CZ284695A3 - 3,4-dihydroisoquinoline derivatives, their use, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

3,4-dihydroisoquinoline derivatives, their use, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ284695A3
CZ284695A3 CZ952846A CZ284695A CZ284695A3 CZ 284695 A3 CZ284695 A3 CZ 284695A3 CZ 952846 A CZ952846 A CZ 952846A CZ 284695 A CZ284695 A CZ 284695A CZ 284695 A3 CZ284695 A3 CZ 284695A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
cells
opt
phenyl
Prior art date
Application number
CZ952846A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ282454B6 (cs
Inventor
Walter Losel
Otto Roos
Dietrich Arndts
Franz Josef Kuhn
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ282454B6 publication Critical patent/CZ282454B6/cs
Publication of CZ284695A3 publication Critical patent/CZ284695A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)

Description

3,4-dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky .rf
Vynález se týká 3,4-dihydrfsochinolinových derivátů, jejich použicí, způsobu jejich výroby a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A 37 934 jsou známy dihydroisochinclinové deriváty obecného vzorce Ia. Uvedené sloučeniny mají kardiooonický účinek a mají také složku, zvyšující kcntraktilitu svalů a působící na krevní tlak. Tyto látky je možno použít ke zlepšení prokrvení tkání a jejich zásobení kyslíkem. Tyto možnosti použití jsou založeny na účinku oeohzo látek na cévy. V EP-A 251 194 se popisuje, že heterocyklické anelované dihydropyridinové deriváty mají kardioprotektivní účinek, přičemž jde o zcela nový typ látek, antagonizujíoích účinky vápníku.
Podstata vynálezu
Podstaou vynálezu tvoří 3,4-dihydroisochinolinové deriváty obecného vzorce I
Η
- Ν !
Xj. znamená fenyl, mono- nebo disubsti tuovar.y trifluormethylovou skupinou nebo ethoxyskupinou, fenyl, substituovaný methoxyskupinou a atomem fluoru, nebo 2-methoxyfenyl,
X2 znamená skupinu -CH2-CH2~ nebo
-CH2-CH(CH3)- a x3 znamená 2,3,4-trimethoxyfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl,
2,6-dimethoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, thienyl, fenyl, mono- nebo disubstituovaný trifluormethylovou skupinou nebo ethoxyskupinouznebo fenyl, substituovaný methoxyskupinou a atomem fluoru, a soli diska, těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlezvlášte sloučenina vzorce
I
kde znamená 2-methoxyfenyl, popřípadě substituovaný ještě atomem fluoru,
X2 znamená skupinu -CH2-CH2- a x3 znamená 2,3,4-trimethoxyfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl,
2,6-dimethoxyfenyl, 3,6-dimethoxyfenyl, 2- nebo 3-thienyl, fenyl, popřípadě substituovaný trifluormethylovou skupinou nebo ethoxyskupinou, nebo fenyl, substituovaný methoxyskupinou a atomem fluoru.
Tyto nové sloučeniny jsou vhodné pro použití k ochraně mozkových buněk, k léčení chronických zánětlivých onemocnění a pro inhibici srážení krve, zejména inhibici shlukování krevních destiček.
Vlastnosti sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1
Tabulka 1
Typ struktury II i
i
xz
175+134
155-*iS3 nz
102-^104 i
ΐ j
X struktura
t.t sloučenina (sůl) (Cl)
I 137
II
II ✓
Al
139+142
Λ 2.
133+135
X struktura
t.t. c sloučenina (sůl)
Sloučeniny obecného vzorce I jsou baze a je tedy možno tyto látky převést obvyklým způsobem při použití anorganických nebo organických kyselin nebo látek, schopných vytvářet soli a komplexy, na libovolné, z fyziologického hlediska přijatelné adiční produkty nebo soli.
Kyselinami, vhodnými pro použití ke tvorbě těchto solí, jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, i jodovodíková, fluorovodíková, dále kyseliny sírová, fosforečná, dusičná, octová, propionová, máselná, kapronová, valerová, štavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová, benzoová, p-hydroxybenzoová, ftalová, skořicová, salicylová, askorbová, methansulfonová a 5 podobně.
Sloučeniny a jejich soli se s výhodou podávají k léče- j ní degenerativních a nekrotických onemocnění mozkové tkáně. í i
Uvedené látky je možno užít také k prevenci těchto onemocnění u nemocných, u nichž je vysoká pravděpodobnost výskytu těchto chorob. Jak bude dále prokázáno,, na základě pokusů, í
nspočívá účinek uvedených látek pouze ve zlepšeném prokrvení !
tkáně. Uvedené látky jsou vhodné také pro léčení epilepsie a Alzheimerovy choroby,a zvláště k léčení nemocných, u nichž došlo k mozkové mrtvici, nebo je nebezpečí, že k ní dojde.
