α〕ピリジン；２、ａ−ジメチル
−８−（２−フェニルエチニル）−イミダゾ〔ｌ、２−
α〕ピリジン； ３−シアノメチルー２−メチル−８−（Ｂ７−１−（３
−フェニル−プロイン−１−イル）〕−イミダゾ〔ｌ、
２−α〕ピリジン； ８−ベンジルオキシ−８−アミノ−２−メチル−イミダ
ゾ〔ｌ、２−α〕ピラジン；および８−ベンジルオキシ
−２，３−ジメチルーイミタ。

ゾ〔１，２−α〕ピラジン これらの化合物の各々は一般式Ｉで示され゛るその他の
化合物類およびその薬学的に受容できる塩類の等有効量
でおきかえることができることは自明である。

処方例１ 錠剤 ■　有効成分　　　　　　　　　　２５．０　　４００
２　乳糖（Ｉｎ粉、Ｕ　Ｓ　Ｐ　）　　　　１１４　　
２４１．５８　　コーンスターチＣＵＳＰ）　　　　　
　２５．０　　　５０．０４　　コーンスターチ（蒸留
水に よる５チ糊料として）　　　　　　１０．０　　　　Ｂ
５．０５　　コーンスターチ（ＵＳＰ）　　　　２５．
０　　５０．０６　．１７１Ｊ７ｆｉｌ？ｙ−＊′’）
Ａ　　０．。。３．５０ＣＵＳＰ”） ２００　　　７８０ 調製方法 適当な混合機中で成分１，２および８を５〜１５分間混
合する。必要ならばＡ４０の微細な篩を篩過させる。５
〜ＩＯ分間再度混合する。成分４で造粒する。湿性顆粒
素材を適当なミルを用いて／１６６の粗い篩を篩過させ
る。この湿性顆粒を４０〜５０℃で一晩乾燥させる。乾
燥顆粒を腐２０篩で整粒する。成分５を添加し、５〜１
０分間混合する。成分６を添加し、更に３〜５分間混合
する。この混合物を適当な打錠機で適当なサイズおよび
重量の錠剤に打錠する。

処方例２ カプセル剤 ｌ　有効成分　　　　　　　　　　２５．０　　４００
２　乳糖（微粉、ＵＳＰ）　　　　１４４　　　１９１
５８　　コーンスターチＣＵＳＰ）　　　　　　８Ｑ０
　　１０５調製方法 適当な混合機中で成分１，２および８を５〜１０分間混
合する。必要ならば、／ｌ６４ｏの微細な篩を篩過させ
る。５〜ＩＯ分間再度混合し、そして、成分４を添加し
、更に３〜５０分間混合する。

この混合物を適当な機械により適当な大きさの二片形硬
質ゼラチンカプセルに充てんしてカプセル剤とする。

処方例８ 懸濁液剤 有効成分　　　　　　　　　　５．０　　　８０．０砂
糖　　　　　　　　　　６００．０　　６００゜０ベン
ジルアルコール　　　　　　１０．０　　　１０．０メ
チルセＡ１０−ス（１５ｃｐｓ）　　　　　　４．０　
　　　　４．０ポリソルベー）８０　　　　　　　　５
．０　　　　　５．０バニリン　　　　　　　　　　０
．２　　　　０．２精製水　適量　　　　　　全量１．
０ｍ１１．０＊１調製方法 １、最終容量の約４０−分にあたる精製水を適当なスチ
ール製タンクに充てんする。沸騰するまで加熱する。適
当な攪拌機で攪拌する。製剤が終了するまで攪拌をつづ
けなければならない。

２、溶解しなくなる壕で砂糖を添加する。

３、十分に分散しなくなるまでメチルセルロースをゆっ
くりと添加する。

４、この混合物を室温にまで放冷する。

５、ホリソルベート、ベンジルアルコールおよびバニリ
ンを、これらが十分に分散しなくなるまで添加する。

６、均質に分散しなくなるまで有効成分を添加する。

７、この懸濁液に２５℃の精製水を適量添加して最終全
量とする。

処方例４ 注射液 〜／ｌｎｌ 有効成分　　　　　　　　　　　２５．００メチルパラ
ベン　　　　　　　　　１．８０プ。ビルパラベン　　
　　　　　　０．２０亜硫酸水素ナトリウム　　　　　
　８．２０ＥＤＴＡ２ナトリウム　　　　　　　０．２
０硫酸ナトリウム　　　　　　　　　２．６０注射用水
　　　　　　　　　　　適量 全量１．９ｄ 調製方法 １、最終容量の約８５チ分にあたる注射用水に６５〜７
０℃でパラベン類を溶解させる；２．２５〜８５℃にま
で冷却する。亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ２ナトリウム
および硫酸ナトリウムを添加して溶解させる。

