KR101068355B1 - 신규의 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규의 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위산분비 억제효과가 우수한 하기 화학식 1의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005012448187-pat00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
이미다조[1,2-a]피리딘, 항궤양제, 프로톤 펌프, 위산분비

Description

신규의 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 {Novel Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof}
본 발명은 위산분비 억제효과가 우수한 신규의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
소화성 궤양은 위산의 분비와 관련된 공격인자가 강하거나 위장 점막의 방어인자가 약할 때 발생한다. 소화성 궤양의 치료를 위해서 사용되고 있는 종래의 약물로는 제산제, 항콜린성 약물, 위벽세포 보호약물, H2-수용체 길항제의 개발을 거쳐 프로톤 펌프 저해제가 있다. 프로톤 펌프 저해제의 약물로 오메프라졸(Omeprazole)이 개발되어 위산 생성의 최종단계를 차단하는 독특한 작용기전을 바탕으로 현재 소화성 궤양 환자의 치료에 가장 널리 사용되고 있다.
그러나, 오메프라졸은 프로톤 펌프 저해작용이 비가역적인 작용기전이므로 장기간 위내의 위산분비 억제상태를 초래하여 부작용 유발 가능성에 대한 문제점이 제기되고 있어, 이를 극복하는 가역적인 프로톤 펌프 저해제를 개발하려는 시도가 활발히 행해지고 있다. 예를 들면, 가역적인 프로톤 펌프 억제제로서 이미다조피리딘 유도체가 WO 제98/37080호(AstraZeneca AB), WO 제00/17200호(Byk Gulden Lomberg Chem.) 및 미국특허 제4,450,164호(Schering Corporation)에 공지된 바 있다. 이외에 피리미딘 유도체가 유럽특허 제0,775,120호(Yuhan Corp.)에 공지된 바 있다.
본 발명자들은 가역적인 프로톤 펌프 저해제를 개발하고자 많은 연구를 거듭한 결과, 신규의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체가 프로톤 펌프 억제효과가 뛰어나고 위산분비 억제력이 우수할 뿐만 아니라 가역적인 프로톤 펌프 억제 효과의 작용기전을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 우수한 위산분비 억제효과를 가지는 신규의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 신규의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 신규의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 위산분비 억제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112005012448187-pat00002
상기에서
R1은 수소, C1-5 알킬 또는 페닐이고;
R2는 수소, C1-5 알킬, -(CH2)n-C1-7 알콕시, -(CH2)n-벤질옥시, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬설폰일아미노, C1-7 알콕시카보닐, -(CH2)m-아실옥시, -(CH2)m-벤조일옥시, 아미노카보닐, -(CH2)m-사이클로헥산카보닐옥시, (CH2)m-N,N-다이메틸카밤일옥시, -(CH2)m-N-메틸-N-페닐카밤일옥시 또는 -(CH2)m-몰포린카보닐옥시이고(여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, m은 1 내지 4의 정수이다);
R3는 수소 또는 C1-5 알킬이고;
R4는 단일 또는 이치환기로서 수소, C1-5 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고; 및
R5는 수소, 할로겐 또는 C1-5 알킬이고,
상기에서 R1, R2, R3, R4 및 R5로서의 알킬, 알콕시, 아미노 및 페닐은 임의적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 바람직하게 하기 화합물들을 포함한다:
2-(2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
[8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[(3-에톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
3-[(벤질옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
2-(2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
6-클로로-[8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[3-tert-뷰틸아미노-2-(2-플루오로페닐)-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
7-클로로-[8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[3-(3-메틸-뷰톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[3-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[3-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[8-((1R)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[8-(1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[8-(1-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[3-아미노-2-(4-플루오로페닐)-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[8-(1,6-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[8-(1-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
8-(7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 염산염;
[8-(7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[8-(6-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[8-(5-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[2,3,6-트라이메틸-8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[8-(3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[8-(1-플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(1-플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[(3-벤조일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[2,3,6-트라이메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[2-메틸-3-아미노카보닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[8-(1-에틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
[2,3-다이메틸-8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[2,3-다이메틸-8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[2,3-다이메틸-8-(7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[2,3-다이메틸-8-(6-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[2,3-다이메틸-8-(7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[2,3-다이메틸-8-(1-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[(3-사이클로헥사노일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[(3-N,N-다이메틸카밤일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[(3-N-메틸-N-페닐카밤일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[(3-(4-몰포린카보닐)옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[2,3,6-트라이메틸-8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,6-다이메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[2-(4-플루오로페닐)-3-아이소프로판설폰일아미노]-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[3-아미노-2-에틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[3-아미노-2-아이소프로필-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
[3-아미노-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
본 발명의 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있으며, 그 염으로는 항궤양제 분야에서 통상적으로 사용가능한 무독성 염, 예를 들면, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 생성된 염의 형태일 수 있다. 이러한 통상적인 무독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설폰산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메테인설폰산, 타타르산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시-벤조산, 퓨마르산, 톨루엔설폰산, 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 제조된 염 등을 포함한다. 일반적으로, 염은 유기 염기를 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산 또는 유기산과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 배합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005012448187-pat00003
Figure 112005012448187-pat00004
Figure 112005012448187-pat00005
상기 식에서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 것과 동일하고, X는 할로겐을 나타낸 다.
상기 반응식 1에서, 반응을 촉진하기 위하여 금속촉매 및 리간드를 사용할 수 있으며, 사용 가능한 금속촉매로는 트리스(다이벤질아이덴아세톤)-다이팔라듐(0) 및 리간드로는 (S)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸이 바람직하다.
상기에서, 화학식 3의 화합물은 공지의 방법에 따라 제조할 수 있으며(WO 94/14795), 화학식 2의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하고, 연차적으로 할로겐화 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다:
Figure 112005012448187-pat00006
Figure 112005012448187-pat00007
Figure 112005012448187-pat00008
Figure 112005012448187-pat00009
상기 식에서
R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 것과 동일하고, X는 할로겐을 나타낸다.