K
Dále jsou uvedené látky, jak již bylo svrchu popsáno, r' vhodné k léčení chronických zánětlivých onemocnění a k zá- j bráně srážení krve. I
V následujících pokusech bude prokázána překvapující účinnost těchto sloučenin. Pokusy byly prováděny zejména se sloučeninou A následujícícho vzorce och3 och3
typickým přadstavitalam sloučanin obecného vzorca Z.
Tolaranca ischemia u gerbila byla prováděna způsobem podle publikací Suzuki R. a další, Acta Neuropach (3eri.) 1933, 50:207-215 a 217-222, Yoskidomi M. a další, J. Naurzchem. Í939, 53:1539-1594.
Zschemie byla provedena uzávěrem artaria carotis na 10 mi.nuc v etherově narkoBe. Sloučenina A byla podávána podkožně v dávce 1 a 10 mg/kg celkem čtyřikrát v následujících 24 hodinách, poprvé byla podána 2 hodiny po opěcném otavřaní teonv.
jejich ní. Ke tohoto ve zca dováno vedeno hodin pc uzávěru tepny byla zvířata usmrcena a mozková tkáň byla podrobena hisnelogickému vyseeřasládování ischemiokého poškození a popřípadě snížení poškození byla zvolena tkáň v oblasti CA., hipokampu la určitém výřezu histologického preparátu. Bylo slepoškození buněk, této části mozku. Vyšetřeni bylo pro vždy na skupině pěti zvířat.
Ve skupině, v níž nebyla pokusným zvířatům podána žádná zkoumaná látka, došlo u všech zvířat k výraznému poškození buněk ve sledované oblasti CA^. Na rozdíl od tohoto pozorování bylo možno pozorovat při podání sloučeniny A výrazný ochranný účinek proti poškození z nedostatečného zásobení kyslíkem, přičemž tento účinek byl závislý na velikosti dávky. Při podání dávky 1 mg/kg sloučeniny A bylo možno pozorovat poškození sledované oblasti CAj. pouze u dvou z pěti zvířat. Při podání dávky 10 mg/kg sloučeniny A nebylo možno pozorovat poškození mozkové tkáně u žádného z pěti zvířat.
Z těchto výsledků je možno uzavřít, že sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k léčení neurologických poškození, například takových, které mohou vzniknout na podkladě mozkové mrtvice.
Výsledky těchto pokusů také prokazují, že sloučeniny se dostávají do mozkové tkáně přes krevní zásobení, což je podstatnou výhodou sloučenin podle vynálezu.
Následující pokusy na izolovaných buněčných kulturách rovněž prokazují účinky zkoumaných sloučenin. Dále je možno z výsledků těchto pokusů, stejně jako z výsledků svrchu uva děných pokusů na gerbilech uzavřít, že sloučeniny obecného vzorce I je možno použít k léčení svrchu uvedených chorobných stavů.
Na izolovaných buněčných kulturách, například na kulturách neutrofilních granulocytů, na buňkách HL 60, na kulturách tkrombocytů a podobně bylo možno prokázat, že sloučenina A může v závislosti na dávce působit inhibici přetížení vápníkem a uhynutí buněk, vyvolané nejrůznějšími látkami, například PAF, leukotrieny, endothelinem, FMLP nebo isoprenaíinem. IC-n je 1 mikromol.
Měřeny byly koncentrace IC^g, to znamená koncentrace zkoumané látky, které mohou způsobit 50% inhibici transportu vápníku, vyvolanou působením 1 ni·1 FML? na buňkách HL50 po zatížení FLUO^. Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce:
sloučenina IC-θ (průměrně 103 buněk v suspenzi) sloučenina A
5,4.106M
Svrchu uvedené metody pro provádění popsaných zkoušek jsou zveřejněny v publikacích W. K. Poiiock, T. J. Rink, R. F. Irvine, Biochem. J. 235:859-377 (1985) a J. Ξ. Merritt, R. Jacob, T. J. Haliam, J. of Biol. Chem. 254:1522-1527, (1989).
Na jednotlivých buňkách HLS3 byl sledován pomocí specifických svorek elektrofyzioiogickým způsobem průchod membránou, a to neselektivními kationtovými kanály’’ po stimulaci AT?. Tento průtok bylo možno zastavit použitím sloučeniny A, hodnota IC^g byla 7 nM.
Tyto výsledky prokazují přímé působení uvedených sloučenin na izolované buňky. U živých organismů dochází při následujících pokusech k průniku granulocytů, zvláště leukocytů, po poškození mozkové tkáně, například po mozkové mrtvici,do po škozené oblasti, kde jsou pak aktivovány pochody, jichž se účastní vápník, rozkládají se a tím dochází k uvolněnu mediátorů, které dále poškozují tyto tkáně, jako jsou ?AF, leukotrieny, prostaglandiny, FMLP a podobně. Chemotakticky přitahované leukocyty tímto způsobem zvětšují poškozenou oblast. Na základě svrchu popsaných pokusů je možno předpokládat, že tento bludný kruh, působící stále větší poškození fje možno přerušit podáním svrchu popsaných účinných lá tak. Po jejich podání zůstává neurologická poškození ohraničeno na původní rozsah.
