CN116963740A - 治疗肾脏疾病和纤维化的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及含氮杂芳基类似物、制备含氮杂芳基类似物的方法以及使用这些类似物来治疗肾脏疾病、纤维化病症和再灌注损伤的方法。本说明书摘要旨在作为用于在特定领域中进行检索目的的扫描工具，并且不旨在限制本公开。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月2日提交的美国申请63/087,168的权益，该申请的内容据此以引用的方式整体并入。
技术领域
本公开涉及治疗和/或预防肾脏疾病、顺铂诱导的耳毒性和纤维化的方法，所述方法包括将药学有效量的具有本文公开的式的化合物施用于受试者。
背景技术
维持线粒体功能对于许多细胞类型(包括心肌细胞、肝细胞、肾细胞和神经元)的健康和存活是至关重要的。已经证明，线粒体质量控制异常是肾脏疾病和纤维化(Schapira,A.H.Mitochondrial disease.Lancet379,1825-1834,(2012)；Chen,Y.和Dorn,G.PINK1-Phosphorylated Mitofusin-2Is a Parkin Receptor for Culling DamagedMitochondria.Science 340,471-475,(2013)；Li等人，Mitochondrial dysfunction infibrotic disease.Cell Death Discovery 6,80(2020))，以及局部缺血/再灌注损伤(例如，Wang和Zhou.Mitochondiral quality control mechanisms as molecular targetsin cardiac ischemia-reperfusion injury.Acta Pharmaceutica Sinica B.In press.(2020))的发展的重要因素。线粒体激酶，即PTEN诱导的激酶1(PINK1)通过对单个线粒体水平的损伤作出反应而在线粒体质量控制过程中发挥重要作用。PINK1通路也与线粒体生物发生的诱导有关，而且至关重要的是，与线粒体诱导的细胞凋亡的减少有关。参见，例如，Narendra,D.P.等人PINK1 is selectively stabilized on impaired mitochondria toactivate Parkin.PLoS Biol 8,e1000298(2010)；Wang,X.,(2011).等人PINK1 andParkin target Miro for phosphorylation and degradation to arrestmitochondrial motility.Cell147,893-906,(2011)，以及Shin,J.H.等人PARIS(ZNF746)repression of PGC-1alpha contributes to neurodegeneration in Parkinson'sdisease.Cell 144,689-702,(2011)。
肾脏疾病，也称为肾病，通常是肾功能在数月或数年内逐渐丧失，但是更迅速的病例也可以发生(例如，在急性肾损伤中)。肾脏疾病是美国主要的公共卫生问题，最近的估计表明美国有超过2600万成年人患有这种疾病，包括慢性肾脏疾病(CKD)。肾脏疾病的主要原因是糖尿病和高血压，它们占多达三分之二的病例。近年来，由于糖尿病、高血压(高血压病)和肥胖的发病率上升，以及人口老龄化，KD的患病率也有所增加。由于肾脏疾病与心血管疾病是共病，因此心力衰竭是密切相关的健康问题。例如，就CKD而言，患者死于心血管事件的风险增加，因为CKD被认为会加速心脏病的发展(McCullough等人，Chronic kidneydiseases,prevalence of premature cardiovascular disease,and relationship toshort-term mortality,Am.Heart J.,2008；156:277-283)。
进行性瘢痕形成(纤维化)是很多慢性炎性疾病的病理特征，是全世界发病和死亡的重要原因。纤维化以胞外基质组分(例如，胶原蛋白、纤连蛋白)的过量积聚为特征，这种积聚在发炎或损伤组织内和周围形成纤维结缔组织。纤维化可以导致过度生长、硬化和/或瘢痕形成，从而破坏下面的器官或组织的构造。虽然受控组织重塑和瘢痕形成是通过成纤维细胞向成肌纤维细胞的转分化促进的正常伤口愈合过程的一部分，但是由于严重或重复性损伤或伤口愈合失调而导致的过度和持续瘢痕形成(例如，成肌纤维细胞的持续存在)最终可以导致永久性瘢痕形成、器官功能障碍和衰竭，甚至死亡。
纤维化变化可以发生在血管病症(例如，周边血管疾病、心脏疾病、脑疾病)和所有主要组织和器官系统(例如，肺、肝、肾、心脏、皮肤)中。纤维化病症包括广泛的临床表现，包括多系统病症(诸如系统性硬化症、多灶性纤维硬化症)和器官特异性病症(诸如肺、肝和肾纤维化)(Rosenbloom等人，Ann.Intern.Med.152:159,2010；Wynn,Nat.Rev.Immunol.4:583,2004)。虽然个别纤维化病症的病因和致病机制可以有所不同(例如，局部缺血事件、暴露于化学物质、辐射或感染因子)并且对其了解甚少，但它们都共有胞外基质在受影响组织中的异常和过度沉积的共同特征(Wynn和Ramalingam,Nat.Med.18:1028,2012)。目前，美国市场上没有治疗或预防纤维化病症的有效疗法。
局部缺血/再灌注(I/R)损伤是指在一段时间的局部缺血(血液供给受限)后血液供给返回组织时导致的组织损伤。血液中氧气和营养物的缺乏会导致一种状况，其中循环恢复导致炎症和氧化损伤，而不是恢复正常功能。局部缺血/再灌注损伤可以与创伤性损伤(包括出血性休克)以及许多其他医学疾患(诸如中风或大血管闭塞)相关，是主要医学问题。具体而言，局部缺血/再灌注损伤在心脏病发作、中风、血管手术后肾衰竭、移植后损伤和慢性排斥以及各种类型的创伤性损伤中至关重要，其中出血会导致器官灌注不足，以及随后的液体复苏期间的再灌注损伤。在很多自身免疫性和炎性疾病中也观察到局部缺血/再灌注损伤，或者由于再灌注和局部缺血事件而导致的损伤。与其他因素无关的是，局部缺血/再灌注损伤导致死亡率增加。
虽然与线粒体功能障碍相关的病症(包括肾脏疾病、纤维化病症和再灌注损伤)具有严重性和广泛影响，但是能够选择性靶向线粒体激酶PINK1通路并且因此治疗与该通路相关的病症的化合物仍然难以获得。因此，仍然需要能够调节PINK1激酶活性的化合物和组合物及其制备和使用方法。
发明内容
根据本公开的目的，如本文所具体化和广泛描述，在一些实施方案中，本公开涉及可用于治疗肾脏疾病、纤维化病症和再灌注损伤的含氮杂芳基化合物，所述肾脏疾病例如慢性肾脏疾病或急性肾损伤(AKI)，所述纤维化病症例如肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、骨髓纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、胰原纤化(pancreaticfibrillation)、由原纤化导致的前列腺增生和肾纤维化，所述再灌注损伤例如线粒体疾病诱导的再灌注损伤(例如，由线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)导致的心肌缺血或中风)和非线粒体疾病诱导的再灌注损伤(例如，移植再灌注、肝缺血再灌注、肾缺血再灌注、脑缺血再灌注)。
本公开还涉及治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括将药学有效量的具有以下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者：
其中Q1为N或CH，并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；或者其中Q1为CR1，并且R3为氢；其中R1选自C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基烷基以及以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2为N或CH；其中Q3为CH2或NH；其中R2选自C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟基烷基；或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2；其中n当存在时为0、1或2；其中R12当存在时选自氢和C1-C4烷基；其中Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且条件是当Q1为CR1，R1为C1-C6卤代烷基，并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且条件是当R2为-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1-C6卤代烷基，其中所述病症是肾脏疾病、纤维化病症、顺铂诱导的毒性或再灌注损伤。
还提供了药盒，所述药盒包含具有以下式表示的结构的化合物：
其中Q1为N或CH，并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；或者其中Q1为CR1，并且R3为氢；其中R1选自C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基烷基以及以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2为N或CH；其中Q3为CH2或NH；其中R2选自C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟基烷基；或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2；其中n当存在时为0、1或2；其中R12当存在时选自氢和C1-C4烷基；其中Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且条件是当Q1为CR1，R1为C1-C6卤代烷基，并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且条件是当R2为-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1-C6卤代烷基，或其药学上可接受的盐，以及以下中的一者或多者：(a)与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的药剂；(b)与再灌注损伤的治疗相关的药剂；(c)施用与治疗肾脏疾病、纤维化病症和/或再灌注损伤相关的化合物的说明；以及(d)治疗肾脏疾病、纤维化病症和/或再灌注损伤的说明。
本领域的技术人员将从以下详细描述容易地知晓本公开的另外其他目的和优点，其中仅通过最佳模式的说明来简单地显示和描述优选的实施方案。如将认识到，本公开能够具有其他和不同的实施方案，并且它们的若干细节能够在各种明显的方面进行修改，而不背离本公开。因此，该描述被认为在本质上是说明性的而不是限制性的。
附图说明
并入本说明书且构成其一部分的附图图示了几个实施方案，并且连同说明书一起用来解释本公开的原理。
图1显示了展示PINK1活化剂35985和40180以剂量依赖性方式诱导线粒体自噬的代表性数据。
图2显示了展示PINK1活化剂35985和40180加速帕金蛋白(Parkin)向线粒体的募集的代表性数据。
图3A-图3C显示了展示顺铂诱导PINK1及其直接靶标pUb的代表性数据。具体而言，图3A和图3B显示顺铂导致体内线粒体损伤，如pS65-Ub增加(图3A)和PINK1的诱导(图3B)所展示。图3C显示了pUb和PINK1之间的相关性。
图4显示了展示顺铂诱导mtDNA/nucDNA比率降低的代表性数据。
图5A和图5B显示了展示顺铂诱导的肾损伤在PINK1 KO小鼠中有所增加的代表性数据。
图6显示了展示顺铂不会诱导PINK1 KO小鼠中pS65泛素的变化的代表性数据。
图7显示了展示顺铂攻击增加PINK1 KO小鼠中的线粒体应激基因表达的代表性数据。
图8显示了展示35985与40180的小鼠血浆药代动力学的比较的代表性数据。
图9显示了展示35985改善顺铂诱导的体重减轻的代表性数据。
图10显示了展示35985减少顺铂攻击的小鼠的肾损伤(如生物标志物KIM-1所表示)的代表性数据。
图11A-图11C显示了展示35985降低线粒体应激相关基因(包括Tnfrsf12a(图11A)、Gdf15(图11B)和Atf3(图11C))的表达的代表性数据。
图12显示了展示35985改善顺铂攻击时的mtDNA丧失的代表性数据。
图13显示了展示35985降低血清GDF15水平(如通过ELISA所测量)的代表性数据。
图14显示了展示40180减少顺铂攻击的小鼠中的KIM-1的代表性数据。
图15显示了展示40180减少线粒体应激相关基因的表达的代表性数据。
图16显示了展示35985恢复顺铂攻击的小鼠的肾功能的代表性数据。
图17显示了展示40270减少顺铂攻击的小鼠中的KIM-1的代表性数据。
图18显示了展示41088减少顺铂攻击的小鼠的体重减轻的代表性数据。
图19显示了展示41088降低顺铂攻击的小鼠中的血尿素氮(BUN)的代表性数据。
本公开的其他优点将在下面的描述中部分列出，并且部分将由描述而变得显而易见，或可以通过实施方案的实践来学习。实施方案的优点将借助在所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和达到。应该理解，上述一般描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性的，而不是对所要求保护的公开的限制。
具体实施方式
可以通过参考本公开的以下详细描述和其中包括的实施例更容易地理解本公开。
在公开和描述本发明化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应理解，其不限于特定的合成方法(除非另有说明)或特定的试剂(除非另有说明)，因此这些当然可以变化。还应理解本文使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的并且不意图具有限制性。虽然类似于或等同于本文所述的那些方法和材料的任何方法和材料可用于实践或检验本公开，但现在描述实例方法和材料。
虽然可以用特定的法定类别(诸如系统法定类别)对本公开的实施方案进行描述和要求保护，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，可以用任何的法定类别对本公开的每个实施方案进行描述和要求保护。除非另外明确地说明，否则决非意图将本文所列出的任何方法或实施方案解释为要求以特定顺序来进行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有特别地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、由语法组织或标点得到的明显含义、或者在说明书中所描述的实施方案的数字或类型。
贯穿本申请，引用了各种公布。这些公布的公开内容据此以引用的方式整体并入本申请，以便更全面地描述其所属领域的现状。所公开的参考文献也单独地和明确地以引用的方式并入本文，对于其中包含的材料，在参考文献所依赖的句子中进行了讨论。本文没有任何内容被解释为承认本公开没有资格因为现有公开而先于这种出版物。此外，本文所提供的公开日可能不同于实际的公开日，这可能需要单独来证实。
A.定义
下文列出了用于描述本公开的各种术语的定义。这些定义适用于本说明书通篇使用的术语，除非在特定情况下单独或作为更大组的一部分另有限制。
如本文所用，除非上下文另外明确指明，否则术语“一个”或“一种”表示“至少一个(种)”或“一个(种)或多个(种)”。如说明书和权利要求中所用，短语“和/或”应理解为意指以如下方式结合的要素“中的任一者或两者”，即，在一些情况下结合存在而在其他情况下单独存在的要素。除由“和/或”条款具体标识的要素之外，其他要素可以任选地存在，无论是否与那些具体标识的要素相关，除非明确指明相反。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言诸如“包含”结合使用时，提及“A和/或B”，在多个实施方案中，可以指存在A不存在B(任选地包括除B之外的要素)；在其他实施方案中，指存在B不存在A(任选地包括除A之外的要素)；在另外其他实施方案中，指A和B两者(任选地包括其他要素)；等。
如说明书和权利要求中所用，“或”应理解为具有与如上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或者“和/或”应被解释为包括性的，即包括至少一个要素，以及包括多于一个要素、多个要素或要素列表，以及任选地其他未列出的项目。只有明确指明相反的术语，诸如“仅一个”或“恰好一个”，或者当在权利要求中使用时，“由......组成”是指包括多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般而言，如本文所用，术语“或”仅应被解释为表示排他性替代方案(即“一者或另一者，但不是两者都”)，在权利要求中的排他性术语“任一者”、“中的一者”、“中的仅一者”或“中的恰好一者”、“基本上由......组成”之前使用时应具有其在专利法领域中使用的普通含义。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(以及包含的任何形式，诸如“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)、“具有(having)”(以及具有的任何形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)，或“含有(containing)”(以及含有的任何形式，诸如“含有(contains)”和“含有(contain)”)为包括性的或开放式的且不排除附加的、未提及的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“约”意指数值是近似值并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数字限制的情况下，除非上下文另外指明，否则“约”意指数值可以变化±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％，并且仍然在所公开的实施方案的范围内。
本文中使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。根据在化学领域已知的化学价的标准规则对本文所示的化学结构和化学式进行构建。
在说明书和所附权利要求中提及的组合物中特定要素或组分的重量份表示为组合物或制品中的要素或组分和任何其他要素或组分之间的重量关系，其中重量份针对组合物或制品被表示。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在且始终以此种比存在，不管另外的组分是否含于化合物中。
组分的重量百分比(重量％)，除非相反地特别说明，否则基于制剂或组合物的总重量，其中所述组分包括在所述制剂或组合物中。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况会或不会发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的例子和不发生的例子。
如本文所用，术语“诊断”意指已经由技术人员，例如医师，进行了身体检查并发现患有可以通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的疾患。在所公开的方法的一些实施方案中，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤的治疗。如本文所用，短语“鉴定为需要治疗病症”等是指基于治疗病症的需要来选择受试者。可以设想，在一些实施方案中，鉴定可以由不同于作出诊断的人的人进行。还可设想，在其他实施方案中，施用可以由随后进行施用的人进行。
如本文所用，术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指给受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法为本领域技术人员所熟知并且包括但不限于口服施用、透皮施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用和肠胃外施用，包括可注射剂的施用，诸如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以为连续的或间歇的。在多个实施方案中，制剂可以治疗性地施用；即，施用以治疗现有的疾病或疾患。在另外的多个实施方案中，制剂可以预防性地施用；即，施用以预防疾病或疾患。
如本文所用，术语“接触”是指将所公开的化合物与细胞、靶标受体或其他生物实体以这样的方式结合在一起：即化合物可以直接(即，通过与靶标本身相互作用)或间接(即，通过与靶标的活性所依赖的另一种分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用)影响靶标(例如，受体、细胞等)的活性。
如本文所用，“IC50”旨在指抑制生物过程或过程的组分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)50％所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一些实施方案中，IC50可以指体内抑制50％所需的物质的浓度，如本文别处所进一步定义。
如本文所用，“EC50”旨在指产生生物过程或过程的组分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)的半最大反应(即，最大反应的50％)的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一些实施方案中，EC50可以指实现体内最大反应的50％所需的物质的浓度，如本文别处所进一步定义。
根据本公开的化合物可以使用烷氧基、氨基酸等基团作为前药形成部分来在羟基或氨基官能团处形成前药。例如，羟甲基位置可以形成单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯，这些磷酸酯又可以形成前药。此类前药衍生物的制备在各种文献来源中有所讨论(实例为：Alexande等人，J.Med.Chem.1988,31,318；Aligas-Martin等人，PCT WO 2000/041531,第30页)。在制备这些衍生物时转化的氮官能团是本公开的化合物的氮原子中的一个(或多个)。
本文公开的化合物的“衍生物”是药学上可接受的盐、前药、氘化形式、放射性标记形式、异构体、溶剂化物以及它们的组合。在本文上下文中提到的“组合”是指属于以下组中的至少两个的衍生物：药学上可接受的盐、前药、氘化形式、放射性标记形式、异构体和溶剂化物。放射性标记形式的实例包括用氚、磷-32、碘-129、碳-11、氟-18等等标记的化合物。
术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或原子团)，其可作为稳定的物质被替换，随之带走成键电子。合适的离去基团的实例包括磺酸酯，包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯和卤化物。
