RU2780245C1 - Применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ его получения - Google Patents
Применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780245C1 RU2780245C1 RU2021112722A RU2021112722A RU2780245C1 RU 2780245 C1 RU2780245 C1 RU 2780245C1 RU 2021112722 A RU2021112722 A RU 2021112722A RU 2021112722 A RU2021112722 A RU 2021112722A RU 2780245 C1 RU2780245 C1 RU 2780245C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cov
- substituent selected
- replication
- betacoronaviruses
- alkyl
- Prior art date
Links
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 title claims abstract description 27
- 150000005639 6-haloquinolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 14
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 pyrrolidinyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims abstract description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims description 2
- SRLLDMVISOTQFV-UHFFFAOYSA-M CC1N(CCCC1)C(=S)[S-] Chemical compound CC1N(CCCC1)C(=S)[S-] SRLLDMVISOTQFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FAIPQCJQEAURIB-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carbodithioate Chemical compound [S-]C(=S)N1CCCCC1 FAIPQCJQEAURIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 23
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- SHEUACMUOCOUKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-phenylquinoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=CC=NC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 SHEUACMUOCOUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 200000000015 coronavirus disease 2019 Diseases 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M Caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N Favipiravir Chemical group NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 7
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJUHQVBVAUVMEG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenyl-1H-quinolin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 IJUHQVBVAUVMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 4
- QKQNVNSIRYIHDD-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1H-quinolin-2-one Chemical class C12=CC=CC=C2NC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 QKQNVNSIRYIHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-M carbamodithioate Chemical compound NC([S-])=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- 206010053983 Corona virus infection Diseases 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N Iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 201000003176 severe acute respiratory syndrome Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- WNISNVFGQFGUQT-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2-oxo-4-phenyl-1H-quinolin-3-yl) 4-methylpiperidine-1-carbodithioate Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=S)SC(C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 WNISNVFGQFGUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRLLDMVISOTQFV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperidine-1-carbodithioic acid Chemical compound CC1CCCCN1C(S)=S SRLLDMVISOTQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSYKQMXKERGYJM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(1-phenylethenyl)aniline Chemical group NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=C)C1=CC=CC=C1 OSYKQMXKERGYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSJGPRPZCAAHIE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethenylaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C=C LSJGPRPZCAAHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQYUNWIIERBBEU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine-1-carbodithioic acid Chemical compound CC1CCN(C(S)=S)CC1 SQYUNWIIERBBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFSDDJVTKEUBW-UHFFFAOYSA-N 5-azido-5-ethenylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound [N-]=[N+]=NC1(C=C)CC=CC=C1 RLFSDDJVTKEUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUHJZJKVEQASGY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-phenyl-2,1-benzoxazole Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NOC=1C1=CC=CC=C1 MUHJZJKVEQASGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N Chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003677 Chloroquine Drugs 0.000 description 2
- 108010015805 Coronavirus 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 2
- HDXLZRWEZZFDKA-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-2-chloroacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HDXLZRWEZZFDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Phenylacetylene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003501 Vero Cells Anatomy 0.000 description 2
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L Zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010719 annulation reaction Methods 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N carbon bisulphide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N methylphenylketone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIPQCJQEAURIB-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbodithioic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCCC1 FAIPQCJQEAURIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPLZYILUNULTLE-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2-oxo-4-phenyl-1H-quinolin-3-yl) 2-methylpiperidine-1-carbodithioate Chemical compound CC1CCCCN1C(=S)SC(C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 PPLZYILUNULTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKKTLSDGJRCTR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethylbenzene Chemical compound BrCC(Br)C1=CC=CC=C1 SHKKTLSDGJRCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWZCDRHKRIADU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(2-benzoylphenyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZIWZCDRHKRIADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURPPWHPIYBYBS-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1C=C KURPPWHPIYBYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 101710017803 At2g28720 Proteins 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N Bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOQQFSZNDEPNX-UHFFFAOYSA-L C(=O)=[Co](C1(C(=C(C(=C1C)C)C)C)C)(I)I Chemical compound C(=O)=[Co](C1(C(=C(C(=C1C)C)C)C)C)(I)I JQOQQFSZNDEPNX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SKKSVPVHMOPCJH-UHFFFAOYSA-N CC(=O)O[IH]OC(C)=O Chemical compound CC(=O)O[IH]OC(C)=O SKKSVPVHMOPCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N Camostat Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)N(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(N=C(N)N)C=C1 XASIMHXSUQUHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L Cobalt(II) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L Copper(II) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001461743 Deltacoronavirus Species 0.000 description 1
- 208000000718 Duodenal Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N N'-amino-N-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N Nafamostat Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(N)=N)C2=C1 MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L Potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100006021 RGN Human genes 0.000 description 1
- 101700002411 RGN Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 108091005554 SARS-CoV-2 main protease Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100011827 TMPRSS2 Human genes 0.000 description 1
- 101710044694 TMPRSS2 Proteins 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drugs Quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000772 camostat Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007366 cycloisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000004836 empirical method Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRHLZXQEXLUGU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-acetamidophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1NC(C)=O OJRHLZXQEXLUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005839 oxidative dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2(1H)-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и направлено на лечение заболеваний, вызванных бета-коронавирусами, включая SARS-CoV-2. Описано применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина общей формулы I, где Hal представляет собой заместитель, выбранный из брома, фтора, хлора; R1 - заместитель, выбранный из водорода, алкила (С1-С10), нормального или разветвленного строения, арила без заместителей или замещенного по положениям 2, 3, 4, 5, 6; R2 - заместитель, выбранный из водорода, NHалкил-, NHарил-, NHгетарил-, пирролидинил-, пиперидинил-, морфолинил-, пиперазинил-, гомопиперазинил-, тетрагидрохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, гексаметилениминил-; -SC(S)X, где X=NHалкил-, NHарил-, NH-гетарил-, пирролидинил-, пиперидинил-, морфолинил-, пиперазинил-, гомопиперазинил-, тетрагидрохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, гексаметилениминил-; R3 - заместитель, выбранный из водорода, алкила (С1-С10), нормального или разветвленного строения, алкиларила, арила без заместителей или замещенного по положениям 2, 3, 4, 5, 6 для подавления репликации бета-коронавируса. Технический результат: обеспечение эффективного подавления репликации бета-коронавируса, включая SARA-CoV-2, при низких значениях эффективной концентрации ЕС50, низкой цитотоксичности и высоком значении индекса селективности. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно, к применению известного соединения - кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина формулы I для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами, включая SARS-CoV-2. Изобретение может быть использовано для производства фармацевтической композиции для лечения указанных заболеваний.
Уровень техники
Вспышка COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, по всему миру и связанные с ней последствия, являются угрозой для общественного здравоохранения и экономики многих стран. Отсутствие специальной терапии против нового вируса требует поиска лекарственных средств, противодействующих инфекции.