Je možno prokázat, že klasická látky, antagonizující působení vápníku, jako jsou Verapamil, Mifedipin nebo Diltiazen,, nepůsobí inhibici aktivace Ieukocytů.
Další pokusy, která byly sa sloučeninou A prováděny, dále podporují svrchu uvedená výsledky.
Na izolovaných nervových buňkách mozková kůry a hiopokampu fatálních krys bylo sledováno přímé působení sloučeniny A způsobem podle publikací H. W. Muller a W. Seifert, Proč. Nati. Acid. Sci., USA, 81:1243-1252, 1934, J. Neurosci. Ras. 3:195-204, 1982 aMulier a Seifert, Methods for Sérum ?ree Cultura of Neuronal and Lymphoid Cells”, str.
~ 77, A. R. Liss lne., 150 Fifth Ave., New York, N.Y. 10011, 1984. Na jednotlivých buňkách po zatížení ?URA2 byly registrovány křivky koncentrace v závislosti na čase pro koncentraci vápenatých iontů v cytoplasmě způsobem podle publikace J. A. Connor, Proč. Nati. Acad. Sci., 83:6179 až 6133, 1986. Jak po mechanickém poškození, tak také po podání excitačních aminokyselin, například E.A.A., glutamátu, kainátu, cuiscualátu a NMDA;bylo možno pozorovat silný vzestup koncentrace vápníku v cytoplasmě, tomuto vzestupu bylo va všech případech možno zabránit podáním sloučeniny A, velikost inhibice byla závislá na velikosti dávky, IC5q je přibližně 3 mikromoly.
Mechanismus účinku této inhibice byl sledován jak na buněčných kulturách nervových buněk, tak na neutrořilních granulocytach, v buňkách HLjSO a thrombocytech člověka. Je možno prokázat, že podáním sloučeniny A je možno zbrzdit průchod vápníku membránou do buněk, který byl stimulován agonisty receptorů, například působením EAA, FMLP, leukotrianu, PAF, endotheinu a podobně. Tento vliv, který se pcdle publikace T. J. Haliam a T. J. Rink, Tips 10:3-10, 1989x uvádí jako průnik vápenatých iontů, zprostředkovaný receptoram (RMCE), není možno zbrzdit podáním klasických antagonistů vápníku. Klasické látky, antagonizující vápník, nemohou zabránit aktivaci leukocytů a thrombocytů vzhledem k tomu, že v těchto buňkách se nenacházejí žádné kanály pro průnik vápenatých iontů, závislé na napětí. Blokádu transmembránového průniku vápníku bylo možno prokázat elektrofyziologicky při použití speciálních svorek, a to na buňkách HL-50 i na nervových buňkách.
Výsledky svrchu uvedených pokusů jsou shrnuty v následující tabulce. Použité sloučeniny byly uvedeny v tabulce I.
%H Znamená inhibice transmembránového průniku vápenatých iontů do nervových buněk v procentech.
sloučenina č. % H
A 38,08
B 64,15
C 86,93
D 69,41
E 93,19
E 76,64
G 67,72
H 79,69
J 83,31
X 98,39
L 99,38
M 73,21
N 93,27
O 90,34 ? 74,53 <2 81,36
Zábranu srážení krve nebo shlukování krevních deštice je možno prokázat na základě standardních pokusu. Na lidských krevních destičkách po zatížení QUIN 2 a stimulaci působením ADP, vasoprassinu, PG?2a-a, thrombinu nebo serotoninu je možno prokázat, že průnik vápníku do buněk, který vede ke shlukování krevních destiček,je možno inhibovat sloučeninou A v množství 3 mikromoly.
Ve svrchu uvedeném evropském patentovém spisu č. EP-A-2S1 194 se uvádí/ že při pokusech in vitro na hladkém svalu, a to na proužcích aorty podle publikace C. van Breemen, p. Aarenson, R. Lautzenheisar, J. Meisheri, Chest 73:157S-1S5S (1930) a R. Casteels a G. Droogman, J. Physiol. 317:253-279 (1931) je možno prokázat, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty vápníku se zcela novým mechanismem účinku, κ objasnění tohoto zjištění se uvádí, že svrchu uvedené látky mají účinek na srdeční a cévní systém. Nijak sa však blíže neuvádí, že by tyto látky mohly mít protizánětlivý účinek nebo účinek na nervové buňky.
Pat^ofyziologické změny při chronickém bronchiálním asthmatu vznikají na podkladě zánštlivých pochodů, k nimž dochází aktivací zánštlivých buněk, jak bylo popsáno v publikacích Barnes, 1987 a Seifert a Schultz, 1991.
