FI105026B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisia - Google Patents

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI105026B
FI105026B FI932709A FI932709A FI105026B FI 105026 B FI105026 B FI 105026B FI 932709 A FI932709 A FI 932709A FI 932709 A FI932709 A FI 932709A FI 105026 B FI105026 B FI 105026B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
och3
cells
compounds
opt
Prior art date
Application number
FI932709A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI932709A (fi
FI932709A0 (fi
Inventor
Walter Loesel
Otto Roos
Ilse Streller
Dietrich Arndts
Franz Josefy Kuhn
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of FI932709A publication Critical patent/FI932709A/fi
Publication of FI932709A0 publication Critical patent/FI932709A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105026B publication Critical patent/FI105026B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

105026
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 3,4-dihydroisokinoliinijohdannai-sia - Förfarande för att framställa terapeutiskt aktiva 3,4-dihydroisokinolinden-vat 5 EP-julkaisusta A37934 ovat tulleet tutuiksi dihydroisokinoliinit. Siellä mainitut yhdisteet ovat kardiotonisesti vaikuttavia ja ne ovat supistuskykyä kohottavia ja verenpaineeseen vaikuttavia komponentteja. Niitä on ehdotettu veren läpivirtauksen parantamiseen ja hapentoimituksesta kudoksessa. Nämä käyttömahdollisuudet perustuvat yhdisteiden verisuonivaikutuksiin. EP-julkaisussa 10 A251194 kuvataan, että karbosyklisesti ja heterosyklisesti anneloiduilla dihyd- ropyridiineillä on sydäntä suojaava vaikutusta, ja ne ovat täysin uuden tyyppisiä Ca-antagonistisia yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää aivoja 15 suojaavina aineena, erityisesti hoidettaessa potilaita, joilla on ollut halvauskoh-taus tai ovat alttiina halvauskohtaukselle. Edelleen niitä voidaan käyttää kroonisten tulehdusprosessien (esimerkiksi astman, niveltulehduksen) hoitoon ja veren hyytymisen tai verihiutaleiden aggregoitumisen estoon. Keksinnön kohteena on uusien anneloitujen dihydropyridiinien ts. alla määritellyn yleisen 20 kaavan I mukaisten uusien 3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisten, valmistusmenetelmä.
Siten keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisia, joilla on yleiskaava * <1>
- X
I il
30 O
jossa X on 2 105026 h3co^_och3 /ch2-ch2-/ Voch3 -N --- 5 ch2-ch2—^ \-och3 H3C0 OCH3
/H
10 _N\ CH2-CH(C6H5)2 fH> -nh-ch-ch2-o—(f y 15 ?Η1/Λ -nh-ch2-ch^, ) 20 -N-CH2-CH2—OCH3 ch3 och3 25 tai -NH-pH-CH2~- O' 30 tai sen tautomeerit, enantiomeerit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
3 105026
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kiraalisia. Keksinnön mukaan saadaan myös kaavan I mukaisten yhdisteiden molempia R-ja S-enantiomeerisia muotoja.
5 Alla olevassa taulukossa 1 esitetyt aineet ovat kulloinkin edullisesti tautomeeri-sessa muodossa I tai II.
Edullinen tautomeerinen muoto merkitty l:llä tai Hilla sarakkeessa Rakenne.
10 Nimeltä mainiten ovat seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet tautomeerisessa muodossa I tai II.
Taulukko 1 15 H,cY^Pi
H3cor^^\j^'N
° 20
Rakennetyyppi I
H3ca tai H3Cor c°x x-co^ ir ir
Rakennetyyppi II
30 * 4 105026
Yhdiste X Rakennetyyppi Sp. [°C] H3COv_PCHg yCH2-CH2—/ \-OCH3 5 ^ -N --- I 56-64 xch2-ch2-/ V0CH3 H3C0 OCH3
/H
10 B < CH2-CH(C6H5)2 I 166-168 C ,ΧοΗ,Ο^, " 133-135 D -NH-CH2-CH I 95-99 20 E -N-CH2-CH2-^\-OCH3 CH3 N och3 1 66-73 25 P -NH-CH-CH2-f^ X. \=/ Il 205-209 30 Kuten edellä jo on mainittu, ovat yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet uusia. Ne voidaan valmistaa analogisesti EP-julkaisuissa A0037934 ja A251194 kuvatuille menetelmällä: 5 105026 a) syklisoidaan kaavan III mukaista fenyylimalonihappodiamidia -n ,n
H CH2-CH2-NH-CO-CH(C6Hs)-CO-X
5 kondensointireagenssin läsnä ollessa.
Edellä olevassa kaavassa III ryhmä X on kaavalle I määritelty.