Коронавирусы (Coronaviridae) - это большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать человека и некоторых животных. Современная классификация включает четыре группы - альфа-, бета-, гамма- и дельта-коронавирусы [Helena Jane Maier, Erica Bickerton, Paul Britton / Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis // Coronaviruses - 2015; 1282: 1-23]. Род Betacoronavirus считается наиболее опасным для человека. У людей коронавирусы могут вызывать целый ряд заболеваний - от легких форм острой респираторной инфекции до тяжелого острого респираторного синдрома. В частности, три коронавируса из известных β-коронавирусов - SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2 (источник пандемии COVID-19), вызывают более тяжелые симптомы и приводят к более высокому уровню смертности. При этом отсутствуют специфические высокоэффективные терапевтические средства, проявляющие высокую биологическую активность в ингибировании репродукции бета-коронавируса.
Во всем мире ведется интенсивный поиск терапевтических средств для профилактики и лечения COVID-19. В этой связи Всемирная организация здравоохранения и национальные министерства здравоохранения выпускают постоянно обновляющиеся методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению коронавирусной инфекции с использованием существующих терапевтических средств, ранее предназначенных для других вирусных инфекций (грипп, СПИД, Эбола и др.).
Наиболее широкое распространение при лечении COVID-19 на сегодняшний день получил препарат Фавипиравир (ФВП) [https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_CO VID-19_v7.pdf], где в качестве действующего вещества использован 6-фторо-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид, а также Ремдесивир (РМД) [https://nypost.com/2020/05/01/fda-approves-remdesivir-as-emergeney-coronavirus-treatment/], и Апротинин (АПР) [А. Azimi.TMPRSS2 inhibitors, Bromhexine, Aprotinin, Camostat and Nafamostat as potential treatments for COVID-19, 10.31226/osf.io/a3rvm].
Известно применение даларгина (диацетата гексапепида) для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 [RU2728939, 2020], который входит в состав коммерчески доступных средств, используемых ранее для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита и панкреонекроза. Препарат может быть использован в форме ингаляций или инъекций, при этом лекарственное средство содержит даларгин в количестве от 0,1 до 50 мг в одной дозе.
Известно применение статинов, используемых для снижения и контроля уровня холестерина, снижения смертности, вероятности развития и тяжести сердечно-сосудистых катастроф - таких, как инфаркт миокарда и инсульт, в терапии коронавирусной инфекции [CN111603465, 2020; CN111632053, 2020; CN111588720, 2020; CN111617065, 2020; CN111588719, 2020]. Лекарственное средство находится в форме геля, мягкой капсулы, перорального препарата, инъекции, лиофилизированного порошка для инъекций или раствора для инфузии.
Однако известные до сих пор соединения и средства, предлагаемые для лечения COVID-19, имеют несколько недостатков, которые препятствуют их широкому применению. Так, Фавипиравир показал в экспериментах на культурах клеток Vero Е6 почти полную неспособность подавлять репликацию коронавируса SARS-CoV-2, так как его эффективная концентрация 50% подавления репликации этого коронавируса равна всего лишь ЕС50=61.88 μМ, а индекс селективности (отношение цитотоксичности к ЕС50) весьма невысок SI>6.46 [М. Wang, R. Сао, Т. Zhang, X. Yang, J. Liu, M. Xu, Z. Shi, Z. Hu, W. Zhong, G. Xiao / Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro // Cell Res. - 2020; 30; 269-271. https://doi.Org/10.1038/s41422-020-0282-0]; кроме того, Фавипиравир показал низкую эффективность лечения в клинических испытаниях, и для него нет пока надежных доказательств отсутствия побочных эффектов [Annoor Awadasseid, Yanling Wu, Yoshimasa Tanaka, Wen Zhang / Effective drugs used to combat SARS-CoV-2 infection and the current status of vaccines // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2021; 137; 111330; https://doi.Org/10.1016/j.biopha.2021.111330]. To есть Фавипиравир обладает достаточно высокой цитотоксичностью, недостаточно эффективно подавляет репликацию коронавируса SARS-CoV-2, обладает низким индексом селективности.
Известен ряд публикаций, в которых представлены данные о SARS - CoV, касающиеся пространственной атомистической модели его основной протеазы [Anand, К., Ziebuhr, J., Wadhwani, P., et al. / Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: basis for design of anti-SARS drugs // Science (New York, N.Y.). - 2003; 300 (5626); 1763-1767 ()], экспериментальной кристаллической структуры [Yang, H., Yang, M., Ding, Y., et al. / The crystal structures of severe acute respiratory syndrome virus main protease and its complex with an inhibitor // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003; 100 (23); 13190-13195()], и ключевой роли Mpro в репликации SARS - CoV и MERS - CoV [Anand, K., Yang, H., Barflam, M., et al. / Coronavirus main proteinase: target for antiviral drug therapy ВТ - Coronaviruses with Special Emphasis on First Insights Concerning SARS, Birkh..auser Basel - 2005; pp.173-199(]. В 2003-2015 гг. были найдены обратимые и необратимые ингибиторы основной протеазы SARS - CoV [Pillaiyar, Т., Manickam, М, Namasivayam, V., et al. / An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy// Journal of Medicinal Chemistryio - 2016; 59 (14), 6595-6628)], однако большинство из них были слабыми ингибиторами, и ни один из них не прошел клинических испытаний. Основная протеаза и несколько других белков SARS-CoV-2 были идентифицированы в качестве терапевтической мишени для препаратов против COVID - 19. Высококачественные 3D-структуры SARS - CoV - 2 Mpro в форме апо с различными ингибиторами депонированы в Protein Data Bank [Berman, H.M., Westbrook, J., Feng, Z., et al. / The Protein Data Bank // Nucleic Acids Research. - 2000; 28 (1), 235-242]. Выявлено, что SARS-CoV-2 Mpro имеет каталитическую диаду цистеин-гистидин: Cysl45 и His41. Данные сведения были использованы при поиске соединений среди известных, в качестве основных ингибиторов протеазы SARS, которые можно было бы отнести к группе соединений-кандидатов, обладающих потенциальной противовирусной биологической активностью в отношении бета-коронавирусов для дальнейшей экспериментальной проверки.
Недостатком всех вышеперечисленных соединений является их низкая эффективность связывания с указанной мишенью, быстрое снижение концентрации с периодом полувыведения около 1 часа и, как следствие, необходимость использования доставляемых препаратов в более высоких концентрациях, что может вызывать нежелательные реакции у пациентов, перечисленные ранее.
Заявляемое изобретение основано на использовании известного соединения - кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина, для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами, в т.ч. SARS-CoV-2, которое продемонстрировало ингибирование репликации бета-коронавирусов, и может быть рекомендовано для использования в терапии COVID - 19.
Из уровня техники известны соединения, представляющие собой кислородсодержащие производные 6-галогенхинолина, и способы их получения, основанные на различных вариантах циклизации с образованием замещенных 6-галогенхинолинов и/или на участии различных реакционных центров, имеющихся в молекуле 6-галогенхинолина, описанные ниже.