Aktivace těchto buněk, například neutrofilních granulocytů a tukových buněk,nebo jejich permanentních buněčných linií HL-50 nebo RBL, řízená receptorsm,může být inhibována nezávisle na typu stimulačních agonistů, jako jsou endothelin, PA?, leukotrieny nebo chemotaktický peptid FML? blokovaný' neselektivních kationtových kanálů CIKX podle publikace RINX, 1990. Těmito kanály se dostává extracelulární vápník do buněk, což je nezbytné pro přetrvávání receptory zprostředkované buněčné aktivace, jak bylo popsáno v publikaci Putnay 1990. V případě, že je tento přívod vápenatých iontů přerušen, dochází k blokádě aktivace zánštlivých buněk. Klasické látky,antagonizující působení vápníku, typu dihydropyridinu nebo fenylalkylaminu nepůsobí inhibici UKX ani zánštlivých pochodů podle publikace Wells a další, 1986.
Jako míra buněčné aktivace nebo její inhibice blokátory UKX se fluorometricky kvantitativně stanoví kinetixa ‘20 cytoplasmatické koncentrace vápenatých iontů v buňkách, zatížených PUSA 2Z způsobem podle publikace Grynkiewicz a další, 1985. Ukázalo se, že tento postup je velmi vhodnou metodou k vyhledávání UKK-blokátorů. Užívá se buď buněčná suspenze buněk HL-oOz nebo jednotlivé, ke skleněným destičkám lnoucí buňky RBL-2H3 po stabilní transfekci lidským receptorem to znamená muskarinovým recsptorem typu 1. Na základě táto transfakce je uvedené buňky možno stimulovat působením karbacholu. V důsledku toho otevřené UKK je možno inhibovat UKK-blokátory.
Pokud byly sloučeniny podle vynálezu sledovány na obou buněčných systémech, je možno pozorovat souhlasný účinek, dochází k blokádě UKK. Buněčné suspenze je možno s ohladem na techniku měření použít pouze ke zkouškám sloučenin bez vlastni fluorescence, kdežto fluorescenční zkoumané látky je nutno sledovat při použití buněk RBL. Na lnoucích jednotlivých buňkách je možno stanovit vlastní fluorescenci. Kultivace, diferenciace, zavedení fura-2 do buněk HL-60 a fluorimetrické měření vápníku v těchto buňkách bylo prováděno způsobem, popsaným v publikaci Pittet a další 1990. Pro toto měření byl použit spektrofluorimetr LS5 (Perkin Elmer).
Kultivace a přilnutí buněk RBL-2H3 bylo prováděno způsobem, popsaným v publikaci Hide a Beaven (1991). Fluorimetrické měření vápníku v cytopla^mě jednotlivých adherujících buněk RBL-2H3 bylo prováděno způsobem, který byl v publikaci Kudo a Ogura (1936) popsán pro nervové buňky. Byl použit fluorescenční mikroskop AXIOVERT 35 (Zeiss) v kombinaci se systémem pro zobrazení (Hamamatsu), tvořený systémem ICMS pra zpracování obrazu, kamerou s řídící jednotkou a zesilovačem obrazu DVS 3000.
Kinetika cytoolasmatické koncentrace vápenatých iontů byla znázorněna jako křivka koncentrace v průběhu času po
- 21 aktivaci buněk působením receptoru. Plocha pcd touto křivkou (ACJC) byla integrována a registrována jako míra aktivace buněk. Intenzita účinku inhibice zkoumaného UKX-blokátoru byla vypočítána na základě následujícího vztahu:
% H = 100
AUC. . x 100 xnn
AUC kde
AUC. xnn znamená inhibici proudu vápníku nesalektivními kationtovými kanály v procentech po stimulaci karbacholam 30 mikromol, nebo FMLP 10 nM na buňkách H3L,nebo HL-50 a po inhibici 10 mikromoly zkoumané látkyz znamená plochu pcd křivkou, naměřenou v přítomnosti stimulátoru a 10 mikromol zkoumané látky jako inhibitoru a
AUC znamená plochu pod křivkou, měřenou po přidání stimulujícího agonisty, tj. 30 mikromol karbacholu na buňkách R3L nebo 10 nM FMLP na buňkách HL-50.
Sloučeniny, schopné způsobit inhibici proudu vápenatých iontů za popsaných pokusných podmínek na více než 50 % byly dále sledovány ke zjištění koncentrace IC-θ.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty % H pro některé zkoumané látky.
Tyto hodnoty jsou mírou intenzity účinku UKK-blokujícíoh sloučenin.
Metody podle následujících publikací byly užity při svrchu vedených pokusech na účinnost zkoumaných látek.
Barnes P. J., I. W. Rodger a N. C. Thomson/
Pathogenesisi of asthma, v ASTHMA, hasič mechanisms and clinical management
Ed.: P. J. Barnes, Academie Press, Londýn/ 1983
Grynkiewicz G., M. Poenie a R. Y. Tsien,
2+
A new generation of Ca -indioators with greatly improved fluorescence properties
J. Biol. Chem., 260: 3440 - 3450, 1985
Hide M. a M. A. Beaven,
Calcium influx in a rat mast cell (R3L-2H3) line
J. Biol. Chem. 256 : 15221 - 15229, 1991,
Rudo Y. a A. Ogura,
2Glutamate-induced inerease in intracellular Ca -concsntration in isolated hippocampal nsurones,
Br. J. Pharmacol./ 89 : 191 - 193, 1986
Pittat D.z F. Divirgilo, T. Pozzan, A. Monod a D. P. Lew, Correlation between plasma membrán potential and second messenger generation in the promyeloic cell line HL60,
J. Biol. Chem. 255 : 14255 - 14263, 1990
Putney J. W. jr.