如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在宽泛的实施方案中，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳族和非芳族的取代基。示例性的取代基包括，例如，下文所述的那些。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以为一个或多个以及相同或不同的。为了本公开的目的，杂原子(诸如氮)可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何可允许的取代基。本公开不旨在以任何方式受有机化合物的可允许的取代基的限制。此外，术语“取代”或“被取代”包括隐含的条件，此类取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，且该取代得到稳定的化合物，例如不会自发进行转化(诸如通过重排、环化、消除等)的化合物。还可设想，在某些实施方案中，除非明确地指出有相反情况，否则单个取代基可以进一步任选被取代(即，进一步取代或未取代)。
在定义的各种术语中，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作为通用符号来表示各种特定的取代基。这些符号可以为任何取代基，但并不限于本文公开的那些，当在一种情况下将它们定义为某些取代基时，在另一种情况下，可以将它们定义为一些其他取代基。
本文所用术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)和碘(碘，-I)的原子。
如本文所用，术语“烷基”是指单价饱和直链或支链烃基团，除非另外指明，否则具有1-6个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、仲戊基、3-戊基、仲异戊基、己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷等等。
术语“卤代烷基”包括单卤代烷基、多卤代烷基和全卤代烷基基团，其中卤素独立地选自氟、氯、溴和碘。
“烷氧基”是这样的烷基基团，它通过氧接头连接至另一个部分，即(–O(烷基))。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“卤代烷氧基”是这样的卤代烷基基团，它通过氧原子连接至另一个部分，例如但不限于–OCHCF2或–OCF3。
术语“9至10元碳环基”意指9或10元单环、双环(例如，桥联或螺双环)、多环(例如，三环)或者稠合饱和或部分不饱和烃环系。术语“9至10元碳环基”还包括稠合至一个或多个芳族或部分饱和烃环的饱和或部分不饱和烃环(例如，二氢茚基和四氢萘基)。桥联双环环烷基基团包括但不限于双环[4.3.1]癸基等等。螺双环环烷基基团包括例如螺[3.6]癸基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基等等。稠合环烷基环包括例如十氢萘基、二氢茚基、十氢薁基、八氢薁基、四氢萘基等等。应当理解，当指定时，碳环基上的任选的取代基(例如，在任选取代的环烷基的情况下)可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如碳环基基团所连接的位置。
环烷基是完全饱和碳环，并且包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“9元稠合杂环基”意指包含至少一个氧杂原子和任选地二至四个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的9元饱和或部分不饱和稠合单环杂环。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclicradical)”在本文中可互换使用。杂环基环可以在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基基团而产生稳定的结构。包含至少一个氧原子的稠合饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、八氢苯并呋喃基等等。当指定为任选取代时，杂环基上的取代基(例如，在任选取代的杂环基的情况下)可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如杂环基基团所连接的位置。
术语“5或6元杂芳基”是指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族基团。非限制性实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。当指定时，杂芳基基团上的任选的取代基可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如杂芳基所连接的位置。
如本文所述，本公开的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，无论前面有无术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替换。除非另外指出，否则“任选取代的”基团可以在基团的每个可取代位置具有合适的取代基，且当任一给定结构中一个以上的位置可经一个以上选自指定群组的取代基取代时，每一位置上的取代基可以相同或不同。由本公开所设想的取代基组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。还可设想，在某些实施方案中，除非明确地指出有相反情况，否则单个取代基可以进一步任选被取代(即，进一步取代或未取代)。
在一些实施方案中，化合物的结构可以下式表示：
可理解为等价于下式：
其中n通常为整数。即，Rn应被理解为表示五个独立取代基，Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。在每种这样的情况下，五个Rn中的每一个可以是氢或列举的取代基。所谓的“独立取代基”，意指每个R取代基可以被独立地定义。例如，如果在一种情况下Rn(a)为卤素，那么Rn(b)在此情况下不一定为卤素。
在一些另外的实施方案中，化合物的结构可以下式表示：
其中Ry代表例如0-2个选自A1、A2和A3的独立取代基，它们被理解为相当于下式的基团：
同样，所谓的“独立取代基”，意指每个R取代基可以被独立地定义。例如，如果在一种情况下Ry1为A1，那么Ry2在此情况下不一定为A1。
在一些另外的实施方案中，化合物的结构可以下式表示，
其中，例如，Q包含三个独立地选自氢和A的取代基，它们被理解为相当于下式：
同样，所谓的“独立取代基”，意指每个Q取代基被独立地定义为氢或A，它们被理解为相当于下式的基团
在一些实施方案中，所公开的化合物以几何异构体存在。“几何异构体”是指取代基原子相对于环烷基环的取向不同的异构体，即，顺式异构体或反式异构体。当所公开的化合物通过结构命名或描述而不指明特定的顺式几何异构体或反式几何异构体形式时，应当理解该名称或结构涵盖不含其他几何异构体的一种几何异构体、几何异构体的混合物或者一种几何异构体相对于其相应的几何异构体而言富集的混合物。当描述特定的几何异构体，即，顺式或反式时，所描述的异构体是相对于其他几何异构体至少约60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯的。
本文所述的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。对于医药用途，本文所述的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。本文所述的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)的盐和有机酸(诸如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括例如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐。
术语“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒的载体、佐剂或媒介物。可以用于本文所述的组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
如本文所用，短语“药学上可接受的”意指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准或者列于美国药典或其他公认的药典中，可用于动物，更具体而言，可用于人。
本发明的适用于肠胃外施用的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、混悬液或乳液，或者可以在临用前复原成无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末的组合，所述药物组合物可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
本发明药物组合物中可以采用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及它们的合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)、以及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，可以通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物也可含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的预防可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。还可以期望的是，在组合物中包含等渗剂(诸如糖、氯化钠等等)。另外，延长可注射医药形式的吸收可通过包含延迟吸收的剂，诸如单硬脂酸铝和明胶来达成。
在一些情况下，为延长药物的效果，需要使皮下或肌内注射的药物的吸收减缓。这可通过使用水溶性不良的结晶或非晶物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
可注射储库形式是通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯等的可生物降解聚合物中形成主题化合物的微胶囊基质来制备。根据药物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库式可注射制剂还通过将药物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
本发明的制剂可以口服、肠胃外、局部或直肠给予。毫无疑问的是，它们以适用于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊剂形式施用，通过注射剂、吸入剂、洗眼剂、软膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏剂局部施用；以及通过栓剂直肠施用。口服和/或静脉内施用是优选的。
如本文所用，术语“肠胃外施用(parenteral administration)”和“肠胃外施用(administered parenterally)”意指除肠内施用和局部施用之外的施用方式，通常通过注射施用，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
如本文所用，术语“全身施用(systemic administration)”、“全身施用(administered systemically)”、“外周施用(peripheral administration)”和“外周施用(administered peripherally)”意指除直接进入中枢神经系统之外的化合物、药物或其他物质的施用，这种施用使得化合物、药物或其他物质进入患者的系统，从而经历新陈代谢和其他类似的过程，例如皮下施用。
这些化合物可以通过任何合适的施用途径施用于人和其他动物以用于治疗，所述施用途径包括口服施用、鼻腔施用(例如通过喷雾剂)、直肠施用、阴道内施用、肠胃外施用、脑池内施用和局部施用(如通过粉剂、软膏剂或滴剂，包括含服施用和舌下施用)。
无论选择何种施用途径，可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物通过本领域的技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以获得对特定患者、组合物和施用模式有效实现所期望的治疗反应的活性成分的量，而不对患者具有毒性。
选定剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、正在接受治疗的患者的年龄、性别、体重、疾患、一般健康状况和既往病史以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域的普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开具所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于实现所期望的治疗效果所需的水平开始药物组合物中所用的本发明的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到实现所期望的效果。
一般而言，本发明的化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常将取决于上文所述的因素。通常，当用于指定镇痛作用时，针对患者的本发明的化合物的静脉内和皮下剂量的范围将为每天每千克体重约0.0001至约100mg，更优选地每天每千克约0.01至约50mg，还更优选地每天每千克约1.0至约100mg。有效量是治疗或预防肾脏病症、顺铂诱导的毒性、耳毒性或再灌注的量。
疾病、病症和疾患在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻疾病或病症或它们的一种或多种症状、延迟其发作，或者抑制其进展，如本文所述。在一些实施方案中，治疗可以在一种或多种症状已经发展之后施用，即，治疗性治疗。在其他实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下施用。治疗也可以在症状消失后继续，例如延缓症状的复发。
如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指遏阻、避开、避免、防止、阻止或阻碍某些事情最初发生(尤其是通过提前作用)。应当理解，本文使用减少、抑制或预防时，除非另外特别地指出，否则也明确公开使用其他两个词语。术语“预防”是指预防疾病、病症或疾患在可能易患该疾病、病症和/或疾患但尚未被确诊的人或动物中的发生；和/或抑制该疾病、病症或疾患，即，阻止其发展。在一些实施方案中，预防疾病或病症的方法包括在遗传上易患该疾病或病症的健康人受试者。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现所期望的结果的量(例如，将引起受试者的生物或医学反应的量，例如，在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量)或者足以对不期望的疾患产生影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现所需治疗结果或对不希望的症状有效果，但是通常不足以引起不利副作用的量。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重度；使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；使用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与使用的特定化合物组合使用或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如，化合物的起始剂量水平低于实现所需治疗效果所需的剂量水平并逐渐增加剂量直至实现所需效果完全在本领域技术范围之内。如果需要，为了施用目的，可以将有效日剂量分成多剂量。因此，单剂量组合物可以含有此量或其约数来构成日剂量。在有任何禁忌症的情况下，所述剂量可以由个体医师进行调节。剂量可以变化且可以每日一次或多次剂量施用，持续一天或几天。对于给定类别的药物产品的适当剂量可见于文献中的指南。
在另外的多个实施方案中，制剂可以“预防有效量”(即，有效用于预防疾病或疾患的量)施用。
如本文所用，术语“盐”是指本公开的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例为矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。在一些实施方案中，盐是指本发明的化合物的无机盐和有机盐。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过将纯化的化合物以其游离碱或酸形式与合适的有机或无机碱或酸单独反应以及分离因此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。盐可以包括基于以下的阳离子：碱金属和碱土金属，诸如钠、锂、钾、钙、镁等，以及非毒性铵、季铵以及胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。参见，例如，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J Pharm Sci,66:1-19(1977)。
术语“受试者”和“患者”可以互换使用，意指需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等等)、农场动物(例如，奶牛、猪、马、绵羊、山羊等等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等等)。在一些实施方案中，受试者是人或需要治疗的人。
在与疾病相关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“相关性”或“与......相关的”(例如，蛋白质相关性疾病、与肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤相关的症状)意指该疾病(例如，肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤)是(全部或部分)由该物质或物质活性或功能导致的，或者该疾病的症状是(全部或部分)由该物质或物质活性或功能导致的。例如，与PINK1活性水平降低相关的疾病或疾患的症状可以是(完全或部分)由PINK1活性水平降低(例如，PINK1信号转导通路的功能缺失突变或基因缺失或调节)导致的症状。如本文所用，被描述为与疾病相关的(如果是病原体)可以是治疗该疾病的靶标。例如，与PINK1相关的疾病可以用可有效降低PINK1活性水平的药剂(例如，如本文所述的化合物)治疗。
“对照”或“对照实验”根据其简单普通的含义使用并且是指其中如平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理，只是忽略实验的一个程序、试剂或因变量的实验。在一些情况下，对照在评价实验效果时用作比较的标准。
“接触”根据其简单普通的含义使用并且是指允许至少两个不同的物质(例如包括生物分子的化学化合物或细胞)变得足够近以反应、相互作用或物理碰触的过程。然而，应当认识到，所得到的反应产物可以直接由所添加的试剂之间的反应产生或由可以在反应混合物中产生的来自一种或多种所添加的试剂的中间体产生。术语“接触”可包括允许两种物质反应、相互作用或物理碰触，其中所述两种物质可为本文所述的化合物以及蛋白质或酶(例如，PINK1)。在实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与参与信号传导通路的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂(例如，拮抗剂)相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等等意指相对于在不存在抑制剂的情况下蛋白质的活性或功能而言，不利地影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减少。在实施方案中，抑制是指信号转导通路或信号传导通路的活性降低。因此，抑制包括至少部分、部分地或完全地阻断刺激、降低、防止或延迟活化、或失活、脱敏、或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。
符号代表化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
术语“调节剂”是指增加或降低靶分子的水平或靶分子的功能的组合物。在实施方案中，调节剂是PINK1的调节剂。在实施方案中，调节剂是PINK1的调节剂并且是降低与PINK1相关的疾病的一种或多种症状的严重度(例如，降低PINK1活性水平或者与肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤相关的蛋白质水平)的化合物。在实施方案中，调节剂是降低肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤的一种或多种症状的严重度的化合物，该肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤不是PINK1导致的或不以PINK1为特征(例如，通过增加PINK1功能)，但可以受益于PINK1活性的调节(例如，降低PINK1水平或PINK1活性)。
“患者”或“有需要的受试者”是指罹患或易患可通过施用如本文所提供的化合物或药物组合物来治疗的疾病或疾患的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿，以及其他非哺乳动物。在实施方案中，患者是人。
“疾病”或“疾患”是指能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的存在状态或健康状况。在实施方案中，该疾病是涉及PINK1水平增加(例如，以PINK1水平增加为特征)的疾病。在实施方案中，该疾病是以再灌注损伤为特征的疾病。在实施方案中，该疾病是以神经细胞死亡为特征的疾病。在实施方案中，该疾病是以PINK1活性水平增加为特征的疾病。在实施方案中，该疾病是肾脏疾病。在实施方案中，该疾病是纤维化病症。在实施方案中，该疾病是再灌注损伤。
如本文所用，术语“肾脏疾病”是指肾功能恶化的疾病病状，并且可以具有广泛的病因，包括通过炎性和非炎性疾病。如本领域的普通技术人员所理解，肾脏疾病可以由多种不同的诱因诱导，这些诱因包括但不限于自毒剂(autoxic agent)(例如，顺铂)和造影染料。可以用本文所述的化合物或方法治疗的肾脏疾病的实例包括急性肾脏疾病(即，肾功能迅速丧失的肾脏疾病)和慢性肾脏疾病(即，肾功能在一段时间内逐渐丧失的肾脏疾病)。肾脏疾病的其他实例包括但不限于常染色体显性多囊性肾脏疾病、糖尿病肾病、高血压诱导的肾损伤、新月体性肾小球肾炎、膜性肾病、、IgA肾病、淀粉样蛋白A淀粉样变性和继发性肾病综合征。
如本文所用，术语“纤维化病症”和“纤维化疾病”可互换使用，是指以逐渐和/或不可逆纤维化为特征的疾病或疾患，其中胞外基质过度沉积发生在发炎或受损组织中和周围。在某些实施方案中，纤维化病症或纤维化疾病与成肌纤维细胞在纤维化病灶或病变中和周围的持续存在相关。过度和持续纤维化可以逐渐重塑和破坏正常组织，这可以导致受影响器官的功能障碍和衰竭，并最终导致死亡。纤维化病症可以影响身体中的任何组织，通常由损伤和成纤维细胞向成肌纤维细胞的转分化引发。可以用本文所述的化合物或方法治疗的纤维化病症的实例包括肺纤维化(例如，特发性肺纤维化)、囊性纤维化、肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化)、心脏纤维化、心内膜心肌纤维化、血管纤维化(例如，动脉粥样硬化、狭窄、再狭窄)、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化(例如，肺)、慢性肾脏疾病、肾源性系统性纤维化、克罗恩病(Crohn'sdisease)、增生性瘢痕、瘢痕瘤、硬皮病、系统性硬化(例如，皮肤、肺)、关节纤维化(例如，膝、肩、其他关节)、佩罗尼病(Peyronie'sdisease)、杜普伊特伦氏挛缩(Dupuytren'scontracture)、粘连性囊炎、器官移植相关性纤维化、局部缺血相关性纤维化等等。