상기 반응식 2에서, 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물은 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다. 화학식 4의 화합물을 극성 양성자성 용매 조건하에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다. 이 때 사용 가능한 용매로는 알코올이 바람직하며, 반응온도는 70℃ ~ 120℃에서 반응하는 것이 바람직하다. 화학식 6의 화합물을 공지의 방법을 응용하여 할로겐화 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다(J. Med. Chem. 1996, 39(18), 3477).
특히, 본 발명의 화학식 1a로 표시되는 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조한 후, 화학식 8의 화합물을 R1-CHO 및 R6-NC 와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 탈알킬화 반응시켜 본 발명의 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 3과 같다:
Figure 112005012448187-pat00010
Figure 112005012448187-pat00011
Figure 112005012448187-pat00012
Figure 112005012448187-pat00013
Figure 112005012448187-pat00014
상기 식에서
R1, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 것과 동일하고 R6는 C1-5 알킬; C1-5 알킬설폰일이다.
상기 반응식 3에서, 화학식 7의 화합물은 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다. 화학식 4의 화합물을 염기 조건하에서 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 반응에 사용된 염기로는 트라이에틸아민이 바람직하며, 반응온도는 70℃ ~ 120℃가 바람직하다. 제조된 화학식 8의 화합물을 공지의 기술을 응용하여 R1-CHO 및 R6-NC 와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다(Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37(16), 2234).
상기와 같이 제조된 화학식 1a의 화합물에 염산가스를 통과시켜 탈알킬화 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1c로 표시되는 화합물을 환원 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조할 수 있으며, 화학식 1d의 화합물을 R7-X의 화합물과 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조할 수 있다. 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 4과 같다.
Figure 112005012448187-pat00015
Figure 112005012448187-pat00016
Figure 112005012448187-pat00017
Figure 112005012448187-pat00018
상기 식에서
R1, R3, R4, R5 및 X는 상기에서 정의한 것과 동일하고 R7은 C1-7 알킬; 메톡시-C1-7 알킬; 벤질; 벤조일; 사이클로헥산카보닐; N,N-다이메틸카밤일; N-메틸-N-페닐카밤일; 몰포린카보닐이다.
상기 반응식 4에서, 화학식 1c의 화합물은 본 발명의 반응식 1에 따라 제조될 수 있으며, 사용가능한 환원제로는 리튬알루미늄하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드가 바람직하다. 제조된 화학식 1d의 화합물을 적절한 염기 및 용매조건하에서 R7-X 화합물과 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조할 수 있으며, 사용가능한 염기로는 소듐 하이드라이드, tert-뷰톡시화 칼륨 등의 금속염이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 1f로 표시되는 화합물은 화학식 1c의 화합물을 암모니아수와 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 5와 같다:
Figure 112005012448187-pat00019
Figure 112005012448187-pat00020
상기 식에서
R1, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 것과 동일하다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 위산분비 억제 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제, 공지되어 사용가능한 유화제, 현탁제, 완충제, 등장화제 등을 포함할 수 있으며, 경우에 따라 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구 투여를 실시할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 조성물은 정제 또는 캡슐제 형태로, 또는 수성용제 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우 통상 사용되는 담체에는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함되고, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 통상 가할 수 있다. 캡슐제 형태의 경우 유용한 희석제로서 락토즈 및 건조 옥수수 분말을 포함할 수 있다. 경구용으로 수성 현탁제가 필요할 경우 활성성분에 유화제 및 현탁제를 포함할 수 있다. 경우에 따라 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 통상 활성성분의 멸균 용액을 제조하고, 용액의 pH를 적합하게 조절할 수 있는 완충제를 포함할 수 있으며, 정맥내 투여의 경우 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절할 수 있는 등장화제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태가 될 수 있으며, 용액제의 형태로 국소적으로 환자의 근육내 혈류에 도입할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 2-(2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
단계 1. 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민
2,3-다이아미노피리딘(3.381 g, 31 mmol)을 에탄올에 용해한 용액에 3-클로 로-2-부탄온(6.3 ml, 62 mmol)을 첨가하고 이 반응혼합물을 3일 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 냉각한 후 진공하에서 농축하고 물에 용해하여 염기화하고 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여 갈색 고체상의 표제화합물(0.941 g, 19%)을 제조하였다.
R.f.(MC/MeOH=20/1)=0.2
1H-NMR (CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.40 (brs, NH2), 6.30 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.29 (d, 1H)
단계 2. 2-[2-(하이드록시메틸)페닐]에탄올
무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 리튬알루미늄하이드라이드(3.15 g, 83.0 mmol)를 첨가한 현탁액을 0℃로 냉각하고 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 용해한 호모프탈산(5 g, 27.75 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 소량의 물을 첨가한 후 생성된 침천물을 여과하고 여과액을 에틸아세테이트로 희석한 후 1N-염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(EtOAc/n-Hex=1/2)로 정제하여 미황색 액체상의 표제화합물(2.26 g, 54%)을 제조하였다.
R.f.(EtOAc/n-Hex=1/1)=0.25
1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (brs, 1H), 2.97 (t, 2H), 3.03 (brs, 1H), 3.89 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.23-7.35 (m, 4H)
단계 3. 2-2-[(메틸설폰일)옥시]에틸벤질 메틸설폰에이트
다이클로로메테인(15 ml)에 단계 2에서 제조한 2-[2-(하이드록시메틸)페닐]에탄올(0.7 g, 4.60 mmol)과 트라이에틸아민(1.4 ml, 10.1 mmol)을 용해하고 0℃로 냉각한 후 메테인설폰일 클로라이드(0.99 ml, 10.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 같은 온도(0℃)에서 30분 동안 교반한 후 다이클로로메테인으로 희석하고 1N-염산 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 차례로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(EtOAc/n-Hex=1/5)로 정제하여 황색 오일상의 표제화합물(0.934 g, 66%)을 제조하였다.