Capacitativa Calcium entry revised
Cell Calcium 11 : 611 - 624, 1990
RINX T.J.,
Receptor-mediated calcium entry
Febs Lett. 263 : 381 - 385, 1990,
Seiferrt R. a G. Schultz,
The superoxide forming NADPH oxidase of phagocytas: An enzym systém ragulated by multiple mechanism
Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., sv. 117, Springer Verl.,
1991 •23 Wells 2., C. G. Jackson, S. T. Harper, J. Mann a Η. P. Saoy Cgaracterization of primáte bronchoalveolar mast cells II, iuhioi^.ion or hiszamin, LTC^ and PG^ release zrom ozxmate bronchoalveolar mast cells and a comnarison with rat peritoneal mast cells
J. Immunoi., 137 : 3941 - 3945, '1985.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky pro slcučeninu, dříve popsanou v tabulce 1.
sloučenina č. %H (buňky RBL)
1,
Sloučeniny je možno podávat perorálně, parenterálně nebo místně. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze, aerosoly nebe dispergevateině prášky. Tablety je možno získat například tak, že se účinná látka nebo směs účinných látek smísí se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, plnivy, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alcinová, pojivý, jako jsou škrob nebo želatina, kluznými látkami jako jsou stearan hořečnatý nebo mastek a/nebo prostředky k dosažení depocního účinku, jako jsou karboxypoiymethyien, karboxymethylcelulosa, acstátftalát celulosy nebo polyvinyl aostán. Tablety mohou být tvořeny také větším počnem vrstev
Odpovídajícím způsobem je možno připravit také dredé, která je možno získat povlékáním jader, připravených stejný:
způsobem jako tablety. Jako povlak se užije například kciid<
nebo šeiak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr
K dosažení depotního účinku nebo k zábraně inkcmpatibility múze být jádro tvořeno větším počtem vrstev. Také povlak může být pro dosažení depotního účinku tvořen větším počtem vrstev, přičemž je možno použít tytéž pomocné látky, které byly svrchu uvedeny při výrobě tablet.
Sirupy s obsahem účinných látek podle vynálezu nebo jejich směsí obvykle obsahují ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr, látky, upravující chut, například aromatické látky, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Dále mohou sirupy obsahovat látky, napomáhající vzniku suspenze nebo zahušťující látky, jako jsou sodná sůl karboxymethylceluioSy, smáčedla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační látky , jako p-hydrcxybenzoát.
Injekční roztoky sa připravují obvyklým příklad přidáním konzervačního činidla, jako z zoátu nebo stabilizátoru, jako alkalických sol způsobem, na-hydroxycení kyseliny ethylsndiaaintatraoctové a pak se plní do nádobek nebo do ampuií.
Kapsle s obsahem jedná nebo většího pečou účinných látek je možno získat tak, že sa účinná látka mísí s inertním nosičem, například mléčným cukrem nebo sorbitem, načež se plní do želatinových kapslí.
Čípky je možno získat smísením účinné látky s příslušným nosičem, jako neutrálním tukem nebo poiyethyienglykolem nebo jejich deriváty.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat enterálně, parentarálně nebo místně, s výhodou v dávce 0,05 až 500 mg v jednotlivé dávce pro dospělého. Při peroráiním podání je výhodná dávka 0,1 až 500 mg, při nitrežiiním padání 0,05 až 150 mg pro jednotlivou dávku.
Dála budou uvedeny příklady složení něk ýoh lékových forem.
- 25 Příklad 1
Tablety:
účinná látka 40,0 mg
mléčný cukr 100,0 mg
kukuřičný škrob 50,0 mg
koloidní oxid křemičitý 2,0 mg
staaran hořečnatý 3,0 mg
200,0 mg
Výroba:
Účinná látka se smísí s částí pomocných látek a granuluje roztokem rozpustného škrobu ve voda. Po usušení granulátu se přidá zbytek pomocných látek a směs se lisuje na tablety.
Příklad 2
Dražé
účinná látka 20,0 mg
mléčný cukr 100,0 mg
kukuřičný škrob 65,0 mg
koloidní oxid křemičitý 2,0 mg
rozpustný škrob 5,0 mg
staaran hořečnatý 3,0 mg
195,0 mg
Výroba:
Účinná látka a pomocné látky se způsobem, popsaným v příkladu 1,lisují na jádra dražé, která se povlékají cukrem, mastkem a arabskou gumou běžným způsobem.