如本文所用，术语“再灌注损伤”、“局部缺血-再灌注损伤”和“局部缺血/再灌注损伤”可互换使用，是指其中在此前局部缺血组织的血流恢复后，存在细胞功能障碍和死亡的反常恶化的疾病或疾患。血流重建对于挽救局部缺血组织至关重要；然而，再灌注本身却反常地导致进一步的损伤，威胁器官的功能和活力。再灌注损伤发生在广泛的器官中，包括心脏、肺、肾、肠、骨骼肌和脑，不仅累及局部缺血器官本身，而且还可以诱导远端器官的全身性损伤，可能导致多系统器官衰竭。再灌注损伤是导致广泛组织破坏的多因素过程。可以用本文所述的化合物或方法治疗的再灌注损伤的实例包括但不限于肾缺血(即，一个或两个肾或肾单位的血流不足导致的局部缺血，通常是由于功能性收缩或实际血管阻塞或肾脏手术切除而导致的；可能是由于以下原因导致的：例如，出血性休克、败血性休克、窒息(也称为闷死)、心搏停止(也称为心肺功能停止或循环停止)、呼吸停止、呼吸衰竭、心源性休克、主动脉瘤、主动脉瘤手术、低血压、脱水、脊髓休克、创伤、尸体肾移植、亲属活供体肾移植、肝移植、肝病、药物诱导的肾缺血、肾积水、尿道阻塞、心肺旁路手术、放射造影施用、血管腔内肾动脉导管插入术、肾血管狭窄、肾动脉血栓形成、输尿管梗阻、缺氧和低氧血症)、视网膜缺血(即，视网膜细胞的血液供给受损的局部缺血，导致视网膜组织缺氧)和心肌缺血(即，心肌中的氧供需失衡的局部缺血)。在多个方面，再灌注损伤可以是由线粒体疾病诱导的(例如，由线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)导致的心肌缺血或中风)。在多个另外方面，再灌注损伤不是由线粒体疾病诱导的(例如，移植再灌注、肝缺血再灌注、肾缺血再灌注、脑缺血再灌注)。
如本文所用，术语“顺铂诱导的毒性”是指由于受试者暴露于一定剂量的顺铂而导致的受试者的任何病症或毒性。在一些实施方案中，顺铂诱导的毒性是耳毒性、胃毒性、骨髓抑制和变应性反应。
如本文所用，术语“信号传导通路”是指细胞和任选地胞外组分(例如，蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，这种相互作用将一种组分的变化传递至一种或多种其他组分，其他组分继而又可以将变化传递至另外的组分，另外的组分任选地将变化传播到其他信号传导通路组分。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，所述包封材料提供胶囊，其中具有或没有其他载体的活性组分被载体包围，所述载体由此与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适用于口服施用的固体剂型。
如本文所用，术语“施用”意指口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用，或者缓释装置(例如，微型渗透泵)植入受试者中。通过任何途径进行施用，包括肠胃外和经粘膜(例如，经颊、经舌下、经上腭、经牙龈、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)。肠胃外施用包括，例如，静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、室内和颅内施用。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。所谓“共同施用”意指本文所述的组合物在施用一种或多种另外的疗法(例如，肾脏疾病或纤维化病症疗法，包括，例如，血管紧张素转化酶抑制剂(例如，贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(Ramipril)、群多普利(trandolapril))、血管紧张素II受体阻滞剂(例如，阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、依贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan))、尼达尼布(nintedanib)、吡非尼酮(pirfenidone)、自分泌运动因子抑制剂(例如，氨基甲酰咪唑类、苯并萘啶类、吡啶并嘧啶类、PF-8380、吡哌酸)、或过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)调节剂(例如，BADGE、EPI-001、INT-131、K-0533、S26948)；或再灌注损伤疗法(包括，例如，硫化氢、环孢菌素、TRO40303、超氧化物歧化酶、二甲双胍、依拉米肽(elamipretide)或大麻素))的同时、恰好之前或恰好之后施用。
本公开的化合物可单独施用或可共同施用给患者。共同施用意在包括个别或组合地(多于一种化合物或剂)同时或顺序地施用化合物。因此，在需要时，制剂也可与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本公开的组合物可通过经皮、通过局部途径递送、配制为涂药棒、溶液、混悬液、乳液、凝胶、乳霜、软膏剂、糊剂、凝胶剂、涂剂(paint)、粉剂和气溶胶。口服制剂包括适用于患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本公开的组合物可另外包含用以提供持续释放和/或舒适度的组分。此类组分包括高分子量的阴离子拟粘膜(mucomimetic)聚合物、凝胶多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分在美国专利4,911,920；美国专利5,403,841；美国专利5,212,162；和美国专利4,861,760中有更详细的讨论。这些专利的全部内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。本公开的组合物还可以以微球递送以在体内缓慢释放。例如，微球可通过皮内注射皮下缓慢释放的含有药物的微球(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解的注射用凝胶制剂(参见，例如，Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或者，作为用于口服施用的微球(参见，例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)进行施用。在实施方案中，本公开组合物的制剂可通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过使用连接到脂质体的受体配体，所述受体配体结合至细胞的表面膜蛋白受体，从而导致内吞。通过使用脂质体，尤其是在脂质体表面携带特异于靶细胞的受体配体或以其他方式针对特定器官的情况下，人们可以在体内将本公开组合物的递送集中到靶细胞中。(参见，例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本公开的组合物也可以作为纳米颗粒递送。
本公开提供的药物组合物包括其中活性成分(例如，本文所述的化合物，包括实施方案或实施例)以治疗有效量(即，以有效实现其预期目的的量)包含在内的组合物。对于具体应用有效的实际量将尤其取决于正在治疗的疾患。当以治疗疾病的方法施用时，此类组合物将含有有效实现所期望的结果(例如，调节靶分子(例如，PINK1)的活性，以及/或者减少、消除或减缓疾病症状(例如，肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤的症状)的进展)的量的活性成分。本公开化合物的治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是在根据本文的详细公开的情况下。
施用于哺乳动物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，所述因素例如哺乳动物是否患有另一种疾病及其施用途径；接受者的体型、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和饮食；正在治疗的疾病症状的性质和程度(例如，心肌病或神经退化(诸如帕金森病(Parkinson’s disease))的症状以及此类症状的严重度)、同步治疗的种类、正在治疗的疾病的并发症或其他健康相关问题。其他治疗方案或药剂可与申请人的公开的方法和化合物结合使用。所建立剂量(例如，频率和持续时间)的调节和操纵完全在本领域技术人员的能力范围内。
对于本文所述的任何化合物，可由细胞培养测定来初始确定治疗有效量。目标浓度将为能够实现本文所述方法的一种或多种活性化合物的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法所测量的。
如本领域中众所周知的，适用于人的治疗有效量也可由动物模型确定。例如，用于人的剂量可被配制成实现已发现在动物中有效的浓度。可通过监测化合物有效性和向上或向下调节剂量来调节对于人的剂量，如上文所述。基于以上所述方法和其他方法调节剂量以在人中实现最大效力完全在普通技术人员的能力范围内。
剂量可根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本公开的上下文中，施用至患者的剂量应足以随着时间的推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小还将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。具体情况的适当剂量的确定在从业医师的技能范围之内。一般来说，治疗以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，小幅度增加剂量，直至在环境下达到最佳效果。
可以单独调整剂量和间隔以提供对正在治疗的特定临床适应症有效的所施用的化合物的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重度相应的治疗方案。
利用本文提供的教导，可以规划有效的预防性或治疗性治疗方案，所述方案不会导致显著毒性并且仍能够有效治疗特定患者表现的临床症状。这种规划应涉及通过考虑以下因素而对活性化合物进行谨慎选择，所述因素如化合物效力、相对生物利用率、患者体重、不良副作用的存在和严重度、所选药剂的优选施用模式和毒性曲线。
本文所述的化合物可以与其他活性剂彼此组合使用，所述其他活性剂已知可用于治疗肾脏疾病或纤维化病症，包括，例如，药学有效量的血管紧张素转化酶抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利)、血管紧张素II受体阻滞剂(例如，阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦)、尼达尼布、吡非尼酮、自分泌运动因子抑制剂(例如，氨基甲酰咪唑类、苯并萘啶类、吡啶并嘧啶类、PF-8380、吡哌酸)、或过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)调节剂(例如，BADGE、EPI-001、INT-131、K-0533、S26948、ASP1128)；或者可用于治疗再灌注损伤，包括，例如，硫化氢、环孢菌素、TRO40303、超氧化物歧化酶、二甲双胍、依拉米肽或大麻素，或者与单独使用可能无效但可以有助于活性剂的功效的辅助药剂彼此组合使用。
本领域的技术人员将认识到，组合物和药物组合物的适当剂量可以根据正在治疗的个体和目的而变化。例如，个体患者的年龄、体重和病史可能影响疗法的治疗功效。此外，可能需要较低剂量的组合物来产生与疾病、病症或适应症相关的症状的短暂停止，同时可能需要较大剂量来产生与疾病、病症或适应症相关的症状的完全停止。有能力的医师可以考虑这些因素并调整给药方案，以确保剂量达到所期望的治疗结果，而无需过度实验。还应当注意，临床医生和/或主治医师将知道如何以及何时结合个体患者反应来中断、调整和/或终止疗法。剂量还可以取决于特定组合物、药物组合物、针对药物组合物而选择的盐或类似物的强度。
组合物或药物组合物的剂量可以变化。组合物的剂量可以是每天一次。在一些实施方案中，可以将多剂量每天施用于受试者。在一些实施方案中，总剂量在至少两个施用时间期中施用。在一些实施方案中，时间期可以是一小时、一天、一个月、一年、一周或两周的时间期。在本发明的另一个实施方案中，总剂量在两个或更多个单独的施用时间期中施用，或者在一小时、一天、一个月、一年、一周或两周的时间期内施用单独的剂量。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以在30天的时间期内施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以在24小时的时间期内施用一次、两次或三次。
剂量可以根据每升所制备的液体制剂的化合物、盐或类似物的质量来度量。本领域的技术人员可以根据治疗或预防任何上述与治疗有需要的受试者相关的病症所期望的生物活性强度而增加或减少剂量中的多肽、盐或类似物的浓度。例如，本发明的一些实施方案可以包括每5mL液体制剂至多0.001克化合物、盐或类似物和每5mL液体制剂至多约1克化合物、盐或类似物。
在实施方案中，共同施用包括一种活性剂在第二活性剂的约0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用。共同施用包括同时、大致同时(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种活性剂。在一些实施方案中，共同施用可通过共同配制(co-formulation)实现，即制备一种包含两种活性剂的药物组合物。在其他实施方案中，活性剂可分开配制。在实施方案中，活性剂和/或辅助药剂可以彼此联合或缀合。在实施方案中，本文所述的化合物可以与针对神经退化的治疗(诸如手术)组合。在实施方案中，本文所述的化合物可以与针对心肌病的治疗(诸如手术)组合。
“PINK1”根据其常见、普通的含义使用，是指名称相同或相似的蛋白质以及它们的功能片段和同源物。该术语包括PINK1的重组或天然形式(例如，“PTEN诱导的推定激酶1”；Entrez Gene 65018、OMIM 608309、UniProtKB Q9BXM7和/或RefSeq(蛋白质)NP_115785.1，这些序列的内容以引用的方式整体并入)。该术语包括PINK1及其保持PINK1活性的变体(例如，与PINK1相比，在至少约30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的活性范围内)。
术语“新底物”是指这样的组合物：该组合物在结构上类似于在蛋白质或酶的正常功能发挥期间作为蛋白质或酶的底物的组合物，但是在结构上不同于蛋白质或酶的正常底物。在一些实施方案中，组合物包含新底物。在实施方案中，新底物是比正常底物更好(例如，反应动力学更好(例如，更快)、结合更强、转换率更高、反应更有效率、平衡更有利于产物形成)的蛋白质或酶的底物。在实施方案中，新底物是腺嘌呤、腺苷、AMP、ADP或ATP的衍生物。在实施方案中，新底物是PINK1的底物。在实施方案中，新底物是N6取代的腺嘌呤、腺苷、AMP、ADP或ATP。
应用于含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分的术语“衍生物”是指这种基团的化学修饰，其中所述修饰可以包括添加、除去或取代含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分的一个或多个原子。在实施方案中，这种衍生物是含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分的前药，所述前药在施用于受试者、患者、细胞、生物样品后，或者在与受试者、患者、细胞、生物样品或蛋白质(例如，酶)接触后从衍生物转化为含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分。在一些实施方案中，三磷酸酯衍生物是γ-硫代三磷酸酯。在一些实施方案中，衍生物是氨基磷酸酯。在一些实施方案中，含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分的衍生物如Murakami等人J.Med Chem.,2011,54,5902；Sofia等人，J.Med Chem.2010,53,7202；Lam等人ACC,2010,54,3187；Chang等人，ACS Med Chem Lett.,2011,2,130；Furman等人，Antiviral Res.,2011,91,120；Vernachio等人，ACC,2011,55,1843；Zhou等人，AAC,2011,44,76；Reddy等人，BMCL,2010,20,7376；Lam等人，J.Virol.,2011,85,12334；Sofia等人，J.Med.Chem.,2012,55,2481；Hecker等人，J.Med.Chem.,2008,51,2328；或Rautio等人，NatureRev.Drug.Discov.,2008,7,255中所描述，所有这些文献均以引用的方式整体并入本文用于所有目的。
术语“线粒体功能障碍”根据其普通含义使用，是指线粒体功能的活性异常，包括例如异常呼吸链活性、活性氧种类水平、钙稳态、由线粒体介导的程序性细胞死亡、线粒体融合、线粒体裂变、线粒体自噬、线粒体膜中的脂质浓度和/或线粒体通透性转变。
如本文所用，术语“线粒体疾病”是指其中受试者的线粒体功能受损或功能失调的疾病、病症或疾患。可以用本文所述的化合物或方法治疗的线粒体疾病的实例包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、肌萎缩性侧索硬化、阿斯伯格障碍(Asperger’sDisorder)、孤独性障碍、双相性精神障碍、癌症、心肌病、进行性神经性腓骨肌萎缩症(CMT，包括各种亚型，诸如CMT 2b型和2b型)、童年瓦解性障碍(CDD)、糖尿病、糖尿病肾病、癫痫、弗里德赖希共济失调(Friedreich’s Ataxia，FA)、遗传性运动和感觉神经病变(HMSN)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s Disease)、卡恩斯-塞尔综合征(Keams-Sayre Syndrome，KSS)、雷伯氏遗传性视神经病变(Leber’s Hereditary Optic Neuropathy)(LHON，也称为雷伯氏病、雷伯氏视神经萎缩(LOA)或雷伯氏视神经病变(LON))、雷式病(Leigh Disease)或雷式综合征、黄斑变性、线粒体肌病、乳酸性酸中毒和中风(MELAS)、线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)、运动神经元疾病、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、神经病变、共济失调、色素性视网膜炎和上睑下垂(NARP)、帕金森病、腓骨肌萎缩(PMA)、未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、肾小管性酸中毒、雷特氏症(Rett’s Disorder)、精神分裂症以及与线粒体功能障碍相关的中风类型。
术语“氧化应激”根据其普通含义使用，是指活性氧种类的水平异常。
如本文所用，术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生、驯养和农场动物。
如本文所用，术语“拮抗(antagonize)”或“拮抗(antagonizing)”意指降低或完全消除作用，诸如GPR109a的活性。
如本文所用，短语化合物的“抗受体有效量”可以通过化合物的抗受体有效性来度量。在一些实施方案中，抗受体有效量抑制受体的活性至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。在一些实施方案中，“抗受体有效量”也是“治疗有效量”，由此化合物减少或消除GPR109a的至少一种作用。在一些实施方案中，该作用是B-抑制蛋白作用。在一些实施方案中，该作用是G蛋白介导的作用。
如本文所用，术语“载体”意指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。药物载体还可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等等。此外，还可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(以及包含的任何形式，诸如“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)、“具有(having)”(以及具有的任何形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)，或“含有(containing)”(以及含有的任何形式，诸如“含有(contains)”和“含有(contain)”)为包括性的或开放式的且不排除附加的、未提及的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“接触”意指将体外系统或体内系统中的两个要素放置在一起。例如，使本文公开的化合物与个体或患者或细胞“接触”包括将化合物施用于个体或患者，诸如人，以及例如将化合物引入含细胞或纯化制剂的样品中，所述制剂含有本文公开的化合物或药物组合物。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”、“受试者”或“患者”意指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物(诸如人)。
如本文所用，短语“抑制活性”(诸如酶或受体活性)意指使PINK1的活性降低任何可测量的量。
如本文所用，短语“有需要的”意指动物或哺乳动物已经被鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施方案中，鉴定可以通过任何诊断手段进行。在本文所述的方法和治疗中的任一者中，动物或哺乳动物可以是有需要的。在一些实施方案中，动物或哺乳动物处于或将行动到特定疾病、病症或疾患流行的环境中。
如本文所用，短语“从X至Y的整数”意指包括端点在内的任何整数。例如，短语“1至5的整数”意指1、2、3、4或5。
如本文所用，术语“分离的”意指本文所述的化合物诸如通过常规技术与(a)天然来源，诸如植物或细胞，或者(b)合成有机化学反应混合物的其他组分分离。
如本文所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、奶牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“前药”意指已知直接作用药物的衍生物，该衍生物与药物相比具有增强的递送特性和治疗价值，并且通过酶促或化学过程转化为活性药物。本文所述的化合物还包括称为前药的衍生物，所述衍生物可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，以使得所述修饰在常规操作中或在体内被切割成母体化合物。前药的实例包括如本文所述的本公开的化合物，所述化合物含有一个或多个附接至化合物的羟基、氨基、巯基或羧基基团的分子部分，并且当施用于患者时，在体内切割以分别形成游离的羟基、氨基、巯基或羧基基团。前药的实例包括但不限于本公开的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和使用在T.Higuchi等人，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems,”A.C.S.Symposium Series第14卷，以及Bioreversible Carriers inDrug Design,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中有所讨论，这两篇文献以引用的方式整体并入本文。