R.f.(EtOAc/n-Hex=1/1)=0.4
1H-NMR (CDCl3) δ 2.81 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.27-7.41 (m, 4H)
단계 4. 2-(2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
아세토나이트릴(20 ml)에 단계 3에서 제조한 2-2-[(메틸설폰일)옥시]에틸벤 질 메테인설폰에이트(0.934 g, 3.03 mmol) 및 탄산나트륨(0.37 g, 3.49 mmol)을 가한 현탁액에 아세토나이트릴(5 ml)에 용해한 단계 1에서 제조한 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(0.47 g ,2.92 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고 다이클로로메테인으로 희석하고 여과한 후 용매를 감압, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc=10/1)로 정제하여 갈색 액체상의 화합물(0.267 g)을 제조하였다. 이 화합물을 에틸아세테이트(15 ml)에 용해한 후 0℃로 냉각하여 10분 동안 염산가스로 포화시켜 생성된 분홍색의 고체를 다이클로로메테인/에테르로 재결정하여 갈색의 고체상의 표제화합물(0.147 g, 16%)을 제조하였다.
R.f.(CH2Cl2/EtOAc=1/1)=0.3
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.17-7.23 (m, 4H), 7.40-7.43 (m, 2H), 8.33-8.36 (m, 1H)
실시예 2. [8-(3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
단계 1. 8-아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
2,3-다이아미노피리딘(45.87 mmol)과 에틸-2-클로로-아세토아세테이트(91.74 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 갈색 고체상의 표제화합물 (3.84 g, 38.2%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.74 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.43 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)
단계 2. 8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
단계 1에서 제조한 8-아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(1.5 g, 6.48 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물(872 mg, 40.1%)을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3. [8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
단계 2에서 제조한 8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(2.6 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란에 용해하고 0℃로 냉각한 후 리튬알루미늄하이드라이드(7.8 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 얼음을 첨가하고 여과 후 여과액을 농축하였다. 고체물질을 다이클로로메테인/헥산으로 재결정화하여 백색의 고체를 제조하였다. 이 고체를 에틸아세테이트에 용해한 후 0℃로 냉각하고 염산가스로 포화시켜 백색 고체상의 표제화합물(195.3 mg ,23.4%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 14.21 (brs, 1H)
실시예 3. [(3-에톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 2에서 제조한 [8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염(200 mg, 0.61 mmol)을 중화하여 제조한 [8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올(160 mg, 0.545 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(5 ml)에 용해한 후 0℃에서 소듐하이드라이드(26 mg)를 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 같은 온도에서 반응혼합물에 아이오도에테인(0.817 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고 에틸아세테이트로 희석한 후 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압, 농축하였다. 오일상의 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(EtOAc/n-Hex=1/3)를 사용하여 정제하였다. 이 고체를 에틸아세테이트에 용해한 후 0℃로 냉각하고 염산가스로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 백색 고체상의 표제화합물(140.4 mg, 72.0%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.54 (m 2+2H), 4.38 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 8.40 (d, 1H)
실시예 4. 3-[(벤질옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
[8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올(150 mg, 0.53 mmol)과 벤질 브로마이드(0.79 mmol)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물(109 mg, 50.0%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.29 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 8.43 (d, 1H)
실시예 5. 2-(2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
단계 1. 2-(카복시-5-클로로페닐)말론산 다이메틸 에스테르
2,4-다이클로로벤조산(20 g, 105 mmol), 브롬화구리(I)(0.838 g, 5.84 mmol), 다이메틸 말론에이트(125 ml, 1.09 mmol)가 첨가된 반응혼합물에 소듐하이드라이드(10 g, 250 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 70-80℃에서 3시간 동안 교반한 후 냉각하였다. 물에 반응혼합물을 넣고 에테르로 세척하였다. 물층을 진한 염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압, 농축하였다. 잔사를 에테르/헥산으로 결정화하여 백색 고체상의 표제화합물(13.94 g, 46%)을 제조하였다.
R.f.(EtOAc/n-Hex=1/1)=0.1
1H-NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 6H), 5.83 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 8.08-8.10 (d, 1H)
단계 2. (2-카복시메틸)-4-클로로벤조산
단계 1에서 제조한 2-(카복시-5-클로로페닐)말론산 다이메틸 에스테르(13.94 g, 49.0 mmol)를 메탄올(19 ml)에 용해한 후 2N-수산화나트륨 용액(150 ml)을 첨가하고 실온에서 철야 교반하였다. 메탄올을 감압, 농축하고 물층을 3N-염산 용액으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 백색의 고체를 제조하였다. 백색 고체를 에틸아세테이트에 현탁시킨 후 80℃에서 9시간 동안 가온반응을 수행하였다. 에틸아세테이트를 감압, 농축하여 생성된 고체를 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 백색 고체상의 표제화합 물(3.05 g, 29%)를 제조하였다.
R.f.(EtOAc/n-Hex=1/1)=0.05
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.95 (s, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.89-7.93 (d, 1H)
단계 3. 2-[2-(하이드록시메틸)-5-클로로페닐]에탄올
단계 2에서 제조한 (2-카복시메틸)-4-클로로벤조산(3.054 g, 14.2 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(70 ml)에 용해하고 실온에서 소듐보로하이드라이드(1.62 g, 42.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 1시간 동안 교반하고 0℃로 냉각한 후 트라이플루오로보레인 다이에틸에테르(5.41 ml, 42.7 mmol)를 천천히 첨가한 후 같은 온도(0℃)에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응혼합물에 1N-수산화나트륨 용액을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압, 농축하여 백색 고체의 표제화합물(2.19 g, 82%)을 제조하였다.
R.f.(CH2Cl2/EtOAc=1/1)=0.4
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.74 (t, 2H), 3.58-3.61 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (d, 1H)
단계 4. 4-클로로-2-2-[(메틸설폰일)옥시]에틸벤질 메틸설폰에이트
단계 3에서 제조한 2-[2-(하이드록시메틸)-5-클로로페닐]에탄올(2.19 g, 11.7 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법을 사용하여 미황색 오일상의 표제화합물(3.51 g, 87%)을 제조하였다.