В настоящее время известно несколько способов синтеза 6-фенил-4-хлорхинолина, основанных на модификации 4-хлоранилина, 2-винил-4-хлоранилина, 3-фенил-5-хлорантранила и 2-амино-5-хлорбензофенона. Кроме того, 6-фенил-4-хлорхинолин можно получить из 4-фенил-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в результате окислительного дегидрирования в растворе диметилсульфоксида, промотированного трет-бутоксидом натрия, при 60°С в течение 4 часов под давлением в 1000 атмосфер [Cai Hu; Tan Wei; Xie Yongfa; Yang Ruchun; Yue Shusheng // Journal of Organic Chemistry. - 2020; 85 (11); 7501-7509]. Основным недостатком данного способа является проведение реакции под давлением. При взаимодействии смеси 4-хлоранилина, ацетофенона, метансульфоновой кислоты в диметилсульфоксиде при 130°С в течение 36 часов происходит образование 6-фенил-4-хлорхинолина [JiangTao-Shan, Wang Xi, Zhang // Tetrahedron Letters. - 2018; 59 (31); 2979-2982]. Основным недостатком данного способа является длительность проведения процесса, а также необходимость проведения очистки целевого продукта с последовательным использованием нескольких способов очистки и выделения органических соединений. В случае взаимодействия двукратного избытка 1-азидостирена с 4-хлоранилином в присутствии цинк трифторметансульфоната в ацетонитриле при 90°С в течение 5 часов в герметичной трубке был получен 6-фенил-4-хлорхинолин с выходом 40% [Cen Jinghe, Li Jianxiao, Zhang Yu,Zhu Zhongzhi, Yang Shaorong, Jiang Huanfeng // Organic Letters. - 2018; 20 (15); 4434-4438]. Основным недостатком данного способа является необходимость предварительного синтеза 1-азидостирена из 1,2-дибромэтилбензола, кроме того, некоторая аппаратурная сложность проведения описанного взаимодействия. 6-Фенил-4-хлорхинолин можно получить в результате взаимодействия 4-хлоранилина с фенилацетиленом при добавлении 5 мольных процентов карбонил(пентаметилциклопентадиенил)кобальт дийодида, 20 мольных процентов трифлимида серебра (I) и полуторно кратного избытка пероксодисульфата калия в диметилсульфоксиде при 120°С в течение 8 часов [Xu Xuefeng, Yang Yurong, Zhang Xu, Yi Wei // Organic Letters. - 2018; 20 (3); 566-569]. Одним из недостатков данного способа является необходимость выделения искомого соединения с использованием хроматографических методов очистки. Кроме того, ранее эта же группа авторов показала возможность получения хинолинов, в том числе 6-фенил-4-хлорхинолина, на основе Со(III)-катализируемых активации/карбонилирования/циклизации анилинов кетонами с участием формальдегида в качестве источника карбонила при проведении процесса в метаноле при 120°С в течение 8 часов [Xu Xuefeng, Yang Yurong, Chen Xin, Zhang Xu, Yi Wei // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2017; 15 (43); 9061-9065]. Использование микроволновой активации процесса позволяет сократить время реакции до 20 минут и отказаться от сложных каталитических систем [Chandra Devesh, Dhiman Ankit Kumar, Kumar Rakesh, Sharma Upendra // European Journal of Organic Chemistry. - 2019; 16; 2753-2758]. Однако реакцию в данном случае необходимо проводить в запаянной трубке, что является недостатком этого метода синтеза.
Результатом взаимодействия 4-хлоранилина с фенилацетиленом является синтез замещенного 2-винил-4-хлоранилина, который можно использовать в качестве исходного реагента в синтезе 6-фенил-4-хлорхинолина. Показано, что аннелирование 1-фенил-1-(2-амино-5-хлорфенил)этилена с N,N-диметилсульфоксидом в присутствии 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан-1,4-диий-1,4-дисульфината (0,5 эквимоль), бис(дибензилиденацетон)палладия (10 мольных процентов) при 140°С в течение 18 часов в атмосфере азота в запаянной трубке позволяет получить 6-фенил-4-хлорхинолин [Yuan Jin, Yu Jin-Tao, Jiang Yan, Cheng Jiang // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2017; 15 (6); 1334-1337]. Основными недостатками данного способа является сложность экспериментального исполнения и использование труднодоступных активирующих систем. При перемешивании замещенного 2-виниланилина с двукратным избытком глиоксиловой кислоты и полуторакратного избытка диацетата меди в диметилсульфоксиде в пробирке Шленка при 80°С в течение 1.5 часов образуется 6-фенил-4-хлорхинолин, выделение которого осуществляли экстракцией дихлорметана из водного раствора с последующей очисткой колоночной хроматографией с использованием силикагеля и смеси петролейный эфир: этилацетат в объемном соотношении 1:5 [Ding Qiuping; Нао Tianxin; Luo Puying; Song Xiaolin; Xiang Yunyu; Xiong Weikang // Tetrahedron. - 22 January 2021; 79; 131832]. Основными недостатками данного способа является сложность экспериментального исполнения взаимодействия, а также выделения и очистки целевого продукта. Кроме того, получение 6-фенил-4-хлорхинолина возможно за счет one-pote взаимодействия, основанного на первоначальном окислении этилового спирта in situ на воздухе с последующим аннелированием по Фидлендеру с 2-амино-5-хлорбензофеноном в присутствии гидроксида калия при 80°С в течение 8 часов [Anand Namrata,Koley Suvajit, Ramulu В. Janaki, Maya Shankar // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2015; 13 (37); 9570-9574]. Еще одним способом синтеза 6-фенил-4-хлорхинолина является катализируемое хлоридом кобальта (10 мольных процентов) one-pote взаимодействие алкенилцинк пивалата с 5-хлор-3-фенилантранилом, основанное на первоначальном электрофильном аминировании с последующей циклоизомеризацией, при проведении процесса в тетрагидрофуране при 23°С в течение 16 часов [Li Jie, Tan Eric, Keller Niklas, Chen Yi-Hung, Zehetmaier Peter M., Jakowetz Andreas C., Bein Thomas, Knochel Paul // Journal of the American Chemical Society. - 2019; 141 (1); 98-103]. Основными недостатками данного способа являются длительность проведения процесса и использование не самых коммерчески доступных реагентов для проведения данного взаимодействия.
Введение пиперидин-1-дитиокарбамата преимущественно реализуют на основе замещения галогена в молекуле гетероцикла при взаимодействии с пиперидином, сероуглеродом, в присутствии триэтиламина в среде N,N-диметилформамида при комнатной температуре в течение 12 часов [Не Qi,Liu Jing, Lan Jin-Shuai, Ding Jiaoli, Sun Yongbing, Fang Yuanying, Jiang Neng, Jin Yi, Xie Sai-Sai // Bioorganic Chemistry. - 2018; 81; 512-528].
