RU2814434C1 - Фармацевтическая композиция, включающая трициклическое серусодержащее производное 1,2-дигидрохинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ ее применения - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая трициклическое серусодержащее производное 1,2-дигидрохинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ ее применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814434C1 RU2814434C1 RU2021133458A RU2021133458A RU2814434C1 RU 2814434 C1 RU2814434 C1 RU 2814434C1 RU 2021133458 A RU2021133458 A RU 2021133458A RU 2021133458 A RU2021133458 A RU 2021133458A RU 2814434 C1 RU2814434 C1 RU 2814434C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetyl
- phenylimino
- dithiolo
- quinoline
- dihydro
- Prior art date
Links
- 230000010076 replication Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical class C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 28
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 8
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 188
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 26
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- PQRZSLIQYKPCIJ-UHFFFAOYSA-N C1(SSC=2CNC=3C=CC=CC=3C=21)=S Chemical class C1(SSC=2CNC=3C=CC=CC=3C=21)=S PQRZSLIQYKPCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 14
- QAHMULIRAAEXKJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-5h-dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione Chemical compound C1=CC=C2C(C(SS3)=S)=C3C(C)(C)NC2=C1 QAHMULIRAAEXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 11
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 9
- FCDNXLCNJWQTFP-UHFFFAOYSA-N dithiol-3-ylidene(methyl)sulfanium Chemical compound C[S+]=C1C=CSS1 FCDNXLCNJWQTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 9
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 7
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 7
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 7
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 6
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 6
- FQQSYGBRPKTQGF-UHFFFAOYSA-N 4,4,8-trimethyl-5h-dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC(C)(C)C2=C1C(=S)SS2 FQQSYGBRPKTQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- PAOBXXMBVWFWMR-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxyacetyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCC(=O)Cl)=CC=C21 PAOBXXMBVWFWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical group NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-1h-quinoline Chemical class C1=CC=C2C(C)=CC(C)(C)NC2=C1 ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRRDXVRXIOZCAG-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-4,4-dimethyl-5h-dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione Chemical compound C12=CC(OCC)=CC=C2NC(C)(C)C2=C1C(=S)SS2 YRRDXVRXIOZCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 description 2
- MOWZLAZRWDAETA-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxy-4,4-dimethyl-1-sulfanylidenedithiolo[3,4-c]quinolin-5-yl)-2-piperidin-1-ylethanone Chemical compound CC1(C)C=2SSC(=S)C=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)CN1CCCCC1 MOWZLAZRWDAETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULHFFAFDSSHFDA-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N ULHFFAFDSSHFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorphenylisocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEZAHYDFZNTGKE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(N)=C1 WEZAHYDFZNTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHACHPYJGFLKEU-UHFFFAOYSA-N 4,4,7-trimethyl-5h-dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione Chemical compound CC1(C)NC2=CC(C)=CC=C2C2=C1SSC2=S MHACHPYJGFLKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPRFHWKLSQQYEM-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 PPRFHWKLSQQYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOHNJZUVEDOHOS-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenoxy)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1COC1=CC=C(Cl)C=C1 JOHNJZUVEDOHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSPOSYQMJSMI-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4,4-dimethyl-5h-dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C)(C)C2=C1C(=S)SS2 SPXSPOSYQMJSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- 108700003471 Coronavirus 3C Proteases Proteins 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000953880 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- RWIUQKWSQMMBQD-UHFFFAOYSA-N dithiol-3-imine Chemical class N=C1C=CSS1 RWIUQKWSQMMBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQYPBWTXROFEFP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4,4,8-trimethyl-5h-dithiolo[3,4-c]quinolin-1-ylidene)amino]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N=C1C(C=2C(=CC=C(C)C=2)NC2(C)C)=C2SS1 KQYPBWTXROFEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-thione Chemical compound SC1=NCCS1 WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEBDFQFERUHKG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,4-trimethylquinolin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(C)(C)N(C(=O)C)C2=C1 NTEBDFQFERUHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDKNUHYWORIBE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-oxo-2-(4,4,8-trimethyl-1-sulfanylidenedithiolo[3,4-c]quinolin-5-yl)ethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1(C)C=2SSC(=S)C=2C2=CC(C)=CC=C2N1C(=O)CN1CCC(C(N)=O)CC1 HKDKNUHYWORIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1N=C=O GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFNUQWYLXXSJM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-isocyanatobenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N=C=O ZVFNUQWYLXXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFZCDLEGMEKMI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-isocyanatobenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(N=C=O)=C1 DNFZCDLEGMEKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPYUSLQCQDLJR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-isocyanatobenzene Chemical compound CCC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FWPYUSLQCQDLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=O SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=O)=C1 NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAYPDACNNTVEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-2-ylsulfanyl)-1-(4,4,6,8-tetramethyl-1-sulfanylidenedithiolo[3,4-c]quinolin-5-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(SCC(=O)N3C4=C(C)C=C(C=C4C=4C(=S)SSC=4C3(C)C)C)=NC2=C1 OLAYPDACNNTVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRLRGISPRWKQF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-1-(4,4,7,8-tetramethyl-1-sulfanylidenedithiolo[3,4-c]quinolin-5-yl)ethanone Chemical compound CC1(C)C=2SSC(=S)C=2C=2C=C(C)C(C)=CC=2N1C(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 NWRLRGISPRWKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXJQNFTNSQTBT-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N=C=O)=CC=C21 XIXJQNFTNSQTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(3-phenylquinolin-2-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- OCGSUULFZGILFI-UHFFFAOYSA-N 4,4,6,8-tetramethyl-5h-dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione Chemical compound C12=CC(C)=CC(C)=C2NC(C)(C)C2=C1C(=S)SS2 OCGSUULFZGILFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRPGPLODOTTPX-UHFFFAOYSA-N 4,4,6-trimethyl-5h-dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione Chemical compound S1SC(=S)C2=C1C(C)(C)NC1=C2C=CC=C1C AQRPGPLODOTTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNGBIXIKURORZ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-8-trityl-5h-dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione Chemical compound C1=C2C(C(SS3)=S)=C3C(C)(C)NC2=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UKNGBIXIKURORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISKGMPXNIRIOQC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 ISKGMPXNIRIOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HZLBDSGLQQBHAE-UHFFFAOYSA-N CSC1SSC2=C1C(C=CC=C1)=C1NC2.I Chemical class CSC1SSC2=C1C(C=CC=C1)=C1NC2.I HZLBDSGLQQBHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100338269 Caenorhabditis elegans his-41 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 241001461743 Deltacoronavirus Species 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000582767 Homo sapiens Regucalcin Proteins 0.000 description 1
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030262 Regucalcin Human genes 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 108091005532 SARS-CoV-2 main proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000223261 Trichoderma viride Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- OEVMCIOTZGRYDA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-ethoxyphenyl)imino-4,4,8-trimethyldithiolo[3,4-c]quinolin-5-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N=C1C(C=2C(=CC=C(C)C=2)N(C(=O)C=2OC=CC=2)C2(C)C)=C2SS1 OEVMCIOTZGRYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEOOYBDVGRKEET-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=CC=2C3=C(C=NC1=2)SSC3=S Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=CC=2C3=C(C=NC1=2)SSC3=S FEOOYBDVGRKEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N camostat Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000772 camostat Drugs 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GVLAJDSTJGZOOO-UHFFFAOYSA-N dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thione Chemical class C1(SSC=2C=NC=3C=CC=CC=3C=21)=S GVLAJDSTJGZOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004836 empirical method Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- MOIAPLGSZSTTAA-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-8-ethoxy-4,4-dimethyl-1-(4-propan-2-ylphenyl)iminodithiolo[3,4-c]quinoline-5-carboxamide Chemical compound CC1(C)C=2SSC(=NC=3C=CC(=CC=3)C(C)C)C=2C2=CC(OCC)=CC=C2N1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MOIAPLGSZSTTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- XVTLRZDHWFYGOD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4,4,5,8-tetramethyldithiolo[3,4-c]quinolin-1-ylidene)amino]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound CC1(C)N(C)C2=CC=C(C)C=C2C2=C1SSC2=NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(C)=O)C=C1 XVTLRZDHWFYGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N nafamostat Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(N)=N)C2=C1 MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N para-isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGFQHAILCXWLNH-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2,2,4-trimethylquinolin-1-yl)methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)=CC(C)(C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 HGFQHAILCXWLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;toluene Chemical compound CC(C)O.CC1=CC=CC=C1 FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению фармацевтической композиции для подавления репликации бета-коронавируса, включающей терапевтически эффективное количество трициклического серусодержащего производного 1,2-дигидрохинолина общей формулы I и фармацевтически приемлемые добавки. В общей формуле I R1 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, этил-, метокси-, этоксигруппы; R2 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, этил-, метокси-, этоксигруппы; R3 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, этил-, метокси-, этоксигруппы; R4 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, бензил-, 3-фенилакрилоил-, 3-(4-метоксифенил)акрилоил-, 3-фенилпропаноил-, фенилэтила, 2-(4-фторфенокси)ацетил-, 4-хлорфеноксиацетил-, 2-(2,4-дихлорфенокси)ацетил-, 4-нитробензоил-, 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноил-) группы; 3,4-дихлорфенилкарбамоил-, фуран-2-карбонил-, этилкарбамоил-, 2-нафтилилоксиацетил-, 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетил-, 2-(1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил)ацетил-, 2-морфолиноацетил-, пиперидин-1-илацетил-, 2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)ацетил-, 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)ацетил-,2-феноксиацетил-,2-1,3-диоксо-1H-бензо[de]изохинолин-2(3H)-ил)ацетил-, 2-бензо[d]оксазол-2-илтио)ацетил-, 2-(бензо[d]тиазол-2-илокси)ацетил-, бензоксазол-2-илмеркаптоацетил-, фураноил-, 2-нафлинилиоксиметилкарбонил, 3,4-дихлорфенилкарбамоил; Х представляет собой заместитель, выбранный из 4-(4-хлорбензилокси)фенилимино-, 4-изопропилфенилимино-, 4-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)фенилимино-, 4-(N-бензоилсульфамоил)фенилимино-, 4-этоксифенилимино-, 4-этоксикарбонилфенилимино-, фенилимино-, 4-хлорфенилимино-, 3-хлорфенилимино-, 4-сульфамоилфенилимино-, 4-(N-ацетилсульфамоил)фенилимино-, 4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенилимино-, 2-никотиноилгидразоно-, 4-((4-хлорбензил)окси)фенилимино-, 2-метоксифенилимино-, 4-(N-(пиримидин-2-ил)сульфамоил)фенилимино-, 4-(N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил)фенилимино-. Использование изобретения позволяет эффективно подавлять репликацию бета-коронавирусов, таких как SARS-CoV-2, при низкой токсичности, и может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 20 пр.
Description
Область техники
Группа изобретений относится к области фармакологии и медицины, а именно к фармацевтической композиции, включающей известное соединение - производное 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тиона формулы (I) для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами, включая SARS-CoV-2.
Уровень техники
Вспышка COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, по всему миру и связанные с ней последствия, являются угрозой для общественного здравоохранения и экономики многих стран. Отсутствие специальной терапии против нового вируса требует поиска лекарственных средств, противодействующих инфекции.