10 Kondensointireagensseiksi keksinnön mukaisessa menetelmässä a) soveltuvat lukuisat Lewis-hapot, kuten esimerkiksi fosforioksikloridi, booritrifIuoridi, tina-tetrakloridi tai titaanitetrakloridi, mutta myös vahvat mineraalihapot kuten rikkihappo, fluorisulfonihapot, fluorivetyhappo tai polyfosforihappo. Niitä käytetään tavallisesti ylimäärä. Edullista on fosforioksikloridi.
15
Syklisointireaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnä ollessa tai ilman. Sopivia ovat kaikki inertit liuottimet, mikäli reaktion reagensseilla on niissä riittävä liukoisuus ja niillä on riittävän korkea kiehumispiste. Esimerkkejä ovat bentsee-ni, alkyylibentseenit, klooribentseenit, dekaliini, kloroformi, metyleenikloridi, 20 asetonitriili ja vastaavat. Menetelmän eräs muunnelma on käyttää itse konden-sointireagenssia, esimerkiksi fosforioksikloridia liuottimena.
Reaktion lämpötilan suhteen ei ole mitään erityisiä ehtoja. Keksinnön mukainen reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, edullisesti lämmittäen 25 tai kuumentaen suunnilleen liuottimen kiehumispisteeseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksiä ja voidaan muuttaa tavallisella tavalla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen samoin kuin suolan-ja kompleksinmuodostajien kanssa mielivaltaisiksi fysiologisesti hyväksyttäviksi 30 adukteiksi (suoloiksi).
Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromive-tyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, 6 105026 etikkahappo, propionihappo, voihappo, kapronihappo, valeriaanahappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hyd-roksibentsoehappo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, 5 metaanisulfonihappo ja vastaavat.
Yleiskaavan I tapaisia yhdisteitä ja niiden valmistusmenetelmiä tunnetaan jo mainituista EP-hakemusjulkaisuista A37934 ja A251194. Näissä hakemusjul-kaisuja ei mainita kaavan I mukaista yhdistettä.
10
Kuten jo mainittiin, kaavan I mukaisia yhdisteitä ja erityisesti esimerkin 38A yhdistettä voidaan käyttää aivoja suojaavana aineena. Yhdisteet ovat edullisia aivojen rappeuttavien ja nekroottisten sairauksien hoitoon. Samoin on mahdollista tällaisille sairauksille alttiiden potilaiden ennalta estävä hoito. Kuten alla 15 edelleen kuvatuilla kokeilla osoitetaan, ei yhdisteiden vaikutus perustu kudoksen läpi kulkevan verivirtauksen paranemiseen. Siten yhdisteet soveltuvat epilepsian ja Alzheimerin taudin uuden tyyppiseen hoitoon, ja erityisesti hoidettaessa potilaita, joilla on ollut halvauskohtaus tai ovat ovat alttiina halvauskoh-taukselle.
20
Eurooppalaisesta patenttijulkaisusta EP 251194 tunnetaan yhdiste, jonka kaava on h3co^x^. och3 __ ,ch2-ch2-/ V-OCH, 25 HJCO/^Y / ViLOCH33 ί^Υϊ \ /rT0CH! S ch^ch2_^ \-och3 och3 30 jolla mainitaan olevan aivoja suojaava vaikutus. Yllättäen on nyt in vitro koetuloksilla voitu todeta, että keksinnön mukaan saaduilla yhdisteillä on EP 251194 mukaisen yllämainittuun yhdisteeseen nähden huomattavasti alhaisemmalla 7 105026 annoksella vaimentava vaikutus Kainat-stimuloituihin Ca2+-kuormitettuihin primäärisiin neuronaalisoluihin.
Kuten jo mainittiin, soveltuvat yhdisteet lisäksi kroonisten tulehdustapahtumien 5 hoitoon ja veren hyytymisen estoon.
Seuraavat koetulokset osoittavat yhdisteiden yllättävän vaikutuksen. Tutkimukset suoritettiin erityisesti yhdisteellä A
10 H3CO
/«»W-Q-oe* l£ ch2-ch2 —^ y— ocHj 15 H,CO OCHj yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden edustajana.
Verettömyyden sieto gerbill-rotilla: 20 (esimerkiksi Suzuki, R. et ai., Acta Neuropath (Berl.) 1983, 60:207-216, 217-222; Yoshidomi, M. et ai., J. Neurochem. 1989, 53:1589-1594) Pään valtimon tukkimisella aiheutettu verettömyys 10 min ajan eetterinukutuk-sessa. Yhdistettä A annettiin tasolla 1 ja 10 mg/kg s.c. neljästi 24 tunnin sisällä alkaen 2 tuntia valtimoiden uudelleen avaamisen jälkeen.
25 72 tuntia verisuonten tukkimisen jälkeen eläimet tapettiin ja aivot preparoitiin histologiseen tutkimukseen. Iskeemisen vaurion tai sen vähenemisen osoituk- » ·' sena arvioitiin solujen vaurioituminen aivoturson CA,-alueen alueella histologi-sen preparaatin määrätyllä näytteellä. Tutkimus suoritettiin kulloinkin 5 eläimen 30 ryhmillä.