Большое внимание уделяется способам синтеза 6-хлор-4-фенилхинолин-2(1Н)-она, что обусловлено проявляемой им биологической активностью, например, способностью ингибировать вирус гепатита В [Hewawasam, P.P., Fan, W.W., Knipe, J.J., Moon, S.L., Boissard, C.G., Gribkoff, V.K., and Starrett, J.E. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002; 12 (13); 1779]. Подавляющее число способов синтеза 6-хлор4-фенилхинолин-2(1Н)-она основано на реакциях 2-амино-5-хлорбензофенона. Так в результате тандема реакций амидирования и конденсации Кневенагеля 2-амино-5-хлорбензофенона с этилацетатом в присутствии бис(триметилсилил)амида лития можно получить 6-хлор4-фенилхинолин-2(1Н)-она с хорошим выходом [Cheng Pi, Zhang Quan, Ma Yun-Bao, Jiang Zhi-Yong, Zhang Xue-Mei, Zhang Feng-Xue, Chen Ji-Jun // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2008; 18 (13); 3787-3789. Cheng Pi,, Gu Qiong, Liu Wei, Zou Jian-Feng, Ou Yang-Yong, Luo Zhong-Yong, Zeng Jian-Guo // Molecules. - 2011; 16 (9);, 7649-7661]. Кроме того, предложен способ синтеза 6-хлор4-фенилхинолин-2(1Н)-она на основе взаимодействия 4-хлор-2-(1-фенилвинил)анилина с трифосгеном, взятых в мольном соотношении 2:1, в дихлорметане в присутствии эквимолярного количества триэтиламина в пробирке Шленка в атмосфере азота при 60°С в течение 12 часов [Du Guizhi, Wang Zixiao, Zhang Zhen // Heterocycles. - 2020; 100 (4); 600-608]. Недостатками данного метода являются сложность экспериментального исполнения и необходимость последующей очистки выделяемого продукта при помощи флэш-хроматографии. Синтез 2-хинолинонов возможен за счет внутримолекулярной декарбоксилирующей реакции по типу Хека 2-оксо-2-((2-винилфенил)амино)уксусной кислоты в присутствии гипервалентного йода (III) из (4-фторфенил)-λ3-йодандиил диацетата в хлороформе при комнатной температуре в запаянной трубке в течение 24 часов [Fan Huaqiang, Pan Peng, Zhang Yongqiang, Wang Wei // Organic Letters. - 2018; 20; (24); 7929-7932]. Основным недостатком данного способа является длительность протекания описанного процесса. Домино Хек реакция используется и в случае синтеза 6-хлор-4-фенилхинолин-2(1Н)-она из метил 3-(2-ацетамидофенил)акрилата и 4-йод-1-хлорбензола в N,N-диметилформамиде в присутствии ацетата калия и диацетата палладия при 120°С в течение 24 часов [Bernini Roberta, Cacchi Sandro, Fabrizi Giancarlo, Sferrazza Alessio // Heterocycles. - 2006; 69 (1); 99-105]. Основным недостатком данного способа является длительность протекания описанного процесса.
Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения, основанный на получении 4-фенил-2(1Н)-хинолонов за счет многостадийного синтеза, основанного на ацилировании 2-(аминоацетамидо)-бензофенона уксусным ангидридом в течение 3 часов с последующей циклизацией 2-(ациламиноацетамидо)-бензофенона в результате перемешивания в смеси пиридина и пиперидина около 6 часов и дальнейшем проведении гидролиза в течение 5 часов в присутствии минеральных кислот, например, серной. При этом кроме целевого 4-фенил-2(1Н)-хинолона в продукте возможно присутствие интермедиата - ациламинохинолона. Данный способ синтеза реализуется лишь для 4-фенил-2(1Н)-хинолонов с первичной аминогруппой в 3 положении. В случае если указанный атом азота вторичный или третичный, получение искомых 4-фенил-2(1Н)-хинолонов осуществляют через циклизацию 2-(N-замещенного аминоацетамидо)бензофенона при нагревании в присутствии эквимолярного количества уксусного ангидрида в толуоле или за счет нагревания в водно-спиртовом растворе гидроксида натрия [Hoffmann-La Roche // Chem. Abstr. - 1966; 64; 9693а. Патент US 3202661, 1962]. Основным недостатком данного способа является многостадийность и длительность проведения реакции.
Технической проблемой, решаемой заявляемым изобретением, является поиск соединений для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусом, включая SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию COVID-19, характеризующихся высокой эффективностью за счет подавления репликации коронавируса, и обладающих низкой токсичностью.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом изобретения является новое применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина для подавления репликации бета-коронавирусов, включая SARS-CoV-2, характеризующегося высокой эффективностью подавления репликации коронавируса в культуре клеток Vero Е6 при низких значениях эффективной концентрации ЕС50 (концентрация соединения, которая ингибирует репликацию вируса на 50% и более по сравнению с контролем) ∧ 0.51 цМ, низкой цитотоксичностью и высоким значением индекса селективности SI>400. Данное соединение обладает низкой токсичностью, о чем свидетельствует отсутствие активности на клеточной линии здоровых клеток легочного эпителия человека, подтвержденное примерами.
Технический результат достигается применением кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина общей формулы I для подавления репликации бета-коронавируса, включая SARS-CoV-2:
где Hal представляет собой заместитель, выбранный из брома, фтора, хлора;
R1 - заместитель, выбранный из водорода, алкила (С1-С10), нормального или разветвленного строения, арила без заместителей или замещенного по положениям 2, 3, 4, 5, 6;
R2 - заместитель, выбранный из водорода, NHалкил-, NHарил-, NHгетарил-, пирролидинил-, пиперидинил-, морфолинил-, пиперазинил-, гомопиперазинил-, тетрагидрохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, гексаметилениминил-; -SC(S)X, где X=NHалкил-, NHарил-, NH-гетарил-, пирролидинил-, пиперидинил-, морфолинил-, пиперазинил-, гомопиперазинил-, тетрагидрохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, гексаметилениминил-;
R3 - заместитель, выбранный из водорода, алкила (С1-С10), нормального или разветвленного строения, алкиларила, арила без заместителей или замещенного по положениям 2, 3, 4, 5, 6.
Предпочтительно, когда Hal представляет собой хлор; R1 представляет собой фенил, R2 представляет собой заместитель, выбранный из пиперидин-1-карбодитиоата, 2-метилпиперидин-1-карбодитиоата, 4-метилпиперидин-1-карбодитиоата, морфолинила; R3 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, 2-хлорбензоила.
Предпочтительно применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина общей формулы I для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами, включая SARS-CoV-2, а также для использования в комплексной терапии заболеваний, вызванных бета-коронавирусами.
Для применения кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина общей формулы I предпочтительно изготовление фармацевтической композиция, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемые добавки. При этом фармацевтическая композиция может быть представлена в виде единичной дозированной формы или в виде двух или более отдельных готовых фармацевтических форм для последовательного или одновременного введения.
