SK283903B6 - Substituované imidazopyridínové deriváty na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Abstract

Predložený vynález sa týka imidazopyridínových derivátov vzorca (I), v ktorých fenylová časť je substituovaná nižším alkylom v polohe 2- alebo 6-, ktoré inhibujú exogénne alebo endogénne stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny a môžu sa preto použiť pri prevencii a liečení gastrointestinálnych zápalových ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka zlúčenín a ich terapeuticky prijateľných solí, ktoré inhibujú exogénne alebo endogénne stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny a môžu sa teda použiť pri prevencii a liečbe gastrointestinálnych zápalových ochorení. Vynález sa ďalej týka zlúčenín podľa vynálezu na použitie v terapii; spôsobu prípravy takýchto zlúčenín; farmaceutických kompozícii obsahujúcich najmenej jednu zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku; a použitia účinných zlúčenín pri výrobe liečiv na uvedené lekárske použitie.

Doterajší stav techniky

Substituované imidazo[l,2-a]pyridíny, využiteľné pri liečení peptických vredových ochorení, sú známe z doterajšieho stavu techniky, napríklad z EP-B-0033094 a US 4,450,164 (Schering Corporation); z EP-B-0204285 a US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); a z publikácií autorov J. J. Kaminski a kol. v Joumal of Medical Chemistry (vol. 28, 876 - 892, 1985; vol. 30, 2031 - 2046, 1987; vol.30, 2047 -2051, 1987; vol. 32, 1686 - 1700, 1989; vol. 34, 533 -541, 1991).

ímidazopyridínový derivát substituovaný v polohe 8 skupinou 2,4,6-(CH3)3C₆H₂CH₂O bol opísaný v EP-B-0033094 a ako „zlúčenina No. 49“ v Kaminski a kol., J. Med. Chem. vol. 28, 876 - 892, 1985. Ale, podľa naposledy uvedenej publikácie, uvedené zlúčeniny nevykazovali vynikajúce charakteristiky, keď sa testovali ako inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny.

Pre prehľad farmakológie pumpy žalúdočnej kyseliny (H⁺,K⁺-ATPáza), pozri Sachs a kol. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277 - 305.

Podstata vy nálezu

Prekvapujúco sme zistili, že zlúčeniny vzorca (I), ktorými sú substituované imidazopyridínové deriváty, kde fenylový zvyšok je substituovaný nižším alkylom v polohe 2 a 6, sú predovšetkým účinné ako inhibítory gastrointestinálnej H'. K*-ATPázy a teda ako inhibítory sekrecie žalúdočnej kyseliny.

Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)

alebo ich farmaceutický využiteľnej soli, kde

R¹ znamená CHj alebo CH-.OH;

R² predstavuje nižší alkyl;

R³ znamená nižší alkyl;

R⁴ predstavuje H alebo halogén;

R⁵ znamená H, halogén alebo nižší alkyl;

X predstavuje NH alebo O.

Termín „nižší alkyl“, ako sa tu používa, znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje od 1 do 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Príkla dy „nižšieho alkylu“ zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec.-butyl, terc.-butyl a lineárny a rozvetvený heptyl a hexyl. Výhodne sa pod termínom „nižší alkyl“ rozumie metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec.-butyl, a terc.-butyl.

Termín „halogén“ zahrnuje fluór, chlór, bróm a jód.

Do rozsahu vynálezu patria tiež čisté enantioméry, racemické zmesi, ako aj nerovnomerné zmesi dvoch enantiomérov. Je potrebné si uvedomiť, že do rozsahu vynálezu patria tiež všetky možné diastereoizomérne formy (čisté enantioméry, racemické zmesi a nerovnomerné zmesi dvoch enantiomérov). Vynález zahrnuje tiež deriváty zlúčenín vzorca (I), ktoré majú biologickú funkciu zlúčenín vzorca (1).

V závislosti od podmienok spracovania sa konečné produkty vzorca (1) získajú buď v neutrálnej forme alebo vo forme solí. Pritom tak voľná zásada, ako i soli týchto konečných produktov patria do rozsahu vynálezu.

Kyslé adičné soli nových zlúčenín sa môžu bežne známym spôsobom transformovať na voľné zásady s použitím zásaditých činidiel, ako sú alkálie alebo výmena iónov. Získaná voľná zásada môže tiež tvoriť soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.

Pri príprave kyslých adičných solí sa výhodne používajú také kyseliny, ktoré tvoria vhodné terapeuticky prijateľné soli. Príkladmi takýchto kyselín sú kyseliny halogénovodikové, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, aromatické alebo heterocyklickc karboxylové alebo sulfónové kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina pyrohroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina halogénbenzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftalénsulfónová.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú také zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² znamená CH3 alebo CH2CH;; R³ predstavuje CH3 alebo CH₂CH₃; R⁴ znamená H, Br, Cl alebo F; a R⁵ predstavuje H, CH₃, Br, Cl alebo F, predovšetkým výhodne H, CH₃ alebo F.

Predovšetkým výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú:

8-(2,6-dimetylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-ajpyridín;

8-(2,6-dimetylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín;

- 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)imídazo[l,2-a]pyridín;

2.6- dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-3-hydroxymetylimidazof 1.2-a]pyr idín;

2.6- dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-3-hydroxymetylimidazo[l,2-a]pyridín;

8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridín;

2,3-dimctyl-8-(2,6-dimety]-4-chlórbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín;

2.6- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetylimidazo[L2-a]pyridm;

8-(2,6-dietylbenzylamino)-2,6-dimetyl-3-hydroxymetylimidazojl ,2-a]pyridín;

8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín;

8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzyloxy)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridín;

2.6- dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloxy)-3-hydroxymetylimidazo[ 1,2-a]pyridín;

2.6- dimetyl-8-(2-etyl-4-f1uór-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetylimidazo[ 1,2-a]pyridin;

8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridm.

Príprava

Predložený vynález poskytuje tiež nasledujúce spôsoby A, B, C, D a E na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I)·

Spôsob A

Spôsob A prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnuje nasledujúce kroky:

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

v ktorom X¹ znamená NH₂ alebo OH a R¹ a R⁵ majú význam definovaný pri vzorci (I), sa môžu nechať reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)

kde R², R³ a R⁴ majú význam definovaný pri vzorci (I) a Y znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogenid, tozyloxy alebo mezyloxy, na zlúčeniny vzorca (I).

Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, acetonitril, dimetoxyetán, metanol, etanol alebo dimetylformamid, s použitím alebo bez použitia zásady. Zásadou je napríklad hydroxid alkalického kovu, ako je hydroxid sodný a hydroxid draselný; uhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan draselný a uhličitan sodný; alebo organický amín, ako je trietylamín.

Spôsob B

Spôsob B prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená NH, zahrnuje nasledujúce kroky:

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

v ktorom R¹ a R⁵ majú význam definovaný pri vzorci (I), sa môžu nechať reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) kde R², R³ a R⁴ majú význam definovaný pri vzorci (I), v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu zinočnatého, na zlúčeniny vzorca (VI)

kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam definovaný pri vzorci (I), pričom zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa následne redukujú napríklad s použitím tetrahydroboritanu sodného alebo kyanotetrahydroboritanu sodného, na zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom X znamená NH. Tieto reakcie sa môžu uskutočňovať pri štandardných podmienkach v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metanole alebo etanole.

Spôsob C

Spôsob C prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená CH₂OH, zahrnuje nasledujúce kroky:

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)

v ktorom X¹ znamená NH- alebo OH a R⁵ má význam definovaný pri vzorci (I), sa môžu nechať reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)

znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogenid, tozyloxy alebo mezyloxy, na zlúčeniny vzorca (VIII)

kde R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam definovaný pri vzorci (I)Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, acetonitril, dimetoxyetán, metanol, etanol alebo dimetylformamid, so zásadou alebo bez prítomnosti zásady. Zásadou je napríklad hydroxid alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný; uhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan draselný alebo uhličitan sodný; alebo organický amín, ako je trietylamín.

Redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (VIII), napríklad s použitím hydridu hlinito-lítneho v tetrahydrofuráne

alebo éteri sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená CH₂OH.

Spôsob D

Spôsob D prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená CH₂OH a X predstavuje NH, zahrnuje nasledujúce kroky:

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)

v ktorom R⁵ má význam definovaný pri vzorci (I), sa môže nechať reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (V)

kde R², R³ a R⁴ majú význam definovaný pri vzorci (I), v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu zinočnatého, na zlúčeniny vzorca (X)

R* kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam definovaný pri vzorci (I), pričom zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa následne redukujú napríklad s použitím tetrahydroboritanu sodného alebo kyanotetrahydroboritanu sodného, na zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)

„R’

R* v ktorom R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam definovaný pri vzorci (I). Reakcie sa môžu uskutočňovať pri štandardných podmienkach v inertnom rozpúšťadle, napríklad v metanole alebo etanole.

Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (XI), napríklad s použitím hydridu hlinito-lítneho v tetrahydrofuráne alebo étere, poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená CH₂OH a X predstavuje NH.

Spôsob E

Kondenzácia zlúčenín všeobecného vzorca (XII)

v ktorom R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam definovaný pri vzorci (1), s derivátmi a halogénkarbonylu všeobecného vzorca CH₃COCH(Z)COOCH₂CH₃, kde Z znamená Br alebo Cl, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile alebo etanole, má za následok vznik zlúčenín všeobecného vzorca (XIII), v ktorom R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam definovaný pri vzorci (í).

lad s použitím hydridu hlinito-lítneho v tetrahydrofuráne alebo éteri, poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená CH₂OH a X predstavuje O.