R.f.(EtOAc/n-hexane=1/1)=0.45
1H-NMR (CDCl3) δ 2.95 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12-7.39 (m, 3H)
단계 5. 2-(2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
단계 4에서 제조한 4-클로로-2-2-[(메틸설폰일)옥시]에틸벤질 메틸설폰에이트(1.2 g, 3.50 mmol)와 실시예 1의 단계 1에서 제조한 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(0.54 g, 4.20 mmol)을 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여 연갈색 고체상의 표제화합물(60 mg, 6%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.22-7.40 (m, 5H), 8.35 (s, 1H)
실시예 6. 6-클로로-[8-(3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
단계 1. 6-클로로-8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 2의 단계 1에서 제조한 8-아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(1.78 g, 8.05 mmol)와 실시예 5의 단계 4에서 제조한 4-클로로-2-2-[(메틸설폰일)옥시]에틸벤질 메틸설폰에이트(2.3 g, 6.71 mmol)를 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여 연갈색 고체상의 표제화합물(0.877 g, 29%)을 제조하였다.
R.f.(CH2Cl2/EtOAc=1/1)=0.9
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.42 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 8.97 (d, 1H)
단계 2. 6-클로로-[8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
단계 1에서 제조한 6-클로로-8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(0.877 g, 2.37 mmol)를 실시예 2의 단계 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(160 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.21-7.31 (m, 5H), 8.40 (m, 1H)
실시예 7. [3- tert -뷰틸아미노-2-(2-플루오로페닐)-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
단계 1. 1-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)피리딘
2,3-다이아미노피리딘(5.83 g, 53.5 mmol), 트라이에틸아민(11.2 ml, 80.3 mmol) 및 실시예 1의 단계 3에서 제조한 2-2-[(메틸설폰일)옥시]에틸벤질 메틸설폰에이트(16.5 g, 53.5 mmol)를 에탄올(180 ml)에 용해한 후 철야 환류 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(EtOAc/n-Hex =1/1)로 정제하여 미황색 고체상의 표제화합물(3.0 g)을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2. [3-tert-뷰틸아미노-2-(2-플루오로페닐)-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 1-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)피리딘(60 mg, 0.27 mmol)을 메탄올에 용해한 후 2-플루오로벤즈알데하이드(42 ml, 0.4 mmol)와 tert-뷰틸아이소시아나이드(34 ml, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하였 다. 메탄올(0.03 ml)에 1M 퍼클로릭애시드(2 ml, 0.031 mmol)를 첨가한 후 18시간 동안 실온에서 교반 후 다이클로로메테인으로 희석하고 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압, 농축하여 생성된 고체를 에틸아세테이트에 용해한 후 0℃로 냉각하고 염산가스로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 백색 고체상의 표제화합물(90 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.99 (s, 9H), 3.01 (m ,2H), 3.93 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.15 (m,3H), 7.25 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.11 (m,1H), 8.27 (m, 1H)
실시예 8. 7-클로로-[8-(3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
2,5-다이클로로벤조산을 이용하여 실시예 5의 단계 1 내지 4와 동일한 방법으로 제조한 5-클로로-2-2-[(메틸설폰일)옥시]에틸벤질 메틸설폰에이트(2.1 g, 6.12 mmol)를 실시예 6과 동일한 방법을 사용하여 적색 고체상의 표제화합물(83%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.53 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.20-7.46 (m, 5H), 8.49 (m, 1H)
실시예 9. [8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
단계 1. 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 2의 단계 1에서 제조한 8-아미노-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(40.5 g, 0.185 mmol)를 48% 브롬화수소 수용액(300 ml)에 용해하고 물(100 ml)에 용해시킨 소듐나이트라이트를 0℃ ~ 5℃의 온도를 유지하며 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 같은 온도에서 브롬화구리(I)를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온에서 철야 교반한 후 탄산칼륨으로 염기화시키고 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(EtOAc/n-Hex=2/1)로 정제하여 백색의 고체상의 표제화합물(26.3 g, 50.3%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (t, 3H), 2.77 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 9.33 (d, 1H)
단계 2. 8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘 (300 mg, 1.06 mmol), 세슘카보네이트(483 mg, 1.48 mmol), (S)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(99 mg, 0.16 mmol), 트리스(다이벤질아이덴아세톤)-다이팔라듐(48.5 mg, 0.05 mmol), 18-크라운-6(280 mg, 1.06 mmol), 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(187.3mg, 1.27mmol)을 톨루엔에 용해한 후 24시간 동안 환류, 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 여과하고 용매를 감압, 제거한 후 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(EtOAc/n-Hex=1/4)를 사용하여 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물(200 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.13 (m, 4H), 8.94 (d, 1H)
단계 3. [8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
단계 2에서 제조한 8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 단계 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(52.3%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.76 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 8.46 (d, 1H)
실시예 10. [3-(3-메틸-뷰톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
1-브로모-3-메틸-뷰테인을 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(84.5%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.83 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.75 (d, 1H)
실시예 11. [3-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
4-브로모-2-메틸-뷰테인을 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(59.1%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.61 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.97 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.35 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.75 (d, 1H)
실시예 12. [3-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
브로모에틸메틸에테르를 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(71.7%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.48 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.79 (d, 1H)
실시예 13. [8-((1 R )-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(500 mg. 1.76 mmol)과 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(311 mg, 2.12 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(42.3%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (d, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.91 (s ,2H), 5.65 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.81 (d, 1H)
실시예 14. [8-(1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(500 mg, 1.77 mmol)과 1,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(342 mg, 2.12 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(27.8%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33 (d, 3H), 1.43 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.63 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.80 (d, 1H)
실시예 15. [8-(1-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아 이소퀴놀린(440 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색의 고체상의 표제화합물(52.9%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.24 (m, 1H), 0.32 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 8.44 (d, 1H)
실시예 16. [3-아미노-2-(4-플루오로페닐)-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 7의 단계 1에서 제조한 1-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)피리딘(194 mg, 0.86 mmol)과 4-플루오로벤즈알데하이드(138 ml, 1.29 mmol), 1,1,3,3,-테트라메틸뷰틸아이소사이아나이드(170 ml, 0.99 mmol)를 실시예 7의 단계2와 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(20.7 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 3.01 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.70 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.24 (m,4H), 7.92 (q, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.44 (bs, 1H)
실시예 17. [8-(1,6-다이메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 1,6-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(410 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(40.9%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.45 (d, 1H)