Коронавирусы (Coronaviridae) - это большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать человека и некоторых животных. Современная классификация включает четыре группы - альфа-, бета-, гамма- и дельта-коронавирусы [Helena Jane Maier, Erica Bickerton, Paul Britton / Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis // Coronaviruses. – 2015; 1282; 1-23]. Род Betacoronavirus считается наиболее опасным для человека. У людей коронавирусы могут вызывать целый ряд заболеваний - от легких форм острой респираторной инфекции до тяжелого острого респираторного синдрома. В частности, три коронавируса из известных β-коронавирусов - SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2 (источник пандемии COVID-19), вызывают более тяжелые симптомы и приводят к более высокому уровню смертности. При этом отсутствуют специфические высокоэффективные терапевтические средства, проявляющие высокую биологическую активность в ингибировании репродукции бета-коронавируса.
Во всем мире ведется интенсивный поиск терапевтических средств для профилактики и лечения COVID-19. В этой связи Всемирная организация здравоохранения и национальные министерства здравоохранения выпускают постоянно обновляющиеся методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению коронавирусной инфекции с использованием существующих терапевтических средств, ранее предназначенных для других вирусных инфекций (грипп, СПИД, Эбола и др.).
Наиболее широкое распространение при лечении COVID-19 на сегодняшний день получил препарат Фавипиравир (ФВП) [https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf], где в качестве действующего вещества использован 6-фторо-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид, а также Ремдесивир (РМД) [https://nypost.com/2020/05/01/fda-approves-remdesivir-as-emergeney-coronavirus-treatment/], и Апротинин (АПР) [A. Azimi.TMPRSS2 inhibitors, Bromhexine, Aprotinin, Camostat and Nafamostat as potential treatments for COVID-19, 10.31226/osf.io/a3rvm].
Известно применение даларгина (диацетата гексапептида) для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 [RU2728939, 2020], который входит в состав коммерчески доступных средств, используемых ранее для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита и панкреонекроза. Препарат может быть использован в форме ингаляций или инъекций, при этом лекарственное средство содержит даларгин в количестве от 0,1 до 50 мг в одной дозе.
Известно применение статинов, используемых для снижения и контроля уровня холестерина, снижения смертности, вероятности развития и тяжести сердечно-сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда и инсульт, в терапии коронавирусной инфекции [Патент CN 111603465, 2020; CN 111632053, 2020; CN 111588720, 2020; CN 111617065, 2020; CN 111588719, 2020]. Лекарственное средство находится в форме геля, мягкой капсулы, перорального препарата, инъекции, лиофилизированного порошка для инъекций или раствора для инфузии.
Однако известные до сих пор соединения и средства, предлагаемые для лечения COVID-19, имеют несколько недостатков, которые препятствуют их широкому применению. Так, Фавипиравир показал в экспериментах на культурах клеток Vero E6 почти полную неспособность подавлять репликацию коронавируса SARS-CoV-2, так как его эффективная концентрация 50% подавления репликации этого коронавируса равна всего лишь EC50 = 61.88 μM, а индекс селективности (отношение цитотоксичности к EC50) весьма невысок SI > 6.46 [M. Wang, R. Cao, L. Zhang, X. Yang, J. Liu, M. Xu, Z. Shi, Z. Hu, W. Zhong, G. Xiao / Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro // Cell Res. – 2020; 30; 269–271. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0]; кроме того, фавипиравир показал низкую эффективность лечения в клинических испытаниях, и для него нет пока надежных доказательств отсутствия побочных эффектов [Annoor Awadasseid, Yanling Wu, Yoshimasa Tanaka, Wen Zhang / Effective drugs used to combat SARS-CoV-2 infection and the current status of vaccines // Biomedicine & Pharmacotherapy. – 2021; 137; 111330; https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111330]. Ремдесивир для повышения терапевтической эффективности необходимо вводить в виде внутривенных инфузий в диапазоне ежедневной дозы 100 - 200 мг в течение не менее 6 суток, что приводит к повышению аспартатаминотрансферазы и аланинтрансаминазы. Повышение уровня ферментов печени может быть признаком воспаления или повреждения клеток печени, низкий уровень альбумина, низкий уровень калия, низкое количество эритроцитов, низкое количество тромбоцитов, способствующих свертыванию, и пожелтение кожи. То есть Ремдесевир обладает достаточно высокой цитотоксичностью, недостаточно эффективно подавляет репликацию коронавируса SARS-CoV-2, обладает низким индексом селективности.
Известен ряд публикаций, в которых представлены данные о SARS-CoV, касающиеся пространственной атомистической модели его основной протеазы [Anand, K., Ziebuhr, J., Wadhwani, P. et al. / Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: basis for design of anti–SARS drugs // Science (New York, N.Y.). – 2003; 300 (5626); 1763–1767], экспериментальной кристаллической структуры [Yang, H., Yang, M., Ding, Y. et al. / The crystal structures of severe acute respiratory syndrome virus main protease and its complex with an inhibitor // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. – 2003; 100 (23); 13190–13195], и ключевой роли Mpro в репликации SARS-CoV и MERS – CoV [Anand, K., Yang, H., Bartlam, M. et al. / Coronavirus main proteinase: target for antiviral drug therapy BT – Coronaviruses with Special Emphasis on First Insights Concerning SARS, Birkhäuser Basel. – 2005. pp. 173–199]. В 2003–2015 гг. были найдены обратимые и необратимые ингибиторы основной протеазы SARS-CoV [Pillaiyar, T., Manickam, M., Namasivayam, V. et al. / An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS–CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy // Journal of Medicinal Chemistry. – 2016; 59 (14); 6595–6628], однако большинство из них были слабыми ингибиторами, и ни один из них не прошел клинических испытаний. Основная протеаза и несколько других белков SARS-CoV-2 были идентифицированы в качестве терапевтической мишени для препаратов против COVID – 19. Высококачественные 3D-структуры SARS-CoV-2 Mpro в форме апо с различными ингибиторами депонированы в Protein Data Bank [Berman, H.M., Westbrook, J., Feng, Z. et al. / The Protein Data Bank // Nucleic Acids Research. – 2000; 28 (1); 235–242]. Выявлено, что SARS-CoV-2 Mpro имеет каталитическую диаду цистеин-гистидин: Cys145 и His41. Данные сведения были использованы при поиске соединений среди известных, в качестве основных ингибиторов протеазы SARS, которые можно было бы отнести к группе соединений-кандидатов, обладающих потенциальной противовирусной биологической активностью в отношении бета-коронавирусов для дальнейшей экспериментальной проверки.
Недостатком всех вышеперечисленных соединений является их низкая эффективность связывания с указанной мишенью, быстрое снижение концентрации с периодом полувыведения около 1 часа и, как следствие, необходимость использования доставляемых препаратов в более высоких концентрациях, что может вызывать нежелательные реакции у пациентов, перечисленные ранее.
Заявляемое изобретение основано на использовании известного соединения - производного 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тиона, для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами, в т.ч. SARS-CoV-2, которое продемонстрировало ингибирование репликации бета-коронавирусов, и может быть рекомендовано для использования в терапии COVID – 19.
Из уровня техники известны соединения, представляющие собой производные 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тиона, и способы их получения, основанные на участии различных реакционных центров, имеющихся в молекуле 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тиона, описанные ниже.
Впервые синтез производных 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов был предложен при помощи нагревания 1-R-6-R’-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов с 3-5 кратным избытком серы в N,N-диметилформамиде с образованием соответствующих 5-R-8-R’-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов с выходом 15-50% [Brown, J. P. // J. Chem. Soc. C. – 1968; 1074. Патент FR1429915 (A), 1966]. Главным недостатком данного способа является достаточно низкий выход целевых продуктов. Далее было установлено, что увеличение выхода продуктов реакции до 45-55%, можно добиться заменой дигидрохинолинов, указанных ранее, на аналогичные 2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагирохинолины и проведением взаимодействия с серой при нагревании в трихлорбензоле [Shikhaliev Kh. S., Kasaikina O.T., Shmyreva Zh. V. // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR Division of Chemical Science. – 1989; 38 (1.2); 176 - 178].
Получение производных 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов было предложено реализовывать двухстадийно через образование йодида S-метилпроизводного с последующим взаимодействием с п-фенетидином при кипячении в этаноле около 6 часов [Brown, J. P. // J. Chem. Soc. C. – 1968; 1074-1075]. Далее данная реакция была распространена на ряд первичных аминов: анилин, этиламин, циклогексиламин [Патент GB1174830 (A), 1969]. В результате указанного взаимодействия были получены 1,2-дитиол-3-имины. Основной недостаток указанных способов заключается в использовании очень ограниченного числа аминов для синтеза производных 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов. В работе [Medvedeva S.M., Zubkov F.I., Yankina K.Yu., Grudinin D.G. / Reaction of substituted 1-methylthio-4,5-dihydro[1,2]dithiolo[3,4-c]-quinolin iodides with arylamines. Synthesis of novel 1,2-dithiolo[3,4-c]-quinolin-1-ylidene(aryl)amines and 10-(arylimino)-7,10-dihydro[1,2]dithiolo[3,4-c]-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-4,5-diones // Arkivoc. – 2017; III; 269-278] представлены возможности синтеза (8-R-7-R’-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-илиден)(4(2)-R”-фенил)аминов с выходом 69-81% в результате взаимодействия с различными ариламинами при кипячении в смеси изопропилового спирта и пиридина в течение 2-3 часов.
При N-ацилировании 4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тионов ангидридами или хлорангидридами акриловой, бензойной и уксусной кислот при кипячении в абсолютированном толуоле в течение 6 часов происходит образование 5-R-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло-[3,4-c]хинолин-1-тионов. Проведение N-ацилирования в ранее указанных условиях возможно и при использовании в качестве ацилирующего агента 4-хлор-3-нитробензоилхлорида или никотиноилхлорида [Шихалиев, Х.С., Шмырева Ж.В., Залукаев Л.П. / Ацилирование 4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тиона // Журн. орган. химии. – 1988; 24 (1); 232-233]. В данной работе показано, что аналогичные структуры можно получать не только за счет модификации 4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тиона, а на этапе формирования гетероциклической матрицы за счет реакции замещенных хинолинов, например, 1-(2,2,4-триметилхинолин-1(2Н)-ил)этан-1-она или 1-бензоил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина при кипячении с серой в среде N,N-диметилформамида в течение 11 часов. Главный недостаток данного способа – использование ограниченного числа ацилирующих агентов и высокая температура проведения процесса. N-Ацилирование 8-R-4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тиона можно осуществить хлорацетилхлоридом в среде толуола с выходом продукта 65% [Х.С.Шихалиев, С.М. Медведева, В.В. Пигарев, А.С. Соловьев, Г.В. Шаталов / Новые гетероциклические соединения на основе 8-R-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тионов // Журн. общ. химии. – 2000; 70 (3); 484-486]. Для полученного 8-R-N-хлорацетил-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4-c]-хинолин-1-тиона указана возможность проведения последующей реакции замещения при взаимодействии с гетероциклическими меркаптанами, в том числе 1,3-бензоксазол-2-тиолом, 1,3-бензотиазол-2-тиолом, 4,5-дигидротиазол-2-тиолом, 2-меркапто-4-фенилтиазол-5(4Н)-тионом в присутствии карбоната калия в среде 1,4-диоксана при 40-50°С [Шихалиев Х.С., Пигарев В.В., Соловьев А.С., Шаталов Г.В. / Синтез N-(2-гетарилацетил)-8-R-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. – 2000; 43 (2); 93-94]. К недостаткам данного способа можно отнести ограниченный ряд получаемых производных.