Lekárske použitie

Vynález sa ďalej týka zlúčeniny (1) na použitie v terapii, predovšetkým na použitie proti gastrointestinálnym zápalovým ochoreniam. Vynález tiež poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) na prípravu liečiva na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny alebo na liečenie gastrointestinálnych zápalových ochorení.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa teda môžu použiť na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych zápalových ochorení a ochorení spojených so žalúdočnou kyselinou u cicavcov vrátane človeka, ako je gastritída, žalúdočný vred, dvanástomíkový vred, refluxná ezofagitída a Zollinger-Ellisonov syndróm. Okrem toho sa zlúčeniny môžu použiť na prípravu liečiva na liečenie ďalších gastrointestinálnych ochorení, pri ktorých sa vyžaduje antisekrečný účinok žalúdočnej kyseliny, napríklad u pacientov s gastrinomastiou a u pacientov s akútnym horným gastrointestinálnym krvácaním. Môžu sa tiež použiť u pacientov pri stavoch intenzívnej liečebnej starostlivosti a pri pred- a postoperačných stavoch na zabránenie ašpirácie kyseliny a stresového zvredovatenia.

Typická denná dávka účinnej zlúčeniny variruje v rámci širokého rozsahu a bude závisieť od rozličných faktorov, ako sú napríklad individuálne požiadavky každého pacienta, spôsobu podávania a ochorenia. Vo všeobecnosti sa orálne a parenterálne dávky pohybujú v rozsahu od 5 do 1000 mg účinnej látky na deň.

Farmaceutické formulácie

Vynález sa ešte ďalej týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako účinnú zložku najmenej jednu zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej terapeuticky prijateľnú soľ.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť tiež vo formuláciách spolu s ďalšími účinnými zložkami, napríklad antibiotikami, ako je amoxicilín.

Na klinické použitie sa zlúčeniny podľa vynálezu formulujú do farmaceutických formulácií na orálny, rektálny, parenterálny alebo iný spôsob použitia. Farmaceutická formulácia obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými zložkami. Nosič sa môže použiť vo forme pevnej látky, polopevnej látky alebo kvapalného riedidlá alebo kapsuly. Tieto farmaceutické prípravky sú v ďalšom predmetom vynálezu. Zvyčajne sa množstvo účinnej zlúčeniny pohybuje v rozsahu medzi 0,1 a 95 % hmotnostných prípravku, výhodne medzi 0,1 a 20 % hmotnostných prípravku pri parenterálnom použití a medzi 0,1 a 500 hmotnostných prípravku pri orálnom podávaní.

Pri príprave farmaceutických formulácií obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu vo forme dávkovej jednotky na orálne podávanie, zvolená zlúčenina sa môže zmiešať s pevnými práškovými zložkami, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, amylopektín, deriváty celulózy, želatína alebo ďalšie vhodné zložky, ako aj s dezintergačnými činidlami a mastiacimi činidlami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný a polyetylénglykolové vosky. Zmes sa potom spracuje do granúl alebo lisuje na tablety.

Mäkké želatínové kapsuly sa môžu pripraviť s kapsulami obsahujúcimi zmes účinnej zlúčeniny alebo zlúčenín podľa vynálezu, rastlinný olej alebo tuk alebo ďalšie vhodné pomocné látky na mäkké želatínové kapsuly. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly účinnej zlúčeniny. Tvrdé želatínové kapsuly môžu tiež obsahovať účinnú látku v kombinácii s pevnými práškovými zložkami, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, zemiakový škrob, kukuričný škrob, amylopektín, deriváty celulózy alebo želatína.

Dávkové jednotky na rektálne použitie sa môžu pripraviť (i) vo forme čapíkov, ktoré obsahujú účinnú látku zmiešanú s neutrálnou mastnou zásadou;

(ii) vo forme želatínovej kapsuly, ktorá obsahuje účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom, parafínovým olejom alebo inými vhodnými pomocnými látkami pre želatínové rektálne kapsuly;

(iii) vo forme mikroklystíru na priame použitie; alebo (iv) vo forme suchej mikroklystírovej formulácie, ktorú je potrebné rozriediť pred použitím vo vhodnom rozpúšťadle.

Kvapalné prípravky na orálne použitie sa môžu pripraviť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov alebo suspenzií obsahujúcich od 0,1 % do 20 % hmotnostných účinnej zložky a zvyšok pozostávajúci z cukru alebo cukomých alkoholov a zmesi etanolu, vody, glycerolu, propylénglykolu a polyetylénglykolu. V prípade potreby môžu takéto kvapalné prípravky obsahovať farbiace činidlá, aromatické činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu alebo ďalšie lepivostné prísady. Kvapalné prípravky sa môžu tiež pripraviť vo forme suchého prášku, ktorý je pred použitím potrebné rozriediť pomocou vhodného rozpúšťadla.

Roztoky na parenterálne podávanie sa môžu pripraviť ako roztoky zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, výhodne v koncentrácii od 0,1 % do 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a dávkujú sa do jednotkových dávok vo forme ampúl alebo liekoviek. Roztoky na parenterálne podávanie sa môžu pripraviť tiež ako suchý prípravok, ktorý treba podľa receptu pred použitím rozriediť vhodným rozpúšťadlom.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa vo formuláciách môžu použiť tiež spolu s ďalšími účinnými zložkami, napríklad na liečenie profylaxie stavov zahrnujúcich infekciu žalúdočnej sliznice človeka vplyvom Helicobacter pylori. Takýmito ďalšími účinnými zložkami môžu byť antimikrobiálne činidlá, predovšetkým β-laktámové antibiotiká, ako je amoxicilín, ampicilín, cephalothin, cefaclor alebo cefixim;

makrolidy, ako je erytromycín alebo claritomycín; tetracyklíny, ako je tetracyklín alebo doxycyklín; aminoglykozidy, ako je gentamycín, kanamycin alebo amikacin;

- chinolóny, ako je norfloxacin, ciprofloxacin alebo enoxacin;

ďalšie, ako jc metronidazol, nitrofurantoin alebo chloramfenikol; alebo prípravky obsahujúce soli bizmutu, ako je subcitrát bizmutu, subsalicylát bizmutu, subuhličitan bizmutu, subdusičnan bizmutu alebo subgalát bizmutu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

1. Príprava zlúčenín podľa vynálezu

Príklad 1.1

Syntéza 8-(2,6-dimetylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridín hydrochloridu

K zmesi 8-amino-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,9 g, 5,1 mmol), chloridu zinočnatého (0,84 g, 6,2 mmol) a 2,6-dimetylbenzaldehydu (0,83 g, 6,2 mmol) v metanole (50 ml) sa za miešania pridal kyanotetrahydroboritan sodný (0,39 g, 6,2 mmol) a zmes sa refluxovala počas 3 hodín. Metanol sa odparil pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a 2 M hydroxide sodnom (40 ml). Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku.

Zvyšok sa dvakrát prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím a) zmesi etylacetát: metylénchlorid (1 : 2) a b) zmesi metanol : metylénchlorid (1 : 20) ako elučného činidla. Olejový produkt sa rozpustil v dietyléteri, spracoval so zmesou dietyléter/HCl a zrazenina sa odfiltrovala, čím sa získalo 0,6 g (36 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,40 (bs, 1 H), 7,95-7,15 (m, 4H).

Príklad 1.2

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-6-fluórimidazo[ 1,2-a]pyridínu

Do zmesi 8-amino-2,3-dimetyl-6-fluórimidazo[l,2-ajpyridínu (0,16 g, 0,89 mmol), chloridu zinočnatého (0,14 g, 1,04 mmol) a 2,6-dimetylbenzaldehydu (0,14 g, 1,04 mmol) v metanole (50 ml) sa za miešania pridal kyanotetrahydroboritan sodný (0,065 g, 1,04 mmol) a zmes sa refluxovala počas 7 hodín. Do ochladenej reakčnej zmesi sa pridal 0,5M NaOH (20 ml) a vyzrážané pevné látky sa odfiltrovali a prečistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metanol : metylénchlorid (1 : 10) ako elučného činidla. Kryštalizácia z petroléteru poskytla 0,1 g (38 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1 H), 6,15 (dd, 1 H), 7,0 - 7,20 (m, 4H).

Príklad 1.3

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imida-

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín (0,33 g, 2,0 mmol) a 2,6-dietylbenzaldehyd (0,36 g, 2,2 mmol) sa rozpustilo v metanole (7 ml). Pridal sa chlorid zinočnatý (0,30 g, 2,2 mmol) a následne NaBH₃CN (0,14 g,

2,2 mmol) v malých podieloch a zmes sa refluxovala pod atmosférou argónu počas 3 hodín, ochladila sa a potom sa zriedila s IM roztokom hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná žltá suspenzia sa extrahovala s DCM (3 x 25 ml) a spojené organické roztoky sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a potom zahustili. Olejový zvyšok (0,4 g) sa prečistil okamžitou chromatografiou (DCM -EtOAc 0 % - 20 % EtOAc), čím sa získalo 0,34 g látky. Spracovaním tohto olejového produktu s hexánom sa získalo 0,14 g (23 %) nie celkom bielych kryštálov.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,1 (2H, d), 6,7 (1H, t), 6,2 (1H, d), 4,8 (1H, b), 4,4 (2H, d), 2,7 (4H, q), 2,3 (6H, dva singlety), 1,2 (6H, t).