실시예 18. [8-(1-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 1-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(512 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(78.3%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.85 (d, 1H)
실시예 19. 8-(7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 7-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(462 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 생성된 고체를 에틸아세테이트에 용해한 후 0℃로 냉각하여 염산가스로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 백색 고체상의 표제화합물(44.5%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.30 (d, 3H), 1.39 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 8.97 (d, 1H)
실시예 20. [8-(7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 7-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(462 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(35.2%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.61 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.85 (d, 1H)
실시예 21. [8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(420 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(43.6%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (d, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.61 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.84 (d, 1H)
실시예 22. [8-(6-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 6-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(462 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(34.6%)을 제조하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 1.37 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.56 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.87 (d, 1H)
실시예 23. [8-(5-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 5-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(462 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(33.0%)을 제조하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (d ,3H), 2.41 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.57 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.89 (d, 1H)
실시예 24. [2,3,6-트라이메틸-8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘과 3-클로로-2-뷰탄온을 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 8-브로모-2,3,6-트라이메틸이미다조[1,2-a]피리딘(3.0 g)을 제조한 후, 실시예 9의 단계 2와 동일한 방법을 수행하였다. 제조된 고체를 에틸아세테이트에 용해한 후 0℃로 냉각하여 염산가스로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 미황색 고체상의 표제화합물(55 mg)을 제조하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 1.65 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.84 (q, 1H), 6.96 (brs, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.48 (brs, 1H)
실시예 25. [(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀 린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 2에서 제조한 [8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염(150 mg, 0.38 mmol)을 중화하여 [8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올(100 mg, 0.28 mmol)을 제조하고 다이클로로메테인(20 ml)에 용해시킨 후 -15℃ 까지 냉각시키고 트라이에틸아민(51 ul, 0.36 mmol) 및 아세틸 클로라이드(24 ul 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 같은 온도(-15℃)에서 30분 동안 교반한 후 물로 세척하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압, 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해한 후 0℃로 냉각하고 염산가스로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 백색 고체상의 표제화합물(49 mg, 39%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.10-7.39 (m, 5H), 7.98 (brs, 1H)
실시예 26. [8-(3-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (375 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(39.3%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.13 (d, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.90 (brs, 2H+1H), 7.16 (m, 6H), 8.34 (d, 1H),
실시예 27. [8-(1-플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조[1,2-a]피리딘(600 mg, 2.12 mmol)과 1-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(420 mg, 2.54 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(35.1%)을 제조하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 5.32 (brs, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 8.44 (brs, 1H)
실시예 28. [(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(3-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이 소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 26에서 제조한 [8-(3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염(100 mg, 0.29 mmol)을 중화하여 제조한 [8-(3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올(83 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 실시예 25와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물(50.9%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.18 (m, 6H), 8.00 (d, 1H)
실시예 29. [(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(1-플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 27에서 제조한 [8-(1-플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염(75 mg, 0.17 mmol)을 중성화하여 제조한 [8-(1-플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올(65 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 25와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물(90.7%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.06 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.00 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.72 (d, 1H)
실시예 30. [(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 21에서 제조한 [8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염(200 mg, 0.61 mmol)을 중성화하여 제조한 [8-(1-플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올(174 mg, 0.53 mmol)을 사용하여 실시예 25와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물(43.6%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.35 (d, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.67 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.72 (d, 1H)
실시예 31. [(3-벤조일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 2에서 제조한 [8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염(150 mg, 0.52 mmol)을 중성화하여 제조한 [8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올(120 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 실시예 25와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물(62%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.94 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.08 (d, 1H)
실시예 32. [2,3,6-트라이메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 실시예 24와 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(62.5%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (br, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.26 (br, 2H), 3.73 (br, 2H), 4.57 (br, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.55 (brs, 1H),
실시예 33. [2-메틸-3-아미노카보닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 2의 단계 2에서 제조한 8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(102 mg, 0.30 mmol)를 25% 암모니아수(10 ml)에 용해하고 가압 반응용기에 첨가하여 24시간 동안 가온 반응한 후 실온으로 냉각하였다. 반응혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고 농축한 후 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피(EtOAc/n-Hex=5/1)로 정제하여 제조한 오일상 화합물을 에틸아세테이트에 용해한 후 0℃로 냉각하고 염산가스로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 백색의 고체상의 표제화합물(38 mg, 36.9%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.84 (d, 1H)
실시예 34. [8-(1-에틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염
실시예 9의 단계 1에서 제조한 8-브로모-2-메틸-3-에톡시카보닐-이미다조 [1,2-a]피리딘(500 mg, 1.77 mmol)과 1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(342 mg, 2.12 mmol)을 실시예 9의 단계 2, 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(60%)을 제조하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 1.05 (t, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.77 (d, 1H)