如本文所用，术语“纯化的”意指当分离时，分离物含有以分离物的重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述的化合物。
如本文所用，短语“增溶剂”意指导致形成药物的胶束溶液或真溶液的试剂。
如本文所用，术语“溶液/混悬液”意指这样的液体组合物，其中第一部分活性剂存在于溶液中，第二部分活性剂以颗粒形式存在于液体基质中的混悬液中。
如本文所用，短语“基本上分离的”意指化合物至少部分或基本上与其形成或检测的环境分离。
如本文所用，短语“治疗有效量”意指引发研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人中探寻的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。治疗效果取决于正在治疗的病症或所期望的生物学效果。因此，治疗效果可以是降低与病症相关的症状的严重度和/或抑制(部分或完全)病症的进展，或者改善病症的治疗、痊愈、预防或消除或副作用。引发治疗反应所需的量可以根据受试者的年龄、健康状况、体型和性别来确定。最佳量还可以基于受试者对治疗的反应的监测来确定。
还应当理解，为清晰起见，在单独实施方案的上下文中描述的本文所述的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的各种特征也可以单独或以任何合适的子组合提供。
应当注意，本公开的任何实施方案可以任选地排除一个或多个实施方案以用于要求保护主题的目的。
在一些实施方案中，化合物或其盐是基本上分离的。部分分离可以包括例如富含本公开的化合物的组合物。基本上分离可以包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本公开的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物以及它们的盐的方法在本领域中是常规的。
B.化合物
在多个实施方案中，本公开涉及可用于治疗与PINK1激酶活性相关的病症(例如肾脏疾病、纤维化病症和/或再灌注损伤)的化合物。
在多个实施方案中，所述化合物可用于治疗哺乳动物的与PINK1激酶活性相关的病症。在另外的实施方案中，所述化合物可用于治疗人的PINK1激酶活性。
可以设想，每个公开的衍生物可以任选地被进一步取代。还可以设想，可以任选地从本公开中省略任何一种或多种衍生物。应当理解，所公开的化合物可以通过所公开的方法提供。还应理解，所公开的化合物可用于所公开的使用方法。
1.结构
在一些实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
其中Q1为N或CH，并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；或者其中Q1为CR1，并且R3为氢；其中R1选自C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基烷基以及以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2为N或CH；其中Q3为CH2或NH；其中R2选自C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟基烷基；或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2；其中n当存在时为0、1或2；其中R12当存在时选自氢和C1-C4烷基；其中Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且条件是当Q1为CR1，R1为C1-C6卤代烷基，并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且条件是当R2为-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1-C6卤代烷基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；或者其中Q1为CR1并且R3为氢；R1为C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基烷基，或以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2为CH或N；其中Q3为CH2或NH；其中R2为C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟基烷基；或者其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基，条件是当R1为C1-C6卤代烷基并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且条件是当R2为-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1-C6卤代烷基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基、CF3、CCl3、CBr3；或者其中Q1为CR1并且R3为氢；R1为C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基，或以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2为CH或N；其中Q3为CH2或NH；其中R2为C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟基烷基；或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基，条件是当R1为C1-C6卤代烷基并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有以式I表示的结构的化合物：
其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基、CF3、CCl3、CBr3；或者其中Q1为CR1并且R3为氢；其中Q2为CH或N；其中Q3为CH2或NH；R1为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述C1-C6烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地被ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地被1至3独立地选自Rb的基团取代；Ra当存在时为H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；Rb当存在时在每次出现时独立地为卤代、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；R2为(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地被1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地被1至3个独立地选自Rd的基团取代；Rc当存在时在每次出现时为苯基、3或4元环烷基、或者5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地被1至3独立地选自Re的基团取代；Rd和Re当存在时在每次出现时独立地为卤代、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、3至6元环烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基，或其药学上可接受的盐。
因此，在多个实施方案中，本公开提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。
在另外的实施方案中，式I的化合物中的R1为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述卤代(C1-C4)烷基任选地被ORa基团取代，并且其中所述5或6元杂芳基任选地被Rb基团取代；Ra当存在时为H或(C1-C4)烷氧基；Rb当存在时为(C1-C4)烷基；Rd和Re当存在时在每次出现时独立地选自卤代和(C1-C4)烷氧基，并且其中其余的变量如上文针对式I所述。
在另外的实施方案中，式I的化合物中的R1为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基、5元含氮杂芳基或苯基，其中所述卤代(C1-C3)烷基任选地被ORa基团取代，其中所述5元含氮杂芳基任选地被(C1-C4)烷基基团取代，并且其中其余的变量如上文针对式I或第二实施方案所述。
在另外的实施方案中，R1为甲基、乙基、-CF3、-CH2CF3、1,1,1-三氟丙醇-3-基、2-乙氧基-1,1,1-三氟丙烷-3-基、苯基或吡唑基，其中所述吡唑基任选地被甲基基团取代，并且其中其余的变量如上文针对式I或第二实施方案或第三实施方案所述。
在另外的实施方案中，式I的化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式I或第二实施方案所述。
在另外的实施方案中，式I的化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式I或第二实施方案所述。
在另外的实施方案中，式I、II或III的化合物中的R2是(C1-C4)烷基、苯并呋喃基、二氢-1H-茚基或四氢萘基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被Rc基团取代，其中所述苯并呋喃基、二氢-1H-茚基和四氢萘基各自任选且独立地被1至3个独立地选自Rd的基团取代，并且其中其余的变量如上文针对式I或第二实施方案、第三实施方案或第四实施方案所述。
在另外的实施方案中，式I、II、III的化合物中的Rc当存在时在每次出现时为苯基、环丙基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，它们中的每一者任选且独立地被1至2个独立地选自Re的基团取代，并且其中其余的变量如上文针对式I或第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案或第六实施方案所述。
在另外的实施方案中，式I、II或III的化合物中的Re当存在时在每次出现时为氯、氟或甲氧基，并且其中其余的变量如上文针对式I或第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第六实施方案或第七实施方案所述。
在另外的实施方案中，式I、II或III的化合物中的Rd当存在时在每次出现时为(C1-C4)烷氧基，并且其中其余的变量如上文针对式I或第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第六实施方案、第七实施方案或第八实施方案所述。或者，式I、II或III的化合物中的Rd当存在时在每次出现时为甲氧基，并且其中其余的变量如上文针对式I或第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第六实施方案、第七实施方案或第八实施方案所述。
在另外的实施方案中，式I、II或III的化合物中的R2为任选地被苯基或嘧啶-5-基取代的(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选地被1至2个独立选择的卤代基团取代，并且其中其余的变量如上文针对式I或第二实施方案、第三实施方案、第四实施方案、第六实施方案或第七实施方案所述。
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
/>
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
其中R1为3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基。在一些实施方案中，R1独立地选自：CCl3、CF3或CBr3。
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
其中R1为3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基。在一些实施方案中，R1独立地选自：CCl3、CF3或CBr3。
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
/>
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟基烷基；或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；并且其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
在另外的实施方案中，提供了具有以选自以下的式表示的结构的化合物：
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
在另外的实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
在一些实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
其中m为0或1；其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；其中Z为CR13aR13b或O；其中R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基，或者其中R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O；其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中R5选自-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。
在一些实施方案中，提供了具有以选自以下的式表示的结构的化合物：
在一些实施方案中，提供了具有以选自以下的式表示的结构的化合物：
在一些实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有以下式表示的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有以选自以下的式表示的结构的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有以选自以下的式表示的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
/>
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
/>
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
/>
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
在一些实施方案中，Q1为CH，Q2为N，并且Q3为NH。
在另外的实施方案中，Q1为N并且R3为3至6元环烷基。在另外的实施方案中，Q1为N并且R3为3至4元环烷基。
在另外的实施方案中，Q1为CR1并且R3为氢。
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
其中m为0或1；其中Z为O、CR13aR13b或NR14；其中R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基，或者其中R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O；并且其中R14当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中R5当存在时选自氢、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
其中Z为O或CH2；其中n为0或1；并且其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
其中Z为O、CH2或NR14；其中R14当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；其中n为0或1；并且其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在另外的实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
其中Z为O、CH2或NR14；其中R14当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；其中n为0或1；其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中R5选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在另外的实施方案中，所述化合物具有以选自以下的式表示的结构：
在另外的实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在另外的实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构：
/>
/>
在另外的实施方案中，所述化合物具有以下结构：
在另外的实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构：
在另外的实施方案中，所述化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
其中m为0或1；其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；其中Z为CR13aR13b或O；其中R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基，或者其中R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O；其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中R5选自-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
因此，在一些实施方案中，n为0或1。在另外的实施方案中，n为0。在另外的实施方案中，n为1。
因此，在一些实施方案中，m为0或1。在另外的实施方案中，m为0。在另外的实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，n当存在时为0、1或2。在另外的实施方案中，n当存在时为0或1。在另外的实施方案中，n当存在时为1或2。在另外的实施方案中，n当存在时为0或2。在另外的实施方案中，n当存在时为0。在另外的实施方案中，n当存在时为0。在另外的实施方案中，n当存在时为1。在另外的实施方案中，n当存在时为2。
化合物的具体实例在示例化合物部分中提供并且包括在本文中。这些化合物的药学上可接受的盐以及中性形式也包括在内。
a.Q1基团
在一些实施方案中，Q1为CH或N。在另外的实施方案中，Q1为N。在另外的实施方案中，Q1为CH。
在一些实施方案中，Q1为CR1。
b.Q2基团
在一些实施方案中，Q2为CH或N。在另外的实施方案中，Q2为CH。在另外的实施方案中，Q2为N。
c.Q3基团
在一些实施方案中，Q3为CH2或NH。在另外的实施方案中，Q3为CH2。在另外的实施方案中，Q3为NH。
d.Z基团
在一些实施方案中，Z为CR13aR13b、NR14或O。在另外的实施方案中，Z为CR13aR13b或NR14。在另外的实施方案中，Z为NR14或O。
在一些实施方案中，Z为CR13aR13b或O。在另外的实施方案中，Z为CR13aR13b。在另外的实施方案中，Z为CH2。在另外的实施方案中，Z为O。
在一些实施方案中，Z为NR14。
e.R1基团
在一些实施方案中，R1为C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基，或以下式表示的结构：
在另外的实施方案中，R1为C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代羟基，或以下式表示的结构：
在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(OCH3)CF3、-CH(OCH3)CHF2、-CH(OCH3)CH2F、-CH(OCH3)CCl3、-CH(OCH3)CHCl2、-CH(OCH3)CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2、-CH(OH)CH2Cl，或以下式表示的结构：
在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl，或以下式表示的结构：
在多个实施方案中，R1为以下式表示的结构：
在多个实施方案中，R1为C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基。在另外的实施方案中，R1为C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或C1-C3卤代羟基。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(OCH3)CF3、-CH(OCH3)CHF2、-CH(OCH3)CH2F、-CH(OCH3)CCl3、-CH(OCH3)CHCl2、-CH(OCH3)CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2或-CH(OH)CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2或-CH2Cl。
在多个实施方案中，R1为C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基。在另外的实施方案中，R1为-CH(OCH2CH3)CF3、-CH(OCH2CH3)CHF2、-CH(OCH2CH3)CH2F、-CH(OCH2CH3)CCl3、-CH(OCH2CH3)CHCl2、-CH(OCH2CH3)CH2Cl、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH(OH)CHF2、-CH2CH(OH)CH2F、-CH2CH(OH)CCl3、-CH2CH(OH)CHCl2或-CH2CH(OH)CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为-CH(OCH3)CF3、-CH(OCH3)CHF2、-CH(OCH3)CH2F、-CH(OCH3)CCl3、-CH(OCH3)CHCl2、-CH(OCH3)CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2或-CH(OH)CH2Cl。在另外的实施方案中，-CH(OCH2CH3)CF3或-CH(OH)CF3。
在多个实施方案中，R1为C1-C6卤代烷基。在另外的实施方案中，R1为C1-C3卤代烷基。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2或-CH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2或-CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为-CF3或-CCl3。在另外的实施方案中，R1为-CF3。