Príklad 1.4

Syntéza 8-(2,6-dimetylbenzyloxy)-3-hydroxymetyl-2-me-

Zmes 8-hydroxy-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[l,2-ajpyridínu (0,89 g, 5,0 mmol), uhličitanu sodného (1,5 g), jodidu sodného (0,4 g), 2,6-dimetyl-benzylchloridu (0,7 g,

4,5 mmol) a acetónu (60 mľ) sa miešala cez noc. Pridal sa ďalší uhličitan sodný (1,0 g). Reakčná zmes sa refluxovala počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v zmesi CH₂Cl₂/MeOH (100 : 5) a prefiltroval. Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou eluovanim so zmesou CH₂Cl₂/MeOH (100 : 4), pričom sa odoberali frakcie a rekryštalizoval sa zo zmesi CH₂C1₂/CH₃CN, čím sa získalo 0,37 g zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDCI,): δ 7,87 (d, J = 7,6 Hz, I H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 7,0 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,4 (s, 6H), 2.28 (s, 3H).

Príklad 1.5

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[l ,2-a]pyridínu

Zmes 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,7 g, 4,34 mmol), uhličitanu sodného (2,0 g), jodidu sodného (0,3 g), 2,6-dimctylbenzylchloridu (0,671 g,

4,34 mmol) a acetónu (30 ml) sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a premyl sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie eluovanim so zmesou CH₂Cl₂/MeOH, čím sa získalo 0,7 g zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,21 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,79 (br „t“, 1 H),

4,34 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,34 (s, 6H).

Príklad 1.6

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyIbenzyloxy)imidazo[l,2-ajpyridínu

Zmes 8-hydroxy-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (1,2 g, 7,41 mmol), 2,6-dimetylbenzylchloridu (1,145 g, 7,41 mmol), jodidu sodného (0,3 g), uhličitanu sodného (2,0 g) a acetónu (50 ml) sa refluxovala počas 3 hodín. Po pridaní metylénchloridu sa reakčná zmes prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride, premyl sa vodným roztokom hydrogenuhíičitanu sodného, vysušil nad síranom sodným a odparil. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluovanim so zmesou CH₂Cl₂-MeOH (100 : 5), čím sa získalo 0,70 g požadovaného produktu (zo zmesi etylacetát - éter).

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 3H), 6,73 (d, J = = 6,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 6H).

Príklad 1.7

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imida-

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín (0,3 g, 1,86 mmol) a 2-etyl-6-metyl-benzylchlorid (0,31 g, 1,84 mmol) sa rozpustil v 5 ml dimetoxyetánu. Pridal sa jodid draselný (0,2 g, 1,2 mmol) a uhličitan sodný (0,3 g,

2,8 mmol) a zmes sa refluxovala počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím metylénchloridu a etylacetátu (60 : 40) ako elučného činidla. Získalo sa 230 mg (42 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,81 (t, IH), 6,21 (d, IH), 6,73 (t, IH), 7,01 - 7,10 (m, 2H), 7,13 - 7,19 (m, 1 H), 7,24 (d, IH).

Príklad 1.8

Syntéza 6-bróm-2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridínu

Zmes 8-amino-6-bróm-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (1,2 g, 5,0 mmol), 2,3-dimetylbenzylchloridu (0,772 g, 5,0 mmol) uhličitanu sodného (0,8 g), jodidu sodného (0,2 g) a acetónu (45 ml) sa miešala cez noc. Pridal sa ďalší 2,3-dimetyl-benzylchlorid (0,285 g) a reakčná zmes sa refluxovala počas 5 hodín. Po pridaní acetónu sa reakčná zmes odfiltrovala. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v metylénchloride, premyl sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušil nad síranom sodným a odparil. Surový produkt sa rozpustil v etylacetáte a pridal sa petroléter. Filtráciou a odparením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získalo 1,45 g zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,15 - 7,09 (m, IH), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 1,5 Hz, IH), 4,88 (T, IH), 4,33 (d, J = 4,13 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

Príklad 1.9

Syntéza 8-(2,6-dimetylbenzylamino)-3-hydiOxymetyl-2-metylimidazo[l ,2-a]pyridínu

Roztok vitridu (40 ml, 136 mmol) v toluéne (25 ml) sa po kvapkách pridal k dusíkom premytému roztoku 3-karboetoxy-8-(dimetylamino)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu (8,0 g, 23,71 mmol) v toluéne (100 ml). Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 105 minút. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a zriedila sa pridaním vody (36 ml). Zmes sa prefiltrovala a organická vrstva sa premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušila nad síranom sodným a zahustila. Pridal sa acetonitril (20 ml) a produkt sa izoloval filtráciou. Kryštalický produkt sa dvakrát premyl acetonitrilom a vysušil vo vákuu. Výťažok predstavoval 5,6 g.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): 5 7,58 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,15 - 7,1 (m, IH), 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,74 (t, J =7,1 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,84 (br t, J = 4,5 Hz, IH), 4,8 (s 2H), 4,35 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,4 (s, 6H),

2,2 (s, 3H).

Príklad 1.10

Syntéza 6-chlór-2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)i-

Zmes 8-amino-6-chlór-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,894 g, 4,57 mmol), 2,6-dimetylbenzaldehydu (0,77 g, 5,7 mmol) chloridu zinočnatého (1,08 g, 7,92 mmol), NaB(CN)H₃ (0,36 g, 5,7 mmol) a metanolu (35 ml) sa refluxovala počas 3,5 hodín. Pridal sa ďalší

2,6-dimetylbenzylaldehydchlorid (0,25 g v 4 ml MeOH), ZnCl₂ (0,55 g) a NaB(CN)H₃ (0,35 g). Reakčná zmes sa refluxovala počas ďalších 4 hodín. Potom sa spracovala pridaním 1 M NaOH (150 ml) a vody (50 ml) a následnou extrakciou zmesi s metylénchloridom, vysušením a odparením rozpúšťadla sa získal pevný zvyšok. Surový produkt sa rozpustil v etylacetáte a pridal sa éter. Filtráciou a odparením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získalo 0,52 g produktu.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,15 - 7,1 (m, IH), 7,04 (d, J = 12 Hz, 2H), 6,2 (d, J = = 1,7 Hz, IH), 4,89 (br „t“, IH), 4,33 (d, J = 4 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Príklad 1.11

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyI-4-fluórbenzylamino)imidazof 1,2-a]pyridínu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín (0,5 g, 3,1 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (6 ml). Pridal sa roztok

2,6-dimetyl-4-fluórbenzylbromidu (0,67 g, 3,1 mmol) a uhličitanu draselného (0,47 g, 3,4 mmol). Zmes sa refluxovala počas 16 hodín. Pridal sa metylénchlorid (12 ml) a roztok chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníže-

nom tlaku. Surový produkt sa prečistil chromatografiou (etylacetát : petroléter 1:1). Získalo sa 400 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,3 (s, 6H), 2,3 (s, 6H),

4.2 (d, 2H), 4,65 (b, IH), 6,15 (d, 1 H), 6,65 - 6,75 (m, 3H),

7.2 (d, 1 H).

Príklad 1.12

Syntéza 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylben7ylamino)-3-hydroxymetylimidazo[l ,2-a]pyridínu

Roztok 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[l ,2-a]pyridinu (0,4 g, 1,1 mmol) v 10 ml toluénu sa ochladil zmesou voda - ľad a po 30 minútach sa pridal Red-AI 65 % v toluéne (2,1 g, 6,6 mmol). Roztok sa miešal počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Po kvapkách sa pridal roztok 10 ml Rochellovej soli (tetrahydrát vínanu sodno-draselného, 35 g/250 ml vody), pridalo sa 10 ml toluénu, organická vrstva sa oddelila a premyla vodou, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, s použitím elučného činidla dichlórmetán metanol (9 : 1), čim sa získalo 0,21 g (62 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,65 (s, IH), 2,30 (d, 6H), 2,38 (s, 6H), 4,37 (d, 2H), 4,75 (s, IH), 4,85 (s, 2H),

6,15 (s, IH), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,40 (s, IH).

Príklad 1.13

Syntéza 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-3-hydroxymetylimidazo[l,2-a]pyridínu

Roztok 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fIuórbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridínu (0,4 g, 1,1 mmol) v 10 ml toluénu sa ochladil zmesou voda - ľad a po 30 minútach sa pridal Red-AI 65 % v toluéne (2,1 g, 6,6 mmol). Roztok sa miešal počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Po kvapkách sa pridal roztok 10 ml Rochellovej soli (35 g tetrahydrátu vínanu sodno-draselného/250 ml vody), pridalo sa 10 ml toluénu, organická vrstva sa oddelila a premyla vodou, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, s použitím elúčneho činidla dichlórmetán : : metanol (95 : 5), čím sa získalo 0,3 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 4,28 (d, 2H), 4,70 (s, 111), 4,82 (s, 211), 6,14 (s, 1 H), 6,75 (d, 2H), 7,42 (s, 1 H).

Príklad 1.14

Syntéza 8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazof 1,2-a]pyridín hydrochloridu

Zmes 8-amino-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,5 g, 2,85 mmol), 2,6-dimetyl-4-fluórbenzylbromidu (0,7 g, 3,4 mmol), uhličitanu draselného (0,6 g, 4,6 mmol), jodidu sodného (0,1 g), 15 ml acetonitrilu sa za miešania refluxovala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl sa vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli eluovaním zmesou hexán : etylacetát 2:1. Olejový produkt sa rozpustil v dietyléteri, spracoval so zmesou dietyléter/HCI a vyzrážaná soľ sa odfiltrovala, čim sa získalo 0,55 g (56 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,22 (s, 3H), 2,30 (d, 12H), 4,23 (d, 2H), 4,68 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H),6,70(d,2H), 7,00 (s, IH).