Příklad 3
Čípky účinná látka mléčný cukr základní hmota pro výrobu čípků
50,0 mg 250,0 mg do 1,7 g
Výroba:
Účinná látka a mléčný cukr se smísí a směs se uvede do suspenze v roztavené základní hmota pro výrobu čípků až do vzniku homogenní suspenze, která se pak vlije do předchlazených forem pro čípky s hmotností 1,7 g.
Příklad 4
Ampule účinná látka_ 20,0 mg chlorid sodný 5,0 mg
Bi-desrilovaná veda do 2,0 mí
Výroba:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v bi-destilované vodě a roztok se za sterilních podmínek plní do ampul
Příklad 5
Ampule účinná látka chlorid sodný bi-destilovaná voda
10,0 mg 7,0 mg do 1,0 ml
Výroba:
Ampule tohoto složení je možno získat obdobným způsobem jako ampule z příkladu 4.
Příklad 6
Kapky účinná látka methylester kyseliny p-hydroxybenzoové propyiester kyseliny p-hydroxybenzoové de-mineralizovaná voda do
0,70 g 0,07 g 0,03 g
100,00 mi
Výroba:
Účinná látka a konzervační prostředky se rozpustí v demineralizované vodě, roztok se zfiltruje a plní do lahviček s objemem 100 ml.
Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce Ie nové sloučeniny. Tyto látky je možno vyrobit analogickým způsobem jako sloučeniny z EP-A-00 37 937 a EP-A-231 194:
a) cyklizaci diamidu kyseliny fanylmalonové obecného vzorce III
kde X má význam, uvedený v obecném vzorci I, za přítomnosti kondenzačního činidla, nebo
b) reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce IV
nebo halogenidu teto kyseliny, kde Y znamená skupinu OH nebo atom halogenu, s aminem obecného vzorce VI + XH (VI) kde X má význam, uvedený v obecném vzorci I, v přítomnosti kondenzačního činidla.
Jako kondenzační prostředek při provádění postupu a) je vhodná Lewisova kyselina, jako oxychlorid fosforečný, fluorid boritý, chlorid cíničitý nebo chlorid titaničitý, avšak také silné anorganické kyseliny, například kyselina sírová, fluorosuífonová, fluorovodíková nebo polyfosfarečná, tyto kyseliny se s výhodou užijí v přebytku. Výhodným konden začním prostředkem je oxychlorid fosforečný.
Cyklizační reakci je možno provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědel. Vhodná jsou všechna inertní rozpouštědla, pokud mají dostatečnou rozpustnost pro reakční složky a dostatečně vysokou teplotu varu. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být benzen, alkylbenzenové deriváty, chlorbenzen, dekalin, chloroform, methylenchlorid, acetonitril a podobně. Variantou tohoto postupu může být provedení, v němž je kondenzační prostředek, například oxychlorid fosforečný, současně také reakčním rozpouštědlem.
Pokud jde o reakční teplotu, neexistuje žádné zvláštní omezení. Reakce je možno provádět ve velmi širokém teplotním rozmezí,, s výhodou za zahřívání až k teplotě varu reakčního rozpouštědla.
Amidační reakce b) může být prováděna zásadně za týchž podmínek jako reakce a). Jako kondenzační prostředek je možno navíc uvést karbodiimidy, například cyklohexylkarbodiimid nebo karbonyIdiimidazol.
Příklad
3,4-5ihydro-l-benzyl-5,7-dimethoxy-alfa-/di-2-(2,3,4-trimethoxyf enyl )ethyl/aminokarbonylisochinolinhydrochlorid
a) N,N-ii-/2-(2,3, 4-trimethoxyfenyl)ethyl/amid kyseliny
2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyiaminokarhcnyifenyloctové
X roztoku 13,0 g, 52,4 mmol 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamidu monoethylestaru kyseliny fenylmalonové ve 150 mi bezvodého dimethylformamidu se při teplotě místnosti po částech přidá 9,0 g, 55,5 mmcl N, íí'-karbony ldiimidazolu. Po 30 minutách se přidá ještě 13,0 g, 44,3 mmol di-/2-(2,3,4-trimathoxyfenyUethyl/aminu a směs se ještě 30 minut míchá. Pak se rozpouštědlo oddastiluje ve vakuu, zbytek se rozpustí v 1,5 litru methylandichloridu a pak se roztok protřepe vždy 2 x 250 ml vody a 2 x 200 ml lil kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří a odparek se čistí na sloupci silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 100 : 2 jako elučního činidla^ a pak se produkt nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a etheru. Výtěžek je 35,5 g produktu.
- 31 b) 35,0 g, 47,5 mol amidu ze stupně a) a 15 ml, 164 mmol oxychloridu fosforečného se zahřívá 30 minut na teplotu varu ve 150 ml bezvodého acetonitrilu. Po ukončení reakce, která se sleduje pomocí chromatografie na tenká vrstvě, se rozpouštědlo spolu s nespotřebovaným oxychloridem fosforečným oddestiluje ve vakuu. Odparek se smísí se směsí vody a ledové drti, směs se alkalizuje roztokem uhličitanu sodného a extrahuje přibližně 1 litrem methylendichloridu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se dvakrát čistí na sloupci silikagelu, jako první eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v poměru 100 : 2 až 100 : 4, jako druhé eluční činidlo se užije směs methylendichloridu a ethylacetátu 1:1.