在一些实施方案中，R1为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述(C1-C6)烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地被ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地被1至3个独立地选自Rb的基团取代。
在多个实施方案中，R1为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基。在另外的实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl、-OCH2CH2CH2Cl、5或6元杂芳基或苯基。在另外的实施方案中，R1为甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、5或6元杂芳基或苯基。在另外的实施方案中，R1为甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、5或6元杂芳基或苯基。
在多个实施方案中，R1为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基。在另外的实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl或-OCH2CH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl或-OCH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在多个实施方案中，R1为(C1-C6)烷基或卤代(C1-C4)烷基并且任选且独立地被ORa基团取代。在另外的实施方案中，R1为(C1-C6)烷基或卤代(C1-C4)烷基并且是未取代的。
在多个实施方案中，R1为5或6元杂芳基或苯基。5或6元杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。因此，在多个实施方案中，R1为5元杂芳基或苯基。在另外的实施方案中，R1为6元杂芳基或苯基。在另外的实施方案中，R1为5元杂芳基。在另外的实施方案中，R1为6元杂芳基。在另外的实施方案中，R1为苯基。
在多个实施方案中，R1为5或6元杂芳基或苯基，并且任选且独立地被1至3个独立地选自Rb的基团取代。在另外的实施方案中，R1为5或6元杂芳基或苯基，并且任选且独立地被1至2个独立地选自Rb的基团取代。在另外的实施方案中，R1为5或6元杂芳基或苯基，并且任选地被Rb基团单取代。在另外的实施方案中，R1为5或6元杂芳基或苯基，并且是未取代的。
在多个实施方案中，R1为(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷氧基。在另外的实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。在另外的实施方案中，R1为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。在另外的实施方案中，R1为甲基或甲氧基。
在多个实施方案中，R1为卤代(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷氧基。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl或-OCH2CH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl或-OCH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在多个实施方案中，R1为卤代(C1-C4)烷基。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl或-CH2CH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2或-CH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R1为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2或-CH2Cl。
在多个实施方案中，R1为-CF3或-CH2CF3。在另外的实施方案中，R1为-CH2CF3。在另外的实施方案中，R1为-CF3。
f.R2基团
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1。在另外的实施方案中，R2为C1-C3烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1。在另外的实施方案中，R2为甲基、乙基、-CR11aR11bCy1或Cy1。在另外的实施方案中，R2为甲基、-CR11aR11bCy1或Cy1。
在另外的实施方案中，R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在另外的实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R2为甲基或乙基。在另外的实施方案中，R2为正丁基。
在另外的实施方案中，R2为-CR11aR11bCy1或Cy1。在另外的实施方案中，R2为-CR11aR11bCy1。在另外的实施方案中，R2为-CH2Cy1、-CH(CH3)Cy1或-C(CH3)2Cy1。在另外的实施方案中，R2为Cy1。
在一些实施方案中，R2为(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地被1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地被1至3个独立地选自Rd的基团取代。
在多个实施方案中，R2为(C1-C4)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。在另外的实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。在另外的实施方案中，R2为甲基、乙基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。在另外的实施方案中，R2为甲基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。
在多个实施方案中，R2为(C1-C6)烷基，其任选地被1或2个独立地选自Rc的基团取代。在另外的实施方案中，R2为(C1-C6)烷基，其任选地被Rc基团单取代。在另外的实施方案中，R2是未取代的(C1-C6)烷基。
在多个实施方案中，R2为(C1-C6)烷基。在另外的实施方案中，R2为(C1-C4)烷基。在另外的实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R2为甲基或乙基。在另外的实施方案中，R2为乙基。在另外的实施方案中，R2为甲基。
在多个实施方案中，R2为9元含氧稠合杂环或9-10元碳环，并且任选且独立地被1至3个独立地选自Rd的基团取代。在另外的实施方案中，R2为9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，并且任选且独立地被1至2个独立地选自Rd的基团取代。在另外的实施方案中，R2为9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，并且任选地被Rd基团单取代。在另外的实施方案中，R2是9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，并且是未取代的。
在多个实施方案中，R2是9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。在另外的实施方案中，R2是9元含氧稠合杂环。在另外的实施方案中，R2为9至10元碳环。在另外的实施方案中，R2为9元碳环。在另外的实施方案中，R2为10元碳环。
g.R3基团
在一些实施方案中，R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基。在另外的实施方案中，R3为3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代羟基烷基。在另外的实施方案中，R3为3至6元环烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CCl3、-OCH2CHCl2、-OCH2CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2或-CH(OH)CH2Cl。在另外的实施方案中，R3为3至6元环烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在一些实施方案中，R3为C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基。在另外的实施方案中，R3为C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代羟基烷基。在另外的实施方案中，R3为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CCl3、-OCH2CHCl2、-OCH2CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2或-CH(OH)CH2Cl。在另外的实施方案中，R3为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在一些实施方案中，R3为C1-C6卤代烷基。在另外的实施方案中，R3为C1-C4卤代烷基。在另外的实施方案中，R3为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2或-CH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R3为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2或-CH2Cl。
在一些实施方案中，R3为3至6元环烷基。在另外的实施方案中，R3为3至5元环烷基。在另外的实施方案中，R3为3至4元环烷基。在另外的实施方案中，R3为3元环烷基。在另外的实施方案中，R3为4元环烷基。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基或3至6元环烷基。在另外的实施方案中，R3为氢。
在另外的实施方案中，R3为氢、-F、-Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基或3至6元环烷基。在另外的实施方案中，R3为氢、-F、-Cl、甲基、乙基或3至6元环烷基。在另外的实施方案中，R3为氢、-F、-Cl、甲基或3至6元环烷基。
在另外的实施方案中，R3为氢或(C1-C4)烷基。在另外的实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R3为氢、甲基或乙基。在另外的实施方案中，R3为氢或乙基。在另外的实施方案中，R3为氢或甲基。
在另外的实施方案中，R3为(C1-C4)烷基。在另外的实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R3为甲基或乙基。在另外的实施方案中，R3为乙基。在另外的实施方案中，R3为甲基。
在另外的实施方案中，R3为(C1-C4)烷基。在另外的实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、CF3、CCl3或CBr3。在另外的实施方案中，R3为甲基或乙基。在另外的实施方案中，R3为乙基。在另外的实施方案中，R3为甲基。在另外的实施方案中，R3为CF3、CCl3或CBr3。
在另外的实施方案中，R3为氢或卤素。在另外的实施方案中，R3为氢、-F、-Cl或-Br。在另外的实施方案中，R3为氢、-F或-Cl。在另外的实施方案中，R3为氢或-F。在另外的实施方案中，R3为氢或-Cl。
在另外的实施方案中，R3为卤素。在另外的实施方案中，R3为-F、-Cl或-Br。在另外的实施方案中，R3为-F或-Cl。在另外的实施方案中，R3为-F。在另外的实施方案中，R3为-Cl。
在另外的实施方案中，R3为氢或3至6元环烷基。在另外的实施方案中，R3为氢、环丙基、环丁基或环戊基。在另外的实施方案中，R3为氢、环丙基或环丁基。在另外的实施方案中，R3为氢或环丙基。在一些实施方案中，R3不为甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R3不为包含约1至约5个取代或未取代的碳的无环烷基链。
在另外的实施方案中，R3为3至6元环烷基。在另外的实施方案中，R3为3至5元环烷基。在另外的实施方案中，R3为3至4元环烷基。在另外的实施方案中，R3为环己基。在另外的实施方案中，R3为环戊基。在另外的实施方案中，R3为环丁基。在另外的实施方案中，R3为环丙基。
在另外的实施方案中，R3为3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基。在另外的实施方案中，R3为环丙基、环丁基、环戊基、CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2或-CH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R3为环丙基、环丁基、CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl或-CH2CCl3。在另外的实施方案中，R3为环丙基、CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3或-CHCl2。
在另外的实施方案中，R3为3元环烷基或-CF3。在另外的实施方案中，R3为3元环烷基。在另外的实施方案中，R3为-CF3。
h.R4A、R4B、R4C和R4D基团(R4基团)
在一些实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl、-OCH2CH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)CH3和-N(CH3)CH2CH2CH3。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基、乙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN、-CH2OH、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-NHCH3和-N(CH3)2。
在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d为氢。
在多个实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl和-OCH2CH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2OH、-CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl和-OCH2CH2Cl。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2OH、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2和-OCH2Cl。
在多个实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)CH3和-N(CH3)CH2CH2CH3。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在多个实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4卤代烷基和C1-C4氰基烷基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN和-CH2CH2CH2CN。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CN和-CH2CH2CN。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2F、-CH2Cl和-CH2CN。
在多个实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基和C2-C4烯基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基和丙烯基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基和乙烯基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2和甲基。
在多个实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、甲基和乙基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢和甲基。
在多个实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢和卤素。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、-F和-Cl。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢和-Cl。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢和-F。
在一些实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地为氢、卤素或C1-C4烷基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地为氢、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地为氢、-F、-Cl、甲基和乙基。在另外的实施方案中，R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地为氢、-F和甲基。
i.R5基团
在一些实施方案中，R5选自-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy1。在另外的实施方案中，R5选自-OCy2、-NR12Cy2、-OCH2Cy2、-NR12CH2Cy2和Cy2。在另外的实施方案中，R5选自-OCy2、-NR12Cy2和Cy2。
在一些实施方案中，R5选自-O(CH2)nCy2和-NR12(CH2)nCy2。在另外的实施方案中，R5选自-OCy2、-NR12Cy2、-OCH2Cy2和-NR12CH2Cy2。在另外的实施方案中，R5选自-OCy2和-NR12Cy2。
在一些实施方案中，R5为Cy2。
j.R10A、R10B和R10C基团(R10基团)
在一些实施方案中，R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基。在另外的实施方案中，R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另外的实施方案中，R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基和乙基。在另外的实施方案中，R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R10当存在时在每次出现时独立地为氢或(C1-C4)烷基。在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时为氢。
在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时独立地为氢、甲基或乙基。在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时独立地为氢或乙基。在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时独立地为氢或甲基。
在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时为(C1-C4)烷基。在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时独立地为甲基或乙基。在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时为乙基。在另外的实施方案中，R10当存在时在每次出现时为甲基。
k.R11A和R11B基团(R11基团)
在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟基烷基。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH和-C(CH3)2CH2OH。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH和-CH2CH2CH2OH。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、-CH2OH和-CH2CH2OH。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基和-CH2OH。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时为氢。
在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C5烷基。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基和乙基。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C5羟基烷基。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH和-C(CH3)2CH2OH。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH和-CH2CH2CH2OH。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、-CH2OH和-CH2CH2OH。在另外的实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢和-CH2OH。
在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基。
在一些实施方案中，R11为氢或(C1-C5)烷基。在另外的实施方案中，R11为氢。
在另外的实施方案中，R11为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在另外的实施方案中，R11为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R11为氢、甲基或乙基。在另外的实施方案中，R11为氢或乙基。在另外的实施方案中，R11为氢或甲基。
l.R12基团