В качестве еще одного реакционного центра в 4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тионах выступает бензольное кольцо, где можно реализовать реакцию нитрования смесью азотной (ρ= 1.4 г/см3) и уксусной кислот, что приводит к образованию 4,4-диметил-8-нитро-4,5-дигидро-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионов [Kasaikina O.T., Golovina N.A., Shikhaliev Kh.S., Smyreva Zh.V. / Kinetic description of the oxidation of hydrocarbons inhibited by sulfur-containing hydrogenated quinolines // Russian Chemical Bulletin. – 1994; 43 (5); 755-759. О.Т. Касаикина, Н.А. Головина, Ж.В. Шмырева, Х.С. Шихалиев / Феноменология ингибирования окисления углеводородов серосодержащими гидрированными хинолинами // Изв. АН СССР. Сер. хим. – 1994; 5; 814-818]. Там же указана возможность осуществления алкилирования по бензольному кольцу 4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тиона трифенилметанолом с образованием 4,4-диметил-8-тритил-4,5-дигидро-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона. Главный недостаток данного способа – использование ограниченного числа ацилирующих и алкилирующих агентов и проведение процесса при высоких температурах в течение длительного времени. Нитрование в бензольное кольцо можно реализовать взаимодействием с ацетилнитратом в хлороформе с образованием 6-нитро-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона. [Шихалиев Х.С., Пигарев В.В., Шмырева Ж.В., Медведева С.М., Ермолова Г.И. / Нитрование 4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тиона и его производных // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. – 1998; 41; 48-51].
Показано, что 8-алкил-4,4-диметил-4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионы, N-ацил-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионы, N-гетарил(тио)ацетил-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионы обладают антимикробной и антигрибковой активностью. Среди протестированных бактерий наиболее чувствительными оказались En.cloacae, за которыми следовали S. aureus, а наиболее устойчивыми оказались L.monocytogenes. Среди грибов наиболее чувствительным оказался T. viride, а наиболее устойчивым - Penicillium v.c. [Kartsev V., Shikhaliev Kh. S., Geronikaki A., Medvedeva S. M., Ledenyova I. V., Krysin M. Yu., Petrou A., Ciric A., Glamoclija J., Sokovic M. / Appendix A. dithioloquinolinethiones as new potential multitargeted antibacterial and antifungal agents: Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2019; 175; 201-214].
Известны различные способы получения производных 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов, основанные на замещении экзо-атома серы или N-ацилировании. Одним из способов получения искомых соединений является синтез N-ацильных производных 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов на основе взаимодействия дитиолохинолинтионов с карбонилхлоридами, включая хлорацетилхлорид, в толуоле с возможностью последующего взаимодействия с сукцинимидом или некоторыми другими гетероциклическими меркаптанами с образованием производных 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов [Kartsev V., Shikhaliev Kh. S., Geronikaki A., Medvedeva S. M., Ledenyova I. V., Krysin M. Yu., Petrou A., Ciric A., Glamoclija J., Sokovic M. / Appendix A. Dithioloquinolinethiones as new potential multitargeted antibacterial and antifungal agents: Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2019; 175; 201-214]. К недостаткам данного способа можно отнести использование абсолютированного толуола и диоксана в качестве среды для проведения указанных взаимодействий. Замена растворителя и добавление каталитических количеств йодида калия позволяет сократить время проведения реакции и увеличить выходы целевых продуктов, как это было достигнуто в данном изобретении.
Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения, основанный на взаимодействии соли 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов (метилтиодитиолия) с первичными аминами, такими как анилин, этиламин, циклогексиламин, п-фенетидин при кипячении в этаноле около 6 часов с образованием 1,2-дитиол-3-иминов [Патент GB1174830 (A), 1969]. По предлагаемому изобретению время проведения этой стадии процесса сокращается до 2-3 ч при использовании бутанола в качестве растворителя и проведения реакции в присутствии триэтиламина. Более широкий спектр производных получают за счет дальнейшей модификации солей 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов (метилтиодитиолия).
Технической проблемой, решаемой заявляемым изобретением, является поиск соединений для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусом, включая SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию COVID-19, характеризующихся высокой эффективностью за счет подавления репликации коронавируса, и обладающих низкой токсичностью.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом заявляемой группы изобретений является получение фармацевтической композиции, включающей производное 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тиона для подавления репликации бета-коронавирусов, включая SARS-CoV-2, характеризующейся высокой эффективностью подавления репликации коронавируса в культуре клеток Vero E6 при низких значениях эффективной концентрации EC50 (концентрация соединения, которая ингибирует репликацию вируса на 50% и более по сравнению с контролем) низкой цитотоксичностью и высоким значением индекса селективности SI > 400. Данное соединение обладает низкой токсичностью, о чем свидетельствует отсутствие активности на клеточной линии здоровых клеток легочного эпителия человека, подтвержденное примерами.
Технический результат достигается фармацевтической композицией для подавления репликации бета-коронавируса, включая SARS-CoV-2, включающей терапевтически эффективное количество трициклического серусодержащего производного 1,2-дигидрохинолина общей формулы I и фармацевтически приемлемые добавки:
где R1, R2, R3 представляют собой заместитель, выбранный из водорода; алкила (С1-С10) неразветвленного или разветвленного строения; алкоксигруппы (С1-С10) неразветвленного или разветвленного строения; арила без заместителей или замещенного по положениям 2,3,4,5,6; гидроксила; аминогруппы; алкиламиногруппы С1-С10 неразветвленного или разветвленного строения; нитрогруппы; карбоксильной группы; алкилкарбоксильной группы С1-С10, неразветвленного или разветвленного строения; незамещенной или замещенной по 2,3,4,5,6 положениям арилкарбоксильной группы; гетарилкарбоксильной группы, где гетарил представляет собой азот- и/или серу и/или кислородсодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл,
R4 - заместитель, выбранный из водорода, С1-С10 алкила неразветвленного или разветвленного строения; незамещенного или замещенного по положениям 2,3,4,5,6 арил-CH2-;
или R4 – заместитель COR5, где R5 представляет собой С1-С10 алкил неразветвленного, разветвленного или циклического строения без заместителей, или содержащий заместители; замещенный по положениям 2,3,4,5,6 или незамещенный арила; азот- и/или серу и/или кислородсодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл; замещенный по положениям 2,3,4,5,6 или незамещенный ариламин;
или R4 – заместитель СOCH2R6, где R6 представляет собой замещенную по положениям 2,3,4,5,6 или незамещенную арилоксигруппу; алкиламиногруппу С1-С10 неразветвленного, разветвленного или циклического строения; замещенную по положениям 2,3,4,5,6 или незамещенную ариламиногруппу; гетариламиногруппу, где гетарил представляет собой азот- и/или серу и/или кислородсодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл;
или R4 – заместитель COCH2SR7, где R7 представляет собой представляет собой С1-С10 алкил неразветвленного, разветвленного или циклического строения без заместителей, или содержащий заместители; арил без заместителей или замещенный по положениям 2,3,4,5,6; азот- и/или серу и/или кислородсодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл;
Х представляет собой заместитель, выбранный из серы, незамещенного или замещенного по положениям 2,3,4,5,6 арилимина.
Предпочтительно когда R1 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, этил-, метокси-, этоксигруппы; R2 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, этил-, метокси-, этоксигруппы; R3 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, этил-, метокси-, этокси-группы; R4 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, бензил-, 3-фенилакрилоил-, 3-(4-метоксифенил)акрилоил-, 3-фенилпропаноил-, фенилэтила, 2-(4-фторфенокси)ацетил-, 4-хлорфеноксиацетил-, 2-(2,4-дихлорфенокси)ацетил-, 4-нитробензоил-, 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноил-) группы; 3,4-дихлорфенилкарбамоил-, фуран-2-карбонил-, этилкарбамоил-, 2-нафтилилоксиацетил-, 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетил-, 2-(1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил)ацетил-, 2-морфолиноацетил-, пиперидин-1-илацетил-, 2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)ацетил-, 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)ацетил-,2-феноксиацетил-,2-1,3-диоксо-1H-бензо[de]изохинолин-2(3H)-ил)ацетил-, 2-бензо[d]оксазол-2-илтио)ацетил-, 2-(бензо[d]тиазол-2-илокси)ацетил-, бензоксазол-2-илмеркаптоацетил-, фураноил-, 2-нафлинилиоксиметилкарбонил, 3,4-дихлорфенилкарбамоил;
Х представляет собой заместитель, выбранный из 4-(4-хлорбензилокси)фенилимино-, 4-изопропилфенилимино-, 4-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)фенилимино-, 4-(N-бензоилсульфамоил)фенилимино-, 4-этоксифенилимино-, 4-этоксикарбонилфенилимино-, фенилимино-, 4-хлорфенилимино-, 3-хлорфенилимино-, 4-сульфамоилфенилимино-, 4-(N-ацетилсульфамоил)фенилимино-, 4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенилимино-, 2-никотиноилгидразоно-, 4-((4-хлорбензил)окси)фенилимино-, 2-метоксифенилимино-, 4-(N-(пиримидин-2-ил)сульфамоил)фенилимино-, 4-(N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил)фенилимино-.
При этом фармацевтическая композиция может быть представлена в виде единичной дозированной формы или в виде двух или более отдельных готовых фармацевтических форм для последовательного или одновременного введения.
Соединение формулы I может быть использовано, как в чистом виде, так и в качестве активнодействующего компонента новых лекарственных форм против коронавирусов.
Фармацевтическая композиция, включающая трициклическое серусодержащее производное 1,2-дигидрохинолина общей формулы I применяется для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами, включая SARS-CoV-2, а также для использования в комплексной терапии заболеваний, вызванных бета-коронавирусами.
Соединения общей формулы I могут быть получены способом, заключающимся в модификации трициклического серусодержащего производного 1,2-дигидрохинолина предварительным алкилированием йодистым метилом с последующим замещением серы под действием ариламинов и/или алкилированием или ацилированием по атому азота. При этом синтез соединений I при X=S осуществляют реакцией N-ацилирования хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот исходных 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов. В качестве хлорангидрида используют фуран-2-карбонилхлорид, 2-(нафтален-2-илокси)ацетилхлорид, 3-фенилпропаноилхлорид, 2-(4-хлорфенокси)ацетилхлорид, а реакцию N-ацилирования хлорангидридами карбоновых кислот проводят в смеси толуола и пиридина с последующим удалением соли пиридиния и выделением продукта реакции кристаллизацией из фильтрата. Для приготовления смеси толуола и пиридина используют абсолютированные толуол и пиридин, взятые в объемном соотношении на 10 частей абсолютированного толуола берут от 0,8 до 1,2 частей пиридина. Реакцию N-ацилирования ангидридами карбоновых кислот проводят в абсолютированном диоксане с последующим выделением продукта реакции и перекристаллизацией его из толуола, при этом при использовании в реакции N-ацилирования ангидрида 2-хлоруксусной кислоты проводят дальнейшее алкилирование меркаптанов в результате их взаимодействия с полученным хлорацетамидом 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона в абсолютированном ацетонитриле с добавлением от 1,8 до 2,2 эквимоль карбоната калия, и каталитических количеств йодида калия с последующим выделением продукта реакции и перекристаллизацией его из толуола. При использовании в реакции N-ацилирования ангидрида 2-хлоруксусной кислоты, проводят алкилирование гетероциклических аминов в результате их взаимодействия с полученным хлорацетамидом 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона в абсолютированном ацетонитриле с добавлением каталитических количеств йодида калия с последующим выделением продукта реакции и перекристаллизацией его из толуола.