８、有効成分を添加して溶解させる。

４、残りの注射用水を添加して最終全量とする。

５、この溶液を２２μメンプランで濾過し、そして、適
当な容器に充てんする。

６．最後に、オートクレーブによってこの投与単位を滅
菌する。

９／１ 有効成分（滅菌）　　　　　　　　　　　　５０．０ベ
ンジルアルコール　　　　　　　　　　　　　　９．０
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　１．
８プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　０
．２カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　
５．０ポリエチレングリコール４０００　　　　　　　
１０．０ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　５
．０クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　１５．０
ＥＤＴＡ２ナトリウム　　　　　　　　　　０．１注射
用水　　　　　　　　　　　　　　適量全量１．ｏＷｌ
ｌ 調製方法 １、注射用水の一部に６５〜７０℃でパラベン類を溶解
させる。

２．２５〜８５℃にまで冷却する。ベンジルアルコール
、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ２Ｎα、ＰＥＧ４００
０、ポビドンおよびカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムを添加して溶解させる。

８、この溶液を濾過し、そして、オートクレーブで滅菌
する。

４、有効成分の滅菌スラリーを調製し、これをコロイド
ミルに通す。

５、これを工程８の溶液と十分に混合し、そして、ミル
に通す。

６、この懸濁液を最終容量／重量にあわせ、そして、滅
菌容器に充てんする。

処　方　Ａ　　　　　　　　ダ／坐剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　５．０ココア乳脂
　　　　　　　　　１９９５．０２、Ｏｆ 調製方法 １、ココア乳脂を約８２〜８５℃で溶解させる。

２、十分に分散するまで有効成分をココア乳脂と混合す
る。

３、テフロンコートモールドに注ぎ入れ、そして、冷蔵
庫中で凝固させる。適当な期間、冷蔵庫内に入れておく
。

４、型から坐剤をとり出す。

処　方　Ｂ　　　　　　　　ダ／坐剤 ＰＥＧ１００Ｏ１８２４，０ ＰＡｌ’Ｇ４０００　　　　　　　　　７６２、Ｏｆ 調製方法 １．１つの容器中で７’Ａ”Ｇ１０００およびＰＥＧ４
０００を５０℃で溶解させる。