Соединение формулы I может быть использовано, как в чистом виде, так и в качестве активнодействующего компонента новых лекарственных форм против коронавирусов.
Способ получения соединений общей формулы I для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая SARS-CoV-2, заключается в модификации N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида гетероциклизацией под действием различных дитиокарбаматов или аминов с последующим алкилированием по атому кислорода с последующим выливанием реакционной массы в воду и выделением продукта реакции фильтрованием и перекристаллизацией его из диоксана. При этом синтез соединений I осуществляют гетероциклизацией N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида под действием различных дитиокарбаматов проводят в присутствии избытка ацетата калия, взятого из расчета 2,8-3,2 эквимоль (преимущественно 3 эквимоль) по отношению к N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамиду в абсолютированном N,N-диметилформамиде с последующим выливанием реакционной массы в воду и выделением продукта реакции фильтрованием и перекристаллизацией его из диоксана. Синтез соединений I осуществляют гетероциклизацией N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида под действием различных аминов с последующим алкилированием по атому кислорода, при этом в качестве амина используют морфолин. Гетероциклизацию N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида под действием морфолина проводят в абсолютированном ацетонитриле. Для полученного 4-R1-3-R2-хлорхинолин-2(1Н)-она в присутствии 1-1,1 эквимоль фторида цезия по отношению к 4-R1-3-R2-хлорхинолин-2(1Н)-ону (преимущественно 1 эквимоль) проводят алкилирование по атому кислорода в абсолютированном N,N-диметилформамиде с последующим выливанием реакционной массы в воду и выделением продукта реакции фильтрованием и очисткой при помощи флэш-хроматографии.
В качестве дитиокарбамата используют пиперидин-1-илдитиокарбоновую кислоту, 2-метилпиперидин-1 -илдитиокарбоновую кислоту, 4-метилпиперидин-1-илдитиокарбоновую кислоту.
Для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусом, включая SARS-CoV-2, вводят фармацевтическую композицию, включающую кислородсодержащее производное 6-галогенхинолина в терапевтически эффективном количестве.
Группа изобретений расширяет арсенал средств для лечения и профилактики заболеваний, вызванных коронавирусами.
Согласно данному изобретению кислородсодержащее производное 6-галогенхинолина может быть использовано для подавления репликации бета-коронавируса, включая SARS-CoV-2, следовательно, для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами.
Способ получения соединения формулы I, заключается во взаимодействии N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамидов с различными аминами при кипячении в абсолютированном ацетонитриле с образованием кислородсодержащих производных 6-галогенхинолина, что позволяет сократить время проведения процесса до 3-6 часов и значительно расширить спектр получаемых продуктов формулы I, в том числе в результате дальнейшей модификации алкилированием по атому кислорода.
Осуществление изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных средств, средств доставки, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные формы введения.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании. Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения формулы I, которое достаточно для того, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. При этом суточная доза у взрослых обычно составляет 1 ~ 500 мг, предпочтительно - 10 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единичная дозировка препарата должна содержать 1 ~ 500 мг средства общей формулы I предпочтительно - 10 ~ 300 мг. В предпочтительном варианте, терапевтически эффективное количество составляет от 0,01 до 1 мг/кг веса тела субъекта. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). При этом, дозировка средства, содержащего соединение общей формулы I, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активного ингредиента в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно).
EC50, или концентрация полумаксимального ингибирования - показатель эффективности лиганда при ингибирующем биохимическом или биологическом взаимодействии. EC50 является количественным индикатором, который показывает, сколько нужно лиганда-ингибитора для ингибирования биологического процесса на 50%, в том числе подавления репликации вируса в культуре клеток.
IC50 - концентрация полумаксимального ингибирования белка-мишени в экспериментах с флюорогенным субстратом в тестовой системе белок-субстрат-ингибитор.
TC50 или СС50 - концентрация препарата, при которой наблюдается 50% гибель исследуемой клеточной культуры.
SI - индекс селективности, отношение токсичности соединения и ингибирующей активности против бета-коронавируса (ТС50 / IC50).
Каталитические количества катализатора - минимальное количество вещества, обеспечивающее проведение реакции с учетом различных технологических факторов проведения реакции, прежде всего зависимости температуры/продолжительности реакции (чем больше катализатора, тем быстрее идет реакция, чем выше температура - ускорение протекания реакции, катализатора можно брать меньше).
Биологическая активность соединения формулы I, заключающаяся в ингибировании репродукции бета-коронавируса, была предварительно выявлена при помощи метода молекулярного моделирования. На основании докинга были выявлены производные 4-алкил(арил)-6-галогенхинолин-1-она с лучшими параметрами, которые в последующем нашли экспериментальные подтверждения их ингибирующей активности. Молекулярный докинг был реализован с использованием разработанной в МГУ имени М.В. Ломоносова программы SOL [Романов А.Н., Кондакова О.А., Григорьев Ф.В., Сулимов А.В., Лущекина С.В., Мартынов Я.Б., Сулимов В.Б. / Компьютерная разработка лекарств: программа докинга SOL // Вычислительные методы и программирование - 2008; 9 (2); 64-84. Sulimov V.B., Ilin I.S., Kutov D.C., Sulimov A.V. / Development of docking programs for Lomonosov supercomputer // Journal of the Turkish Chemical Society Section A: Chemistry - 2020; 7 (1); 259-276], определяющей энергию связывания белок-лиганд, и получившей международное признание среди аналогичных программных продуктов [Alexey V. Sulimov, Danil С.Kutov, Igor V. Oferkin, Ekaterina V. Katkova, and Vladimir B. Sulimov / Application of the Docking Program SOL for CSAR Benchmark // J. Chem. Inf. Model. - 2013; 53; 1946-1956]. Выявленная группа соединений затем была дополнительно проверена с помощью квантово-химического полуэмпирического метода РМ7 [Sulimov A.V., Kutov D.C., Taschilova A.S., Ilin I.S., StolpovskayaN.V., Shikhaliev Kh S., Sulimov V.B. / In search of non-covalent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease: Computer aided drug design using docking and quantum chemistry // Supercomputing Frontiers and Innovations. - 2020; 7 (3); 41-56] с континуальной моделью растворителя: дополнительная локальная оптимизация из найденного при докинге положения лиганда в белке и вычисление энтальпии связывания белок-лиганд. Для эксперимента были отобраны соединения, молекулы которых по данной мишени имели достаточно отрицательный скор докинга и достаточно отрицательную энтальпию связывания белок-лиганд. Именно среди этих соединений, отобранных на основании их высокой энергии связывания с главной протеазой коронавируса SARS-CoV-2, были обнаружены соединения эффективно подавляющие репликацию этого коронавируса в культуре клеток Vero Е6.