Получение соединения формулы I при R4=H осуществляют путем синтеза иминов 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов через образование соли метилтиодитиолия за счет взаимодействия 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона с йодистым метилом с последующим замещением серы в результате реакции с первичными аминами в присутствии избытка триэтиламина (1,8 – 2,2 эквимоль), преимущественно 2 эквимоль, при кипячении в абсолютированном бутаноле с последующим выделением искомого продукта реакции и перекристаллизацией его из изопропилового спирта.
Соединение формулы I при X=S получают путем синтеза производных 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов через последовательное проведение замещения и N-ацилирование.
Способ получения соединения формулы (I), заключается во взаимодействии соли 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов (метилтиодитиолия) с первичными аминами в среде бутанола, в присутствии триэтиламина, позволяет сократить время проведения процесса до 2-3 ч. и значительно расширить спектр используемых аминов, а также в проведении дальнейшей модификации для получения новых производных с улучшенным биологическим действием.
Также технический результат достигается способом лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусом, включая SARS-CoV-2, заключающийся во введении заявляемой фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве, при этом частоту и длительность введения выбирают в зависимости от характера и степени выраженности заболевания.
Группа изобретений расширяет арсенал средств для лечения и профилактики заболеваний, вызванных коронавирусами.
Согласно данному изобретению производное 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тиона может быть использовано для подавления репликации бета- коронавируса, включая SARS-CoV-2, следовательно, для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены график эффективности ингибирования репликации коронавируса SARS-CoV-2 в культуре клеток Vero E6 и цитотоксичности для соединения 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон (Id) и препарата сравнения Ремдесивир. Значения EC50 составляют 0,51 μM и 3,76 μM для соединения 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон (Id) и препарата сравнения Ремдесивир, соответственно.
Осуществление изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных средств, средств доставки, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные формы введения.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании. Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения формулы (I), которое достаточно для того, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. При этом суточная доза у взрослых обычно составляет 1,0 ~ 500 мг, предпочтительно - 10 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единичная дозировка препарата должна содержать 10 ~ 500 мг соединения общей формулы I предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В предпочтительном варианте, терапевтически эффективное количество составляет от 0,01 до 1 мг/кг веса тела субъекта. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно – от одного до шести раз). При этом, дозировка средства, содержащего соединение общей формулы (I), у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активного ингредиента в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно).
EC 50 , или концентрация полумаксимального ингибирования - показатель эффективности лиганда при ингибирующем биохимическом или биологическом взаимодействии. EC 50 является количественным индикатором, который показывает, сколько нужно лиганда-ингибитора для ингибирования биологического процесса на 50%, в том числе подавления репликации вируса в культуре клеток.
IC 50 – концентрация полумаксимального ингибирования белка-мишени в экспериментах с флюорогенным субстратом в тестовой системе белок-субстрат-ингибитор.
ТC 50 или CC50 – концентрация препарата, при которой наблюдается 50% гибель исследуемой клеточной культуры.
SI – индекс селективности, отношение токсичности соединения и ингибирующей активности против бета-коронавируса (TC50 / IC50).
Каталитические количества катализатора – минимальное количество вещества, обеспечивающее проведение реакции с учетом различных технологических факторов проведения реакции, прежде всего зависимости температуры/продолжительности реакции (чем больше катализатора, тем быстрее идет реакция, чем выше температура – ускорение протекания реакции, катализатора можно брать меньше).
Биологическая активность соединения формулы (I), заключающаяся в ингибировании репродукции бета-коронавируса, была предварительно выявлена при помощи метода молекулярного моделирования. На основании докинга были выявлены производные 4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тионов с лучшими параметрами, которые в последующем нашли экспериментальные подтверждения их ингибирующей активности. Молекулярный докинг был реализован с использованием разработанной в МГУ имени М.В. Ломоносова программы SOL [Романов А.Н., Кондакова О.А., Григорьев Ф.В., Сулимов А.В., Лущекина С.В., Мартынов Я.Б., Сулимов В.Б. / Компьютерная разработка лекарств: программа докинга SOL // Вычислительные методы и программирование. – 2008; 9 (2); 64-84; Sulimov V.B., Ilin I.S., Kutov D.C., Sulimov A.V. / Development of docking programs for Lomonosov supercomputer // Journal of the Turkish Chemical Society Section A: Chemistry. – 2020; 7 (1); 259-276], определяющей энергию связывания белок-лиганд, и получившей международное признание среди аналогичных программных продуктов [Alexey V. Sulimov, Danil C. Kutov, Igor V. Oferkin, Ekaterina V. Katkova and Vladimir B. Sulimov / Application of the Docking Program SOL for CSAR Benchmark // J. Chem. Inf. Model. – 2013; 53; 1946-1956]. Выявленная группа соединений затем была дополнительно проверена с помощью квантово-химического полуэмпирического метода PM7 [Sulimov A.V., Kutov D.C., Taschilova A.S., Ilin I.S., Stolpovskaya N.V., Shikhaliev Kh. S., Sulimov V.B. / In search of non-covalent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease: Computer aided drug design using docking and quantum chemistry // Supercomputing Frontiers and Innovations. – 2020; 7 (3); 41-56] с континуальной моделью растворителя: дополнительная локальная оптимизация из найденного при докинге положения лиганда в белке и вычисление энтальпии связывания белок-лиганд. Для эксперимента были отобраны соединения, молекулы которых по данной мишени имели достаточно отрицательный скор докинга и достаточно отрицательную энтальпию связывания белок-лиганд. Именно среди этих соединений, отобранных на основании их высокой энергии связывания с главной протеазой коронавируса SARS-CoV-2, были обнаружены соединения эффективно подавляющие репликацию этого коронавируса в культуре клеток Vero E6. Очень близкий аналог соединения 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон (Id), а именно соединение 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7-триметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон (Ic), не только подавляет репликацию коронавируса SARS-CoV-2 в культуре клеток Vero E6 с эффективной концентрацией EC50 = 1.16 μM, имеет высокий индекс селективности SI > 86, но и ингибирует главную протеазу коронавируса SARS-CoV-2 с эффективной ингибирующей концентрацией IC50 = 2.74 μM.
Отобранные соединения эффективно подавляют репликацию бета-коронавирусов в клеточных культурах.
Далее представлено более подробное описание примеров осуществления данного изобретения с достижением заявленного результата. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (NMR). Выход продукта приведен только для иллюстрации. 1H NMR спектры были зарегистрированы на спектрометре Agilent MR 400+ (на рабочих частотах 400 и 100 MHz, соответственно) при нормальных условиях в растворах DMSO-D6 если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.). Хроматографический анализ проводился на приборе Agilent Technologies 1260 infinity с масс-детектором Agilent 6230 TOF LC/MS (времяпролетный детектор масс высокого разрешения), метод ионизации – двойное электрораспыление (dual-ESI). Запись и регистрация сигналов проводилась в положительной полярности; небулайзер (N2) 20 psig, газ-осушитель (N2) 6 мл/мин, 325 °C; диапазон обнаружения масс составляет 50-2000 Дальтон. Напряжение на капилляре 4.0 кВ, фрагментаторе +191 В, скиммере +66 В, OctRF 750 В. Условия хроматографирования: колонка Poroshell 120 EC-C18 (4.6 × 50 мм; 2.7 мкм). Градиентное элюирование: ацетонитрил/вода (0,1 % муравьиной кислоты); скорость потока 0.4 мл/мин. Программное обеспечение для обработки результатов исследований – MassHunter Workstation / Data Acquisition V.06.00. Температуры плавления определены на аппарате Stuart SMP30.
Все процедуры, если не оговорено отдельно проводили при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 20-25°С.
Высушивание продуктов до постоянного веса проводили при температуре 35-45°С при атмосферном давлении или с использованием вакуум-сушильного шкафа при остаточном давлении 0,35±0,005 кг/см2 (35±5 кПа).
Для промывания осадков/фильтрата использовали дистиллированную воду, если не оговорено особо.
Целевые серусодержащие производные 1,2-дигидрохинолина I получены многостадийным синтезом, включающим получение исходных дигидрохинолинов с последующей их гетероциклизацией с молекулярной серой с образованием 4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-тионов и дальнейшим проведением реакций их структурной модификации по трем путям (А, В, С), представленным на схеме 1.
Схема 1
Синтез исходных 4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионов осуществляют в две стадии из соответствующих анилинов по известным методикам [Brown, J. P. J. Chem. Soc. C, 1968, 1074-1075; Reddelin С., Thurm A. // Ber., 1932, 65, 1511-1521; Шихалиев, Х.С., Шмырева Ж.В., Залукаев Л.П. / Ацилирование 4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло[5,4-c]хинолин-1-тиона // Журн. орган. химии. – 1988; 24 (1); 232-233; Шихалиев Х.С., Пигарев В.В., Соловьев А.С., Шаталов Г.В. / Синтез N-(2-гетарилацетил)-8-R-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов // Изв. вузов.Химия и хим. технология. – 2000; 43 (2); .93-94; Medvedeva S.M.; Leshcheva E.V.; Shikhaliev Kh.S. Solov'ev A.S. / Novel heterocyclic systems based on 8-R-4,5-dihydro-4,4-dimethyl[1,2]dithiolo[3,4-c]quinoline-1-thiones // Chem Heterocycl Compd. – 2006; 42; 534-539; Kartsev V., Shikhaliev Kh. S., Geronikaki A., Medvedeva S. M., Ledenyova I. V., Krysin M. Yu., Petrou A., Ciric A., Glamoclija J., Sokovic M. / Appendix A. dithioloquinolinethiones as new potential multitargeted antibacterial and antifungal agents: Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2019; 175; 201-214]. При выполнении данных стадий синтеза (получение 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов и 4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионов) могут быть использованы любые известные из уровня техники способы и средства.
Путь А : получение трициклического серусодержащего производного 1,2-дигидрохинолина на основе реакций N-ацилирования хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот с образованием конечных соединений I при X=S.
Стадия 1: готовят смесь 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона, содержащего заместители в бензольном кольце, в том числе алкильные группы (С1-С10) неразветвленного или разветвленного строения; алкоксигруппы (С1-С10) неразветвленного или разветвленного строения; арилы без заместителей или замещенного по положениям 2,3,4,5,6; гидроксильную группу; аминогруппу; алкиламиногруппу, где алкил С1-С10 неразветвленного или разветвленного строения; нитрогруппу; карбоксильную группу; алкилкарбоксильную группу, где алкил С1-С10 неразветвленного или разветвленного строения; арилкарбоксильную группу, где арил без заместителей или замещен по положениям 2,3,4,5,6; гетарилкарбоксильную группу, где гетарил азот- и/или серу и/или кислородсодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл и соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты, взятых из расчета, что на 0,01 моль 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона берут 0,012 – 0,013 моль галогенангидрида карбоновой кислоты, в смеси абсолютированных толуола и пиридина, взятых в объемном соотношении 10 : 1 в количестве 70-100 мл. Кипятят в течение 3-5 часов, отфильтровывают полученную соль хлорида пиридиния, фильтрат упаривают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола. Выход полученного продукта составляет 70-85%.