在一些实施方案中，R12当存在时选自氢和C1-C4烷基。在另外的实施方案中，R12当存在时选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另外的实施方案中，R12当存在时选自氢、甲基和乙基。在另外的实施方案中，R12当存在时选自氢和乙基。在另外的实施方案中，R12当存在时选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R12当存在时为C1-C4烷基。在另外的实施方案中，R12当存在时选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另外的实施方案中，R12当存在时选自甲基和乙基。在另外的实施方案中，R12当存在时为乙基。在另外的实施方案中，R12当存在时为甲基。
在一些实施方案中，R12当存在时为氢。
m.R13A和R13B基团(R13基团)
在一些实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基，或者其中R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O。
在一些实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、-F、-Cl、-OH、甲氧基和乙氧基。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、-F、-OH和甲氧基。
在一些实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、-OH和C1-C4烷氧基。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、-OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、-OH、甲氧基和乙氧基。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、-OH和甲氧基。
在一些实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷氧基。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲氧基和乙氧基。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢和甲氧基。
在一些实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢和-OH。在另外的实施方案中，R13a和R13b当存在时为-OH。在另外的实施方案中，R13a和R13b当存在时为氢。
在一些实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢和卤素。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、-F和-Cl。在另外的实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢和-F。
在一些实施方案中，R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O。
n.R14基团
在一些实施方案中，R14当存在时为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)。在另外的实施方案中，R14当存在时为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2(环丙基)、-CH2CH2(环丙基)、-CH2CH2CH2(环丙基)、-CH(CH3)CH2(环丙基)、-CH2(环丁基)、-CH2CH2(环丁基)、-CH2CH2CH2(环丁基)、-CH(CH3)CH2(环丁基)、-CH2(环戊基)、-CH2CH2(环戊基)、-CH2CH2CH2(环戊基)或-CH(CH3)CH2(环戊基)。在另外的实施方案中，R14当存在时为氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、-CH2(环丙基)、-CH2CH2(环丙基)、-CH2(环丁基)、-CH2CH2(环丁基)、-CH2(环戊基)或-CH2CH2(环戊基)。在另外的实施方案中，R14当存在时为氢、甲基、环丙基、-CH2(环丙基)、-CH2(环丁基)或-CH2(环戊基)。
在一些实施方案中，R14当存在时为氢或C1-C4烷基。在另外的实施方案中，R14当存在时为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R14当存在时为氢、甲基或乙基。在另外的实施方案中，R14当存在时为氢或甲基。
在一些实施方案中，R14当存在时为C1-C4烷基。在另外的实施方案中，R14当存在时为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另外的实施方案中，R14当存在时为甲基或乙基。在另外的实施方案中，R14当存在时为甲基。
在一些实施方案中，R14当存在时为C3-C6环烷基或-(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)。在另外的实施方案中，R14当存在时为环丙基、环丁基、环戊基、-CH2(环丙基)、-CH2CH2(环丙基)、-CH2CH2CH2(环丙基)、-CH(CH3)CH2(环丙基)、-CH2(环丁基)、-CH2CH2(环丁基)、-CH2CH2CH2(环丁基)、-CH(CH3)CH2(环丁基)、-CH2(环戊基)、-CH2CH2(环戊基)、-CH2CH2CH2(环戊基)或-CH(CH3)CH2(环戊基)。在另外的实施方案中，R14当存在时为-CH2(环丙基)、-CH2CH2(环丙基)、-CH2(环丁基)、-CH2CH2(环丁基)、-CH2(环戊基)或-CH2CH2(环戊基)。在另外的实施方案中，R14当存在时为-CH2(环丙基)、-CH2(环丁基)或-CH2(环戊基)。
在一些实施方案中，R14当存在时为氢。
o.CY1基团
在一些实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且是未取代的。
在一些实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且是未取代的。
在一些实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的3至10元碳环。
在一些实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的3至10元杂环。
在一些实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且是未取代的。
在一些实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的6至10元芳基。
在一些实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的6至10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在一些实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且是未取代的。
在多个实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且是未取代的。
在多个实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的3至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的3至10元碳环。
在多个实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的9至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的9至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的9至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的9至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的9至10元碳环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的9至10元碳环。
在多个实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的3至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的3至10元杂环。
在多个实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的9至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的9至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的9至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的9至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的9至10元杂环：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的9至10元杂环。
在多个实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且是未取代的。
在多个实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。6至10元芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的6至10元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的6至10元芳基。
在多个实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的6元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的6元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的6元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的6元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的6元芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的6元芳基。
在多个实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。6至10元杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0、1或2个独立地选自下列的基团取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被0或1个选自下列的基团取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时为被选自下列的基团单取代的6至10元杂芳基：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时是未取代的6至10元杂芳基。
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
其中m为0或1；其中Z为O、CR13aR13b或NR14；其中R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基，或者其中R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O；并且其中R14当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中R5当存在时选自氢、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
其中Z为O、CH2或NR14；其中R14当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；其中n为0或1；并且其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
其中Z为O或CH2；其中n为0或1；并且其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
因此，在一些实施方案中，n为0或1。在另外的实施方案中，n为0。在另外的实施方案中，n为1。
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为以下式表示的结构：
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为以下式表示的结构：
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
在另外的实施方案中，Cy1当存在时为由选自以下的式表示的结构：
在一些实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且是未取代的。
p.CY2基团
在一些实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。C3-C9杂芳基的实例包括但不限于四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、噻烷、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、硫代吗啉、二噁烷、吗啉和六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且是未取代的。
在一些实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O原子并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O原子并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O原子并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O原子并且是未取代的。
在一些实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个S原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个S原子并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个S原子并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个S原子并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个S原子并且是未取代的。
在一些实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个N原子并且被0、1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个N原子并且被0或1个选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个N原子并且被选自下列的基团单取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另外的实施方案中，Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个N原子并且是未取代的。
在一些实施方案中，Cy2为由选自以下的式表示的结构：
在一些实施方案中，Cy2为以下式表示的结构：
在一些实施方案中，Cy2为以下式表示的结构：
2.示例化合物
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为下式存在：
/>
在一些实施方案中，化合物可以作为下式存在：
/>
/>
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下结构中的一者或多者存在：
/>
或其药学上可接受的盐。
3.预测性化合物实例
以下化合物实例是预测性的，并且可以使用上文所述的合成方法和本领域的技术人员已知的所需的其他一般方法来制备。可以预期的是，预测性化合物将作为RNA聚合酶-I信号传导的调节剂而发挥活性，并且这种活性可以使用下文所述的测定方法来测定。
在一个方面，化合物选自：
/>
在一个方面，化合物选自：
/>
可以设想，可以任选地从所公开的公开内容中省略一种或多种化合物。
应当理解，所公开的化合物可以与所公开的方法、组合物、药盒和用途结合使用。
应当理解，所公开的化合物的药学上可接受的衍生物也可以与所公开的方法、组合物、药盒和用途结合使用。化合物的药学上可接受的衍生物可以包括任何合适的衍生物，诸如如下文所讨论的药学上可接受的盐、异构体、放射性标记的类似物、互变异构体等等。
C.制备化合物的方法
在多个实施方案中，本公开涉及制备可用于治疗与PINK1激酶活性相关的病症(例如肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤)的化合物的方法。因此，在一些实施方案中，公开了制备所公开的化合物的方法。
根据本公开的化合物可以例如通过下文概述的若干方法来制备。本领域的技术专业人员将理解保护基团的适当使用[参见：Greene和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis]以及使用有机合成的标准方法进行的文献中发现的已知化合物的制备。可能不时需要重新排列推荐合成步骤的顺序，然而有机合成领域的化学家的判断将明白这一点。提供以下实施例以便可以更充分地理解本公开，这些实施例仅仅是说明性的，不应被解释为限制性的。
在一些实施方案中，所公开的化合物包括本文所述的合成方法的产物。在另外的实施方案中，所公开的化合物包括通过本文所述的合成方法产生的化合物。在另外其他实施方案中，本公开包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所公开的方法的产物和药学上可接受的载体。在另外其他实施方案中，本公开包括用于制造药物的方法，所述方法包括将所公开的化合物中的任一者的至少一种化合物或所公开的方法的至少一种产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
1.路线I
在一些实施方案中，含氮杂芳基类似物可以如下所示制备。
方案1A.
化合物以通用形式表示，其中X是卤素，其中PG是胺保护基团，并且具有如本文别处的化合物描述中所指出的取代基。更具体的实施例示于下文。
方案1B.
在一些实施方案中，化合物类型1.5和类似的化合物，可以根据上述反应方案1B来制备。因此，化合物类型1.7可以通过适当的含氮杂芳基类似物(例如，上文所示的1.6)的卤化反应来制备。适当的含氮杂芳基类似物可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。卤化反应在存在适当的卤化物源(例如，碘)和适当的碱(例如，二异丙基氨基锂(LDA))的情况下在适当的温度(例如，-78℃)下进行。化合物类型1.9可以通过适当的卤化物(例如，上文所示的1.7)和适当的硼酸(例如，上文所示的1.8)的偶联反应来制备。适当的硼酸可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。偶联反应在存在适当的催化剂(例如，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))和适当的配体(例如，磷酸三钾)的情况下在适当的溶剂(例如，1,4-二噁烷)中在适当的温度(例如，150℃)下进行。化合物类型1.10可以通过适当的受保护胺(例如，上文所示的1.9)的脱保护来制备。脱保护在存在适当的脱保护剂(例如，四丁基氟化铵(TBAF))的情况下进行。如本领域的技术人员可以理解，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于化合物类型1.1、1.2、1.3和1.4的化合物)，可以在反应中被取代以提供类似于式1.5的取代的含氮杂芳基类似物。
2.路线II
在一些实施方案中，含氮杂芳基类似物可以如下所示制备。
方案2A.
化合物以通用形式表示，其中X是卤素，并且具有如本文别处的化合物描述中所指出的取代基。更具体的实施例示于下文。
方案2B.
在一些实施方案中，化合物类型2.5和类似的化合物，可以根据上述反应方案2B来制备。因此，化合物类型2.8可以通过适当的二胺(例如，上文所示的2.6)和适当的羧酸(例如，上文所示的2.7)的环化反应来制备。适当的二胺和适当的羧酸可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。环化反应在存在适当的氧化剂(例如，三氯氧磷)和适当的碱(例如，氯化铵)的情况下在适当的温度(例如，110℃)下进行。化合物类型2.10可以通过适当的卤化物(例如，上文所示的2.8)和适当的胺(例如，上文所示的2.9)的偶联反应来制备。适当的胺可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。偶联反应在存在适当的碱(例如，二异丙基乙胺(DIPEA))的情况下在适当的溶剂(例如，乙醇)中在适当的温度(例如，140℃)下进行。如本领域的技术人员可以理解，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于化合物类型2.1、2.2、2.3和2.4的化合物)，可以在反应中被取代以提供类似于式2.5的取代的含氮杂芳基类似物。
3.路线III
在一些实施方案中，含氮杂芳基类似物可以如下所示制备。
方案3A.
化合物以通用形式表示，其中Z是卤素，并且具有如本文别处的化合物描述中所指出的取代基。更具体的实施例示于下文。
方案3B.
在一些实施方案中，化合物类型3.5和类似的化合物，可以根据上述反应方案3B来制备。因此，化合物类型3.3可以通过适当的含氮杂芳基类似物(例如，上文所示的3.6)和适当的磺酸(例如，上文所示的3.7)之间的取代反应来制备。适当的含氮杂芳基类似物和适当的磺酸可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。取代反应在存在适当的盐(例如，钠盐)和适当的过氧化物(例如，叔丁基过氧化氢)的情况下在适当的溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))中进行。化合物类型3.10可以通过适当的卤化物(例如，上文所示的3.8)和适当的胺(例如，上文所示的3.9)的偶联反应来制备。适当的胺可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。偶联反应在存在适当的碱(例如，二异丙基乙胺(DIPEA))的情况下在适当的溶剂(例如，乙醇)中在适当的温度(例如，110℃)下进行。如本领域的技术人员可以理解，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于化合物类型3.1、3.2、3.3和3.4的化合物)，可以在反应中被取代以提供类似于式3.5的取代的含氮杂芳基类似物。
4.路线IV
在一些实施方案中，化合物可以如下所示制备。
方案4A.
化合物以通用形式表示，取代基如本文别处的化合物描述中所指出。更具体的实施例示于下文。
方案4B.