실시예 35. [2,3-다이메틸-8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 1의 단계 1에서 제조한 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(14.0 g, 86.46 mmol)을 실시예 9의 단계 1, 2와 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(23.9%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.40 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 5.64 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.41 (d, 1H)
실시예 36. [2,3-다이메틸-8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 1의 단계 1에서 제조한 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(14.0 g, 86.46 mmol)과 6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(293 mg, 1.92 mmol)을 실시예 9의 단계1, 2와 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(15%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.35 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.43 (d, 1H)
실시예 37. [2,3-다이메틸-8-(7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 1의 단계 1에서 제조한 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(14.0 g, 86.46 mmol)과 7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(321 mg, 1.92 mmol)을 실시예 9의 단계 1, 2와 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(25%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.36 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.42(d, 1H)
실시예 38. [2,3-다이메틸-8-(6-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 1의 단계 1에서 제조한 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(14.0 g, 86.46 mmol)과 6-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(352 mg, 192 mmol)을 실시예 9의 단계 1, 2와 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(11%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.35 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.43 (d, 1H)
실시예 39. [2,3-다이메틸-8-(7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 1의 단계 1에서 제조한 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(14.0 g, 86.46 mmol)과 7-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(352 mg, 1.92 mmol)을 실시예 9의 단계 1, 2와 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(14%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.37 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.41 (d, 1H)
실시예 40. [2,3-다이메틸-8-(1-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 1의 단계 1에서 제조한 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(14.0 g, 86.46 mmol)과 1-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(482 mg, 1.92 mmol)을 사용하여 실시예 9의 단계 1, 2와 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(12%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.45 (m, 2H)
실시예 41. [(3-사이클로헥사노일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
사이클로헥산 카복실산 클로라이드를 실시예 25와 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(67%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.18-1.87 (m, 10H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.13 7.27 (m, 6H), 7.99 (s, 1H)
실시예 42. [(3- N , N -다이메틸카밤일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
N,N-다이메틸카밤일클로라이드를 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(36%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.87 (s, 6H), 2.93 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.00 7.18 (m, 6H), 8.13 (d, 1H), 9.69 (s, 1H)
실시예 43. [(3- N -메틸- N -페닐카밤일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
N-메틸-N-페닐카밤일클로라이드를 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(91%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.85 (br, 3H), 3.14 (br, 2H), 3.27 (brs, 3H), 3.85 (br, 2H), 4.53 (br, 2H), 5.39 (br, 2H), 7.12-7.40 (m, 11H), 7.71 (d, 1H)
실시예 44. [(3-(4-몰포린카보닐)옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
4-몰포린카보닐클로라이드를 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(79%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.89 (br, 3H), 3.17 (br, 2H), 3.47 (br, 4H), 3.66 (br, 4H), 3.94 (br, 2H), 4.55 (br, 2H), 5.45 (br, 2H), 7.17 (br, 6H), 8.15 (brs, 1H)
실시예 45. [2,3,6-트라이메틸-8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 실시예 24와 동일한 방법을 사용하여 미황색 고체상의 표제화합물(35%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.56 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.80 (q, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.44 (brs, 1H)
실시예 46. [8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -아이소퀴놀린-2-일)-2,6-다이메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘과 에틸-2-클로로-아세토아세테이트를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여 제조된 백색 고체상의 8-브로모-2,6-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(150 mg, 0.5 mmol)를 실시예 9의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 생성된 고체를 에틸아세테이트에 용해하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후 염산가스로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 미황색 고체상의 표제화합물(53%)을 제조하였다
1H-NMR (CDCl3) δ 1.63 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.79 (q, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
실시예 47. [2-(4-플루오로페닐)-3-아이소프로판설폰일아미노]-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 16에서 제조한 [3-아미노-2-(4-플루오로페닐)-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염(50 mg, 0.33 mmol)을 중성화하여 제조한 [3-아미노-2-(4-플루오로페닐)-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘(35 mg, 0.31 mmol)과 아이소프로판설폰일 클로라이드를 실시예 25와 동일한 방법을 사용하여 연녹색 고체상의 표제화합물(62%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.82 (br, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.08 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.62 (m, 1H), 7.24 (m, 8H), 8.10 (m, 1H), 8.35 (m, 1H)
실시예 48. [3-아미노-2-에틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 7의 단계 1에서 제조한 1-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)피리딘(500 mg, 2.22 mmol)과 프로피온알데하이드 및 1,1,3,3,-테트라메틸뷰틸아이소사이아나이드를 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(75%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.13 (m, 4H), 8.21 (d, 1H)
실시예 49. [3-아미노-2-아이소프로필-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 7의 단계 1에서 제조한 1-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)피리딘(500 mg, 2.22 mmol)과 아이소뷰틸알데하이드 및 1,1,3,3,-테트라메틸뷰틸아이소사이아나이드를 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(85%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (m ,6H), 3.05 (t, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.85 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 8.21 (d, 1H)
실시예 50. [3-아미노-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
실시예 7의 단계 1에서 제조한 1-아미노-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)피리딘(800 mg, 3.55 mmol)과 아세트알데하이드 및 1,1,3,3,-테트라메틸뷰틸아이소사이아나이드를 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 백색 고체상의 표제화합물(73%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.68 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 8.26 (d, 1H)
시험예 1. 프로톤펌프(H + /K + - ATPase) 활성 억제 효과
1-1. 프로톤 펌프 효소원의 제조
돼지(Hog)를 치사시킨 뒤 위를 적출하여 위 내벽세포를 유리판을 이용하여 취한 다음, 0.25M 슈크로스 완충액 상에서 호모게나이저로 세포를 균질화하였다. 이 균질액을 8,000 rpm 속도로 35분간 원심분리하고 상층액을 다시 25,000 rpm에서 1시간 15분 동안 초고속 원심 분리하여 얻어진 침전물(pellet)을 다시 슈크로스 완충액에서 균질화한 후 농도구배가 형성된 완충액과 9% 피콜 용액 튜브위로 위치시킨 후 다시 초고속 원심분리를 3시간 15분 동안 수행하였다. 원심분리 후 프로톤 펌프를 포함하는 중간층만을 취하여 40분 동안 초고속 원심분리를 수행하여 침전물 을 얻은 후 pH 6.1의 5 mM 히피스-트리스 완충용액에 현탁시킨 후 1 ml 씩 튜브에 분주하여 동결 건조시켜 냉동(-70℃)보관 하였다. 이 마이크로좀을 프로톤 펌프의 시험관내 효소반응(in vitro enzyme reaction assay)을 수행하는 효소원으로 사용하였다.
1-2. 프로톤 펌프에 대한 억제력 측정
본 발명의 화합물들에 대한 프로톤 펌프 활성 억제 효과는 96웰 플레이트 상에서 효소반응시험으로 측정하였다. 즉 마그네슘이온(Mg++)으로 자극된 활성도를 음성 대조군의 활성도로, 마그네슘(Mg++)과 칼륨이온(K+)으로 자극된 활성도를 양성 대조군의 활성도로 하여 이들간의 차이값을 프로톤 펌프의 활성도로 사용하였다. 96웰 플레이트 상에서, 음성 대조군(제1군)과 양성 대조군(제2군)에는 화합물을 용해하는 다이메틸설폭사이드를 1% 첨가하고 시험물질 투여군(제3군)에는 5개의 농도로 제조된 화합물을 처리하여 활성도 억제력을 측정하였다.