В качестве галогенангидрида карбоновой кислоты могут быть использованы хлорангидриды и бромангидриды алифатических кислот, содержащих углеводородные радикалы с разветвленной и неразветвленной цепью, а также циклические углеводородные радикалы, ненасыщенные углеводородные радикалы, в том числе хлорангидрид уксусной, трифторуксусной, пропановой, бутановой, изобутановой, пентановой, 2-метилбутановой, 3-метилбутановой, гексановой, пропеновой, бутеновой, коричной и т.д. кислот, хлорангидриды и бромангидриды ароматических карбоновых кислот, в том числе бензойной, 2- хлорбензойной, 3-хлорбензойной, 4-хлорбензойной, 2,4-дихлорбензойной, 2-бромбензойной, 3-бромбензойной, 4-бромбензойной, 4-йодбензойной, 2-йодбензойной, 3-йодбензойной, 2-фторбензойной, 3-фторбензойной, 4-фторбензойной, 2-метилбензойной, 3-метилбензойной, 4-метилбензойной, 2,4-диметилбензойной, 3,4-диметилбензойной, 2,5-диметилбензойной, 2-метоксибензойной, 3-метоксибензойной, 4-метоксибензойной, 4-нитробензойной, нафталин-2-карбоной, нафталин-3-карбоновой и т.д. кислот, хлорангидриды и бромангидриды гетероциклических карбоновых кислот, в том числе фуран-2-карбоновой, тиофен-2-карбоновой и т.д. кислот.
Или готовят смесь 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и соответствующего ангидрида карбоновой кислоты, в том числе ангидридов алифатических кислот, содержащих углеводородные радикалы с разветвленной и неразветвленной цепью, а также циклические углеводородные радикалы, включая ангидрид 2-хлоруксусной кислоты, взятых из расчета на 0,01 моль 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона берут 0,012 – 0,013 моль ангидрида карбоновой кислоты, кипятят в 70-100 мл абсолютированного диоксана в течение 3-6 часов, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из толуола. Выход полученного продукта составляет 60-85%.
В случае если в качестве ацилирующего агента выступает ангидрид 2-хлоруксусной кислоты, возможно проведение дальнейшей модификации (стадия 2): алкилирование различных меркаптанов и гетероциклических аминов полученным на первой стадии пути А хлорацетамидом 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона.
Стадия 2: Данная стадия заключается в алкилировании различных гетероциклических аминов или меркаптанов хлорацетамидом 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона, полученным на первой стадии.
В качестве меркаптанов может быть использован бензо[d]оксазол-2-илтиол, бензо[d]тиазол-2-илтиол, пиридин-2-илтиол, пиримидин-2-илтиол, имидазол-2-илтиол, 1,2,4-триазол-2-илтиол, 1,3,4-тиазол-2-илтиол и т.д.
В качестве гетероциклического амина могут быть использованы морфолин, пиперидин, пиперидин-4-карбоксамид, 4-метилпиперидин, пирролидин, 4-метилпиперазин, 3-метилпиперидин-, этил пиперидин-4-карбоксилат, 4-фенилпиперазин, 4-(2-хлорфенил)пиперазин, 4-(4-хлорфенил)пиперазин, 4-(4-метилфенил)пиперазин и т.д.
Готовят смесь хлорацетамида 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и соответствующего меркаптана, взятых из расчета, что на 0,01 моль хлорацетамида 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона берут не менее 0,01 моль меркаптана, полученную смесь растворяют в 70-100 мл абсолютированного ацетонитрила, добавляют не менее 0,02 моль карбоната калия и 0,001 – 0,0015 моль йодида калия, кипятят в течение 3-5 часов, охлаждают, отфильтровывают, выпавший осадок перекристаллизовывают из толуола. Выход полученного продукта составляет 70-80%.
Или готовят смесь хлорацетамида 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и соответствующего гетероциклического амина, взятых из расчета, что на 0,01 моль хлорацетамида 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона берут 0,022 – 0,023 моль гетероциклического амина, полученную смесь растворяют в 70-100 мл абсолютированного ацетонитрила, добавляют 0,001 – 0,0015 моль йодида калия, кипятят в течение 3-5 часов, охлаждают, отфильтровывают, выпавший осадок перекристаллизовывают из толуола. Выход полученного продукта составляет 50-70%.
Путь В: получение трициклического серусодержащего производного 1,2-дигидрохинолина в результате замещения серы при взаимодействии соли метилтиодитиолия с первичными аминами и образованием иминов 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона I при R4=H.
Готовят раствор 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона в ацетоне (0,01 моль в 50-100 мл), добавляют йодистый метил, взятый из расчета что на 0,01 моль 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона берут не менее 0,015 моль йодистого метила, кипятят в течение 3-5 часов, охлаждают, отфильтровывают соль метилтиодитиолия. Готовят смесь полученной соли метилтиодитиолия, соответствующего первичного амина и триэтиламина, взятых из расчета что на 0,01 моль соли метилтиодитиолия берут 0,011 – 0,012 моль первичного амина и не менее 0,02 моль триэтиламина, полученную смесь кипятят в абсолютированном бутаноле в течение 2-3 часов, охлаждают, растворитель отгоняют при пониженном давлении, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход продуктов реакции составляет 60-80%.
В качестве первичных аминов могут быть использованы анилин, 2-метилфениламин, 3-метилфениламин, 4-метилфениламин, 2,4-диметилфениламин, 3,4-диметилфениламин, 2-метоксифениламин, 3-метоксифениламин, 4-метоксифениламин, 2-этоксифениламин, 3-этоксифениламин, 4-этоксифениламин, 2-хлорфениламин, 3-хлорфениламин, 4-хлорфениламин, 2-бромфениламин, 3-бромфениламин, 4-бромфениламин, 2-нитрофениламин, 3-нитрофениламин, 4-нитрофениламин, 4-феноксиметилфениламин, 4-(4-хлорфеноксиметил)-фениламин, N-ацетил-4-аминобензолсульфамид, N-пиримидин-2-ил-4-аминобензолсульфамид и т.д.
Путь С (В+А): последовательное проведение замещения серы (1 стадия) и N-ацилирования или N-карбамоилирования (2 стадия) с образованием конечных соединений I.
Стадия 1: готовят раствор 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона в ацетоне (0,01 моль в 50-100 мл), добавляют йодистый метил, взятый из расчета что на 0,01 моль 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона берут не менее 0,015 моль йодистого метила, и кипятят полученную смесь в течение 3-5 часов, охлаждают, отфильтровывают соль метилтиодитиолия. Готовят смесь полученной соли метилтиодитиолия, соответствующего первичного амина и триэтиламина, взятых из расчета что на 0,01 моль соли метилтиодитиолия берут 0,011 – 0,012 моль первичного амина и не менее 0,02 моль триэтиламина, полученную смесь кипятят в абсолютированном бутаноле в течение 2-3 часов, охлаждают, отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход продуктов реакции составляет 60-80%.
В качестве первичных аминов могут быть использованы анилин, 2-метилфениламин, 3-метилфениламин, 4-метилфениламин, 2,4-диметилфениламин, 3,4-диметилфениламин, 2-метоксифениламин, 3-метоксифениламин, 4-метоксифениламин, 2-этоксифениламин, 3-этоксифениламин, 4-этоксифениламин, 2-хлорфениламин, 3-хлорфениламин, 4-хлорфениламин, 2-бромфениламин, 3-бромфениламин, 4-бромфениламин, 2-нитрофениламин, 3-нитрофениламин, 4-нитрофениламин, 4-феноксиметилфениламин, 4-(4-хлорфеноксиметил)-фениламин, N-ацетил-4-аминобензолсульфамид, N-пиримидин-2-ил-4-аминобензолсульфамид и т.д.
Стадия 2. Данная стадия заключается в ацилировании или карбамоилировании имина 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона, полученного на первой стадии хлорангидридом карбоновой кислоты или изоцианатом, соответственно.
В качестве галогенангидрида карбоновой кислоты могут быть использованы хлорангидриды и бромангидриды алифатических кислот, содержащих углеводородные радикалы с разветвленной и неразветвленной цепью, а также циклические углеводородные радикалы, ненасыщенные углеводородные радикалы, в том числе хлорангидрид уксусной, трифторуксусной, пропановой, бутановой, изобутановой, пентановой, 2-метилбутановой, 3-метилбутановой, гексановой, пропеновой, бутеновой, коричной и т.д. кислот, хлорангидриды и бромангидриды ароматических карбоновых кислот, в том числе бензойной, 2- хлорбензойной, 3-хлорбензойной, 4-хлорбензойной, 2,4-дихлорбензойной, 2-бромбензойной, 3-бромбензойной, 4-бромбензойной, 4-йодбензойной, 2-йодбензойной, 3-йодбензойной, 2-фторбензойной, 3-фторбензойной, 4-фторбензойной, 2-метилбензойной, 3-метилбензойной, 4-метилбензойной, 2,4-диметилбензойной, 3,4-диметилбензойной, 2,5-диметилбензойной, 2-метоксибензойной, 3-метоксибензойной, 4-метоксибензойной, 4-нитробензойной, нафталин-2-карбоной, нафталин-3-карбоновой и т.д. кислот, хлорангидриды и бромангидриды гетероциклических карбоновых кислот, в том числе фуран-2-карбоновой, тиофен-2-карбоновой и т.д. ксилот.
В качестве изоцианата может быть использован фенилизоцианат, 2-метилфенилизоцианат, 3-метилфенилизоцианат, 4-метилфенилизоцианат, 2-этилфенилизоцианат, 3-этилфенилизоцианат, 4-этилфенилизоцианат, 2-метоксифенилизоцианат, 3-метоксифенилизоцианат, 4-метоксифенилизоцианат, 2-хлорфенилизоцианат, 3-хлорфенилизоцианат, 4-хлорфенилизоцианат, 3,4-дихлорфенилизоцианат, 2-бромфенилизоцианат, 3-бромфенилизоцианат, 4-бромфенилизоцианат, нафталин-2-илизоцианат, нафталин-1-илизоцианат и т.д.
Готовят смесь полученного на 1 стадии имина 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты, взятых из расчета, что на 0,01 моль имина 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона берут 0,012 – 0,013 моль соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты, кипятят в смеси абсолютированных толуола и пиридина, взятых в объемном соотношении 10 : 1 в количестве 70-100 мл, в течение 3-5 часов, отфильтровывают соль хлорида пиридиния, фильтрат упаривают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола. Выходы целевых продуктов составляют 70-85%.
Или готовят смесь полученного на 1 стадии имина 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и соответствующего изоцианата, взятых из расчета что на 0,01 моль имина 4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона берут 0,011 – 0,012 моль изоцианата, полученную смесь кипятят в 70-100 мл абсолютированного диоксана в течение 5-6 часов, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, после высыхания перекристаллизовывают из толуола. Выход 60-85%.
Методики синтеза конечных соединений I, способы их получения, а также спектральные данные, физико-химические характеристики представлены в примерах ниже.
Производные трициклического серусодержащего производного хинолин-2(1Н)-она I указанными выше способами получены впервые.
ПРИМЕР 1
Синтез 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,8-триметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанона (Ia) проводили по пути А.