在一些实施方案中，化合物类型4.14和类似的化合物，可以根据上述反应方案4B来制备。因此，化合物类型4.11可以通过适当的芳基溴化物(例如，上文所示的4.8)的格利雅反应(Grignard reaction)来制备。适当的芳基溴化物可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。格利雅反应在存在适当的金属源(例如，镁金属)的情况下在适当的溶剂(例如，四氢呋喃(THF))中进行，然后与适当的羰基类似物(例如，上文所示的4.10)反应。适当的羰基类似物可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。化合物类型4.12可以通过适当的酮(例如，上文所示的4.11)的还原来制备。还原在存在适当的还原剂(例如，氢气)和适当的催化剂(例如，碳载钯)的情况下进行。化合物类型4.13可以通过适当的芳基羧酸类似物(例如，上文所示的4.12)的环化来制备。环化在存在强酸(如三氟磺酸)和热的情况下进行。化合物类型4.14可以通过适当的酮(例如，上文所示的4.13)的还原来制备。还原在存在适当的活化剂(例如，对甲苯磺酸)和适当的还原剂(例如，硼氢化钠)的情况下进行。如本领域的技术人员可以理解，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于化合物类型4.1、4.2、4.3、4.4、4.5和4.6的化合物)，可以在反应中被取代以提供类似于式4.7的化合物。
5.路线V
在一些实施方案中，化合物可以如下所示制备。
方案5A.
化合物以通用形式表示，取代基如本文别处的化合物描述中所指出。更具体的实施例示于下文。
方案5B.
在一些实施方案中，化合物类型5.7和类似的化合物，可以根据上述反应方案5B来制备。因此，化合物类型5.5可以通过适当的芳基酮(例如，上文所示的5.8)和适当的酮(例如，上文所示的四氢-4H-吡喃-4-酮)的反应来制备。适当的芳基酮和适当的酮可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。反应在存在适当的胺(例如，二异丙基胺(DIPA))和适当的碱(例如，正丁基锂)的情况下在适当的溶剂(例如，THF)中在适当的温度(例如，-78℃)下进行。化合物类型5.6可以通过适当的醇(例如，上文所示的5.5)的还原来制备。还原在存在适当的活化剂(例如，甲苯磺酸)的情况下在适当的溶剂(例如，甲苯)中进行，然后与适当的还原剂(例如，氢气)和适当的催化剂(例如，氧化铂)反应。化合物类型5.7可以通过适当的酮(例如，上文所示的5.6)的还原胺化来制备。还原胺化在存在适当的试剂(例如，羟胺)的情况下进行。如本领域的技术人员可以理解，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于化合物类型5.1和5.2的化合物)，可以在反应中被取代以提供类似于式5.3的化合物。
6.路线VI
在一些实施方案中，化合物可以如下所示制备。
方案6A.
化合物以通用形式表示，取代基如本文别处的化合物描述中所指出。更具体的实施例示于下文。
方案6B.
在一些实施方案中，化合物类型6.8和类似的化合物，可以根据上述反应方案6B来制备。因此，化合物类型6.7可以通过适当的烯烃(例如，上文所示的6.5)的环氧化来制备。环氧化在存在适当的氧化剂(例如，间氯过氧苯甲酸(mCPBA))的情况下在适当的溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))中进行，然后在存在适当的胺(例如，上文所示的6.6)的情况下进行开环。适当的胺可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。开环在存在适当的碱(例如，三乙胺(TEA))的情况下在适当的溶剂(例如，氯仿(CHCl3))中进行。化合物类型6.8可以通过适当的醇(例如，上文所示的6.7)的重排来制备。重排在存在适当的活化剂(例如，甲磺酸酐)、适当的碱(例如，TEA)的情况下在适当的溶剂(例如，DCM)中进行，然后与适当的亚胺(例如，二苯甲酮亚胺)反应。如本领域的技术人员可以理解，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于化合物类型6.1、6.2和6.3的化合物)，可以在反应中被取代以提供类似于式6.4的化合物。
7.路线VII
在一些实施方案中，化合物可以如下所示制备。
方案7A.
化合物以通用形式表示，取代基如本文别处的化合物描述中所指出。更具体的实施例示于下文。
方案7B.
在一些实施方案中，化合物类型7.10和类似的化合物，可以根据上述反应方案7B来制备。因此，化合物类型7.7可以通过适当的酮(例如，上文所示的7.6)的卤化来制备。适当的酮可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。卤化在存在适当的卤化物源(例如，溴)的情况下在适当的溶剂(例如，DCM)中进行。化合物类型7.9可以通过适当的卤化物(例如，上文所示的7.7)的置换来制备。置换反应在存在适当的亲核试剂(例如，上文所示的7.8)和适当的碱(例如，碳酸钾)的情况下在适当的溶剂(例如，乙腈)中进行。适当的亲核试剂可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。化合物类型7.10可以通过适当的酮(例如，上文所示的7.9)的还原胺化来制备。还原胺化在存在适当的胺(例如，羟胺)和适当的碱(例如，吡啶)的情况下在适当的溶剂(例如，乙醇)中进行，然后与适当的还原剂(例如，氢气)、适当的催化剂(例如，碳载钯)和适当的酸(例如，乙酸)在适当的溶剂(例如，乙醇)中反应。如本领域的技术人员可以理解，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于化合物类型7.1、7.2、7.3和7.4的化合物)，可以在反应中被取代以提供类似于式7.5的化合物。
8.路线VIII
在一些实施方案中，含氮杂芳基类似物可以如下所示制备。
方案8A.
化合物以通用形式表示，其中X是卤素，并且具有如本文别处的化合物描述中所指出的其他取代基。更具体的实施例示于下文。
方案8B.
在一些实施方案中，化合物类型8.6和类似的化合物，可以根据上述反应方案8B来制备。因此，化合物类型8.6可以通过适当的胺(例如，上文所示的8.4)的芳基化来制备。芳基化在存在适当的卤化物(例如，上文所示的8.5)和适当的碱(例如，二异丙基乙胺(DIPEA))的情况下在适当的溶剂(例如，乙醇(EtOH))中进行。适当的卤化物可商购获得或通过本领域的技术人员已知的方法来制备。如本领域的技术人员所理解，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于化合物类型8.1和8.2的化合物)，可以在反应中被取代以提供类似于式8.3的含氮杂芳基类似物。
本文所述的化合物和组合物通常可用于调节PINK1的活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物抑制PINK1的活性。在一些实施方案中，本公开涉及一种调节有需要的受试者中或细胞中的PINK1的方法。本公开涉及一种调节有需要的受试者中的PINK1的方法，所述方法包括将药学有效量的一种或多种组合物施用于所述受试者，所述组合物包含本文公开的化合物或者其衍生物或盐。在一些实施方案中，本公开涉及一种调节细胞中的PINK1的方法，所述方法包括使所述细胞与一种或多种组合物接触，每种组合物包含药学有效量的一种或多种本文公开的化合物或者其衍生物或盐。PINK1抗受体有效量的方法。在一些实施方案中，本公开涉及一种调节细胞中的PINK1的方法，所述方法包括使所述细胞与一种或多种组合物接触，每种组合物包含抗受体有效量的一种或多种本文公开的化合物或者其衍生物或盐。在一些实施方案中，细胞在健康受试者中或在需要针对本文公开的适应症中的一者的治疗的受试者中。在实施方案中，调节PINK1活性的方法是在组织培养中调节细胞活性的体外方法。
D.治疗受试者的病症的方法
在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物可用于治疗与PINK1相关的病症，诸如，在一些实施方案中，肾脏疾病、纤维化病症、顺铂诱导的毒性或再灌注损伤。因此，本文提供了治疗与PINK1功能相关的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物施用于有需要的受试者。可用本发明化合物和组合物治疗的病症包括，例如，肾脏疾病，例如慢性肾脏疾病或急性肾损伤(AKI)；纤维化病症，例如，肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、骨髓纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、胰原纤化、由原纤化导致的前列腺增生和肾纤维化；以及再灌注损伤，例如，线粒体疾病诱导的再灌注损伤(例如，由线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)导致的心肌缺血或中风)和非线粒体疾病诱导的再灌注损伤(例如，移植再灌注、肝缺血再灌注、肾缺血再灌注、脑缺血再灌注)。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗顺铂诱导的毒性诸如耳毒性的方法，所述方法包括施用药学有效量的所公开的化合物或者其盐或衍生物。
在一些实施方案中，本公开涉及本文公开的上述公开方法中的任一种，其中施用步骤包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：(i)药学有效量的所公开的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐；以及(ii)药学上可接受的载体。
因此，在多个实施方案中，公开了治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括将有效量的所公开的化合物施用于受试者。在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
其中Q1为N或CH，并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；或者其中Q1为CR1，并且R3为氢；其中R1选自C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基烷基以及以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2为N或CH；其中Q3为CH2或NH；其中R2选自C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟基烷基；或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2；其中n当存在时为0、1或2；其中R12当存在时选自氢和C1-C4烷基；其中Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且条件是当Q1为CR1，R1为C1-C6卤代烷基，并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且条件是当R2为-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1-C6卤代烷基，或其药学上可接受的盐，其中所述病症是肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
其中m为0或1；其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；其中Z为CR13aR13b或O；其中R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基，或者其中R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O；其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中R5选自-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
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可以用本文所述的化合物或组合物治疗的肾脏疾病的实例包括慢性肾脏疾病(例如，常染色体显性多囊性肾脏疾病、糖尿病肾病、高血压诱导的肾损伤、新月体性肾小球肾炎、膜性肾病、膜性肾病、IgA肾病、淀粉样蛋白A淀粉样变性、继发性肾病综合征)或急性肾损伤(AKI)。
可以用本文所述的化合物或组合物治疗的纤维化病症的实例包括肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、骨髓纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、胰原纤化、由原纤化导致的前列腺增生和肾纤维化。
可以用本文所述的化合物或组合物治疗的再灌注损伤的实例包括线粒体疾病诱导的再灌注损伤(例如，由线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)导致的心肌缺血或中风)和非线粒体疾病诱导的再灌注损伤(例如，移植再灌注、肝缺血再灌注、肾缺血再灌注、脑缺血再灌注)。
在某些实施方案中，通过所公开的化合物或组合物治疗的疾病是以PINK1水平增加为特征的疾病。在某些实施方案中，该疾病是以神经细胞死亡为特征的疾病。在某些实施方案中，该疾病是以PINK1活性水平增加为特征的疾病。在某些实施方案中，该疾病是肾脏疾病。在某些实施方案中，该疾病是纤维化病症。在某些实施方案中，该疾病是再灌注损伤。
在另外的实施方案中，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要与PINK1激酶活性相关的病症的治疗。
在另外的实施方案中，受试者是哺乳动物。在另外其他实施方案中，哺乳动物是人。
在另外的实施方案中，所述方法还包括鉴定需要与PINK1激酶活性相关的病症的治疗的受试者的步骤。
在另外的实施方案中，施用通过口服施用、肠胃外施用、舌下施用、透皮施用、直肠施用、经粘膜施用、局部施用、吸入、含服施用、胸膜内施用、静脉内施用、动脉内施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用、鼻内施用、鞘内施用和关节内施用或它们的组合来完成。
在另外的实施方案中，有效量是治疗有效量。在另外其他实施方案中，其中有效量是预防有效量。
在多个实施方案中，所述方法还包括施用有效量的与肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤的治疗相关的药剂。在一些实施方案中，本公开涉及预防再灌注损伤或顺铂诱导的毒性诸如耳毒性的方法，所述方法包括将药物组合物施用于受试者，所述药物组合物包含药学有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。在一些实施方案中，化合物是本文公开的化合物的前药。在一些实施方案中，本公开涉及一种降低受试者的顺铂诱导的毒性的方法，所述方法包括将药物组合物施用于受试者，所述药物组合物包含药学有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。在一些实施方案中，受试者是正在接受作为另一种疾病诸如癌症的治疗剂的顺铂的患者。在一些实施方案中，受试者是正在服用或已经服用作为治疗剂的顺铂的人患者。在一些实施方案中，受试者是被诊断为顺铂敏感的癌症的人患者。在一些实施方案中，本公开涉及一种预防易患再灌注损伤或纤维化的受试者的再灌注损伤或纤维化的方法，所述方法包括将药物组合物施用于受试者，所述药物组合物包含药学有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。在一些实施方案中，预防的方法包括给患有肾损伤或易患肾损伤的人受试者或者已经针对顺铂敏感的癌症开具顺铂处方的人受试者施用。
因此，在多个实施方案中，所述方法还包括施用与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的药剂。与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的药剂的实例包括但不限于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利)、血管紧张素II受体阻滞剂(例如，阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦)、尼达尼布、吡非尼酮、自分泌运动因子抑制剂和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)调节剂(例如，ADGE、EPI-001、INT-131、K-0533、S26948)。
在多个实施方案中，所述方法还包括施用与再灌注损伤的治疗相关的药剂。与再灌注损伤的治疗相关的药剂的实例包括但不限于硫化氢、环孢菌素、TRO40303、超氧化物歧化酶、二甲双胍、依拉米肽和大麻素。
在一些实施方案中，化合物和药剂同时施用。
在一些实施方案中，化合物和药剂依次施用。
E.药盒
在一些实施方案中，公开了包含所公开的化合物，或其药学上可接受的盐，以及以下中的一者或多者的药盒：(a)与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的药剂；(b)与再灌注损伤的治疗相关的药剂；(c)施用与治疗肾脏疾病、纤维化病症和/或再灌注损伤相关的化合物的说明；以及(d)治疗肾脏疾病、纤维化病症和/或再灌注损伤的说明。
在一些实施方案中，公开了药盒，所述药盒包含具有以下式表示的结构的化合物：