２、有効成分をこの混合物に添加する。十分に分散する
まで混合する。

３、モールドに注ぎ入れ、そして、冷蔵庫中で凝固させ
る。適当な期間中冷蔵庫内に入れておく。

４、坐剤をモールドからとり出す。

優先権主張　＠１９８２年３月８日■米国（ＵＳ）■３
５６０５２ ［相］発　明　者　レイモンド・ジョージ・ラヴエイ アメリカ合衆国ニューシャーシ 一部０７００６ウエスト・コールド ウェル・ウッドサイド・アベニ ュー６５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次の一般式ｌのイミダゾ〔ｌ、２−α〕ビピ
   リジン類よびピラジン類、その２，８−ジヒドロ；５．
   ６．？、８−テトラヒドロおよび２　、８　、５゜６．
   ７，８−ヘキサヒドロ誘導体類ならびに該化合物類の薬
   学的に受容できる塩類。 ５ ４ 〔式中、 ＢはＣＨまたはＮである； （１）　　ＢがＣＨを示す場合、 Ｒ２が水素、低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキ
   ルを示し； Ｒ５は水素、ハロゲンまたは低級アルキルを示す；そし
   て、 α）Ｒ１は低級アルキル、−ＣＨ，ＣＮ、ヒドロキであ
   るか、Ｒ２が水素でない場合は、Ｒ１は水素であること
   もでき；また Ｒ４は核の５．６または７位のうちのいずれかの位置に
   結合しており、−０Ｒｓ　　ＡＴ、　　ＮＨ−Ｒｓ−Ａ
   ｒ、　−Ｒｍ−Ａｙｓ　−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ、　−ＣＨ
   −ＣＨＡ万、−Ａｒまたは一〇−ＣＨ＊　ＣＨ＝ＣＨ＊
   を示す；か、または （２）Ｒｓは前記に定義したとおりのものであり；そし
   て Ｒ４は核の第８位に結合しており、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ
   、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−ＡＴまたは一〇−ＣＨ２−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨのあり；そして、 Ｒ４は核の第８位に結合しておシ、−０−Ｒｍ−Ａｒ、
   ＮＨＲｓ　−Ａ　ｒまたは−Ａ’ｓ　ＡＴ　　を示す；
   のいずれかである； 〔厘〕　ＢがＮを示す場合、 Ｒｓは前記に定義したとおりのものであり；Ｒ２および
   Ｒ，は各々、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
   キル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＯおよび−ｎＲ，Ｒ，から選
   択され；そして、Ｒ４は一〇−Ａ’ｓ　Ａｙ、　−ＮＨ
   −Ｒｓ　Ａｒ、　−Ｒｓ　Ａｒ。 ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒまたは−ＣＨ＝ＣＨＣＨｔ　　Ａｒで
   ある；前記置換基の定義において、 Ｒ６およびＲ１は各々、水素または低級アルキルから選
   択される； Ｒｓは直鎖または分枝鎖低級アルキレン基である；そし
   て、 Ａｒ　ハチェニル、フラニル、ピリジル、フェニルまた
   はハロゲンおよび低級アルキルから選択される一種類以
   上の置換基で置換されたフェニルを示す。〕　　　　　
   　　　゛ゼ （２）式中、 ＢがＣＨであり； Ｒ雪が−ＣＨ５または−Ｃ２Ｈ５を示し；Ｒ，が水素ま
   たは−ＣＨ，であり； Ｒｓが−ＮＨｘ、ＮＨＣｘＣｓ、−ＣＨｚＣＮまたはＣ
   Ｈｌであり；そして、 Ｒ４が５−１６−または７−位のうちのいずれかの位置
   に結合しており、−０−ＲＢ−Ａｙ、−ＮＨ−Ｒｓ−Ａ
   ｒ、−ＲＢ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒまたは−ＣＨ＝
   ＣＨＣＨ２Ａｒであり； ここで、Ｒ８はエチレン、メチレンまたはプロピレンで
   あり、そして、Ａｒはフェニル、０−フルオロフェニル
   、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、チェニ
   ルマタハフラニルテアル；特許請求の範囲第１項記載の
   一般式■の化合物類。 （８）式中、Ｂ、Ｒ，、Ｒ４およびＲ３が特許請求の範
   囲第２項で定義したとおりのものであるが、Ｒ４は核の