Соединения 4-(4-фенил-6-хлор-2-((2-хлорбензоил)оксихинолин-3-ил)морфолин Ia, 2-оксо-4-фенил-6-хлор-1,2-дигидрохинолин-3-илпиперидин-1-карбодитиоат Ib и 2-оксо-4-фенил-6-хлор-1,2-дигидрохинолин-3-ил 4-метилпиперидин-1-карбодитиоат Id подавляют репликацию коронавируса SARS-CoV-2 в культуре клеток Vero Е6 с эффективной концентрацией ЕС50=4,77; 7,62 и 5,24 μМ.
Отобранные соединения эффективно подавляют репликацию бета-коронавирусов в клеточных культурах.
Далее представлено более подробное описание примеров осуществления данного изобретения с достижением заявленного результата. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (NMR). Выход продукта приведен только для иллюстрации. 1Н NMR спектры были зарегистрированы на спектрометре Agilent MR 400+(на рабочих частотах 400 и 100 MHz, соответственно) при нормальных условиях в растворах DMSO-D6 если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.). Хроматографический анализ проводился на приборе Agilent Technologies 1260 infinity с масс-детектором Agilent 6230 TOF LC/MS (времяпролетный детектор масс высокого разрешения), метод ионизации - двойное электрораспыление (dual-ESI). Запись и регистрация сигналов проводилась в положительной полярности; небулайзер (N2) 20 psig, газ-осушитель (N2) 6 мл/мин, 325°С; диапазон обнаружения масс составляет 50-2000 Дальтон. Напряжение на капилляре 4.0 кВ, фрагментаторе +191 В, скиммере+66 В, OctRF 750 В. Условия хроматографирования: колонка Poroshell 120 ЕС-С18 (4.6 × 50 мм; 2.7 мкм). Градиентное элюирование: ацетонитрил/вода (0,1% муравьиной кислоты); скорость потока 0.4 мл/мин. Программное обеспечение для обработки результатов исследований - MassHunter Workstation / Data Acquisition V.06.00. Температуры плавления определены на аппарате Stuart SMP30.
Все процедуры, если не оговорено отдельно проводили при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 20-25°С.
Высушивание продуктов до постоянного веса проводили при температуре 35-45°С при атмосферном давлении или с использованием вакуум-сушильного шкафа при остаточном давлении 0,35±0,005 кг/см2 (35±5 кПа).
Для промывания осадков/фильтрата использовали дистиллированную воду, если не оговорено особо.
Целевые производные 4-алкил(арил)-6-галогенхинолина I получены многостадийным синтезом, включающим получение N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида и дальнейшее проведение реакций его структурной модификации по двум путям (А, В), представленным на схеме 1.
N-(2-Алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамид получают из (2-аминофенил)(алкил(арил))метанона и ангидрида 2-хлоруксусной кислоты или 2-хлорацетил хлорида по известной методике [Agbowuro Ayodeji A., Anifowose Abiodun, Lu Wen, Tan Chalet, Tripathi Ravi, Wang Binghe, Yang Xiaoxiao // Medicinal Chemistry Research. - 2020; 29 (7); 1199-1210]. При выполнении данной стадии синтеза могут быть использованы любые известные из уровня техники способы и средства.
Далее получение искомого соединения формулы I возможно через стадию гетероциклизации, реализуемую за счет взаимодействия с различными дитиокарбаматами (путь А) или с различными аминами (путь В). В качестве дитиокарбаматов могут быть использованы соединения общей формулой R2H, где R2=-SC(S)X, где X=NНалкил, NНарил-, ЮТгетарил-, пирролидинил-, пиперидинил-, морфолинил-, пиперазинил-, гомопиперазинил-, тетрагидрохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, гексаметилениминил-. В качестве аминов могут быть использованы соединения общей формулой R2H, где R2=NНалкил-, NНарил-, NH-гетарил-, пирролидинил-, пиперидинил-, морфолинил-, пиперазинил-, гомопиперазинил-, тетрагидрохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, гексаметилениминил-.
Путь А: получение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина I в результате гетероциклизации N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида с различными дитиокарбаматами.
Готовят раствор N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида в абсолютированном N,N-диметилформамиде (0,01 моль в 70-100 мл), добавляют 0,03-0,05 моль ацетата калия. К полученной суспензии при комнатной температуре порциями добавляют 0,01-0,011 дитиокарбамата с последующим нагреванием при 75-85°С в течение 3-6 часов. После завершения протекания реакции реакционную массу выливают в воду, полученный при этом осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из диоксана. Выход продуктов реакции составляет 70-80%.
Путь В: получение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина I в результате гетероциклизации N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида с различными аминами.
Готовят смесь N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида, соответствующего амина и абсолютированного ацетонитрила, взятых из расчета, что на 0,01 моль N-(2-алкил(арил)-4-галогенфенил)-2-хлорацетамида берут 0,025-0,035 моль амина и 70-100 мл растворителя. Полученную смесь кипятят в течение 3-6 часов. Реакционную массу выливают в воду, полученный при этом осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из диоксана. Выход продуктов реакции составляет 80-90%.
Далее готовят раствор 4-алкил(арил)-6-галоген-3-R2-хинолин-2(1Н)-она и фторида цезия, взятых из расчета что на 1 моль 4-алкил(арил)-6-галоген-3-R2-хинолин-2(1Н)-она берут 0,01-0,011 моль фторида цезия, в абсолютированном N,N-диметилформамиде (на 0,01 моль 4-алкил(арил)-6-галоген-3-R2-хинолин-2(1Н)-она берут 70-100 мл растворителя). К полученному раствору при комнатной температуре по каплям добавляют 0,01-0,11 моль соответствующего алкил(арил)хлорида с последующим кипячением в течение 3-6 часов. После завершения протекания взаимодействия реакционную массу выливают в воду, полученный при этом осадок отфильтровывают, сушат. Полученный продукт очищают при помощи флэш-хроматографии. В качестве элюирующего раствора используют смесь этилацетат: гексан в объемном соотношении 3:1. Выход продуктов реакции составляет 70-80%.
Схемы синтеза конечных соединений I, способы их получения, а также спектральные данные, физико-химические характеристики представлены в примерах ниже.
Кислородсодержащие производные 6-галогенхинолина I указанными выше способами получены впервые.
ПРИМЕР 1 (путь В)
Синтез 4-(4-фенил-6-хлор-2-((2-хлорбензоил)оксихинолин-3-ил)морфолина 1а
Готовят смесь 0,01 моль N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-хлорацетамида, 0,03 моль морфолина и 100 мл абсолютированного ацетонитрила, Полученную смесь кипятят в течение 3 часов. Реакционную массу выливают в воду, полученный при этом осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из диоксана. Выход 3-морфолин-4-фенил-6-хлорхинолин-2(1Н)-она составляет 85%.