효소반응은 최종 부피 100 ㎕에서 모든 농도를 산출하여 실험하며, 효소는 사용 전까지 얼음에 보관하고 상온에서 반응을 실시하였다. 제3군은 5개의 농도에서 최종 다이메틸설폭사이드의 농도가 최종 1%가 되도록 하여 10 ㎕씩 처리하였고, 제1군과 제2군에는 10% 다이메틸설폭사이드를 포함하는 완충액 10 ㎕씩 처리하였다. 얼음에 보관중인 효소를 모든 웰에 30 ㎕ 부피로 각 반응당 5 ㎍씩 들어가도록 처리 후 플레이트 쉐이커를 이용하여 1분간 1000 rpm에서 섞은 후 상온에서 5분 동 안 반응시켰다. 그 후 96웰 상의 음성 대조군 내로 제1군 완충액을 30 ㎕ 부피로 처리하고 이를 제외한 모든 웰에 제2군 완충액을 30 ㎕씩 처리하였다. 기질로서 ATP의 처리는 최종 농도가 0.5 mM이 되도록 30 ㎕를 처리하여 쉐이커를 이용하여 혼합한 후 37℃ 에서 30분 동안 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 모든 웰에 발색시약을 100 ㎕씩 처리 후 쉐이커를 이용하여 섞어준 후 620 nm의 파장에서 흡광도를 측정함으로서 각 시험 군에서의 프로톤 펌프 활성을 측정하였다.
제1군과 제2군의 측정치 차이를 K+ 특이적 프로톤 펌프의 활성도로 하고, 이 값을 기준으로 제3군의 각각의 화합물 농도에서 나타나는 프로톤펌프 활성도에 대한 억제도를 %값으로 계산하였다. 제3군의 각 5개 농도가 활성도에 대하여 갖는 억제도 %값을 리치필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon) 분석식(J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99)을 이용하여 시험물질의 IC50 값을 계산하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 IC50(uM) 실시예 IC50(uM)
1 0.12 26 0.82
2 0.22 27 0.26
3 0.73 28 0.62
4 2.03 29 0.33
5 0.51 30 0.32
6 1.00 31 0.49
8 0.66 32 1.88
9 0.46 34 0.87
10 1.89 35 0.30
11 0.48 36 0.10
12 0.87 37 0.47
13 0.13 38 0.31
14 0.20 39 0.19
15 0.67 40 0.39
17 1.77 41 0.28
18 0.61 42 0.44
20 0.89 43 0.28
21 0.16 44 0.32
22 0.65 45 0.43
23 0.79 48 1.00
24 0.63 49 2.20
25 0.32 50 0.39
상기 표 1의 결과로부터 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 프로톤펌프에 대한 억제효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
시험예 2. 기초 위산분비 억제효과
기초위산분비 억제효과는 Shay′s rat 모델(Shay, H., et al., (1945) Gastroenterology 5, 43-61)에 따라 시험하였다. 200±10 g의 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley)계 웅성랫트를 3개 군으로 나누어(n=5) 24시간 동안 물만 공급하면서 절식시킨 후, 제1군에는 대조군으로써 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액을 1.0 ㎖/200 g으로 경구로 투여하였다. 제2군에는 본 발명의 화학식 1의 화합물을 10 mg/kg 농도가 되도록 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액으로 희석한 후 랫트에 경구 투여하였다.
화합물 투여 1시간 후에 랫트를 에테르로 마취한 다음 복강을 절개하여 유문부를 결찰하였다. 결찰 직후에 복강을 다시 봉합하고 5시간 경과 후에 경추 탈골법으로 치사시켜 위를 적출하여 위액을 받았다. 얻어진 위액을 1,000×g로 10분간 원심분리하여 침전물을 제거한 후, 위액의 양(ml)과 위액을 pH 7.0까지 적정에 필요한 0.01N-NaOH의 부피(ueq/ml)를 측정하였으며, 이렇게 하여 얻어진 결과로부터 5시간 동안 분비된 총위산량(ueq/5hr, 위액의 부피 × 적정에 소요된 0.01N-NaOH의 부피)을 구하였다. 다음 식에 의해 위산분비억제력(%)을 산출하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[식]
시험화합물의 위산분비억제력
= (제1군 총위산량-제2군 총위산량) / (제1군 총위산량) × 100
실시예 위산분비억제력(%)
19 56.7
36 56.9
45 47.1
상기 표 2의 결과로부터 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 기초위산분비 억제효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
시험예 3. 가역성 시험
3-1. 위장관 소포(gastric vesicle)의 제조
위장관 소포(gastric vesicle)는 사코마니(Saccomani) 등의 방법(Saccomani G, Stewart HB, Shqw D, Lewin M and Sachs G, Characterization of gastric mucosal membranes. IX. Fraction and purification of K-ATPase-containing vesicles by zonal centrifugation and free-flow electrophoresis technique. Biochem. Biophy. Acta.(BBA) - Biomembranes 465, 311-330, 1977.)에 따라 돼지의 위에서 분리 제조하였다. 제조한 위장관 소포는 동결건조 소포(Lyophilized vesicle) 상태로 -70℃에서 보관하였다. 제조한 소포단백질은 소혈청알부민(Bovine Serum Albumin)을 비교기준물질로 사용하여 브래드포드법에 따라 정량하였다(Bradford MM, A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem. 72, 248-254, 1976)
3-2. 가역적 억제 시험
프로톤 펌프에 50% 억제력을 갖는 화합물의 농도를 상기에서 제조 분리한 동결건조 소포들을 이용하여 유리된 무기 인산량을 측정할 수 있는 찬(Chan) 등의 발색검색법(Chan KM, Delfert D, and Junger KD, A direct colorimetric assay for Ca2+-stimulated ATPase activity. Anal Biochem, 157, 375-380, 1986)에 따라 산출하였다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 프로톤 펌프에 대한 억제 작용기전은 베일(Beil) 등의 워시아웃(Washout) 방법(Beil W, Staar U, and Sewing KF, Substituted thieno[3,4-d]imidazoles, a novel group of H+/K(+)-ATPase inhibitors. Differentiation of their inhibition characteristics from those of omeprazole. Eur. J. Pharmacol., 187, 455-67, 1990)에 따라 실험하였다. 약 50% 프로톤 펌프 억제 농도의 화합물 처리군과 화합물 미처리군으로 분리하여 모두 5 mM Pipes/Tris 완충용액에서 상온에서 5분 동안 전반응시킨 후, 2 mM MgCl2, 50 mM KCl, 2.5 uM Valinomycin 및 0.5 mM ATP를 처리하여 37℃ 에서 30분 동안 반응을 수행하였다. 발색검색법에 따라 프로톤 펌프의 활성을 측정하고 100,000×g에서 초고속 원심분리를 수행하였다. 1시간 후에 잔사(pellet)된 소포의 상등액을 화합물이 첨가되지 않은 새로운 완충용액으로 교체하여(washout) 상온에서 5분간 전반응시키고 동일한 조건으로 37℃에서 30분간 반응시킨 후, 발색검색법에 따라 프로톤 펌프의 활성을 평가하였다. 그 결과 프로톤 펌프는 Washout 전에는 시험물질에 의해 약 50%의 활성을 나타내었으나 Washout 후에는 화합물 미처리군 수준으로 활성을 회복하였으므로 본 발명의 화학식 1의 화합물이 가역적 억제기전을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 프로톤 펌프 억제효과가 뛰어나고 위산분비 억제력이 우수할 뿐만 아니라 가역적인 프로톤 펌프 억제 효과를 가진다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112005012448187-pat00021
    상기에서
    R1은 수소, C1-5 알킬 또는 페닐이고;
    R2는 수소, C1-5 알킬, -(CH2)n-C1-7 알콕시, -(CH2)n-벤질옥시, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬설폰일아미노, C1-7 알콕시카보닐, -(CH2)m-아실옥시, -(CH2)m-벤조일옥시, 아미노카보닐, -(CH2)m-사이클로헥산카보닐옥시, (CH2)m-N,N-다이메틸카밤일옥시, -(CH2)m-N-메틸-N-페닐카밤일옥시 또는 -(CH2)m-몰포린카보닐옥시이고(여기서 n은 1 내지 6의 정수이고, m은 1 내지 4의 정수이다);
    R3는 수소 또는 C1-5 알킬이고;
    R4는 단일 또는 이치환기로서 수소, C1-5 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고; 및
    R5는 수소, 할로겐 또는 C1-5 알킬이다
    (상기에서 R1, R2, R3, R4 및 R5로서의 알킬, 알콕시, 아미노 및 페닐은 임의적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-5 알킬 또는 페닐이고;