Príklad 1.15

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-chlórbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridínu

Zmes 4-chlór-2,6-dimetylbenzylbromidu a 2-chlór-4,6-dimetylbenzylbromidu (1,1 g, 4,68 mmol) a 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (4,65 mmol) sa rozpustil v 15 ml dimetoxyetánu. Pridal sa jodid draselný (0,5 g, 3,0 mmol) a uhličitan sodný (1 g, 9,4 mmol). Zmes sa refluxovala počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli. Produkt sa eluoval s použitím zmesi metylénchlorid a etylacetát (70 : 30). Získalo sa 70 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

’H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,35 (s, 6H), 4,29 (d, 2H), 4,74 (t, IH), 6,19 (d, IH), 6,72 (t, IH), 7,04 (s, 2H),

7,25 (d, IH).

Príklad 1.16

Syntéza 2,6-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenz.ylamino)-3-hydroxymety limidazo) 1,2-ajpyrid í n u

3-Karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2-etyi-6-dimctylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín (1,0 g, 2,8 mmol) sa pridal k

SK 283903 Β6 tetrahydrofúránu (25 ml) a zmes sa miešala pri teplote +5 °C. Po častiach sa potom v priebehu 1,5 hodiny pridal hydrid hlinito-límy (0,5 g, 13 mmol) tak, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala na +10 °C. Po miešaní reakčnej zmesi pri laboratórnej teplote počas ďalšej jednej hodiny sa po kvapkách pridalo 0,5 ml vody a následne 0,5 ml 15 %-ného hydroxidu sodného a potom 1,5 ml vody. Pevná látka sa odstránila filtráciou a dôkladne sa premyla tetrahydrofuránom a metylénchloridom. Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a vysušili a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a premyl vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným, odparila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylacetát : metylénchlorid (1 : 1) ako elučného činidla. Kryštalizácia zo zmesi petroléter : dietyléter (1:1) poskytla 0,73 g (41 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDCIj): δ 1,25 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,75 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,15 (s, 1 H), 7,05 - 7,25 (m, 3H),7,40(s, 1H).

Príklad 1.17

Syntéza 8-(2,6-dimetylbenzylamino)-2,6-dimetyl-3-hydroxymetylimidazo[l ,2-a]pyridínu

Roztok 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridínu (1,75 g, 4,6 mmol) v 30 ml tetrahydrofúránu sa nechal reagovať s hydridom hlinito-lítnym (0,7 g, 18,5 mmol) pri laboratórnej teplote počas

3,5 hodín. Reakcia bola ukončená po 4 hodinách a zmes sa zriedila opatrným prikvapkanim vody (0,7 ml), vodného roztoku hydroxidu sodného (0,7 ml, 15 %) a znova vody (2 ml). Zmes sa extrahovala chloroformom a organická vrstva sa zahustila. Zvyšok sa rekryštalizoval v etanole a biely kryštalický produkt sa odfiltroval, premyl dietyléterom a vysušil vo vákuu, čím sa získal výťažok 1,5 g (96 %).

'H-NMR (300 MHz, CDCIj): δ 1,23 (t, 6H), 1,99 (s, IH), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,73 (q, 4H), 4,34 (d, 2H), 4,80 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,22 (t, 1 H), 7,40 (s, 1 H).

Príklad 1.18

Syntéza 8-(2,6-dietylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-ajpyridínu

Zmes 8-amino-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,5 g,

2,8 mmol) 2,6-dietyl-benzaldehydu (0,7 g, 4,3 mmol) a chloridu zinočnatého (0,44 g, 3 mmol) v 50 ml metanolu sa nechala reagovať s kyanotetrahydroboritanom sodným (0,19 g, 3 mmol) a potom sa refluxovala počas 20 hodín.

Metanol sa odparil pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a vode. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli najskôr s metylénchloridom a potom so zmesou metylénchlorid : etylacetát (1 : 1), čím sa získalo 0,42 g zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDCIj): δ 1,25 (t, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,71 (q, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,84 (s, 1 H), 6,10 (s, I H), 7,04 - 7,23 (m, 4H).

Príklad 1.19

Syntéza 8-(2-ctyl-6-mctylbcnzylamino)-2,3,6-trimctylimidazo[l,2-a]pyridínu

Zmes 8-amino-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (0,5 g,

2,8 mmol), 2-etyl-6-metylbenzaldehydu (0,45 g, 3 mmol) a chloridu zinočnatého (0,4 g, 3 mmol) v 50 ml metanolu sa za miešania nechala reagovať s kyanotetrahydroboritanom sodným (0,19 g, 3mmol) a refluxovala sa počas 20 hodín. Metanol sa odparil pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a vode. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli so zmesou metylénchlorid : metanol (10 : 1), čim sa získalo 0,28 g (33 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDCIj): δ 1,22 (t, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (q, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,77 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 7,03 - 7,19 (m, 4H).

Príklad 1.20

Syntéza 8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzyloxy)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridínu

Hydrid hlinito-lítny (0,38 g, 8,4 mmol) sa po kvapkách v priebehu 30 minút pridal k tetrahydrofúránu (30 ml) a 3-karboetoxy-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzyloxy)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu (1,5 g, 4,2 mmol) rozpustenému v tetrahydrotúráne (30 ml). Po kvapkách sa pridalo 0,31 ml vody a následne 0,31 ml 15 %-ného hydroxidu sodného a potom 0,93 ml vody. Pevné podiely sa odstránili filtráciou a dôkladne sa premyli zmesou metanol: metylénchlorid (1 : 1). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : metanol (9:1) ako elučného činidla. Spracovanie zvyšku s acetonitrilom poskytlo 0,9 g (69 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 4,85 (d, 2H), 5,1 (t, 1 H), 5,2 (s, 2H), 6,8 - 7,05 (m, 4H), 7,95 (d, 1 H).

Príklad 1.21

Syntéza 6-bróm-8-(2,6-dimety[-4-fIuórbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu

Hydrid hlinito-lítny (70 mg) sa po častiach v priebehu 4 hodín za refluxu pridal k roztoku 6-bróm-3-karboetoxy-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-2-metylimidazo[ 1,2-a]-pyridínu (100 mg, 0,23 mmol) v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa zriedila pridaním zriedenej HCI a pridal sa metylénchlorid. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : : etylacetát (100 : 10) ako elučného činidla, čim sa získalo 40 mg (44 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,72 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 6,35 (s, H), 4,9 (t, IH), 4,8 (s, 2H), 4,3 (d, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).

Príklad 1.22

Syntéza 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloxy)-3-hydroxymetylimidazo-[l,2-a]pyridinu

Zmes vitridu (3 ml, 10,2 mmol) v toluéne (3 ml) sa po kvapkách pridala k dusíkom premytému 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloxy)imidazo[l ,2-a]pyridínu (0,68 g, 1,93 mmol) v toluéne (15 ml). Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a 15 minút. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a zriedila sa pridaním vody (6 ml). Pridala sa zmes metylénchlorid/metanol a reakčná zmes sa prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : metanol (100 : 5) ako elučného činidla, čím sa získalo 0,35 g (58 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

’H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,65 (s, IH), 7,10 (t, 1 H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1 H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Príklad 1.23

Syntéza 8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo-[l,2-a]-pyridínu

Roztok 3-karboetoxy-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-2-metylimidazo[l,2-a]-pyridínu (0,6 g, 1,7 mmol) v toluéne (30 ml) sa ochladil na kúpeli voda - ľad. V priebehu 30 minút sa pridal Red-Al 65 % (2,1 g, 6,6 mmol) v toluéne. Roztok sa miešal počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa po kvapkách pridalo 25 ml roztoku Rochellovej soli (35 g tetrahydrátu vínanu sodnodraselného/250 ml vody) a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa premyla metylénchloridom, ktorý sa oddelil. Spojené organické rozpúšťadlá sa vysušili nad síranom sodným a odparili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán : metanol (95 : 5) ako elučného činidla, čím sa získalo 0,42 g (79 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 4,30 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,85 (t, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 6,70 - 6,80 (m, 3H), 7,55 (d, 1 H).

Príklad 1.24

Syntéza 2,6-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetylimidazo[ 1,2-a]pyridínu

K zmesi hydridu hlinito-lítneho (0,08 g, 2,1 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridal 3-karboetoxy-2,6-dimetyI-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]-pyridin (0,4 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Po miešaní reakčnej zmesi pri laboratórnej teplote počas 4 hodín sa po kvapkách pridalo 0,1 ml vody a následne 0,1 ml 15 %-ného hydroxidu sodného a potom 0,3 ml vody. Pevné podiely sa odstránili filtráciou a dôkladne sa premyli tetrahydrofuránom. Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a vysušili a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : metanol (9:1) ako elučného činidla. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa získalo 0,32 g (89 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

’H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,2 (s, 3H),

2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,75 (bs, 3H), 6,15 (s, IH), 6,75 -6,85 (m, 2H), 7,45 (s, IH).

Príklad 1.25

Syntéza 8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridínu

8-Amino-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyTÍdín (0,38 g,

2,16 mmol) a 2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylbromid (0,50 g,

2,16 mmol) sa rozpustili v 10 ml dimetoxyetánu. Pridal sa jodid draselný (0,2 g, 1,2 mmol) a uhličitan sodný (0,4 g,

3,8 mmol) a zmes sa refluxovala počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : etylacetát (60 : 40) ako elučného činidla. Získalo sa 203 mg (29 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,21 (t, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,68 (t, IH), 6,06 (s, IH), 6,73-6,80 (m, 2H), 7,05 (s,lH).