Ryhmässä, jossa eläimet eivät lainkaan saaneet tutkittavaa yhdistettä, nähtiin kaikilla tutkituista eläimistä tutkitulla CAt-alueella merkittävää vahingoittumista.
8 105026 Tälle vastakohtana nähtiin yhdistettä A annettaessa selvä, annoksesta riippuva suoja hapen puutteen aiheuttamia vaurioita vastaan. Annettaessa 1 mg/kg yhdistettä A nähtiin vain kahdella eläimellä viidestä CAralueen vaurioita. Annettaessa 10 mg/kg yhdistettä A ei millään viidestä eläimestä nähty vauriota.
5 Tästä tuloksesta voidaan päätellä, että yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää neurologisten, esimerkiksi halvauskohtauksen aiheuttamien vaurioiden hoitokäsittelyyn.
10 Tämän tutkimuksen tulos osoittaa myös, että yhdisteet läpäisevät aivo/veri-esteen, mikä on keksinnön oleellinen tunnusmerkki.
Seuraavat tutkimukset eristetyillä soluviljelmillä osoittavat tutkittujen yhdisteiden vaikutuksen. Lisäksi näistä tutkimustuloksista (kuten gerbill-rotalla saa-15 duista tutkimustuloksista) voidaan samoin päätellä, että yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tässä patenttihakemuksessa mainittuihin hoitoihin.
Yhdiste A pystyi annoksesta riippuvasti estämään eristetyissä soluviljelmissä 20 (esimerkiksi neutrofiiliset jyvässolut, HL 60-solut, verihiutaleet ja vastaavat) erilaisten agonistien (esimerkiksi PAF, leukotrieeni, endoteliini, FMLP tai isoprenaliini) provosoiman kalsiumyliannoksen ja solun kuoleman (IC50-arvot luokkaa 1 μΜ).
25 Mitattiin testattavien aineiden puolimaksimaaliset estokonsentraatiot, jotka estävät FMLP (1 nM)-indusoidut kalsiumkuljetukset FLUO.IIa ladatuilla HL60-soluilla.
»
Yhdiste Puolimaksimaalinen estokonsentraatio 30 Να_(keskimäärin 106 solua suspensiossa)
38a (yhdiste A) 5,4 10-6 M
j 9 105026 Nämä edellä mainitut tutkimusmenetelmät kuvataan julkaisuissa: W.K. Pollock, T.J. Rink, R.F. Irvine, Biochem. J. 235 (1986) 869-877; tai J.E. Merritt, R. Jacob, T.J. Hallam, J. of Biol. Chem. 264 (1989) 1522-1527.
5 Yksittäisillä HL-60-soluilla mitattiin "patch clamp'-tekniikalla elektrofysiologiseen membraanin läpäisevä sisäänvirtaus "epäselektiivisten kationikanavien" kautta ATP-stimuloinnin jälkeen. Yhdiste A inhiboi tämän sisäänvirtauksen (ICso-arvo: 7 nM).
10 Nämä tulokset vahvistavat suoran vaikutuskohdan eristetyssä soluissa. Elävässä organismissa kulkeutuvat erityisesti muissa tutkimuksissa käytetyt jyväs-solut tai leukosyytit aivosolujen vahingoittumisen jälkeen (esimerkiksi halvaus-kohtauksella) vahingoittuneelle alueelle, jossa ne aktivoituvat kalsium-välittei-sillä tapahtumilla, hajoavat ja tällöin vapautuu kudokselle vahingollisia, tämän 15 ohella muos kemotaktisia välittäjiä (esimerkiksi PAF.ia, leukotrieenejä, prostaglandiineja, FMLP:tä ja vastaavia). Kemotaksiksen houkuttelemat lisäleukosyy-tit suurentavat vahingoittunutta aluetta. Edellä kuvatut tutkimustulokset osoittavat, että tätä noidankehää voidaan estää edellä kuvattuja aktiivisia aineita antamalla. Tällä tavalla hermostovauriot jäävät rajallisiksi.
20
Voitiin osoittaa, etteivät klassiset kalsiumantagonistit (esimerkiksi verapamiili, nifedipiini, diltiatseemi) estäneet valkosolujen aktivoitumista.
Muut tutkimukset yhdisteellä A tukivat edellä olevaa toteamusta: 25
Yhdisteen A suora neuronaalinen tarttuminen osoitettiin eristetyillä kortikaali-silla ja hippokampaalisilla hermosoluilla rotan sikiön aivoista (preparointi taval-. la, joka kuvataan julkaisuissa H.W. Muller ja W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sei.
USA 81: 1248-1252, 1984; ja J. Neurosci. Res. 8: 195-204, 1982; samoin kuin 30 teoksessa MCiller ja Seifert, "Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells," s. 67-77, A.R. Liss Inc., 150 Fifth Ave., New York, N.Y.