    R2는 수소, C1-5 알킬, C1-7 알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 아미노, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬설폰일아미노, 에톡시카보닐, 아실옥시메틸, 벤조일옥시메틸, 아미노카보닐, 사이클로헥산카보닐옥시메틸, N,N-다이메틸카밤일옥시메틸, N-메틸-N-페닐카밤일옥시메틸 또는 몰포린카보닐옥시메틸이고;
    R3는 수소 또는 C1-5 알킬이고;
    R4는 단일 또는 이치환기로서 수소, C1-5 알킬 또는 사이클로프로필이고; 및
    R5는 수소, 할로겐 또는 메틸
    (여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5로서의 알킬, 알콕시, 아미노 및 페닐은 임의적 으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다)
    인 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-5 알킬이고; R2는 수소, 메틸, 하이드록시메틸, C1-5 알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 아실옥시메틸, 아미노카보닐 또는 몰포린카보닐옥시메틸이고; R3는 수소 또는 메틸이고; R4는 단일 또는 이치환기로서 수소 또는 C1-5 알킬이고; 및 R5는 수소, 할로겐 또는 메틸 (여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5로서의 알킬, 알콕시, 아미노 및 페닐은 임의적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다) 인 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    2-(2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    [8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일]-메탄올 염산염;
    [(3-에톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    3-[(벤질옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    2-(2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    6-클로로-[8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [3-tert-뷰틸아미노-2-(2-플루오로페닐)-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    7-클로로-[8-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [3-(3-메틸-뷰톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [3-(3-메틸-뷰트-2-엔일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [3-(2-메톡시-에톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)]- 이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [8-((1R)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [8-(1,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [8-(1-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [3-아미노-2-(4-플루오로페닐)-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [8-(1,6-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [8-(1-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    8-(7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 염산염;
    [8-(7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [8-(6-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미 다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [8-(5-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [2,3,6-트라이메틸-8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [8-(3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [8-(1-플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(3-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(1-플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [(3-아세톡시메틸)-2-메틸-8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [(3-벤조일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [2,3,6-트라이메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[ 1,2-a]피리딘 염산염;
    [2-메틸-3-아미노카보닐-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [8-(1-에틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메탄올 염산염;
    [2,3-다이메틸-8-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [2,3-다이메틸-8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [2,3-다이메틸-8-(7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [2,3-다이메틸-8-(6-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [2,3-다이메틸-8-(7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [2,3-다이메틸-8-(1-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [(3-사이클로헥사노일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [(3-N,N-다이메틸카밤일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소 퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [(3-N-메틸-N-페닐카밤일옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [(3-(4-몰포린카보닐)옥시메틸)-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [2,3,6-트라이메틸-8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [8-(6-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,6-다이메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [2-(4-플루오로페닐)-3-아이소프로판설폰일아미노]-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [3-아미노-2-에틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염;
    [3-아미노-2-아이소프로필-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염; 및
    [3-아미노-2-메틸-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112005012448187-pat00022
    상기에서
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 것과 동일하며; X는 할로겐을 나타낸다.
  6. 화학식 4의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조한 후, 화학식 8의 화합물을 R1-CHO 및 R6-NC와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112005012448187-pat00023
    상기에서
    R1, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 것과 동일하며; R6는 C1-5 알킬 또는 C1-5 알킬설폰일을 나타낸다.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 위산분비 억제 조성물:
    Figure 112005012448187-pat00024
    상기에서
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 것과 동일하다.
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