Príklad 1.26

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimctyl-4-fluórbenzyloxy)imidazo[l,2-a]pyridínu

2,2-Dimetyl-8-hydroxyimidazo[l,2-a]pyridín (1,7 g, 10 mmol), 2,6-dimetyl-4-fluórbenzylbromid (2,3 g, 10 mmol), jodid sodný (0,5 g, 0,3 mmol) a uhličitan sodný (2,6 g, 28 mmol) sa pridali k acetónu (75 ml) a zmes sa refluxovala počas 6 hodín. Pridal sa metylénchlorid a zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlá sa odparili pri zníženom tlaku. Prečistením pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : etylacetát (1:2) ako elučného činidla sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bieleho prášku (0,85 g, 28 %).

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 9H), 5,15 (s, 2H), 6,57 (d, 1 H), 6,68 - 6,75 (m. 3H), 7,46 (d, 1 H).

Príklad 1.27

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)imidazo[l,2-a]pyridínu

2,3-Dimetyl-8-hydroxyimidazo[l,2-a]pyridin (0,8 g, 5 mmol), 2-ctyl-6-metylbenzyl-chlorid (0,25 g, 1,7 mmol) a uhličitan sodný (1,2 g, 11 mmol) sa pridali k acetónu (40 ml) a zmes sa refluxovala počas 5 hodín. Acetón sa odparil a zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a premyl sa vodou. Organické rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa dvakrát prečistil na stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím (a) zmesi metylénchlorid : etylacetát (1 : 2), (b) metylénchlorid : etylacetát (2:1) ako elučného činidla, čim sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,02 g, 1,4%).

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,74 (q, 2H), 5,21 (s, 2H),

6,59 (d, IH), 6,7 (t, IH), 7,04 (m, 2H), 7,17 (t, IH), 7,45 (d, IH).

Príklad 1.28

Syntéza 8-(2-ctyl-6-mctylbcnzyloxy)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridínu

K zmesi hydridu hlinito-lítneho (0,08 g, 2,1 mmol) v tetrahydrofúráne (25 ml) sa pridal 3-karboetoxy-8-(2-etyl-6-metyIbenzyloxy)-2-metylimida7,o[l,2-a]pyridín (1,0 g,

2,8 mmol) v tetrahydrofúráne (25 ml). Po miešaní reakčnej zmesi pri laboratórnej teplote počas 2 hodín sa po kvapkách pridalo 0,2 ml vody, následne sa pridalo 0,2 ml 15 %-ného hydroxidu sodného a potom 0,6 ml vody. Pevné podiely sa odstránili filtráciou a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : metanol (9:1) ako elučného činidla. Kryštalizácia z dietyléteru poskytla 0,52 g, (60 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,65 - 6,75 (m, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 3H), 7,85 (d, 1 H). Tabuľka 1

Prehľad zlúčenín podľa príkladov 1.1 až 1.28

Príklad	R'	R'	R1*	R*	R’	X
1,1	ch,	CHj	CHj	H	CH,	NH
1.2	ch.	ch3	CHj	H	F	NH
1.3	CH,	CHíCH,	ch2ch3	H	H	NH
1.4	CHjOH	ch3	CHj	H	H	O
1.5	CH,	CH,	CHj	H	H	NH
1.6	ch3	CH,	CHj	H	H	0
1.7	CH,	CHj	CHzCHj	H	H	NH
1.Θ	CH,	CHj	CHj	H	Br	NH
1.9	CH?OH	CH,	ch3	H	H	NH
1.10	CH,	CHj	CHj	H	Cl	NH
1.11	CH,	CHj	CHj	F	H	NH
1.12	CHjOH	CHj	CHj	H	CHj	NH
1.13	CH2OH	CHj	ch3	F	CHj	NH
1.14	ch3	CH,	CHj	F	ch3	NH
1.15	ch3	CHj	CHj	Cl	H	NH
1.16	ch2oh	CHj	ch2ch.	H	CHj	NH
1.17	CHjOH	CHjCHj	CHjCHj	H	CHj	NH
1.18	ch3	CHjCHj	CHjCHj	H	CHj	NH
1.19	CH,	CHj	CHjCH,	H	CH,	NH
120	CHjOH	CH,	CHj	F	H	O
1.21	CHZOH	CH,	ch3	F	Br	NH
1.22	CHĺOH	CH,	ch3	H	CHj	O
123	CH2OH	CH,	ch3	F	H	NH
1.24	ch2oh	CHj	ch2ch3	F	CHj	NH
1.25	CH,	CH,	CHjCHj	F	CH,	NH
1.26	CH,	CH,	CH,	F	H	0
127	CH,	CH,	ch2ch.	H	H	O
1.28	CHĺOH	CH,	CHjCHj	H	H	o

Príprava medziproduktov

Príklad 2.1

Syntéza 2,6-dimetyl-4-fluórbenzylbromidu

Zmes 3,5-dimetylfluórbenzénu (5 g, 0,04 mol), paraformaldehydu (15 g), kyseliny bromovodikovej (70 ml) (30 % v kyseline octovej) a kyseliny octovej (25 ml) sa miešalo pri teplote prostredia počas 4,5 hodín. K zmesi sa pridala voda a petroléter a organická vrstva sa oddelila, vysušila nad bezvodým síranom sodným a opatrne odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím petroléteru ako elučného činidla, čím sa získal požadovaný produkt (3,7 g, 43 %).

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,5 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 6,75 (d, 2H).

Príklad 2.2

Syntéza 2-etyl-6-metylbenzylchloridu

2-Etyl-6-metylbenzylalkohol (1,0 g, 6,67 mmol) sa rozpustil v 10 ml metylénchloridu. Pridal sa tionylchlorid (1,0 g, 8,5 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri teplote prostredia. Reakčná zmes sa odparila. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a prefiltroval cez 5 g silikagélu. Filtrát sa odparil. Získalo sa 1,0 g (89 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme oleja.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,29 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 3H).

Príklad 2.3

Syntéza 8-amino-2,3,6-trimctylimidazo[l,2-a]pyridinu

K roztoku 2,3-diamino-5-metylpyridínu (2,0 g, 16 mmol) v etanole (100 ml) sa pridal 3-bróm-2-butanón (2,4 g, 16 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala počas 16 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo 3-bróm-2-butanónu (1,0 g, 6,7 mmol) a trietylamín (1,0 g, 9,9 mmol) a zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Etanol sa odparil pri zníženom tlaku a zvyšok sa spracoval s metylénchloridom a roztokom hydrogenuhličitanu. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Olejový zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, s použitím zmesi metanol : metylénchlorid (1 : 20) ako elučného činidla, čím sa získal požadovaný produkt (1,05 g, 37 %).

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): delta 2,15 (s, 3H),

2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 5,45 (bs, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,20 (s, 1H).

Príklad 2.4

Syntéza 2-amino-5-fluór-3-nitropyridínu

K roztoku 2-amino-5-fluórpyridínu (8,6 g, 77 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (40 ml) sa po kvapkách (30 minút) pridala dýmavá kyselina dusičná (3,25 ml, 77 mmol) pri teplote +3 °C. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a pri teplote +55 °C počas jednej hodiny. Zmes sa vyliala na ľad a neutralizovala sa s 10 M hydroxidom sodným a extrahovala sa s metylénchloridom. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa dvakrát prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, s použitím (i) zmesi metanol : metylénchlorid (1 : 20) a (ii) zmesi dietyléter : petroléter (1:1) ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,44 g, 3,6 %).

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 6,65 (bs, 2H), 8,20 (dd, 1 H), 8,35 (d, 1 H).

Príklad 2.5

Syntéza 2,3-diamino-5-fluórpyridínu

K roztoku 2-amino-5-fluór-3-nitropyridínu (0,42 g,

2,3 mmol) a železného prášku (1,6 g, 28 mmol) v etanole (10 ml) sa pridala voda (0,5 ml, 28 mmol) a kyselina chlorovodíková (27 μΙ, 0,32 mmol). Zmes sa refluxovala počas jednej hodiny. Pridalo sa ďalšie množstvo železného prášku (0,2 g, 3,6 mmol) a zmes sa refluxovala počas 30 minút. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a odparením roz púšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 0,3 g (100 %) požadovaného produktu.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,55 (bs, 2H), 4,1 (bs, 2H), 6,7 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H).

Príklad 2.6

Syntéza 8-amino-2,3-dimetyl-6-fluórimidazo[l,2-a]pyridínu

Zmes 2,3-diamino-5-fluórpyridinu (0,3 g, 2,4 mmol) a 3-bróm-2-butanónu (0,36 g, 2,4 mmol) v etanole (20 ml) sa refluxovala počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a spracoval sa s roztokom hydrogenuhličitanu. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metanol : : metylénchlorid (1 : 20) ako elučného činidla, čím sa získalo 0,16 g (37 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H),

4,6 (bs, 2H), 6,2 (dd, 1 H), 7,2 (dd, 1 H).

Príklad 2.7

Syntéza 8-amino-6-bróm-2,3-dimctylimidazo[l,2-a]pyridínu

Roztok 2,3-diamino-5-brómpyridínu (4,0 g, 21,29 mmol) a 3-bróm-2-butanónu (3,7 g, 24,48 mmol) v etanole (40 ml) sa refluxoval cez noc. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa kryštalický produkt odfiltroval a premyl etanolom a éterom. Kryštály sa rozpustili v metylénchloride a neutralizovali vodným hydrogenuhličitanom sodným. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila vo vákuu. Výťažok 2,3 g.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,5 (br s, 2H), 2,35 (s, 3H),

2,3 (s, 3H).

Príklad 2.8

Syntéza 3-karboetoxy-8-(dimetylbenzylamino)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu

Zmes 8-amino-3-karboetoxy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu (6,08 g, 27,74 mmol), 2,6-dimetylbenzylchloridu (4,5 g, 29,13 mmol), uhličitanu sodného (4,32 g, 43,7 mmol), jodidu sodného (0,7 g) a acetónu (120 ml) sa miešala počas 30 hodín a kryštalický produkt sa odfiltroval. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, prefiltroval sa a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (7,0 g).