10011, 1984). FURA2:lla ladatuissa yksittäisissä soluissa rekisteröitiin soluli-man Ca2+ konsentraatio/aika-käyrät (kalsiumin kuljetus) (menetelmä: modifioi- 10 105026 den julkaisusta: J.A. Connor; Proc. Natl. Acad. Sci. 83: 6179-6183, 1986). Niin mekaanisen vamman kuin myös eksitatoristen aminohappojen annon jälkeen (E.A.A., glutamaatti, kainaatti, kviskvalaatti ja NMDA) provosoitui voimakas soluliman kalsiumkonsentraatioiden kohoaminen, joka estyi kaikissa tapauksis-5 sa yhdisteellä A annoksesta riippuvasti (IC50 tasolla 3 μΜ).
Tämän eston vaikutusmekanismia tutkittiin niin hermosoluviljelmillä kuin myös ihmisen neutrofiilisillä jyvässoluilla ja HL 60-soluilla ja trombosyyteillä. Voitiin osoittaa, että yhdiste A estää membraanien läpi soluihin tapahtuvan kalsiumin 10 sisäänvirtauksen, jota reseptoriagonistit (esimerkiksi EAA, FMLP, leukotrieenit, PAF, endoteliini ja vastaavat) stimuloivat. Klassiset kalsiumantagonistit eivät voi ehkäistä tätä T.J. Hallam'in ja T.J. Rink'in (Tips 10: 8-10, 1989) reseptori-välitteiseksi Ca2+-sisääntuloksi (RMCE) nimittämää sisäänvirtausta. Klassiset kalsiumantagonistit eivät voi estää leukosyyttien ja trombosyyttien aktivoitumis-15 ta, koska näissä soluissa ei ole jännitteestä riippuvia Ca2+-kanavia. Transmem-braanisen kalsiumsisäänvirtauksen estäminen voitiin osoittaa elektrofysiologi-sesti ('Voltage clamp"-tekniikka) HL60-soluilla ja hermosoluilla.
Koetulokset esitetään yhteenvetona seuraavassa taulukossa. Yhdisteet ilmoi-20 tetaan taulukossa 1.
%H = transmembraanisen Ca2+-sisäänvirtauksen esto-% (hermosolut)
' : Yhdiste % H
No.
25 A 88,08 B 86,93 C 79,69 B » * D 98,27 E 74,58 30 F 81,86
Keksinnön mukainen veren hyytymisen tai verihiutaleiden aggregoitumisen esto voidaan osoittaa vakiotutkimuksilla: QUIN 2-ladatuilla ihmisen verihiuta- i 105026 11 leiliä, jotka on stimuloitu ADP:llä, vasopressiinillä, PGF2a:lla, trombiinilla tai serotoniinilla, voidaan osoittaa, että solunsisäinen Ca-kuijetus, joka johtaa verihiutaleiden aggregoitumiseen, estetään tasolla 3 pmol yhdistettä A.
5 Jo mainitussa EP-patenttihakemuksessa A251194 mainitaan, että in vitro-tutkimuksilla sileillä lihaksilla (aorttasuikaleet; C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, K. Meisheri, Chest 78:157S 165S (1980); R. Casteels ja G. Droogman, J. Physio. 317: 263-279 (1981) on saatu tulokseksi, että kaavan I mukaisten yhdisteiden kohdalla ovat kyseessä kalsiumantagonistit, joilla on 10 uusi vaikutusmekanismi. Oikaisun vuoksi korostetaan, että mainitut tutkimukset osoittavat yhdisteiden sydänverisuonivaikutuksen. Tuon aikaiset tutkimustulokset eivät kuitenkaan selvitä millään lailla, että yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vaikutusta tulehdus- tai hermosoluihin.
15 Kroonisen keuhkoputken astman patofysiologiaa aiheuttavat tulehdustapahtu-mat, jota tulehdussolujen aktivoituminen välittää (Barnes, 1987; SEIFERT ja SCHULTZ, 1991).
Näiden solujen (esimerkiksi neutrofiilisten jyvässolujen ja mastisolujen tai 20 niiden pysyvien solulinjojen HL 60-solujen tai RBL-solujen) reseptorisäädelty aktivoituminen estyy riippumatta stimuloivien agonistien tyypistä (esimerkiksi endoteliini, PAF, leukotrieenit tai kemotaktinen peptidi fMLP) epäselektiivisten kationikanavien (UKK) salpaajilla (RINK, 1990). Näiden kanavien kautta soluihin pääsee solunuikoista kalsiumia, jota vaaditaan reseptorivälitteisten soluak-25 tivaatioiden pysyvyyteen (PUTNEY 1990). Mikäli tämä Ca2+-lisäys keskeytetään, saadaan tulokseksi tulehdussolujen aktivoitumisen esto. Klassiset kalsiumantagonistit, jotka ovat dihydropyridiini- tai fenyylialkyyliamiinityyppiä,
·· eivät estä epäselektiivisiä kationikanavia eivätkä tulehdusprosesseja (WELLS
et ai., 1986).