   第８位に結合しており、そして、Ｒ１が−ＮＨＲ′ｉた
   は−ＮＨＣ＊Ｈｓ　を示す特許請求の範囲第゛１項記載
   の一般式ｒ”’ｔ・化合物類。 （４）式中、Ｂ、　Ｒ，およびＲ３が特許請求の範囲第
   ２項で定義したとおりのものであり、Ｒ１は−ｃＨ，ｃ
   Ｎまたは−ＣＨ１であり、そして、Ｒ４は核の第８位に
   結合しており、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒまたは−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＣＨｔ−Ａｙであり、ここで、Ａｒは特許請求の範囲
   第２項で定義したとおりのものである特許請求の範囲第
   １項記載の一般式Ｉの化合物類。 ６）次式ＩＡの化合物類である特許請求の範囲第１項記
   載の一般式！の化合物類。 （式中、Ｒ８は−ＮＨ，である； Ｒ４は−ＣＨｔ　ＣＨ２Ａｒまたは−ＣＨｚ−ＣＨ２Ｃ
   Ｈ２−Ａｙである；また、 Ｒ３は水素またはメチルである； ここで、Ａｒはフェニルまたは８−チェニルである。） （６）式中、Ｒ３が−ＮＨｚ、　ＣＨｔＣＮまたはＣＨ
   ，であり；Ｒ４が−ＣＨ＝ＣＨ−ＡＴまたは−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−ＣＨ，−ＡＴであり；また、Ｒ５が水素またはメチ
   ルであり、ここで、ＡＴはフェニルまたは８−チェニル
   である特許請求の範囲第５項記載の式ＩＡの化合物類。 （７）次式の化合物類である特許請求の範囲第１項記載
   の一般式■の化合物類。 （式中、Ｒｓは低級アルキル、−ＣＨｚＣＮ、　ＮＨ＊
   または−ＮＨＣ，Ｈ５である） （８）８−アミノ−２−メチル−８−（２−フェニルエ
   チル）−イミダゾ［１，２−ｃＬ］ピリジンである特許
   請求の範囲第５項記載の化合物。 （９）２．８−ジメチル−８−（２−フェニルエチニル
   ）−イミダゾ〔ｌ、２−α〕ピリジン；または ８−シアンメチル−２−メチル−８−［Ａ’−１＝（８
   −７エニループロインー１−イル）〕−イミダゾ〔ｌ、
   ２−α〕ピリジンである特許請求の範囲第６項記載の化
   合物。 ００）　　８−ベンジルオキシ−３−シアンメチル−２
   −メチル−イミダゾ（１，２−ａ）ピラジン；８−ベン
   ジルオキシ−２，８−）メチル−イミダゾ〔ｌ、２−α
   〕ピラジン；または ８−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダ
   ゾ〔ｌ、２−〇〕ピラジンである特許請求の範囲第７項
   記載の化合物。 ω）特許請求の範囲第１〜ＩＯ項のいずれかに記載の化
   合物を含有する医薬組成物。 ＠　特許請求の範囲第１−１０項のいずれかに記載の化
   合物を１種類以上の適当な製剤用担体と混合することを
   特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の医薬組成物の
   製造方法。 （２）次のＡ−Ｊ Ａニ一般成層の化合物 Ｒ３ を一般式■の化合物 Ｒｚ　　ＣＣＨＲｓ　　　　　　　　ｌ［Ｚ″ （前記各式中、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ，およびＲｓは特許請求
   の範囲第１項で定義したとおりのものである。 ただし、Ｒ２またはＲ８中に存在する遊離アミノ基また
   はヒドロキシ基はいずれも反応終了後除去される保護基
   で保護されていてもよい。捷だ、Ｚ″は容易に脱離する
   基を示す。）と反応させる；か、若しくは、 Ｂ：式中のＲ４が一〇−Ａ’ｓ　Ａｒ、　　ＯＣＨｚ　
   ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ−Ｒ８−Ａｒまたは−ＲＢ−Ａｒ
   （ここで、Ｒ８およびＡｒ　Ｆｉ特許請求の範囲第１項
   で定義のとおりのものである。）である化合物類を製造
   する場合、一般式■の化合物 ５ を一般式■の化合物 Ｈａｌ　−Ｚ’　　　　　　　　　Ｖ （前記各式中、Ｒ２、Ｒ８およびＲ１は特許請求の範囲
   第１項で定義したとおりのものである：ＨａｌはＢｙ、
   　Ｃ１またはＩを示す；Ｚはハロゲン、ＯＨまたはＮＨ
   ，を示す；また、Ｚ′は−Ｒ１，−Ａ？−または−ＣＨ
   ２−ＣＨ＝ＣＨ２を示す。）と反応させる；か、若しく
   は、 Ｃ：式中のＲ４が−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ　またはＣＨ−Ｃ