Смесь 0,01 моль 4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и 0,012 моль 2-(нафтален-2-илокси)ацетилхлорида кипятили в 100 мл смеси абсолютированных толуола и пиридина (10 : 1) в течение 5 часов, отфильтровывали соль пиридиния, фильтрат упаривали, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 80%.
Оранжевый порошок, температура плавления 153-154°C; 1.65 (уш. с, 6H, (CH3)2), 2.35 (с, 3H, CH3), 4.79 (уш. с, 2H, CH2CO), 6.77 (с, 1H, H-Ar), 6.81 (д, J = 8.78 Гц, 1H, H-6(7)), 7.22 (д, J = 8.78 Гц, 1H, H-7(6)), 7.28 (т, J = 8.04 Гц, 1H, H-Ar), 7.38 (т, J = 8.04 Гц, 1H, H-Ar), 7.47 (д, J = 8.04 Гц, 1H, H-Ar), 7.58 (д, J = 8.04 Гц, 1H, H-Ar), 7.66 (д, J = 8.04 Гц, 1H, H-Ar), 7.75 (д, J = 8.04 Гц, 1H, H-Ar), 8.98 (с, 1H, H-9);HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C25H21NO2S3+H+, 464.0808; найдено, 464.0811.
ПРИМЕР 2
Синтез 1-(8-метокси-4,4-диметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-илl)-2-(нафтален-2-илокси)этанона (Ib).
Синтез проводили аналогично примеру 1, при этом в качестве исходных реагентов использовали 8-метокси-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тион и 2-(нафтален-2-илокси)ацетилхлорид. Выход 83%.
Оранжевый порошок, температура плавления 136-137°C; 1.33 (уш. с, 3H, (CH3)2), 2.04 (уш. с, 3H, (CH3)2), 3.79 (с, 3H, CH3O), 4.78 (уш. с, 2H, CH2CO), 6.74 (с, 1H, H-Ar), 6.82 (д, J = 8.75 Гц, 1H, H-6(7)), 7.00 (д, J = 8.75 Гц, 1H, H-7(6)), 7.30 (т, J = 8.23 Гц, 1H, H-Ar), 7.38 (т, J = 8.23 Гц, 1H, H-Ar), 7.55 (д, J = 8.23 Гц, 1H, H-Ar), 7.58 (д, J = 8.23 Гц, 1H, H-Ar), 7.67 (д, J = 8.23 Гц, 1H, H-Ar), 7.75 (д, J = 8.23 Гц, 1H, H-Ar), 9.03 (с, 1H, H-9); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C25H21NO3S3 +H+, 480.0758; найдено, 480.0755.
ПРИМЕР 3
Синтез 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7-триметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанона (Ic)
Синтез проводили аналогично примеру 1, при этом в качестве исходных реагентов использовали 4,4,7-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тион и 2-(нафтален-2-илокси)ацетилхлорид. Выход 77%.
Оранжевый порошок, температура плавления 144 - 145°C; 1.65 (уш. с, 6H, (CH3)2), 2.32 (с, 3H, CH3), 4.84 (уш. с, 2H, CH2CO), 6.77 (с, 1H, H-6), 6.79 (д, J = 8.15 Гц, 1H, H-Ar), 7.21 (д, J = 8.35 Гц, 1H, H-8), 7.30 (т, J = 8.15 Гц, 1H, H-Ar), 7.36 (с, 1H, H-Ar), 7.39 (т, J = 8.15 Гц, 1H, H-Ar), 7.56 (д, J = 8.15 Гц, 1H, H-Ar), 7.62 (д, J = 8.15 Гц, 1H, H-Ar), 7.75 (д, J = 8.15 Гц, 1H, H-Ar), 9.03 (д, J = 8.35 Гц, 1H, H-9); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C25H21NO2S3 +H+, 464.0808; найдено, 464.0812.
ПРИМЕР 4
Синтез 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанона (Id)
Синтез проводили аналогично примеру 1, при этом в качестве исходных реагентов использовали 4,4,7,8-тетраметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тион и 2-(нафтален-2-илокси)ацетилхлорид. Выход 80 %.
Оранжевый порошок, температура плавления 189 – 190°C; 1.64 (уш. с, 6H, (CH3)2), 2.24 (с, 6H, 2CH3), 4.82 (уш. с, 2H, CH2CO), 6.76 (с, 1H, H-6), 6.82 (д, J = 8.71 Гц, 1H, H-Ar), 7.30 (д, J = 8.71 Гц, 1H, H-Ar), 7.32 (с, 1H, H-Ar), 7.38 (д, J = 8.71 Гц, 1H, H-Ar), 7.57 (д, J = 8.71 Гц, 1H, H-Ar), 7.66 (д, J = 8.71 Гц, 1H, H-Ar), 7.75 (д, J = 8.71 Гц, 1H, H-Ar), 8.93 (с, 1H, H-9); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C26H23NO2S3+ H+, 478.0965; найдено, 478.0964.
ПРИМЕР 5
Синтез 3-фенил-1-(4,4,6-триметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)пропан-1-она (Ie)
Синтез проводили аналогично примеру 1, при этом в качестве исходных реагентов использовали 4,4,6-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тион и 3-фенилпропаноилхлорид. Выход 74%.
Оранжевый порошок, температура плавления 117 – 118°C; 1.04 (с, 3H, CH3), 2.07-2.15 (м, 1H, CH2), 2.22 (с, 3H, (CH3)2), 2.28 (с, 3H, (CH3)2), 2.32-2.39 (м, 1H, CH2), 2.52 (д, J = 7.66 Гц, 2H, CH2CO), 6.84 (д, J = 7.01 Гц, 2H, H-Ar), 7.04 (т, J = 7.01 Гц, 1H, H-Ar), 7.12 (т, J = 7.01 Гц, 2H, H-Ar), 7.32 (т, J = 6.18 Гц, 1H, H-8), 7.35 (д, J = 6.18 Гц, 1H, H-7), 8.91 (д, J = 6.18 Гц, 1H, H-9);HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C22H21NOS3+ H+, 412.0859; найдено, 412.0862.
ПРИМЕР 6
Синтез 2-(4-хлорфенокси)-1-(4,4,7,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанона (If)
Синтез проводили аналогично примеру 1, при этом в качестве исходных реагентов использовали 4,4,7,8-тетраметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тион и 2-(4-хлорфенокси)ацетилхлорид. Выход 70%.
Оранжевый порошок, температура плавления 181 – 182°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 MГц) δ ppm: 1.63 (уш. с, 6H, (CH3)2), 2.22 (с, 6H, 2CH3), 4.66 (с, 2H, CH2CO), 6.54 (д, J = 9.01 Гц, 2H, H-Ar), 7.13 (д, J = 9.01 Гц, 2H, H-Ar), 7.32 (с, 1H, H-6), 8.82 (с, 1H, H-9); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C22H20ClNO2S3+ H+, 462.0419; найдено, 462.0420.
ПРИМЕР 7
Синтез 1-(8-метокси-4,4-диметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанона (Ig)
Смесь 0,01 моль 8-метокси-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и 0,012 моль ангидрида 2-хлоруксусной кислоты кипятили в 100 мл абсолютированного диоксана в течение 6 часов, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из толуола. К смеси 0,01 моль хлорацетамида 8-метокси-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и 0,022 моль пиперидина, растворенной в 100 мл абсолютированного ацетонитрила, добавляли 0,001 моль йодида калия, полученную смесь кипятили в течение 5 часов, охлаждали, отфильтровывали выпавший осадок, сушили и перекристаллизовывали из толуола. Выход 70%.
Оранжевый порошок, температура плавления 124-125°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 MГц) δ ppm: 1.15-1.17 (м, 8H, 4 CH2), 1.99 (уш. с, 6H, (CH3)2), 2.51 (м, 2H, CH2), 2.95 (уш. с, 2H, COCH2), 3.77 (с, 3H, CH3O), 6.93 (д, J = 8.66 Гц, 1H, H-6(7)); 7.39 (д, J = 8.66 Гц, 1H, H-7(6)), 8.72 (с, 1H, H-9); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C20H24N2O2S3+ H+, 421.1074; найдено, 421.1074.
ПРИМЕР 8
Синтез 1-(2-оксо-2-(4,4,8-триметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамида (Ih)
Синтез проводили аналогично примеру 7, при этом в качестве исходных реагентов использовали 4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тион и пиперидин-4-карбоксамид. Выход 50%.
Оранжевый порошок, температура плавления 115-116°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 MГц) δ ppm: 1.26-1.34 (м, 2H, CH2), 1.46-1.49 (м, 2H, CH2), 1.70 (уш. с, 6H, (CH3)2), 1.85-1.87 (м, 3H, CH2), 2.34 (с, 3H, CH3), 2.51 (м, 1H, CH2), 3.00 (уш. с, 2H, COCH2), 6.63 (уш. с, 1H, NH2), 7.02 (уш. с, 1H, NH2), 7.20 (д, J = 8.06 Гц, 1H, H-6(7)); 7.36 (д, J = 8.06 Гц, 1H, H-7(6)), 8.90 (с, 1H, H-9); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C21H25N3O2S3+ H+, 448.1183; найдено, 448.1186.
ПРИМЕР 9
Синтез 2-(бензо[d]оксазол-2-илтио)-1-(4,4,6,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанона (Ii)
Смесь 0,01 моль 4,4,6,8-тетраметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и 0,012 моль ангидрида 2-хлоруксусной кислоты, кипятили в 100 мл абсолютированного диоксана в течение 6 часов, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, после высыхания перекристаллизовывали из толуола. К смеси 0,01 моль хлорацетамида 4,4,6,8-тетраметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и 0,01 моль бензо[d]оксазола-2-тиола в 100 мл абсолютированного ацетонитрила, добавляли 0,02 моль карбоната калия и 0,001 моль йодида калия, кипятили в течение 4 часов, охлаждали, отфильтровывали выпавший осадок, сушили и перекристаллизовывали из толуола. Выход 78%.
Оранжевый порошок, температура плавления 156-157°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 MГц) δ ppm: 1.16 (с, 3H, (CH3)2), 2.23 (с, 3H, (CH3)2), 2.33 (с, 3H, CH3), 2.40 (с, 3H, CH3), 3.79 (д, J = 16.27 Гц, 1H, CH2), 4.11 (d, J = 16.27 Гц, 1H, CH2), 7.24 (т, J = 7.76 Гц, 1H, H-Ar), 7.26 (с, 1H, H-7); 7.28 (т, J = 7.76 Гц, 1H, H-Ar), 7.52 (d, J = 7.76 Гц, 1H, H-Ar), 7.54 (d, J = 7.76 Гц, 1H, H-Ar), 8.80 (с, 1H, H-9); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C23H20N2O2S4+ H+, 485.0481; найдено, 485.0479.
ПРИМЕР 10
Синтез 4-((4,4,7-триметил-4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-илиден)амино)бензолсульфамида (Ij) проводили по пути В.
К раствору 0,01 моль 4,4,7-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона в 100 мл ацетона добавляли 0,015 моль йодистого метила и кипятили в течение 3 часов, охлаждали, отфильтровывали соль метилтиодитиолия, 0,01 моль которой после высушивания кипятили с 0,011 моль 4-аминобензолсульфамида и 0,02 моль триэтиламина в 100 мл сухого бутанола в течение 3 часов, охлаждали, растворитель отгоняли при пониженном давлении, осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 76%.