6,5 g tištěného produktu se rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se alkoholový roztok kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne hydrochlorid. Po odpaření a usušení ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C se získá 11,5 g požadovaného produktu ve formě amorfní pevné látky s teplotou tání 56 až 64 °C.
Analogickým způsobem jako v tomto příkladu.je možno získat také všechny ostatní sloučeniny z tabulky 1.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3,4-Jii-iydroisochinolínové deriváty obecného vzorce I i
    kde nebe C22X1
    34X^ znamená fenyl, mono- nebo disubstituovaný trifluormethylovou skupinou nebo ethoxyskupinou, fenyl, substituovaný methoxyskupinou a atomem fluoru nebo 2-methoxyfenyl,
    X^ znamená skupinu nebo
    -CH2-CK(CH3)- a
    X3 znamená 2,3,4-trimethoxyfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl,
  2. 2,5-dimethoxyfenyl, 3,β-dimethoxyfenyl, thienyl, fenyl, mono- nebo disubstituovaný trifluormethylovou skupinou nebo ethoxyskupinou,nebo fenyl, substituovaný methoxyskupinou a atomem fluoru, a soli těchto slouč diska, n, přijatelné z farmacsu ckého hlezvlášze sloučenina vzorce
    23CO
    CCS.
    35 2 . způsob výroby 3,4-dihydroisochinolinových der vátu obecného vzorce I podle nároku i , vyznaču jící se tím, že se
    a) cvklizuje diamid kyseliny fanylmalonové obecněno vzorce ZZZ kde X má význam, uvedený v obecném vzorci Z^ za prítomncsci kondenzačního činidla, nebe
    b) karboxylové. kyselina obecného vzorce Z nebe halogenid této kyseliny, kde Y znamená skupinu OH nebo atom halogenu s aminem obecného vzorce VI
    XH (VI), kde X má význam, uvedený v obecném vzorci I , v přítomnosti kondenzačního činidla, načež se takto získaná sloučenina popřípadě převede na svou sul, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
  3. 3.. Farmaceutický prostředek s neuroprotektivním účinkem na centrální nervový systém-^. pro léčení chronických zánětlivých onemocnění a k zábraně srážení krve, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 3 , A-dihydrorío^^we/^ac/derivát o&eeneha v2.o>c.z podle nároku I.
  4. 4. Použití 3, a-dihydroLoí^z^cZ/^ekyoí derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků s neuroprotektivním účinkem.
CZ952846A 1990-12-22 1991-12-20 3,4-dihydroisoquinoline derivatives, their use, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ284695A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4041482A DE4041482A1 (de) 1990-12-22 1990-12-22 Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
PCT/EP1991/002470 WO1992011010A1 (de) 1990-12-22 1991-12-20 Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ282454B6 CZ282454B6 (cs) 1997-07-16
CZ284695A3 true CZ284695A3 (en) 1997-07-16

Family

ID=6421218

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952846A CZ284695A3 (en) 1990-12-22 1991-12-20 3,4-dihydroisoquinoline derivatives, their use, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ19931213A CZ289533B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně
CZ19961523A CZ289685B6 (cs) 1990-12-22 1996-05-27 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931213A CZ289533B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně
CZ19961523A CZ289685B6 (cs) 1990-12-22 1996-05-27 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5665729A (cs)
EP (2) EP0781556A1 (cs)
JP (1) JP3283877B2 (cs)
KR (1) KR100227953B1 (cs)
AT (1) ATE177948T1 (cs)
AU (1) AU666107B2 (cs)
BR (1) BR1100520A (cs)
CA (1) CA2098917A1 (cs)
CZ (3) CZ284695A3 (cs)
DE (3) DE4041482A1 (cs)
DK (1) DK0563128T3 (cs)
ES (1) ES2129040T3 (cs)
FI (1) FI105026B (cs)
GR (1) GR3030341T3 (cs)
HK (1) HK1010683A1 (cs)
HR (1) HRP940721B1 (cs)
HU (1) HU217819B (cs)
ID (1) ID16001A (cs)
IE (3) IE914486A1 (cs)
IL (1) IL100450A (cs)
MX (1) MX9102765A (cs)
NO (1) NO179515C (cs)
NZ (1) NZ241140A (cs)
PL (1) PL172262B1 (cs)
PT (1) PT99901B (cs)
RU (2) RU2115647C1 (cs)
SG (1) SG43064A1 (cs)
SI (1) SI9111975B (cs)
SK (1) SK281017B6 (cs)
TW (1) TW283145B (cs)
WO (1) WO1992011010A1 (cs)
YU (1) YU48063B (cs)
ZA (1) ZA9110116B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994000435A1 (de) * 1992-06-22 1994-01-06 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
CA2178088A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 Walter Losel Anellated dihydropyridines and their use in the production of pharmaceutical preparations
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
GB2341318A (en) * 1998-09-14 2000-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma A Dihydroisoquinoline (LOE 908) and Traumatic Brain Injury.