Далее готовят раствор 3-морфолин-4-фенил-6-хлорхинолин-2(1Н)-она и фторида цезия, взятых в количестве 0,01 моль, в 100 мл абсолютированного N,N-диметилформамида. К полученному раствору при комнатной температуре по каплям добавляют 0,01 моль 1-хлор-2-хлорметилбензола и кипятят в течение 4 часов. Реакционную массу выливают в воду, образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат. Полученный продукт очищают при помощи флэш-хроматографии. В качестве элюирующего раствора используют смесь этилацетат: гексан в объемном соотношении 3: 1. Выход 75%.
Белый порошок, температура плавления 178-179°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 2.79-2.81 (м, 2Н, СН2), 3.26-3.38 (м, 8Н, 4СН2-морфолин), 5.58-5.60 (м, 1Н, 1Н-Ar), 7.15-7.52 (м, 12Н, 12H-Ar); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C26H22Cl2N2O2 + Н+, 465.1132; найдено, 465.1126.
ПРИМЕР 2 (путь А)
Синтез 2-оксо-4-фенил-6-хлор-1,2-дигидрохинолин-3-илпиперидин-1-карбодитиоата Ib
К раствору 0,01 моль N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-2-хлорацетамида в 70 мл абсолютированного N,N-диметилформамида при перемешивании добавляют 0,03 моль ацетата калия. К полученной суспензии при комнатной температуре порциями добавляют 0,01 моль пиперидин-1-илдитиокарбоновой кислоты с последующим нагреванием при 80°С в течение 6 часов. Реакционную массу выливают в воду, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из диоксана. Выход 78%.
Желтый порошок, температура плавления 261-262°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ррт: 1.35-1.61 (м, 6Н, 3СН2), 3.72-3.84 (м, 2Н, СН2), 4.02-4.12 (м, 2Н, СН2), 6.83 (д, J=2.3 Гц, 1H, Н-Ar), 7.30-7.34 (м, 2Н, 2Н-Ar), 7.41 (д, J=8.8 Гц, 1Н, 1H-Ar), 7.47-7.51 (м, 3Н, 3Н-Ar), 7.60 (м, 1Н, 1Н-Ar), 12.24 (с, 1H, NH); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C21H19ClN2OS2+Н+, 415.0701; найдено, 415.0719.
ПРИМЕР 3
Синтез 2-оксо-4-фенил-6-хлор-1,2-дигидрохинолин-3-ил 2-метилпиперидин-1-карбодитиоата Ic
Синтез проводили аналогично примеру 2, при этом в качестве дитиокарбамата использовали 2-метилпиперидин-1-илдитиокарбоновую кислоту. Выход 75%.
Белый порошок, температура плавления 265-266°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 1.11 (д, J=6.4 Гц, 3Н, СН3), 1.25-1.30 (м, 1H, СН), 1.48-1.53 (м, 3Н, 3Н-СН2), 3.02-3.12 (м, 1H, Н-СН2), 4.09-4.12 (м, 1Н, Н-СН2), 4.52-4.55 (м, 1Н, Н-СН2), 5.02-5.15 (м, 1H, Н-СН2), 5.49-5.61 (м, 1Н, Н-СН2), 6.83 (д, J=2.3 Гц, 1Н, Н-Ar), 7.28-7.32 (м, 2Н, 2Н-Ar), 7.40 (д, J=8.8 Гц, 1H, 1H-Ar), 7.42-7.50 (м, 3Н, 3H-Ar), 7.60 (м, 1Н, 1H-Ar), 12.23 (с, 1Н, NH); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C22H21ClN2OS2+Н+, 429.0858; найдено, 429.0872.
ПРИМЕР 4
Синтез 2-оксо-4-фенил-6-хлор-1,2-дигидрохинолин-3-ил 4-метилпиперидин-1-карбодитиоата Id
Синтез проводили аналогично примеру 2, при этом в качестве дитиокарбамата использовали 4-метилпиперидин-1-илдитиокарбоновую кислоту. Выход 75%.
Белый порошок, температура плавления 264-265°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 Гц) δ ppm: 0.85 (д, J=6.3 Гц, 3Н, СН3), 1.00-1.05 (м, 1H, СН), 1.59-1.67 (м, 4Н, 2СН2), 3.10 (т, J=11.2 Гц, 1Н, Н-СН2), 3.25-3.28 (м, 1H, Н-СН2), 4.25 (д, J=12.1 Гц, 1Н, Н-СН2), 5.06 (д, J=10.6 Гц, 1H, Н-СН2),), 6.82 (д, J=2.3 Гц, 1Н, Н-Ar), 7.24-7.35 (м, 2Н, 2Н-Ar), 7.40 (д, J=8.8 Гц, 1H, 1Н-Ar), 7.42-7.49 (м, 3Н, 3Н-Ar), 7.60 (м, 1H, 1Н-Ar), 12.25 (с, 1H, NH); HPLC-HRMS (ESI) вычислено для C22H21ClN2OS2+Н+, 429.0858; найдено, 429.0861.
Также были синтезированы соединения и с другими вариантами радикалов, приведенных в общей формуле I, которые продемонстрировали схожую активность в ингибировании репликации бета-коронавирусов, включая SARS-Cov-2.
ПРИМЕР 5
Исследование активности антивирусных химически синтезированных соединений против коронавируса SARS - CoV- 2 in vitro
Химически синтезированные соединения растворяли в N,N-диметилсульфоксиде (ДМСО) до концентрации 10 мг/мл (исходный раствор) и хранили при -20°С.
В этом исследовании был использован штамм коронавируса SARS-CoV-2 гомологичный вирусному изоляту, выделенному в начале пандемии в г. Ухань (КНР).
Исследование противовирусной активности проводили с использованием перевиваемой линии клеток Vero (эпителиальные из почки Африканской зеленой мартышки). Клетки выращивали в модифицированной среде Дульбеко (ДМЕМ) с 10% эмбриональной сыворотки телят, 1% смесью антибиотиков и антимикотиков и 1% глутамина (Gibco, Life Technologies, UK).
Клетки Vero высевали в 96-луночные планшеты (примерно 2 × 104 клеток на лунку) и инкубировали в течение 24 ч при 37°С до образования конфлюэнтного монослоя. Затем среду удаляли из лунок и заменяли 200 мкл свежей среды, содержащей 0-100 мкМ соединения, и инкубировали в течение 2 ч. Затем среду удаляли из лунок и заменяли свежей средой, содержащей вирус множественностью заражения (MOI) 0,1. После 1-часовой инкубации среду заменяли свежей средой, содержащей соединение, и инкубировали в течение 72-96 часов при 37°С до появления цитопатического действие (ЦПД) в лунках с контролем вируса (без ингибитора).
Во всех экспериментах добавляли в инфицированные вирусом клетки в качестве отрицательного контроля в концентрации, соответствующей разведению исходного раствора соединение - ДМСО.