Желтый порошок, температура плавления 306-307°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 1.42 (уш. с, 6H, (CH3)2), 2.19 (с, 3H, CH3), 6.20 (уш. с, 1H, NH), 6.47 (д, J = 8.10 Гц, 1H, H-8); 6.56 (с, 1H, H-6), 7.18 (д, J = 8.60 Гц, 2H, H-Ar), 7.32 (уш. с, 2H, NH2), 7.85 (д, J = 8.60 Гц, 2H, H-Ar), 8.40 (д, J = 8.10 Гц, 1H, H-9) ; HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C19H19N3O2S3+ H+, 418.0713; найдено, 418.0709.
ПРИМЕР 11
Синтез N-((4-((4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-илиден)амино)фенил)сульфонил)ацетамида (Ik).
Синтез проводили аналогично примеру 10, но в качестве исходных реагентов использовали 4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тион и N-((4-аминофенил)сульфонил)ацетамид. Выход 68%.
Желтый порошок, температура плавления 288-289°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 1.42 (уш. с, 6H, (CH3)2), 1.93 (с, 3H, CH3CO), 2.19 (с, 3H, CH3), 6.12 (уш. с, 1H, NH), 6.67 (д, J = 8.06 Гц, 1H, H-6(7)); 6.88 (д, J = 8.06 Гц, 1H, H-7(6)), 7.24 (д, J = 8.67 Гц, 2H, H-Ar), 7.93 (д, J = 8.67 Гц, 2H, H-Ar), 8.33 (с, 1H, H-9 ), 12.05 (уш. с, 1H, CONH); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C21H21N3O3S3+ H+, 460.0819; найдено, 460.0816.
ПРИМЕР 12
Синтез 4-((8-этокси-4,4-диметил-4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-илиден)амино)-N-(пиримидин-2-ил)бензолсульфамида (Il)
Синтез проводили аналогично примеру 10, но в качестве исходных реагентов использовали 8-этокси-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тион и 4-амино-N-(пиримидин-2-ил)бензолсульфамид. Выход 80%.
Желтый порошок, температура плавления 272-273°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 1.22 (т, 3H, J = 13.89 Гц, CH 3CH2O), 1.39 (уш. с, 6H, (CH3)2), 3.84 (кв, 2H, J = 13.89 Гц, CH2O), 5.95 (уш. с, 1H, NH), 6.67 (д, J = 8.11 Гц, 1H, H-6(7)); 6.73 (д, J = 8.11 Гц, 1H, H-7(6)), 7.05 (т, J = 4.89 Гц, 1H, H-Het), 7.20 (д, J = 8.60 Гц, 2H, H-Ar), 8.01 (д, J = 8.60 Гц, 2H, H-Ar), 8.16 (с, 1H, H-9 ), 8.51 (д, J = 4.89 Гц, 2H, H-Het), 11.79 (уш. с, 1H, SNH); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C24H23N5O3S3+ H+, 526.1037; найдено, 526.1037.
ПРИМЕР 13
Синтез 4-((4-хлорбензил)окси)-N-(4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-илиден)анилина (Im)
Синтез проводили аналогично примеру 10, но в качестве исходных реагентов использовали 4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тион и 4-((4-хлорбензил)окси)анилин. Выход 73%.
Желтый порошок, температура плавления 142-143°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 1.42 (уш. с, 6H, (CH3)2), 2.17 (с, 3H, CH3), 5.12 (уш. с, 2H, CH2O), 6.09 (уш. с, 1H, NH), 6.67 (д, J = 8.0 Гц, 1H, H-6(7)) 6.90 (д, J = 8.0 Гц, 1H, H-7(6)), 6.99 (д, J = 8.68 Гц, 2H, H-Ar), 7.08 (д, J = 8.68 Гц, 2H, H-Ar), 7.76 (д, J = 8.38 Гц, 2H, H-Ar), 7.51 (д, J = 8.38 Гц, 2H, H-Ar), 8.41 (с, 1H, H-9); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C26H23ClN2OS2+ H+, 479,1014; найдено, 479,1016.
ПРИМЕР 14
Синтез N-((4-((4,4,5,8-тетраметил-4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-илиден)амино)фенил)сульфонил)ацетамида (In). Для получения соединения In предварительно проводят: 1) стадию алкилирования атома азота дигидрохинолина йодистым метилом, 2) взаимодействием с серой получают 4,4,5-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона.
К раствору 0,01 моль 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина в 100 мл ацетона добавляли 0,015 моль йодистого метила и кипятили в течение 10 часов, охлаждали, отфильтровывали 1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин (предварительная стадия 1), 0,01 моль которого после высушивания кипятили с 0,05 моль молекулярной серы в 30 мл N,N-диметилформамида в течение 12 часов, охлаждали, реакционную смесь выливали в воду, осадок отфильтровывали, сушили, полученный 4,4,5-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона перекристаллизовывали из смеси толуол-изопропиловый спирт (3:1) (предварительная стадия 2). К раствору 0,01 моль 4,4,5-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона в 100 мл ацетона добавляли 0,015 моль йодистого метила и кипятили в течение 5 часов, охлаждали, отфильтровывали соль метилтиодитиолия, 0,01 моль которой после высушивания кипятили с 0,011 моль N-((4-аминофенил)сульфонил)ацетамида и 0,02 моль триэтиламина в 100 мл сухого бутанола в течение 3 часов, охлаждали, отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении, осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из диоксана. Выход 65%.
Желтый порошок, температура плавления 247-248°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 1.40 (уш. с, 6H, (CH3)2), 1.93 (с, 3H, CH3CO), 2.20 (с, 3H, CH3), 2.78 (с, 3H, NCH3), 6.76 (д, J = 8.36 Гц, 1H, H-6(7)); 7.08 (д, J = 8.36 Гц, 1H, H-7(6)), 7.24 (д, J = 8.60 Гц, 2H, H-Ar), 7.94 (д, J = 8.60 Гц, 2H, H-Ar), 8.39 (с, 1H, H-9 ), 12.05 (уш. с, 1H, CONH); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C22H23N3O3S3+ H+, 474.0976; найдено, 474.0980.
ПРИМЕР 15
Синтез (1-((4-этоксифенил)имино)-4,4,8-триметил-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)(фуран-2-ил)метанона (Io) осуществляли по пути С.
К раствору 0,01 моль 4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона в 100 мл ацетона добавляли 0,015 моль йодистого метила и кипятили в течение 3 часов, охлаждали, отфильтровывали соль метилтиодитиолия, 0,01 моль которой после высушивания кипятили с 0,011 моль 4-этоксианилина и 0,02 моль триэтиламина в 100 мл сухого бутанола в течение 3 часов, охлаждали, отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении, осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Смесь 0,01 моль полученного имина 4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и 0,012 моль фуран-2-карбонилхлорида кипятили в 100 мл смеси абсолютированного толуола и пиридина (10:1) в течение 5 часов, отфильтровывали соль пиридиния, фильтрат упаривали, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 82%.
Желтый порошок, температура плавления 203-204°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 1.32 (т, 3H, J = 6.95 Гц, CH 3CH2O), 1.69 (уш. с, 6H, (CH3)2), 2.23 (с, 3H, CH3), 4.02 (кв, 2H, J = 6.95 Гц, CH2O), 6.65 (д, J = 8.15 Гц, 1H, H-6(7)); 6.87 (д, J = 8.15 Гц, 1H, H-7(6)), 6.96 (т, J = 4.36 Гц, 1H, H-Het), 7.00 (д, J = 8.96 Гц, 2H, H-Ar), 7.06 (д, J = 8.96 Гц, 2H, H-Ar), 7.16 (д, J = 4.36 Гц, 1H, H-Het), 7.74 (д, J = 4.36 Гц, 1H, H-Het), 8.45 (с, 1H, H-9); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C26H24N2O3S2+ H+, 477.1302; найдено, 477.1300.
ПРИМЕР 16
Синтез N-(3,4-дихлорфенил)-8-этокси-1-((4-изопропилфенил)имино)-4,4-диметил-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-карбоксамида (Ip)
К раствору 0,01 моль 8-этокси-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона в 100 мл ацетона добавляли 0,015 моль йодистого метила и кипятили в течение 5 часов, охлаждали, отфильтровывали соль метилтиодитиолия, 0,01 моль которой после высушивания кипятили с 0,011 моль 4-изопропиланилина и 0,02 моль триэтиламина в 100 мл сухого бутанола в течение 3 часов, охлаждали, отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении, осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Смесь 0,01 моль полученного имина 8-этокси-4,4-диметил-4,5-дигидро-1Н-[1,2]дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тиона и 0,011 моль 3,4-дихлорфенилизоцианат кипятили в 100 мл абсолютированного диоксана в течение 6 часов, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из толуола. Выход 80%.
Желтый порошок, температура плавления 189-190°C; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 1.22 (д, 6H, J = 6.79 Гц, 2 CH3), 1.29 (т, 3H, J = 6.85 Гц, CH 3CH2O), 1.65 (уш. с, 6H, (CH3)2), 2.92 (м, 1H, CH), 3.97 (кв, 2H, J = 6.85 Гц, CH2O), 6.85 (с, 2H, CH3, H-6 + H-7); 7.01 (д, J = 8.10 Гц, 2H, H-Ar), 7.34 (д, J = 8.10 Гц, 2H, H-Ar), 7.42 (д, J = 8.76 Гц, 1H, H-Ar), 7.55 (д, J = 8.76 Гц, 1H, H-Ar), 7.89 (с, 1H, H-Ar), 8.29 (с, 1H, H-9), 10.14 (уш. с, 1H, CONH); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C30H29Cl2N3O2S2+ H+, 598,1152; найдено, 598,1150.
Также были синтезированы соединения и с другими вариантами радикалов, приведенных в общей формуле I, которые продемонстрировали схожую активность в ингибировании репликации бета-коронавирусов, включая SARS-Cov-2.
ПРИМЕР 17
Исследование активности антивирусных химически синтезированных соединений против коронавируса SARS -CoV-2
in vitro
Химически синтезированные соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) до концентрации 10 мг/мл (исходный раствор) и хранили при -20°C.
В этом исследовании был использован штамм коронавируса SARS-CoV-2 гомологичный вирусному изоляту, выделенному в начале пандемии в г. Ухань (КНР).
Исследование противовирусной активности проводили с использованием перевиваемой линии клеток Vero (эпителиальные из почки Африканской зеленой мартышки). Клетки выращивали в модифицированной среде Дульбеко (ДМЕМ) с 10% эмбриональной сыворотки телят, 1% смесью антибиотиков и антимикотиков и 1% глутамина (Gibco, Life Technologies, UK).
Клетки Vero высевали в 96-луночные планшеты (примерно 2 × 104 клеток на лунку) и инкубировали в течение 24 ч при 37°С до образования конфлюэнтного монослоя. Затем среду удаляли из лунок и заменяли 200 мкл свежей среды, содержащей 0-100 мкM соединения, и инкубировали в течение 2 ч. Затем среду удаляли из лунок и заменяли свежей средой, содержащей вирус множественностью заражения (MOI) 0,1. После 1-часовой инкубации среду заменяли свежей средой, содержащей соединение, и инкубировали в течение 72 - 96 часов при 37°С до появления цитопатического действие (ЦПД) в лунках с контролем вируса (без ингибитора).
Во всех экспериментах добавляли в инфицированные вирусом клетки в качестве отрицательного контроля в концентрации, соответствующей разведению исходного раствора соединение-ДМСО.