Solun aktivoitumisen mittana tai mittana niiden estosta UKK-salpaajilla kvan-tisoidaan fluorimetrisesti soluliman Ca2+-konsentraatioiden kinetiikka FURA 2-ladatuissa soluissa menetelmällä, jonka on kuvannut GRYNKIEWICZ et ai.
30 105026 12 1985. Tämä menettelytapa on osoittautunut tämän keksinnön puitteissa luotettavaksi seulontamenetelmäksi UKK-salpaajien löytämiseksi. Käytetään joko solususpensioita HL 60-soluista tai yksittäisiä lasilevyille tarttuvia RBL-2H3-soluja, joihin on kiinnitetty (transfiziert) pysyvästi ihmisen M1-reseptoreja (ts.
5 muskariinisia tyypin 1 reseptoreja). Tämän kiinnittämisen (Transfizierung) johdosta solut voidaan stimuloida karbakolilla. Seurauksena avautuneet UKhCt on estettävä UKK-salpaajilla.
Niin pitkälle kuin keksinnön mukaiset yhdisteet tutkittiin molemmissa solujärjes-10 telmissä, niillä nähtiin niissä yhdenmukaiset UKK:ta salpaavat tehokkuudet. Koska solususpensioita voidaan mittausteknisistä syistä käyttää vain testaamaan yhdisteitä, joilla ei ole ominaisfluoresenssia, tutkitaan fluoresoivat tes-tiyhdisteet RBL-soluilla. Tarttuvilla yksittäisillä soluilla ominaisfluoresenssi voidaan jättää huomiotta. HL 60-solujen kasvatus, differentiointi, FURA 2:lla 15 lataaminen samoin kuin fluorimetrinen kalsiummittaus näissä soluissa tapahtui menetelmällä, jonka on kuvannut PITTET et ai. 1990. Mittaukseen käytettiin spektrofluorometriä LS 5 yhtiöstä PERKLIN ELMER.
RBL-2H3-solujen kasvatus ja kiinnittäminen tapahtui menetelmällä, jonka ovat 20 kuvanneet HIDE ja BEAVEN (1991). Fluorimetrinen kalsiummittaus yksittäisten tarttuvien RBL-2H3-so!ujen solulimassa tapahtui analogisesta menetelmälle, jonka ovat kuvanneet KUDO ja OGURA (1986) hermosoluille. Käytettiin « AXIOVERT 35-fluoresenssimikroskooppia yhtiöstä ZEISS yhdistelmänä kuvan-muodostusjärjestelmän kanssa, joka oli yhtiöstä HAMAMATSU ja koostui 25 ICMS-kuvankäsittelyjärjestelmästä, jäännösvalokamerasta kontrolliyksiköllä, ja kuvanvahvistajasta DVS 3000.
Soluliman Ca2+-konsentraation kinetiikka piirretään konsentraatio/aika-käyränä reseptorivälitteisen soluaktivoinnin jälkeen jatkuvana. Tämän käyrän alla oleva 30 pinta-ala (area under the curve = AUC) integroidaan ja merkitään muistiin soluaktivoinnin mittana. Testattujen UKK-salpaajien estovaikutuksen voimakkuus ilmoitetaan seuraavan suhteen avulla: » 13 105026 AUCjnh x 100 % H = 100--
AUC
5 % H = prosentuaalinen esto kalsiumin sisäänvirtauksessa epäselektiivisten kationikanavien kautta, jota sisäänvirtausta on stimuloitu 30 μΜ karbakolilla tai 10 nM fMLP.IIä RBL- tai HL 60-soluilla ja estetään 10 μΜ testattavalla aineella.
AUCjnh = käyrän alainen pinta-ala, joka piirrettiin, kun läsnä oli stimulaattoria 10 plus 10 μΜ inhiboivaa testiyhdistettä. AUC = Käyrän alainen pinta-ala, joka merkittiin muistiin stimuloivan agonistin (30 μΜ karbakolia RBL-soluilla tai 10 nM fMLP:tä HL 60-soluilla) lisäyksen jälkeen. Yhdisteet, jotka estivät Ca2+-sisäänvirtauksen mainituissa koeolosuhteissa yli 50-%:isesti, tutkittiin edelleen puolimaksimaalisen vaikuttavan aineen konsentraation selville saamiseksi.
15
Seuraavaksi luetellaan % H-arvot yksiannostesteissä tutkituille koeyhdisteille. Mainitut arvot ovat UKK-salpauksen vaikutuksen voimakkuuden mitta.