JP4373792B2 (ja) * 2002-02-11 2009-11-25 ゴールド−ティー テック インコーポレイテッド 血栓形成を予防する方法
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
MX2009009384A (es) * 2007-03-15 2009-09-14 Hoffmann La Roche Malonamidas como antagonistas de orexina.
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2420237A1 (en) 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways
KR101645930B1 (ko) 2014-12-16 2016-08-05 (주) 우수 타월 거치대

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Also Published As

Publication number Publication date
FI932709A (fi) 1993-06-14
RU2115647C1 (ru) 1998-07-20
WO1992011010A1 (de) 1992-07-09
NO932279L (no) 1993-06-21
EP0781556A1 (de) 1997-07-02
NO932279D0 (no) 1993-06-21
US5665729A (en) 1997-09-09
AU9080291A (en) 1992-07-22
CZ282454B6 (cs) 1997-07-16
SK61793A3 (en) 1994-01-12
HK1010683A1 (en) 1999-06-25
YU48063B (sh) 1996-10-18
YU197591A (sh) 1994-06-24
HUT74639A (en) 1997-01-28
GR3030341T3 (en) 1999-09-30
DE59109115D1 (de) 1999-04-29
JP3283877B2 (ja) 2002-05-20
ES2129040T3 (es) 1999-06-01
PL172262B1 (pl) 1997-08-29
NO179515C (no) 1996-10-23
PT99901B (pt) 1999-06-30
ATE177948T1 (de) 1999-04-15
BR1100520A (pt) 2000-06-06
HRP940721A2 (en) 1996-12-31
IL100450A0 (en) 1992-09-06
CZ289533B6 (cs) 2002-02-13
IE990430A1 (en) 2000-11-15
FI932709A0 (fi) 1993-06-14
CZ289685B6 (cs) 2002-03-13
KR100227953B1 (ko) 1999-11-01
ZA9110116B (en) 1992-08-26
CZ121393A3 (en) 1994-02-16
SI9111975B (en) 2001-06-30
IL100450A (en) 1997-01-10
PT99901A (pt) 1992-12-31
MX9102765A (es) 1994-03-31
IE914486A1 (en) 1992-07-01
IE20001043A1 (en) 2001-05-30
FI105026B (fi) 2000-05-31
SG43064A1 (en) 1997-10-17
EP0563128A1 (de) 1993-10-06
HU9301820D0 (en) 1993-09-28
JPH06504277A (ja) 1994-05-19
DE4041482A1 (de) 1992-06-25
NZ241140A (en) 1997-06-24
HRP940721B1 (en) 2000-02-29
DE9017900U1 (cs) 1993-01-28
ID16001A (id) 1997-08-21
SK281017B6 (sk) 2000-10-09
US5686462A (en) 1997-11-11
SI9111975A (en) 1997-06-30
KR930702973A (ko) 1993-11-29
AU666107B2 (en) 1996-02-01
TW283145B (cs) 1996-08-11
RU2149000C1 (ru) 2000-05-20
US6034094A (en) 2000-03-07
CA2098917A1 (en) 1992-06-23
DK0563128T3 (da) 1999-10-11
NO179515B (no) 1996-07-15
HU217819B (hu) 2000-04-28
EP0563128B1 (de) 1999-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0528922B1 (de) Neue sulfonylverbindungen
BG63695B1 (bg) Бензонафтиридини като бронхиални лечебни средства
CZ284695A3 (en) 3,4-dihydroisoquinoline derivatives, their use, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP0569795A1 (de) Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
US6465483B1 (en) Annelated dihydropyridines and the use thereof for preparing pharmaceutical preparations
EP0569794A1 (de) Biphenylmethyl-substituierte Pyridone mit einer Angiotensin II-antagonistische Wirkung
FI82054B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara furo/3,2-c/pyridiner.
AU691468B2 (en) Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
JP3468520B2 (ja) ９−アミノ−ピリダジノ〔４′，５′：３，４〕ピローロ〔２，１−ａ〕イソキノリンと該化合物の医薬製剤製造への使用
EP0441598B1 (en) Spiroisoindole compounds
CZ296878B6 (cs) 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo s jejich obsahem
RU2138499C1 (ru) Производные пиридазино [4&#39;,5&#39;:3,4]пирроло[2,1-а]изохинолина и их физиологически переносимые соли с кислотами и комплексообразователями
DE4343684A1 (de) Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
WO1998018764A1 (de) Dihydrobenzoanthracenone, -pyrimidinone oder dihydronaphthochinolinone
DE4343641A1 (de) Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
JPH1029985A (ja) 新規ニトロキノキサリンジオン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031220