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,66 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,16-7,1 (m, IH), 7,05 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 11 Hz, IH), 6,45 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,86 („ť‘, 1H), 4,4 (q, J = = 7 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 1,4 (t, J = 7 Hz, 3H).

Príklad 2.9

Syntéza 8-amino-6-chlór-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu

Zmes 2,3-diamino-5-chlórpyridínu (5,26 g, 36,64 mmol) a 3-bróm-2-butanónu (6,2 g, 41,06 mmol) v etanole (60 ml) sa refluxovala cez noc. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa kryštalický produkt odfiltroval a premyl etanolom a éterom. Kryštály sa rozpustili v metylénchloride a neutralizovali s vodným hydrogenuhličitanom sodným. Organická vrstva sa oddelila, vysušila síranom sodným a odparila vo vákuu. Výťažok 3,0 g.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 7,29 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,26 (d, J = 1,5 Hz, IH), 4,55 (br s, 2H), 2,4 (s, 3H),

2,3 (s, 3H).

Príklad 2.10

Syntéza 8-amino-3-karboetoxy-2,6-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu

Zmes 2,3-diamino-5-metylpyridínu (4,0 g, 32,5 mmol) a etyl - chlóracetooctanu (5,9 g, 36,0 mmol) v 75 ml absolútneho etanolu sa refluxovala cez noc. Etanol sa odparil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 2 M HC1 a trikrát premyl dietyléterom, pH sa adjustovalo na hodnotu 9 a zmes sa trikrát extrahovala s dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a odparila. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán : metanol (95 : 5) ako elučného činidla, čím sa získal produkt uvedený v názve 2,0 g (28 %).

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,42 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,40 (s, IH), 8,55 (s, IH).

Príklad 2.11

Syntéza 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridínu

Zmes 8-amino-2,6-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (1,2 g,

5,1 mmol), chloridu zinočnatého (0,84 g, 6,2 mmol) a 2,6-dimetylbenzaldehydu (0,84 g, 6,2 mmol) v 50 ml metanolu sa za miešania nechala reagovať s kyanotetrahydroboritanom sodným (0,39 g, 6,2 mmol) a refluxovala sa počas 5 hodín. Metanol sa odparil pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a 40 ml 2 M hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, s použitím elučného činidla petroléter (40 - 60) : izopropyléter v pomere 8 : 2, pričom sa získalo 0,8 g (44 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,44 (t, 3H), 2,35 (d, 9H), 2,60 (s, 3H), 4,33 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,6 (s, IH),

6,60 (s, IH), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, IH), 8,50 (s, IH).

Príklad 2.12

Syntéza 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridínu

Zmes 8-amino-2,6-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (1,2 g,

5,1 mmol), chloridu zinočnatého (0,84 g, 6,2 mmol) a 2,6-dimetylbenzaldehydu (0,84 g, 6,2 mmol) v 50 ml metanolu sa nechala reagovať s kyanotetrahydroboritanom sodným (0,39 g, 6,2 mmol) a refluxovala sa počas 5 hodín. Metanol sa odparil pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a 40 ml 2 M hydroxide sodnom. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím elučného činidla petroléter (40 - 60) : izopropyléter (8 : 2), čím sa získalo 0,8 g (44 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,44 (t, 3H), 2,35 (d, 9H), 2,60 (s, 3H), 4,33 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,6 (s, IH),

6,60 (s, IH), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, IH), 8,50 (s, IH).

Príklad 2.13

Syntéza 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)imidazo[l,2-a]-pyridínu

Zmes 8-amino-3-karboxetoxy-2,6-dimetylimidazo[l,2-ajpyridínu (1,1 g, 4,7 mmol), 2,6-dimetyl-4-fluórbenzylbromidu (1,2 g, 5,7 mmol), uhličitanu draselného (1,0 g, 7,5 mmol) a jodidu sodného (0,1 g) v 15 ml acetonitrilu sa za miešania refluxovala cez noc. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok rozpustil v dichlórmetáne a premyl sa vodou, organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím elučného činidla petroléter (40 - 60): izopropyléter (7 : 3), čím sa získalo 0,8 g (47 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): delta 1,42 (t, 3H), 2,36 (s, 9H), 2,62 (2, 3H), 4,45 (d, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,54 (s, IH), 6,30 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 8,55 (s, IH).

Príklad 2.14

Syntéza 4-chlór-2,6-dimetylbenzylbromidu

4-Chlór-3,5-dimetylbenzén (1,42 g, 0,01 mol) a paraformaldehyd (0,31 g, 0,01 mol) sa pridali k 2 ml bromovodíka (33 %) v kyseline octovej. Zmes sa miešala cez noc pri teplote +70 “C. Reakčná zmes sa vliala do 25 ml vody a produkt sa extrahoval s dietyléterom. Organická vrstva sa premyla vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a odparila. Získalo sa 1,1 g produktu. 'H-NMR spektrum ukazuje, že látka bola zmesou zlúčeniny uvedenej v názve a 2-chlór-4,6-dimetylbenzylbromidu. Produkt sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku syntézy (príklad 1.15).

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,28 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 7,04 (s, 2H).

Príklad 2.15

Syntéza 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l ,2-a]pyridínu

Zmes 8-amino-3-karboxetoxy-2,6-dimetylimidazo[l,2-ajpyridínu (1,4 g, 6 mmol), 2-etyl-6-metylbenzaldehydu (0,9 g, 6,5 mmol), chloridu zinočnatého (1,0 g, 7,4 mmol), NaB(CN)H₃ (0,41 g, 6,5 mmol) a metanolu (30 ml) sa refluxovala počas 5 hodín. Pridal sa ďalší chlorid zinočnatý (0,2 g,) a NaB(CN)Hj (0,1 g). Reakčná zmes sa refluxovala počas ďalších dvoch hodín. Pridal sa trietylamín (2 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím metylénchloridu ako elučného činidla. Získalo sa

1,1 g (50 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): delta 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,84 (bs, 1 H), 6,35 (s, IH), 7,0 - 7,25 (m, 3 H), 8,5 (s, IH).

Príklad 2.16

Syntéza 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridínu

Zmes 8-amino-3-karboxetoxy-2,6-dimetylimidazo[1,2-ajpyridínu (2,02 g, 8,6 mmol), chloridu zinočnatého (1,48 g, 10,8 mmol) a 2,6-dietylbenzaldehydu (2,17 g, 13,4 mmol) v 50 ml metanolu sa za miešania nechala reagovať s NaB(CN)H₃ (0,65 g, 10,3 mmol) a refluxovala sa cez noc. Zmes sa nechala ochladiť a potom sa zriedila s 80 ml 1 M hydroxidom sodným. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a premyla vodou a potom sa prečistila pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán : metanol (95 : 5) ako elučného činidla. Výťažok predstavoval 2,1 g (64 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,23 (t, 6H), 1,42 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,72 (q, 4H), 4,34 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,83 (t, IH), 6,32 (s, IH), 7,11 (d, 2H), 7,24 (t, IH), 8,51 (s, IH).

Príklad 2.17

Syntéza 3-karboetoxy-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzyloxy)-2-metylimidazof 1,2-a]pyridínu

Zmes 3-karboxetoxy-8-hydroxy-2-metyl imidazo[ 1,2-ajpyridínu (1,5 g, 6,8 mmol), 2,6-dimetyl-4-fluórbenzylbromidu (1,6 g, 7,5 mmol), jodidu sodného (0,1 g), uhličitanu draselného (1,9 g, 13,6 mmol) a acetonitrilu (50 ml) sa refluxovala cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl sa vodou, vysušil nad síranom sodným a odparil. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, eluovaním so zmesou heptán : izopropyléter (1 : 2), čim sa získalo 2,0 g (83 %) požadovaného produktu.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,45 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,7 - 6,9 (m, 4H), 9,0 (d, 2H).

Príklad 2.18

Syntéza 8-amino-6-bróm-3-karboetoxy-2-metylímidazo[l ,2-a]pyridínu

Zmes 2,3-diamino-5-brómpyridínu (2,5 g, 13,31 mmol) a etyl 2-chlóracetooctan (2,41 g, 14,64 mmol) v 35 ml absolútneho etanolu sa refluxovalo počas 14 hodín. Etanol sa odparil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a neutralizoval sa vodným hydrogenuhličitanom sodným. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagély, eluovaním so zmesou metylénchlorid : metanol (100 : 3,5) ako elučným činidlom, čím sa získalo 1,55 g (39 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 8,9 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,6 (bs, 2H), 4,4 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,4 (t,3H).

Príklad 2.19

Syntéza 6-bróm-3-karboetoxy-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridinu

Zmes 8-amino-6-bróm-3-karboetoxy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridinu (2,06 g, 6,91 mmol) 2,6-dimetyl-4-f1uórbenzylbromidu (1,05 g, 4,48 mmol), jodidu sodného (0,45g), uhličitanu sodného (2,2 g) a acetónu (40 ml) sa refluxovalo počas 22 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala. Prefiltrovaná látka sa zmiešala s metylénchloridom. Metylénchloridový roztok sa premyl vodou, vysušil a odparil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v zmesi etanol/éter a prefiltrovaním sa získalo 1,15 g (56 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 8,85 (s, IH), 6,8 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,9 (t, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 1,45 (t, 3H).