20 KIRJALLISUUS edellä oleviin selvityksiin:
BARNES P.J., I.W. RODGER ja N.C. THOMSON
Pathogenesis of asthma, teoksessa "ASTHMA, basic mechanisms and clinical management" . 25 Toimittanut P.J. BARNES; ACADEMIC PRESS, LONTOO, 1988
GRYNKIEWICZ G., M. POENIE ja R Y. TSIEN
A new generation of Ca2+-indicators with greatly improved fluorescence properties 30 J. BIOL. CHEM. 260: 3440-3450, 1985 HIDE, M. ja M.A. BEAVEN Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line J. BIOL. CHEM. 266 15221-15229, 1991 35
KUDO, Y. ja A. OGURA
14 105026
Glutamate-induced increase in intracellular Caz+-concentration in isolated hippocampal neurones BR. J. PHARMACOL 89: 191-198, 1986
5 PITTET, D., F. DIVIRGILIO, T. POZZAN, A. MONOD ja D P. LEW
Correlation between plasma membran potential and second messenger generation in the promyleloic cell line HL60 J. BIOL CHEM. 265: 14256-14263, 1990 10 PUTNEY, J.W.,jr.
Capacitative Calcium entry revised CELL CALCIUM H: 611 -624, 1990 RINK,, T.J.
15 Receptor-mediated calcium entry FEBS LETT. 268: 381-385, 1990
SEIFERT, R. ja G. SCHULTZ
The superoxide forming NADPH oxidase of phagocytes: An enzym system 20 regulated by multiple mechanism REV. PHYSIOL. BIOCHEM. PHARMACOL., vol. 117, SPRINGER VERL, 1991 WELLS, E., C.G. JACKSON, S.T. HARPER, J. MANN and R.P. EAOY Characterization of primate broncoalveolar mast cells II, inhibition of histamin, ' 25 LTC4 and PG2 release from primate bronchoalveolar mast cells and a compa rison with rat peritoneal mast cells J. IMMUNOL. 137: 3941-3945, 1986.
Seuraavassa taulukossa esitetty yhdiste sisältyy taulukkoon 1.
30 Yhdiste %H
No. _ (RBL-solut) A 61,16 35 Näistä tuloksista voidaan päätellä, että kroonisten tulehdusprosessien, erityisesti kroonisen keuhkoputken astman hoitoon keksinnön mukaan saadut ylei- 3 : ' sen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen sopivia.
i 15 105026 Nämä yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai paikallisesti. Sopivia käyttömuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikkilot, liuokset, mehut, emulsiot, aerosolit tai dispergoitavat jauheet. Vastaavat tabletit voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavan aineen tai aineet tunnettujen 5 apuaineiden kanssa, esimerkiksi inerttien laimennusaineiden kuten kalsium-karbonaatin, kalsiumfosfaatin tai maitosokerin, hajoamista edistävien aineiden (Sprengmitteln) kuten maissitärkkelyksen tai algiinihapon, sideaineiden kuten tärkkelyksen tai gelatiinin, voiteluaineiden kuten magnesiumstearaatin tai talkin kanssa, ja/tai aineiden kanssa depotvaikutuksen saavuttamiseksi, kuten 10 karboksipolymetyleenin, karboksimetyyliselluloosan, selluloosa-asetaattiftalaa-tin tai polyvinyyliasetaatin kanssa. Tabletit voivat myös koostua useammista kerroksista.
Vastaavasti voidaan rakeet valmistaa päällystämällä tableteille analogisesti 15 valmistettuja ytimiä tavallisesti raepäällyksissä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai shellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Depotvaikutuksen saavuttamiseksi tai yhteensopimattomuuksien välttämiseksi ydin voi koostua myös useammasta kerroksesta. Samoin voi myös rakeen päällys depotvaikutuksen saavuttamiseksi koostua useammasta kerroksesta, 20 jolloin voidaan käyttää edellä tableteille mainittuja apuaineita.
Lääkeaineiden tai lääkeaineyhdistelmien mehut voivat lisäksi sisältää vielä makeutusaineita, kuten Sakariini, syklamaatti, glyseriini tai sokeri, samoin kuin makua parantavaa ainetta, esimerkiksi aromiaineita kuten vanilliini tai appel-25 siiniuutetta. Lisäksi ne voivat sisältää suspendointiapuaineita tai sakeutusai-neita, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosa, kostutusaineita, esimerkiksi rasva-alkoholien kondensaatiotuotteita etyleenioksidin kanssa, tai suoja-aineita kuten p-hydroksibentsoaatteja.
30 Injektiolliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäten säilöntäaineita, kuten p-hydroksibentsoaatit, tai stabilointiaineita, kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahapon alkalisuoloja, ja täytetään injektiopulloihin tai ampulleihin.
Yhtä tai useaa lääkeainetta tai lääkeaineyhdistelmää sisätävät kapselit voi-35 daan valmistaa esimerkiksi siten, että lääkeaine sekoitetaan inerttien väliaineiden kuten maitosokerin tai sorbitolin kanssa ja kapseloidaan gelatiinikapselei-hin.
16 105026
Sopivia puikkiloita voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tätä varten tarkoitettuja väliaineita, kuten neutraaleja rasvoja tai polyetyleeniglykolia tai sen johdannaisia.