Количество жизнеспособных клеток (защищенных от ЦПД вируса соединением) определяли с помощью 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолий бромида (МТТ). В основе теста лежит реакция превращения бледно-желтого 3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5-дифенилтетразолий бромида (Sigma-Aldrich, USA) в формазан фиолетового цвета под действием фермента сукцинатдегидрогеназы.
Для этого к супернатанту клеток добавляем раствор МТТ (50 мкл, 5 мг/мл).
Планшет инкубировали в течение 90 мин при 37°С.
Супернатант полностью удаляли, а клетки фиксировали 4% - ным формальдегидом в течение 30 мин.
Кристаллы МТТ растворяли в 1 мл 96% этанола в течение 10 мин.
На многофункциональном спектрофотометре xMark (Bio-Rad, USA) измеряли значения оптической плотности (экстинкцию) в 96-луночных планшетах при длине волны 450 нм. В качестве контроля интактного монослоя клеток использовали лунки, не зараженные вирусом.
Эффективность ингибирования вирусной репродукции изучаемым соединением определяли по формуле:
где ОП - оптическая плотность
На каждое разведение соединения использовали по 3 лунки планшета, по которым определяли среднее значение.
В таблице 1 приведены результаты определения активности синтезированных соединений против коронавируса SARS - CoV- 2, а также данные по аналогичным исследованиям для Фавипиравира..
*[M. Wang, R. Cao, L. Zhang, X. Yang, J. Liu, M. Xu, Z. Shi, Z. Hu, W. Zhong, G. Xiao / Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro // Cell Res. - 2020; 30; () 269-271. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0; Carmen Gil, Tiziana Ginex, Inés Maestro, Vanesa Nozal, Lucia Barrado-Gil, Miguel Ángel Cuesta-Geijo, Jesús Urquiza, David Ramirez, Covadonga Alonso, Nuria E Campillo, Ana Martinez//J Med Chem. -2020. 63(21); 12359-12386, doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00606]
Из приведенной таблицы видно, что все соединения, существенно превосходят Фавипиравир по эффективности подавления репликации коронавируса SARS-CoV-2 при сравнимых значениях индекса селективности.
Все указанные соединения общей формулы I сохраняют стабильность в течение длительного времени (1 года) на воздухе при комнатной температуре. Анализ стабильности осуществляли на основе данных хроматографических и спектральных методов анализа.
ПРИМЕР 6
Для получения лекарственного средства в форме таблеток смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения Id, спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг.
ПРИМЕР 7
Для получения лекарственного средства в форме капсул тщательно смешивают соединение Id с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 250 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
ПРИМЕР 8
Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного введения.
Смешивают 500 мг соединения Id с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл водя для инъекций. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы и запаивают.
Claims (10)
1. Применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина общей формулы I для подавления репликации бета-коронавируса:
где Hal представляет собой заместитель, выбранный из брома, фтора, хлора;
R1 - заместитель, выбранный из водорода, алкила (С1-С10), нормального или разветвленного строения, арила без заместителей или замещенного по положениям 2, 3, 4, 5, 6;
R2 - заместитель, выбранный из водорода, NHалкил-, NHарил-, NHгетарил-, пирролидинил-, пиперидинил-, морфолинил-, пиперазинил-, гомопиперазинил-, тетрагидрохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, гексаметилениминил-; -SC(S)X, где X=NHалкил-, NHарил-, NH-гетарил-, пирролидинил-, пиперидинил-, морфолинил-, пиперазинил-, гомопиперазинил-, тетрагидрохинолинил-, тетрагидроизохинолинил-, гексаметилениминил-;
R3 - заместитель, выбранный из водорода, алкила (С1-С10), нормального или разветвленного строения, алкиларила, арила без заместителей или замещенного по положениям 2, 3, 4, 5, 6.
2. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что R1 представляет собой фенил, R2 представляет собой заместитель, выбранный из пиперидин-1-карбодитиоата, 2-метилпиперидин-1-карбодитиоата, 4-метилпиперидин-1-карбодитиоата, морфолинила; R3 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, 2-хлорбензоила.
3. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что соединение общей формулы I используют для подавления репликации SARS-CoV-2.
4. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что соединение общей формулы I используют для лечения заболеваний, вызванных бета-коронавирусами.
5. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что соединение общей формулы I используют в комплексной терапии заболеваний, вызванных бета-коронавирусами.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2780245C1 true RU2780245C1 (ru) | 2022-09-21 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3202661A (en) * | 1962-11-27 | 1965-08-24 | Hoffmann La Roche | Substituted 3-amino 4-phenyl quinolones |
WO2017155909A1 (en) * | 2016-03-07 | 2017-09-14 | The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. | Antibacterial compounds and uses thereof |
RU2745985C1 (ru) * | 2020-05-07 | 2021-04-05 | Андрей Александрович Иващенко | Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19 |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3202661A (en) * | 1962-11-27 | 1965-08-24 | Hoffmann La Roche | Substituted 3-amino 4-phenyl quinolones |
WO2017155909A1 (en) * | 2016-03-07 | 2017-09-14 | The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. | Antibacterial compounds and uses thereof |
RU2745985C1 (ru) * | 2020-05-07 | 2021-04-05 | Андрей Александрович Иващенко | Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3459925B1 (en) | Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative | |
EP1786773B1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
JP6134338B2 (ja) | B型肝炎ウイルス共有結合閉環状dna形成の阻害剤およびそれらの使用方法 | |
EP0570594B1 (en) | Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide | |
WO2017114509A1 (zh) | 醛基类化合物及其制法和用途 | |
TW200424171A (en) | Indole derivatives useful for the treatment of diseases | |
JP2016535788A (ja) | N−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用 | |
AU2003211617A1 (en) | Ester compound and medicinal use thereof | |
JP6088639B2 (ja) | 抗マラリア薬 | |
WO2020180624A1 (en) | Novel thyromimetics | |
WO2001021206A1 (fr) | MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF | |
JPH10114766A (ja) | 新規フラボン化合物、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 | |
RU2780245C1 (ru) | Применение кислородсодержащего производного 6-галогенхинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ его получения | |
WO2015018182A1 (zh) | 苯乙酸衍生物及其抗肿瘤用途 | |
JPS63290868A (ja) | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 | |
WO2005009993A1 (en) | Novel compounds | |
JP6580597B2 (ja) | Nampt阻害剤および方法 | |
JP6867998B2 (ja) | ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物 | |
RU2780249C1 (ru) | Применение производного 1,3,5-триазин-2,4-диамина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2 | |
EP1844775B1 (en) | Therapeutic agent for the treatment of herpes progenitalis after development of lesions | |
EP3763718A1 (en) | Substituted 3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione, pharmaceutical composition, and methods for preparing and using same | |
US9682954B2 (en) | Phenanthridine derivatives, preparation methods and uses thereof | |
RU2819783C1 (ru) | Способ получения трициклического серусодержащего производного 1,2-дигидрохинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2 | |
WO2010074746A1 (en) | Methods of use for opsin binding ligands | |
JPH05221938A (ja) | 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用 |