Príklad 2.20

Syntéza 3-(2,6-dimetylbenzyloxy)-5-metyl-2-nitropyndínu

K 0,52 g (8,02 mmol) 87 %-ného KOH a 0,15 g q-jodidu v 6 ml 95 %-ného etanolu sa pridal roztok 3-hydroxy-5-metyl-2-nitropyridinu (1,2 g, 7,79 mmol) v 25 ml etanolu. K výslednej suspenzii draselnej soli sa po kvapkách pridal roztok 2,6-dimetyl-benzylchloridu (1,24 g, 8,02 mmol) v 13 ml etanolu. Reakčná zmes sa refluxovala počas jednej hodiny. Pridal sa ďalší KOH (0,16 g) a 2,6-dimetylbenzylchlorid (0,38 g). Reakčná zmes sa refluxovala počas ďalších 70 minút. Zmes sa prefiltrovala a anorganická soľ sa premyla etanolom a metylénchloridom. Organická vrstva sa odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v metylénchloride, premyl sa vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysušil a odparil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v zmesi éter/izopropanol a prefiltroval, čim sa získalo 1,72 g (81 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 7,94 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,47 (s, 3H),

2,4 (s, 6H).

Príklad 2.21

Syntéza 2-amino-3 -(2,6-dimetylbenzyloxy)-5-nietylpyridínu

Zmes 3-(2,6-dimetylbenzyloxy)-5-metyl-2-nitropyridínu (1,9 g, 6,99 mmol), železného prášku (6,4 g), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,15 ml), vody (1,5 ml) a 95 %-ného etanolu (35 ml) sa refluxovala počas 1,0 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : metanol (100 : 4) ako elučného činidla, čím sa získalo 1,56 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 7,57 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,95 (s, IH), 5,02 (s, 2H), 4,45 (bs, 2H),

2,4 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).

Príklad 2.22

Syntéza 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloxy)imidazo[l,2-a]pyridínu

Zmes 2-amino-3-(2,6-dimetylbenzyloxy)-5-metylpyridínu (1,0 g, 4,13 mmol) a etyl 2-chlóracetooctanu (0,79 g, 4,55 mmol) v 20 ml absolútneho etanolu sa refluxovala počas 19 hodín. Pridal sa ďalší etyl 2-chlóracetooctan (0,25 g). Reakčná zmes sa refluxovala počas ďalších 23 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a premyl vodným hydrogenuhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysušila a odparila pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : etylacetát (100 : 10) ako elučného činidla, čím sa získalo 0,68 g (47 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (500 MHz, CDClj): delta 8,8 (s, IH), 7,15 (t, IH), 7,04 (d, 2H), 6,71 (s, IH), 5,22 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).

Príklad 2.23

Syntéza 3-karboetoxy-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenz.ylamino)-2-metylimidazo[ 1,2-aJpyridínu

Zmes 8-amino-3-karboetoxy-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu (1,0 g, 4,7 mmol), 2,6-dimetyl-4-fluórbenzylbromidu (1,2 g, 5,7 mmol), uhličitanu draselného (1,0 g, 7,5 mmol) a jodidu sodného (0,1 g) v 15 ml acetónu sa refluxovalo cez noc. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok rozpustil v dichlórmetáne a premyl vodou, organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, eluovaním so zmesou petroléter (40 - 60) : izopropyléter 7 : 3, čím sa získalo 1,2 g (75 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,85 (t, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (t, 1 H), 8,70 (d, 1 H).

Príklad 2.24

Syntéza 2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylbromidu

Zmes 3-etyl-l-fluór-5.metylbenzénu (1,1 g, 0,008 mol), paraformaldehydu (1,5 g, 0,05 mol) kyseliny bromovodíkovej (4,1 ml, 0,017 mol), (4,1 M v kyseline octovej) a kyseliny octovej (2,5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 40 hodín. K zmesi sa pridala voda a petroléter (40 - 60) a organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, vysušila nad bezvodým síranom sodným a opatrne odparila pri zníženom tlaku. Požadovaný produkt sa získal vo forme žltého oleja (1,3 g, 72 %).

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,2 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,7 - 6,85 (m, 2H).

Príklad 2.25

Syntéza 3-karboetoxy-2,6-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridínu

Zmes 8-amino-3-karboetoxy-2,6-dimetylimidazo[l ,2-a]pyridínu (0,7 g, 3,0 mmol), 2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylbromidu (0,8 g, 3,5 mmol), uhličitanu draselného (0,7 g, 4,8 mmol) ajodidu sodného (0,1 g) v 15 ml acetonitrilu sa za miešania refluxovala cez noc. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok rozpustil v dichlórmetáne a premyl vodou, organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, eluovaním so zmesou petroléter (40 - 60) : izopropyléter 7 : 3, čím sa získalo 0,4 g (35 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

¹ H-NMR (300 MHz, CDC1₃): delta 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 4,75 (bs, 1 H), 6,3 (s, IH), 6,75 - 6,85 (m, 2H), 8,5 (s, 1 H).

Príklad 2.26

Syntéza 3-karboetoxy-8-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu

Zmes 3-karboetoxy-8-hydroxy-2-metylimidazo[l ,2-ajpyridínu (0,92 g, 4,2 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchloridu (0,7 g, 4,2 mmol), uhličitanu sodného (1,0 g,

9,4 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného v acetonitrile (40 ml) sa za miešania refluxovala počas 4 hodín. Po prefiltrovaní a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi metylénchlorid : etylacetát ako elučného činidla, čím sa získalo 1,0 g (68 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): delta 1,2 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,40 (q, 2H),

5,25 (s, 2H), 6,85 - 6,9 (m, 2H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 8,95 (dd, IH).

Príklad 2.27

Syntéza 3-etyl-1 -fluór-5-metylbenzénu

Metyllítium (40 ml, 64 mmol) sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridalo k zmesi jodidu meďného (6,42 g,

33,6 mmol) v dietyléteri (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 30 minút, potom sa číry bezfarebný homogénny roztok med’nej soli ochladil na teplotu -78 °C, pričom sa pridal 3-brómmetyl-l-fluór-5-metylbenzén (5,15 g, 25,4 mmol) v 10 ml dietyléteru. Teplota reakčnej zmesi sa nechala pomaly stúpať. Zmes sa zriedila pri teplote -50 °C tlmivým roztokom NH₄C1/NH₃ (50 ml). Extrahovala sa dietyléterom (3 x 50 ml), soľankou (1 x 100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, prefíltrovala a rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku, čím sa získalo 3,3 g (94 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,22 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,78(s, IH).

Biologické testy

1. Pokusy in vitro

Inhibícia sekrécie kyseliny v izolovaných žalúdočných žľazách králika

Inhibičný účinok na sekréciu kyseliny in vitro v izolovaných žalúdočných žľazách králika sa meral postupom, ktorý opísal Berglindh a kol (1976) Acta Physiol. Scand. 97,401 -414.

Stanovenie aktivity H⁺, K⁺-ATPázy

Príprava vezikúl žalúdočnej membrány: Vezikuly žalúdočnej membrány obsahujúce H⁺, K⁺-ATPázu sa pripravili zo žalúdkov ošípaných, postupom ktorý opísal Saccomani a kol., (1977) Biochim. Biophys. Acta 465, 611 - 330.

Prestupné vezikuly: Membránová frakcia sa zriedila s 1 mM PIPES/Tris, pH 7,4, aby sa dosiahla 1 % koncentrácia sukrózy, homogenizovala sa a centrifugovala pri 100,000 x g počas dvoch hodín. Výsledné granuly sa suspendovali vo vode a dvakrát sa lyofilizovali.

Stanovenie aktivity H⁺, K⁺-ATPázy: Prestupné membránové vezikuly (2,5 - 5 pg) sa inkubovali počas 15 minút pri teplote 37 °C v 18 mM PIPES/Tris pufri, pH 7,4, obsahujúcom 2 mM MgCl₂, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. Aktivita ATPázy sa stanovila ako uvoľňovanie anorganického fosfátu z ATP, ako opísali LeBel a kol., (1987) Anál. Biochem. 85, 86 - 89.

2. Pokusy in vivo Inhibičný účinok na sekréciu kyseliny u samíc potkanov

Použili sa samice potkanov kmeňa Spraque-Dawly. Týmto sa zaviedla kanyla do žalúdka (lumen) a hornej časti dvanástomíka, na odoberanie sekrétov žalúdka a podávanie testovaných látok. Pred začatím testov sa po chirurgickom zákroku ponechalo 14 dní na zotavenie.

hodín pred sekrečnými testmi sa zvieratám odobrala potrava, nie však voda. Žalúdok sa opakovane vymyl pomocou žalúdočnej kanyly vodou z vodovodu (37 °C) a subkutánne sa podalo 6 ml Ringerovej glukózy. Sekrécia kyseliny sa stimulovala infúznym podávaním počas 2,5 až 4 hodín (1,2 ml/hod., subkutánne) pentagastrínu a carbacholu (20 a 110 nmol/kg.h), pričom v priebehu tohto času sa žalúdočné výlučky odoberali v 30-minútových frakciách. Testované látky alebo pomocné látky sa podávali buď 60 minút po začatí stimulácie (intravenóznym a intraduodenálnym podávaním, 1 ml/kg) alebo 2 hodiny pred začiatkom stimulácie (orálne podávanie, 5ml/kg, uzatvorená žalúdočná kanyla). Časový interval medzi podávaním a stimuláciou sa môže zvyšovať, na účely študovania trvania účinku. Vzorky žalúdočnej tekutiny sa titrovali na pH 7,0 s použitím NaOH, 0,1 M, a produkcia kyseliny sa vypočítala ako produkt objemu titračného roztoku a koncentrácie.