5 Yhdisteet voidaan antaa enteraalisesti, parenteraalisesti tai paikallisesti, edul· · lisesti määrä 0,05 - 500 mg/annos täysikasvuisille ihmisille. Edullisesti käytetään oraalisessa annossa 0,1 - 500 mg/annos, ja laskimonsisäisessä annossa 0,05 -150 mg/annos.
10 Esimerkki 3,4-dihydro-1-bentsyyli-6,7-dimetoksi-a-[di-2-(2,3,4-trimetoksifenyyli)etyyli]- aminokarbonyyli-isokinoliinihydrokloridi 15 "““ΥΥ^Ί n^w0™· ί^γΛ0/Νχ »a I — OCH, 20 H3CO OCHj a) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliaminokarbonyyli-fenyylietikkahappo-N,N-di-[2-(2,3,4-trimetoksifenyyli)etyyli]amidi 25 Liuokseen, jossa on 18,0 g (52,4 mmol) fenyylimalonihappomonoetyyliesteri-2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamidia 150 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään huoneenlämpötilassa erissä 9,0 g (55,5 mmol) Ν,Ν'-karbonyylidi-imi-datsolia. 30 min kuluttua lisätään 18,0 g (44,3 mmol) di-[2-(2,3,4-trimetoksife-nyyli)etyyli]amiinia ja sekoitetaan 30 min. Tämän jälkeen liuotin tislataan pois 30 tyhjössä, jäännös otetaan 1,5 haan CH2CI2:ta ja ravistellaan peräjälkeen kulloinkin kahdesti 250 ml:lla vettä ja 200 ml:lla 1N HCI:ää. Na2S04:llä kuivaamisen jälkeen orgaaninen faasi konsentroidaan, ja kun jäännös on puhdistettu silikageelipylväällä (eluentti; CH2CI2/MeOH 100:2), se kiteytetään etyyliase-taatti/eetteristä.
35 Saanto: 35,5 g 17 105026 b) 35,0 g (47,5 mmol) amidia (vaiheesta a) ja 15 ml (164 mmol) fosforioksiklori-dia kuumennetaan 150 ml:ssa vedetöntä asetonitriilia 30 min ajan kiehumaan. Reaktion edettyä loppuun (ohutlevykromatografiakontrolli) liuotin ja kulumaton fosforioksikloridi tislataan pois tyhjössä. Jäännökseen lisätään jäävettä, sääde-5 tään natriumkarbonaattiliuoksella alkaliseen pH-arvoon ja uutetaan noin 1 lilla CH2CI2:ta erissä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan kahdesti silikageelipylväällä (1. eluent-ti: CH2CI2:MeOH 100:2— 100:4 kohoten; 2. eluentti: CH2CI2/etyyliasetaatti 1:1).
10
Puhdistetusta tuotteesta (6,5 g) muodostetaan hydrokloridi liuottamalla noin 50 ml:aan etanolia ja lisäämällä alkoholista suolahappoa. Konsentroinnin ja suurtyhjössä 50 °C:ssa kuivaamisen jälkeen jäljelle jää 11,5 g haluttua tuotetta.
15 (Sp. 56 - 64 °C, amorfista)
Analogisesti voidaan valmistaa esimerkiksi myös taulukon 1 yhdisteet.
• ·

Claims (2)

18 105026
FI932709A 1990-12-22 1993-06-14 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisia FI105026B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4041482 1990-12-22
DE4041482A DE4041482A1 (de) 1990-12-22 1990-12-22 Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
EP9102470 1991-12-20
PCT/EP1991/002470 WO1992011010A1 (de) 1990-12-22 1991-12-20 Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI932709A FI932709A (fi) 1993-06-14
FI932709A0 FI932709A0 (fi) 1993-06-14
FI105026B true FI105026B (fi) 2000-05-31

Family

ID=6421218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932709A FI105026B (fi) 1990-12-22 1993-06-14 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisia

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5665729A (fi)
EP (2) EP0781556A1 (fi)
JP (1) JP3283877B2 (fi)
KR (1) KR100227953B1 (fi)
AT (1) ATE177948T1 (fi)
AU (1) AU666107B2 (fi)
BR (1) BR1100520A (fi)
CA (1) CA2098917A1 (fi)
CZ (3) CZ289533B6 (fi)
DE (3) DE9017900U1 (fi)
DK (1) DK0563128T3 (fi)
ES (1) ES2129040T3 (fi)
FI (1) FI105026B (fi)
GR (1) GR3030341T3 (fi)
HK (1) HK1010683A1 (fi)
HR (1) HRP940721B1 (fi)
HU (1) HU217819B (fi)
ID (1) ID16001A (fi)
IE (3) IE914486A1 (fi)
IL (1) IL100450A (fi)
MX (1) MX9102765A (fi)
NO (1) NO179515C (fi)
NZ (1) NZ241140A (fi)
PL (1) PL172262B1 (fi)
PT (1) PT99901B (fi)
RU (2) RU2115647C1 (fi)
SG (1) SG43064A1 (fi)
SI (1) SI9111975B (fi)
SK (1) SK281017B6 (fi)
TW (1) TW283145B (fi)
WO (1) WO1992011010A1 (fi)
YU (1) YU48063B (fi)
ZA (1) ZA9110116B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07508513A (ja) * 1992-06-22 1995-09-21 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
PT736012E (pt) * 1993-12-21 2001-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Di-hidropiridinas ciclizadas e sua utilizacao para a preparacao de composicoes farmaceuticas
GB2341318A (en) * 1998-09-14 2000-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma A Dihydroisoquinoline (LOE 908) and Traumatic Brain Injury.