Количество жизнеспособных клеток (защищенных от ЦПД вируса соединением) определяли с помощью 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолий бромида (МТТ). В основе теста лежит реакция превращения бледно-желтого 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолий бромида (Sigma-Aldrich, USA) в формазан фиолетового цвета под действием фермента сукцинатдегидрогеназы.
Для этого к супернатанту клеток добавляем раствор МТТ (50 мкл, 5 мг/мл).
Планшет инкубировали в течение 90 мин при 37°С.
Супернатант полностью удаляли, а клетки фиксировали 4% - ным формальдегидом в течение 30 мин.
Кристаллы МТТ растворяли в 1 мл 96 % этанола в течение 10 мин.
На многофункциональном спектрофотометре xMark (Bio-Rad, USA) измеряли значения оптической плотности (экстинкцию) в 96-луночных планшетах при длине волны 450 нм. В качестве контроля интактного монослоя клеток использовали лунки, не зараженные вирусом.
Эффективность ингибирования вирусной репродукции изучаемым соединением определяли по формуле:
где ОП – оптическая плотность
На каждое разведение соединения использовали по 3 лунки планшета, по которым определяли среднее значение.
В таблице 1 приведены результаты определения активности синтезированных соединений против коронавируса SARS-CoV-2, в качестве реверсного соединения протестирован Ремдесевир.
Таблица 1.
Соединение | TC 50 мкМ |
SI
(TC 50 / EC 50 ) |
EC 50 , мкМ |
2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,8-триметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон (Ia) | >100 | >8,40 | 11,9 |
1-(8-метокси-4,4-диметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-илl)-2-(нафтален-2-илокси)этанон (Ib) | >100 | >10,64 | 9,40 |
2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7-триметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон (Ic) | >100 | >86,21 | 1,16 |
2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон (Id) | >210 | 411,5 | 0,51 |
1-(8-метокси-4,4-диметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанон (Ig) | >100 | >121 | 0,83 |
N-((4-((4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-илиден)амино)фенил)сульфонил)ацетамид (Ik) | >100 | >6,89 | 14,50 |
4-((4-хлорбензил)окси)-N-(4,4,8-триметил-4,5-дигидро-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-1-илиден)анилин (Im) | >209 | 4,54 | 46,00 |
N-(3,4-дихлорфенил)-8-этокси-1-((4-изопропилфенил)имино)-4,4-диметил-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-карбоксамид (Ip) | >167 | 2,30 | 72,77 |
Ремдесевир | >166 | 56,50 | 2,94 |
Из приведенной таблицы видно, что по крайней мере два соединения, а именно 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон Id (EC50 = 0.51 μM, SI = 411.5) и 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7-триметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон Ic (EC50 = 1.16 μM, SI = 86.21), существенно превосходят Ремдесевир как по эффективности подавления репликации коронавируса SARS-CoV-2, так и по индексу селективности, т.е. у этих соединений цитотоксичность существенно ниже, чем у Ремдесевира, при более высокой эффективности подавления репликации коронавируса в культуре клеток. Все указанные соединения общей формулы I сохраняют стабильность в течение длительного времени (1 года) на воздухе при комнатной температуре. Анализ стабильности осуществляли на основе данных хроматографических и спектральных методов анализа.
На фиг. 1 представлены график эффективности ингибирования репликации коронавируса SARS-CoV-2 в культуре клеток Vero E6 и цитотоксичности для соединения 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон (Id) и препарата сравнения Ремдесивир. Из графика видно, что соединение 2-(нафтален-2-илокси)-1-(4,4,7,8-тетраметил-1-тиоксо-1H-[1,2]дитиоло[3,4-c]хинолин-5(4H)-ил)этанон (Id), существенно превосходит Ремдесевир как по эффективности подавления репликации коронавируса SARS-CoV-2, так и по индексу селективности, цитотоксичность Id существенно ниже, чем у Ремдесевира, при более высокой эффективности подавления репликации коронавируса в культуре клеток.
ПРИМЕР 18
Для получения лекарственного средства в форме таблеток смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения Id, спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг.
ПРИМЕР 19
Для получения лекарственного средства в форме капсул тщательно смешивают соединение Id с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 250 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
ПРИМЕР 20
Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного введения.
Смешивают 500 мг соединения Id с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл водя для инъекций. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы и запаивают.
Claims (7)
1. Применение фармацевтической композиции для подавления репликации бета-коронавируса, включающей терапевтически эффективное количество трициклического серусодержащего производного 1,2-дигидрохинолина общей формулы I и фармацевтически приемлемые добавки:
где R1 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, этил-, метокси-, этоксигруппы; R2 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, этил-, метокси-, этоксигруппы; R3 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, этил-, метокси-, этоксигруппы; R4 представляет собой заместитель, выбранный из метил-, бензил-, 3-фенилакрилоил-, 3-(4-метоксифенил)акрилоил-, 3-фенилпропаноил-, фенилэтила, 2-(4-фторфенокси)ацетил-, 4-хлорфеноксиацетил-, 2-(2,4-дихлорфенокси)ацетил-, 4-нитробензоил-, 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноил-) группы; 3,4-дихлорфенилкарбамоил-, фуран-2-карбонил-, этилкарбамоил-, 2-нафтилилоксиацетил-, 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетил-, 2-(1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил)ацетил-, 2-морфолиноацетил-, пиперидин-1-илацетил-, 2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)ацетил-, 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)ацетил-,2-феноксиацетил-,2-1,3-диоксо-1H-бензо[de]изохинолин-2(3H)-ил)ацетил-, 2-бензо[d]оксазол-2-илтио)ацетил-, 2-(бензо[d]тиазол-2-илокси)ацетил-, бензоксазол-2-илмеркаптоацетил-, фураноил-, 2-нафлинилиоксиметилкарбонил, 3,4-дихлорфенилкарбамоил;
Х представляет собой заместитель, выбранный из 4-(4-хлорбензилокси)фенилимино-, 4-изопропилфенилимино-, 4-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)фенилимино-, 4-(N-бензоилсульфамоил)фенилимино-, 4-этоксифенилимино-, 4-этоксикарбонилфенилимино-, фенилимино-, 4-хлорфенилимино-, 3-хлорфенилимино-, 4-сульфамоилфенилимино-, 4-(N-ацетилсульфамоил)фенилимино-, 4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенилимино-, 2-никотиноилгидразоно-, 4-((4-хлорбензил)окси)фенилимино-, 2-метоксифенилимино-, 4-(N-(пиримидин-2-ил)сульфамоил)фенилимино-, 4-(N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил)фенилимино-.
2. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что соединение общей формулы I используют для подавления репликации SARS-CoV-2.
3. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что соединение общей формулы I используют для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами.
4. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что соединение общей формулы I используют в комплексной терапии заболеваний, вызванных бета-коронавирусами.
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021112720A Substitution RU2780247C1 (ru) | 2021-04-30 | ПРИМЕНЕНИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО СЕРУСОДЕРЖАЩЕГО ПРОИЗВОДНОГО 1,2-ДИГИДРОХИНОЛИНА ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕПЛИКАЦИИ БЕТА-КОРОНАВИРУСОВ, ВКЛЮЧАЯ SARS-CoV-2 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2814434C1 true RU2814434C1 (ru) | 2024-02-28 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004041209A2 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
WO2007081966A2 (en) * | 2006-01-09 | 2007-07-19 | University Of Southern California | Small molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders |
WO2011113060A2 (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Trana Discovery, Inc. | Antiviral compounds and methods of use thereof |
RU2654482C2 (ru) * | 2012-04-18 | 2018-05-21 | Байокрист Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы ингибирования вирусной полимеразы |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004041209A2 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
WO2007081966A2 (en) * | 2006-01-09 | 2007-07-19 | University Of Southern California | Small molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders |
WO2011113060A2 (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Trana Discovery, Inc. | Antiviral compounds and methods of use thereof |
RU2654482C2 (ru) * | 2012-04-18 | 2018-05-21 | Байокрист Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы ингибирования вирусной полимеразы |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Kartsev, V.; Shikhaliev, Khidmet S. et al. "Appendix A. dithioloquinolinethiones as new potential multitargeted antibacterial and antifungal agents: Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies", European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, N175, pp.201-214. Shikhaliev, Kh.S.; Medvedeva, S.M.; Pigarev, V.V.; Solov'ev, A.S.; Shatalov, G.V. "New heterocyclic compounds derived from 8-R-4,4-dimethyl-2,3-dithiolo[5,4-c]quinoline-1-thiones". Russian Journal of General Chemistry, 2000, N70(3), рр.450-45. Synthesis of N-(2-heterocyclylacetyl)-8-R-4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2,3-dithiolo[5,4-c]quinoline-1-thiones. Shikhaliev, Kh.S.; Pigarev, V.V.; Solov'ev, A.S.; Shatalov, G.V. Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya, 2000, N43(2), рр.93-95. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6479913B2 (ja) | IRE−1αインヒビター | |
JP6059228B2 (ja) | ユビキチン特異的プロテアーゼ7の選択的かつ可逆的な阻害剤 | |
EP1709047B1 (en) | Azabenzofuran substituted thioureas as inhibitors of viral replication | |
WO2017070320A1 (en) | Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase | |
AU2011237642B2 (en) | Antimetastatic compounds | |
US20090215736A1 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
WO2017114509A1 (zh) | 醛基类化合物及其制法和用途 | |
JP2016535788A (ja) | N−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用 | |
JP2007523868A (ja) | ウイルス複製の阻害薬として有用な置換アリールチオウレア誘導体類 | |
WO2005095345A2 (en) | Heteroaryl guanidines as inhibitors of viral replication | |
JP6859358B2 (ja) | テトラヒドロインダゾール及びその医学的使用 | |
CA3214155A1 (en) | Methods for inhibiting ras | |
AU2001287992A1 (en) | Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases | |
US11001557B2 (en) | Antiviral drug for severe fever with thrombocytopenia syndrome | |
WO2009119167A1 (ja) | 抗rnaウイルス作用を有するアニリン誘導体 | |
RU2814434C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая трициклическое серусодержащее производное 1,2-дигидрохинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ ее применения | |
RU2819783C1 (ru) | Способ получения трициклического серусодержащего производного 1,2-дигидрохинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2 | |
BRPI0718520A2 (pt) | Composto, métodos para a modulação do receptor de adenosina a1 e para o tratamento de condições mediadas pelo receptor de adenosina a1 em mamíferos, composição farmacêutica, e, usos de uma composição e de um composto | |
RU2780247C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО СЕРУСОДЕРЖАЩЕГО ПРОИЗВОДНОГО 1,2-ДИГИДРОХИНОЛИНА ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕПЛИКАЦИИ БЕТА-КОРОНАВИРУСОВ, ВКЛЮЧАЯ SARS-CoV-2 | |
WO2019103662A2 (ru) | Амид-содержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения | |
CN116963740A (zh) | 治疗肾脏疾病和纤维化的组合物和方法 | |
US6583138B1 (en) | Heterocyclic-ring condensed benzothiazine compound | |
RU2780249C1 (ru) | Применение производного 1,3,5-триазин-2,4-диамина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2 | |
JP2022539939A (ja) | 置換された3,4,12,12a-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[3,4-c]ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6,8-ジオン、その医薬組成物、生産のための方法および使用 | |
RU2780245C1 (ru) | Применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ его получения |