Ďalšie výpočty sú založené na priemernej skupinovej reakcii 4 až 6 potkanov. V prípade podávania počas stimulácie: produkcia kyseliny počas obdobia po podaní testovanej látky alebo pomocnej látky sa vyjadrili ako frakcionálne reakcie, pričom produkcia kyseliny v 30 minútovom období predchádzajúcom podaniu sa stanovila ako 1,0. Percento inhibície sa vypočítalo z trakčných reakcií vyvolaných testovanou zlúčeninou a pomocnou látkou. V prípade podávanie pred stimuláciou: percento inhibície sa vypočíta priamo z produkcie kyseliny zaznamenanej po testovanej zlúčenine a pomocnej látke.

Biologická dostupnosť u potkanov

Použili sa dospelé potkany kmeňa Spraque-Dawley. Jeden až tri dni pred experimentom sa všetky potkany pripravili kanyláciou ľavej krčnej artérie pod anestézou. Potkany použité na intravenózne pokusy sa tiež kanylovali v jugulámej véne (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727 až 728). Kanyly sa upevnili na zadnej časti krku.

Vzorky krvi (0,1 - 0,4 g) sa opakovane odoberali z krčnej artérie v intervaloch až do 5,5 hodín po podaní dávky. Vzorky sa zmrazili až do analýzy testovaných zlúčenín.

Biologická dostupnosť sa vyhodnotila vypočítaním kvocientu medzi oblasťou pod krivkou koncentrácie krv/plazma (AUC) po (i) intraduodenálnom (i.d.) alebo o rálnom (p o.) podaní a (ii) intravenóznom (i.v.) podaní potkanom a psom.

Oblasť pod koncentráciou v krvi oproti času, AUC, sa stanoví pomocou log/lineámeho trapezoidálneho pravidla a extrapoluje sa donekonečna delením naposledy stanovenej koncentrácie krvi eliminačnou rýchlostnou konštantou v terminálnej fáze. Systémová biologická dostupnosť (F %) po intraduodenálnom alebo orálnom podaní sa vypočíta ako F(%) = (AUC (p.o. alebo i.d.) / AUC (i.v.)) x 100 Inhibícia sekrécie žalúdočnej kyseliny a biologická dostupnosť u psov pri vedomí

Použili sa psy labradorský retriever alebo malý lovecký pes Harrier obidvoch pohlaví. Psom sa zaviedla duodenálna fistula na podávanie testovaných zlúčenín alebo pomocných látok a kanylová žalúdočná fistula alebo Heidenhaimov vak na zachytávanie žalúdočného sekrétu.

Pred sekrečnými testmi sa zvieratá nechali hladovať počas 18 hodín, ale voda bola voľne dostupná. Sekrécia žalúdočnej kyseliny sa stimulovala počas až 6,5 hodinovej infúzie histamín dihydrochloridu (12 ml/h) v dávke poskytujúcej približne 80 % jednotlivej maximálnej sekrečnej reakcie a žalúdočná šťava sa odoberala v konzekutívnych 30minútových frakciách. Testované látky alebo pomocné látky sa podávali orálne, intraduodenálne alebo intravenózne jednu alebo 1,5 hodiny po začatí infúzie histamínu, v objeme 0,5 ml/kg telesnej hmotnosti. V prípade orálneho podávania je potrebné poukázať na to, že testovaná zlúčenina sa podáva na sckrcciu kyseliny hlavne psom s Heidenhamovým vakom.

Kyslosť vzoriek žalúdočnej šťavy sa stanovila titráciou na pH 7,0 a vypočítaním produkcie kyseliny. Produkcia kyseliny v priebehu odoberaných období po podaní testovanej látky alebo pomocnej látky sa vyjadrila ako frakčné reakcie, pričom produkcia kyseliny vo frakcii predchádzajúcej podaniu sa určila ako 1,0. Percento inhibície sa vypočítalo z frakčných reakcií vyvolaných testovanou zlúčeninou alebo pomocnou látkou.

Vzorky krvi na analýzu koncentrácie testovanej zlúčeniny v plazme sa odoberali v intervaloch až do 4 hodín po podaní. Plazma sa odobrala a zmrazila v rozpätí 30 minút po odobratí a neskôr analyzovala. Systémová biologická dostupnosť (F %) po orálnom alebo intraduodenálnom podaní sa vypočítala, ako je opísané pre model potkanov.

Claims (32)

1. Substituované imidazopyridínové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde

R¹ znamená CH₃ alebo CH₂OH;

R² predstavuje nižší alkyl s počtom uhlíkových atómov 1 až 6;

R³ znamená nižší alkyl s počtom uhlíkových atómov 1 až 6;

R⁴ predstavuje H alebo halogén;

R⁵ znamená H, halogén alebo nižší alkyl s počtom uhlíkových atómov 1 až 6;

a

X predstavuje NH alebo O.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde

R‘ predstavuje C_:-C₄-alkyl;

R³ znamená C_t-C₄-alkyl;

R⁵ znamená H, halogén alebo C|-C₄-alkyl;

R¹, R⁴ a X sú definované v nároku 1.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R² predstavuje CH, alebo CH₂CH₃;

R³ znamená CH3 alebo CH2CH3; R⁴ predstavuje H, Br, Cl alebo F; R⁵ znamená H, CH3, Br, Cl alebo F; a R¹ a X sú definované v nároku 1.

4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde

R⁵ znamená H, CH, alebo F; a

R¹, R², R³, R⁴ a X sú definované v nároku 3.

5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 8-(2,6-dimetylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 8-(2,6-dimetylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 4, ktorou je 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 4, ktorou je 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-3-hydroxymetylimidazofl ,2-a]pyridin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 4, ktorou je 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-3-hydroxymetylimidazo[l,2-a]pyridin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 4, ktorou je 8-(2,6-dimetyl-4-f1uórbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-chlórbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 2,6- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetylimidazo[l,2-a]pyridin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 8-(2,6-dietylbenzylamino)-2,6-dimetyl-3-hydroxymetylimidazojl ,2-a]pyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 8-(2-etyl-6-metylbenzy(ainino)-2,3,6-trimetylimidazoj 1,2-ajpyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 8-(2,6- dimetyl-4-fluórbenzyloxy)-3-hydroxymety!-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

16. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 2,6-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyIoxy)-3-hydroxymetylimidazo[l,2-a]pyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 2,6-dimctyl-8-(2-ctyl-4-fluór-6-metyIbenzylami16 no)-3-hydroxymetylimidazo[l,2-a]pyridin alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-2,3,6-trimetylimidazo[l,2-a]pyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

19. Hydrochloridová soľ zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18.

20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, na použitie v terapii.

21. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované vo vzorci (I); b) redukciu zlúčenín vzorca (VI) v inertnom rozpúšťadle pri štandardných podmienkach na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená NH.

22. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde X znamená NH, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (ty kde R¹ a R⁵ sú definované vo vzorci (I), so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) (v λ dukciu zlúčenín vzorca (VIII) v inertnom rozpúšťadle pri štandardných podmienkach na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená CH₂OH.

23. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde R¹ znamená CH₂OH, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)

Po kde X¹ znamená NH₂ alebo OH a R¹ a R⁵ sú definované vo vzorci (I), so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) (m) kde X¹ znamená NH₂ alebo OH a R⁵ je definované vo vzorci (I), so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) odstupujúcu skupinu, v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti alebo bez prítomnosti zásady, na zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), kde R², R³ a R⁴ sú definované vo vzorci (I) a Y znamená odstupujúcu skupinu, v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti alebo bez prítomnosti zásady, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

24. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde X znamená NH a R¹ predstavuje CH₂OH, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje a) kde R², R³ a R⁴ sú definované vo vzorci (I), výhodne v prítomnosti Lewisovej kyseliny, v inertnom rozpúšťadle, na zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) kde R⁵ je definované vo vzorci (I), so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) kde R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované vo vzorci (I); výhodne v prítomnosti Lewisovej kyseliny, v inertnom rozpúšťadle, na zlúčeniny všeobecného vzorca (X) kde R³, R⁴ a R⁵ sú definované vo vzorci (I); b) redukciu zlúčenín vzorca (X) v inertnom rozpúšťadle pri štandardných podmienkach na zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)

R* (*!) , v ktorom R², R³, R⁴ a R⁵ sú definované vo vzorci (I); c) redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (XI) v inertnom rozpúšťadle pri štandardných podmienkach na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená NH a R¹ predstavuje CHjOH.

25. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde X znamená O a R¹ predstavuje CH₂OH, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) kde R², R³, R⁴ a R³ sú definované vo vzorci (I); b) redukciu zlúčenín všeobecného vzorca (XIII) v inertnom rozpúšťadle pri štandardných podmienkach na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená CH₂OH a X znamená O.

26. Farmaceutická formulácia vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a okrem toho obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.

27. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na výrobu liečiva na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny.

28. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na výrobu liečiva na liečenie gastrointestinálnych zápalových ochorení.

29. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 18 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu stavov zahrnujúcich infekciu žalúdočnej sliznice človeka vplyvom Helicobacter pylori, pričom uvedená soľ je prispôsobená na podávanie v kombinácii s najmenej jedným antimikrobiálnym činidlom.

30. Farmaceutická formulácia na použitie pri inhibicii sekrécie žalúdočnej kyseliny, vyznačujúca sa t ý m , že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18.

31. Farmaceutická formulácia na použitie pri liečení gastrointestinálnych zápalových ochorení, vyznačujúca sa t ý m , že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18.

32. Farmaceutická formulácia na použitie pri liečení alebo profylaxii stavov zahrnujúcich infekciu žalúdočnej sliznice človeka vplyvom Helicobacter pylori, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 v kombinácii s najmenej jedným antimikrobiálnym činidlom.

nami všeobecného vzorca CH₃COCH(Z)COOCH₂CH₃, v ktorom Z znamená Br alebo Cl, v inertnom rozpúšťadle, na zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)