CA2475761C (en) * 2002-02-11 2011-07-12 Gold-T Tech, Inc. An implantable device which provides high frequency ultrasound energy to provide acoustical streaming to prevent thrombus formation
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP5148636B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド
CZ20106A3 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2420237A1 (en) 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways
KR101645930B1 (ko) 2014-12-16 2016-08-05 (주) 우수 타월 거치대

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Also Published As

Publication number Publication date
BR1100520A (pt) 2000-06-06
TW283145B (fi) 1996-08-11
SK281017B6 (sk) 2000-10-09
NO179515B (no) 1996-07-15
JPH06504277A (ja) 1994-05-19
AU666107B2 (en) 1996-02-01
SI9111975B (en) 2001-06-30
EP0781556A1 (de) 1997-07-02
CZ121393A3 (en) 1994-02-16
HU217819B (hu) 2000-04-28
NO932279L (no) 1993-06-21
CZ289685B6 (cs) 2002-03-13
IE990430A1 (en) 2000-11-15
RU2149000C1 (ru) 2000-05-20
JP3283877B2 (ja) 2002-05-20
NZ241140A (en) 1997-06-24
DE59109115D1 (de) 1999-04-29
CZ289533B6 (cs) 2002-02-13
EP0563128A1 (de) 1993-10-06
US6034094A (en) 2000-03-07
YU48063B (sh) 1996-10-18
FI932709A (fi) 1993-06-14
NO932279D0 (no) 1993-06-21
HUT74639A (en) 1997-01-28
IL100450A0 (en) 1992-09-06
PL172262B1 (pl) 1997-08-29
MX9102765A (es) 1994-03-31
GR3030341T3 (en) 1999-09-30
YU197591A (sh) 1994-06-24
CZ282454B6 (cs) 1997-07-16
DK0563128T3 (da) 1999-10-11
FI932709A0 (fi) 1993-06-14
SG43064A1 (en) 1997-10-17
SI9111975A (en) 1997-06-30
RU2115647C1 (ru) 1998-07-20
HU9301820D0 (en) 1993-09-28
HK1010683A1 (en) 1999-06-25
IE20001043A1 (en) 2001-05-30
HRP940721B1 (en) 2000-02-29
CZ284695A3 (en) 1997-07-16
AU9080291A (en) 1992-07-22
ID16001A (id) 1997-08-21
DE9017900U1 (fi) 1993-01-28
US5665729A (en) 1997-09-09
ES2129040T3 (es) 1999-06-01
IL100450A (en) 1997-01-10
NO179515C (no) 1996-10-23
ATE177948T1 (de) 1999-04-15
CA2098917A1 (en) 1992-06-23
HRP940721A2 (en) 1996-12-31
US5686462A (en) 1997-11-11
SK61793A3 (en) 1994-01-12
PT99901B (pt) 1999-06-30
KR930702973A (ko) 1993-11-29
DE4041482A1 (de) 1992-06-25
KR100227953B1 (ko) 1999-11-01
IE914486A1 (en) 1992-07-01
ZA9110116B (en) 1992-08-26
EP0563128B1 (de) 1999-03-24
PT99901A (pt) 1992-12-31
WO1992011010A1 (de) 1992-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5212176A (en) R(+)-terazosin
EP0858996B1 (en) Nerve cell protective agents
EP1415990B1 (en) Diazepan derivatives useful as factor X inhibitor
FI105026B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisia
EP1490361B1 (en) Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
JPH05186432A (ja) イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
EP0682015B1 (en) Piperidine derivates and anti-platelet agents containing the same
JP2006503799A (ja) グアニジノ化合物
JPH09506103A (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
EP0161599A2 (de) Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60009287T2 (de) Neuartige isoquinolin-derivate oder salze davon
FI82054C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara furo/3,2-c/pyridiner.
NZ242932A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH11508892A (ja) 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途
JP2781073B2 (ja) 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
JPH07508513A (ja) 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用
RU2122546C1 (ru) N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения
JP2000302778A (ja) イソキノリノン誘導体又はその塩
JPH11269172A (ja) ２−（１−ピペリジルアルカノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩
JPH1029985A (ja) 新規ニトロキノキサリンジオン誘導体