   ＨＣＨｘ　　Ａｒである化合物類を製造する場合、式■
   （式中、Ｒ２、Ｒ８およびＲＩｌは特許請求の範囲第１
   項で定義したとおシのものであり；また、ＺはＣＨＯを
   示す。）の化合物を適当なＷｉ　ｔ　ｔ　ｉ　ｇ試薬と
   Ｗｉ　ｔ　ｔ　ｉ　ｇ反応に付す；か、若しくは、 Ｄ＝式中のＲ４が−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒである化合物類を
   製造する場合、式■（式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲｓは特
   許請求の範囲第１項で定義したとおりのものであり；ま
   た、Ｚはホスヒニルメチル基を示す。）の化合物を式 ％式％ （式中、Ａｒは前記に定義したとおりのものである。）
   の化合物と反応させる； Ｅ：式中のＲ２、Ｒ４およびＲ１が特許請求の範囲第１
   項で定義したとおりのものであり；また、Ｒ８が−ＣＨ
   ，ＣＮを示す一般式■の化合物を製造する場合、式Ｉ（
   式中、Ｒ１は−ＣＨ，Ｘ基（ここで、Ｘは容易に脱離す
   る基である）である）の化合物を金属シアン化物と反応
   させる；か、若しくは、 Ｆ：式中のＲ１，Ｒ，、Ｒ４およびＲ３は特許請求の範
   囲第１項で定義したとおりのものであるが、Ｒ３および
   Ｒ８のうちの少なくとも一方はヒドロキシ低級アルキル
   でなければな４ない式ｉの化合物を製造する場合、式■
   （式中、Ｒ２および／またはＲ５は−（Ｒ′）？１ＣＯ
   ＯＲ基（ここで、Ｒ′は炭素原子を１〜５個有する低級
   アルキレン基であり。 ｎはＯまたは１であり；Ｒは炭化水素基である）である
   。）の化合物を還元する；か、若しくは、Ｇ：式中のＡ
   ’　ｔ　、ＲａおよびＲ３が特許請求の範囲第１項で定
   義したとおりのものであり、また、Ｒ３は−Ｎｏ　であ
   る式！の化合物を製造する場合、式■（式中、Ｒｍは水
   素である）の化合物を第８位でニトロン化させる；か、
   若しくは、Ｈ：式中のＲ８が−ＮＨ２であり、また、Ｒ
   １、Ｒ４およびＲ５は特許請求の範囲第１項で定義した
   とおりのものである式Ｉの化合物を製造する場合、式夏
   （式中、−Ｎｏ　または−ＮＯ，である）の化合物を還
   元する；か、若しくは、 Ｉ：式中のＲ，、Ｒ，およびＲｓが特許請求の範囲第１
   項で定義したとお妙のものであり、また、Ｒ１が−ＮＲ
   ａＲｖ　（ここで、Ｒ６および／またはＲ１は低級アル
   キルである）である式Ｉの化合物を製造する場合、式ｉ
   （式中、Ｒ８は一賜である）の化合物をアルキル化する
   ；か、若しくは、Ｊ：式中のＲ１、Ｒ４およびＲ１が特
   許請求の範囲第１項で定義したとおりのものであり、ま
   た、１１□′＋“ Ｒｓが−ＣＨ２ＮＣである式］の化合物を製造する場ミ
   ンの存在下でｐｃｔ、と反応させる；のいずれかの反応
   を行い、斯くして得られた式Ｉの化合物を所望により、
   対応する２、３−ジヒドロ、５，６，７．８−テトラヒ
   ドロまたは２，８゜５．６．？、８−へキサヒドロ誘導
   体に還元し、そして、前記の方法のうちのいずれかによ
   って得られた化合物を所望により塩に変換することを特
   徴とする特許請求の範囲第１−１０項のいずれかに記載
   の化合物の製造方法。 （６）前記方法Ａにおいて、Ｚ“はハロゲン、トシルま
   たはメシルを示し、そして、該反応は全ての反応化合物
   類を不活性溶剤中で加熱することによって行ない； 前記方法Ｂにおいて、Ｚがハロゲンである場合、銅触媒
   を使用し； 前記方法Ｃにおいて、使用されるＷｉ　ｔ　ｔ　ｉ　ｇ
   試薬は次式 ％式％ （式中、Ａｒは特許請求の範囲第１項で定義したとおり
   のものであり；また、Ｒは炭化水素基である）の化合物
   であり； 前記方法Ｅにおいて、Ｘはハロゲン、アルフキ４級イオ
   ンはＢＦ４（：）、Ｐ凡Ｏ，ＣＦ、Ｓｏ？およびＦＳＯ
   ｓＯから選択される非求核性対イオンである）であり；
   また、金属シアン化物はアルカリ金属シ、アン化物であ
   り； 前記方法Ｆにおいて、該反応は水素化リチウムアルミニ
   ウムによって行ない； 前記方法Ｇにおいて、ニトロン化は濃塩酸の存在下で亜
   硝酸塩、好ましくは、亜硝酸す）　Ｑラムで行ない； 前記方法Ｈにおいて、還元は酢酸中で亜鉛末により行な
   う； ことを特徴とする特許請求の範囲第１８項記載の方法。