其中Q1为N或CH，并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；或者其中Q1为CR1，并且R3为氢；其中R1选自C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基烷基以及以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2为N或CH；其中Q3为CH2或NH；其中R2选自C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟基烷基；或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2；其中n当存在时为0、1或2；其中R12当存在时选自氢和C1-C4烷基；其中Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且条件是当Q1为CR1，R1为C1-C6卤代烷基，并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且条件是当R2为-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1-C6卤代烷基，或其药学上可接受的盐，以及以下中的一者或多者：(a)与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的药剂；(b)与再灌注损伤的治疗相关的药剂；(c)施用与治疗肾脏疾病、纤维化病症和/或再灌注损伤相关的化合物的说明；以及(d)治疗肾脏疾病、纤维化病症和/或再灌注损伤的说明。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式表示的结构：
其中m为0或1；其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；其中Z为CR13aR13b或O；其中R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基，或者其中R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O；其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中R5选自-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在另外的实施方案中，所述药剂已知用于治疗纤维化，例如，特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪肝病(NASH)、肝纤维化、心脏纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后腔纤维化和肾纤维化。已知用于治疗纤维化的药剂的实例包括但不限于吡非尼酮、尼达尼布、前列腺素(诸如拉坦前列素(latanoprost)和比马前列素(bimaotoprost))、β阻滞剂(诸如噻吗洛尔(timolol)和倍他洛尔(betaxolol))、α-肾上腺素能激动剂(诸如阿可乐定(apraclonidine)和溴莫尼定(brimonidine))、碳酸酐酶抑制剂(诸如多佐胺(dorzolamide)和布林佐胺(brinzolamide))、缩瞳剂或胆碱能剂(诸如毛果芸香碱(pilocarpine))、利尿剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、抗炎剂和抗纤维化剂。
在另外的实施方案中，所述药剂已知用于治疗肾脏疾病或纤维化病症。已知用于治疗肾脏疾病或纤维化病症的药剂的实例包括但不限于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利)、血管紧张素II受体阻滞剂(例如，阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦)、尼达尼布、吡非尼酮、自分泌运动因子抑制剂和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)调节剂(例如，ADGE、EPI-001、INT-131、K-0533、S26948、ASP1128)。
在另外的实施方案中，所述药剂已知用于治疗再灌注损伤。已知用于治疗再灌注损伤的药剂的实例包括但不限于硫化氢、环孢菌素、TRO40303、超氧化物歧化酶、二甲双胍、依拉米肽和大麻素。
在另外的实施方案中，至少一种化合物和至少一种药剂是共同配制的。在另外的实施方案中，至少一种化合物和至少一种药剂是共同包装的。
在另外的实施方案中，化合物和与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的药剂是共同包装的。在另外其他实施方案中，化合物和与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的药剂是共同配制的。
在另外的实施方案中，化合物和与再灌注损伤的治疗相关的药剂是共同包装的。在另外其他实施方案中，化合物和与再灌注损伤的治疗相关的药剂是共同配制的。
在另外的实施方案中，化合物和药剂依次施用。在另外其他实施方案中，化合物和药剂同时施用。
所述药盒还可包含与其他组分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产物。例如，药物制造商、药物经销商、医生、药房(compounding shop)或药剂师可以提供包含所公开的化合物和/或产物以及用于递送至患者的另一种组分的药盒。
应当理解，所公开的药盒可以由所公开的化合物、产物和药物组合物制备。还应当理解，所公开的药盒可以与所公开的使用方法联合使用。
前述描述展示和描述了本公开。另外，本公开仅显示和描述了优选的实施方案，但是，如上文所述，应当理解，能够在各种其他组合、修改和环境中使用，并且能够在本公开的范围内改变或修改本文表达的概念，与上文的教导和/或相关领域的技术或知识相称。上文描述的实施方案还旨在解释申请人已知的最佳模式，并且使本领域的其他技术人员能够在此类或其他实施方案中利用本公开，以及特定应用或其使用所需的各种修改。因此，该描述不旨在将本公开限制为本文公开的形式。此外，还旨在将所附权利要求解释为包括替代性实施方案。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均以引用的方式并入本文，并且出于任何和所有目的，正如每个单独的出版物或专利申请均被具体地和单独地指示为以引用的方式并入。如果本公开与以引用的方式并入本文的任何出版物或专利申请之间不一致，则以本公开为准。
F.实施例
所公开的化合物的代表性实例在以下非限制性方法、方案和实施例中有所展示。
1.生物学方案
a.存活阶段(IN-LIFE)程序顺铂攻击和给药方案
给小鼠提供至少一周的动物设施适应和圈养。使用29G胰岛素注射器给小鼠腹膜内注射1mg/ml顺铂溶液(BluePoint Labs)或10ml/kg无菌过滤盐水。称量小鼠体重并且根据图中注明的给药方案通过口服管饲法给小鼠施用媒介物35985或40180。监测小鼠体重是否过轻，如果垂死则实施安乐死。
b.35985和40180制剂
35985和40180在NMP(N-甲基吡咯烷酮)中以十倍给药浓度配制，然后用solutol-15和水稀释，最终媒介物浓度为10％ NMP/10％solutol-15/80％水。
c.处死和组织收集和储存
对于组织收获，使用异氟烷麻醉小鼠。进行心脏穿刺以抽取血液用于血清收集。将血液沉积至血清分离管中，并在室温下静置30分钟至1小时，以允许凝结，然后通过离心2分钟(10,000g，室温)分离血清。将收集的血清转移至Eppendorf管中并在干冰上冷冻。在颈脱位后，取出左右肾脏并冷冻直到分析。
d.肾脏匀浆物制备和线粒体分离
从-80℃取出肾脏并在冰块上切碎。将切碎的组织转移至杜恩斯匀浆器(douncehomogenizer)中，并使用1mlul冷线粒体分离缓冲液(MIB，50mM Tris-HCl(pH 7.5)、70mM蔗糖、210mM山梨糖醇、1mM EDTA、1mM EGTA、100mM氯乙酰胺、HaltTM蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物、无EDTA(100X)(PI)、10μM PR619)通过“松散”研杵冲程20次和“紧密”研杵冲程20次进行匀浆。将肾脏匀浆物转移至1.5ml Eppendorf管中，并在4℃下以300xg离心5分钟。将大约800μl上清液转移至新的1.5ml微量离心管中。将上清液(胞质溶胶+线粒体)转移至新管中，并在4℃下以10,000g离心20分钟以沉淀线粒体级分。在除去残留的上清液后，将线粒体重悬于含有benzonase(1:1000)、HALT蛋白酶/磷酸酶抑制剂(1:100)和PR-619去泛素酶抑制剂(1:1000)的裂解缓冲液(100mM Bicine pH 8.0、0.27M蔗糖、1mM EDTA、1mM EGTA、5mMNa4P2O7、100mM Tris pH 7.5、1％ Triton X-100)中。
e.血尿素氮(BUN)测定
将血清在冰上解冻，随后在MilliQ水中以1:50稀释。使用ThermoFisher的尿素氮(BUN)比色检测试剂盒来分析血清样品中的BUN水平。测定法根据制造商公布的方案进行。
f.肾损伤分子1(KIM-1)测定
尿液通过捏住小鼠的颈背(scruffed)来收集(连续收集)或者在收获期间使用胰岛素注射器直接从膀胱收集(终末收集)。根据制造商公布的方案，使用R&D System的小鼠TIM-1/KIM-1/HAVCR DuoSet ELISA来测量小鼠尿液中的KIM-1。
g.肾脏RNA提取和定量PCR
使用Rneasy小型试剂盒(Qiagen)根据产品手册从肾脏样品中分离RNA。使用NanoDropTM 2000/2000c分光光度计(Thermo Scientific)来测量RNA浓度。每个样品使用50ng RNA来产生cDNA。使用高容量RNA转cDNATM试剂盒(Thermo Scientific)根据产品手册来合成cDNA。使用Power SYBRTM绿色PCR预混物(Applied Biosystems)根据产品手册来进行定量PCR。以下引物用于分析肾脏中的基因表达水平：Tnfrsf12a；5′-GTGTTGGGATTCGGCTTGGT-3′(SEQ ID NO:1)和5′-GTCCATGCACTTGTCGAGGTC-3′(SEQ ID NO:2)，Atf3；5′-GAGGATTTTGCTAACCTGACACC-3′(SEQ ID NO:3)和5′-TTGACGGTAACTGACTCCAGC-3′(SEQ ID NO:4)，Plk3；5′-GCACATCCATCGGTCATCCAG-3′(SEQ ID NO:5)和5′-GCCACAGTCAAACCTTCTTCAA-3′(SEQ ID NO:6)，Gdf15；5′-CTGGCAATGCCTGAACAACG-3′(SEQID NO:7)和5′-GGTCGGGACTTGGTTCTGAG-3′(SEQ ID NO:8)，b-act；5′-GGGCATCCTGACCCTCAAG-3′(SEQ ID NO:9)和5′-TCCATGTCGTCCCAGTTGGT-3′(SEQ ID NO:10)。使用ΔΔCt将所有基因表达水平归一化为β-肌动蛋白的表达水平，并以相对于顺铂媒介物处理的小鼠的倍数变化表示。
h.MTDNA/NUCDNA比率
将一小块冷冻肾脏组织(～12mg)匀浆，并使用Qiagen QIAamp DNA小型试剂盒来提取DNA。mtDNA/nucDNA比率使用Aurwex实验室的qPCR方案(Quiros等人，2017)使用以下引物来确定：16S rRNA 5’-CCGCAAGGGAAAGATGAAAGAC-3’(SEQ ID NO:11)和5’-TCGTTTGGTTTCGGGGTTTC-3’(SEQ ID NO:12)；ND1 5’-CTAGCAGAAACAAACCGGGC-3’(SEQ IDNO:13)和5’-CCGGCTGCGTATTCTACGTT-3(SEQ ID NO:14)；HK2 5’-GCCAGCCTCTCCTGATTTTAGTGT-3’(SEQ ID NO:15)和5’-GGGAACACAAAAGACCTCTTCTGG-3’(SEQID NO:16)。
i.PS65-UB ELISA
对于pS65-Ub ELISA，将捕获的单克隆兔抗体抗pS65-Ub在PBS中稀释至1μg/ml，并移液至96孔半区聚苯乙烯板中(50μl/孔)。将密封板以800rpm振荡5分钟，并在4℃的平坦表面上温育过夜。第二天，将封闭溶液(5％ BSA，在TBST中，无菌过滤)添加至每个孔中(100μl/孔)并在室温下以800rpm振荡1小时。平板立即使用，或者在4℃下密封储存最多一周。将样品在裂解缓冲液中稀释至10μg/μl浓度，在使用自动洗板机(用于所有后续洗涤步骤)用TBST洗涤5次后，将50μl样品一式两份加载到平板上。将标准蛋白质重组pS65-Ub在裂解缓冲液+0.1％ BSA中稀释，并将连续稀释液(4000ng/ml–0ng/ml)一式两份添加到样品平板中(50μl/孔)。平板在室温下以800rpm振荡2小时。在用TBST洗涤5次后，将50μl小鼠抗Ub检测抗体(1μg/ml，5％ BSA，在TBST中)添加至孔中。平板在室温下以800rpm振荡1小时，然后用TBST洗涤5次，并与山羊抗小鼠过氧化物酶缀合的IgG抗体(1:10,000稀释，5％ BSA，在TBST中)(50μl/孔)一起在室温下以800rpm振荡45分钟。对于过氧化物酶反应，在洗涤后将50μlTMB试剂(Pierce#34029)添加至孔中，并密切监测孔的反应发展。添加50μl 2N硫酸以终止ELISA反应。使用LifeTechnologies SpectraMax来测量450nm处的吸光度。
j.蛋白质印迹
使用Thermo Scientific Pierce BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo Scientific)根据产品手册来测量肾脏线粒体制备物的总蛋白质浓度。这些样品使用它们各自的裂解缓冲液进行归一化。对于SDS-PAGE，样品使用4x Laemmli样品缓冲液和还原剂2巯基乙醇来制备。对于26孔凝胶(4–20％ CriterionTM Tris-HCl蛋白质凝胶，Bio-Rad Laboratories)的每个泳道，每个样品上样10μg并通过蛋白质印迹对样品进行分析。使用ImageStudio Lite对指定条带进行定量，并归一化为β肌动蛋白条带强度。
2.经PINK1激酶活性评估的含氮杂芳基类似物汇总
示例性化合物列表显示于下表1中。
表1.
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3.体外数据
如图1所示，35985或40180的添加引起经历线粒体自噬的细胞的百分比呈剂量反应性增加。简而言之，将表达线粒体自噬指示物(mtKeima)蛋白的HeLa细胞用1mM的FCCP和寡霉素处理，然后用指定剂量的化合物处理，然后通过FACS进行分析以定量经历线粒体自噬的细胞的百分比。
如图2所示，35985或40180的添加引起帕金蛋白向线粒体募集的速率呈剂量反应性增加。将表达YFP标记的帕金蛋白的HeLa细胞用1mM的FCCP和寡霉素处理，然后用指定剂量的化合物处理，然后通过纵向成像进行分析。图中显示了在60分钟时帕金蛋白向线粒体募集的细胞的百分比。
4.通路参与数据
小鼠(C57Bl/6)用30mg/kg顺铂的单个腹膜内剂量进行攻击。使用pS65-Ub ELISA(图3A)或PINK1的蛋白质印迹(图3B)来检查线粒体制备物。参见图3C，肾脏线粒体中的PINK1蛋白浓度与其直接靶标pS65-Ub之间存在高度相关性。
参见图4，小鼠(C57Bl/6)用10mg/kg顺铂的单个腹膜内剂量进行攻击。通过定量PCR来检查组织裂解物的线粒体基因ND1和核基因β肌动蛋白。在顺铂攻击后观察到线粒体DNA显著减少。
参见图5A和图5B，小鼠(C57Bl/6或在C57Bl/6背景中敲除PINK1)用盐水或30mg/kg顺铂的单剂量进行攻击(腹膜内)。相对于野生型小鼠，PINK1敲除小鼠中的血尿素氮(BUN)(常用的肾功能障碍的临床标志物)增加。
参见图6，小鼠(C57Bl/6或在C57Bl/6背景中敲除PINK1)用30mg/kg顺铂的单个腹膜内剂量进行攻击。如图所示在不同时间后检查肾脏线粒体pS65-Ub水平。在顺铂攻击后pS65泛素在PINK KO小鼠中保持不变的事实表明，PINK1功能在这些动物中被完全消除。
参见图7，小鼠(C57Bl/6或在C57Bl/6背景中敲除PINK1)用30mg/kg顺铂的单个腹膜内剂量进行攻击。使用定量PCR来检查肾脏中的线粒体应激反应基因的基因表达水平。在PINK1敲除小鼠中，线粒体应激基因表达显著增加。
5.PK数据
简而言之，通过口服管饲法给予小鼠(C57Bl/6，喂食)在NMP/solutol媒介物中的35985或40180。每项研究通过质谱法来测定至少3只小鼠的35985或40180的血浆浓度。50mg/kg剂量水平的数据显示于图8的图表中；表中展示了不同剂量水平的计算药代动力学参数。
6.35985体内数据
参见图9，小鼠(C57Bl/6)用10mg/kg顺铂或盐水(未显示)的单个腹膜内剂量进行攻击，并每天一次(QD)通过口服管饲法给予35985。35985展示出顺铂介导的体重减轻的剂量依赖性挽救。
参见图10，小鼠(C57Bl/6)用10mg/kg顺铂或盐水(未显示)的单个腹膜内剂量进行攻击，并每天一次(QD)通过口服管饲法给予35985。在攻击后第3天，35985展示出KIM-1(肾损伤标志物1)(肾损伤特异性尿液生物标志物)的剂量依赖性挽救。
腹膜内注射10mg/kg顺铂诱导线粒体损伤，从而导致线粒体应激标志物Tnfrs12a(图11A)、Gdf15(图11B)和Atf3(图11C)增加。35985以20或50mg/kg口服给药七天使全部三个基因的表达降低，如qPCR所定量。***p<0.0001，**p<0.01。
参见图12，小鼠(C57Bl/6)用10mg/kg顺铂的单个腹膜内剂量进行攻击，并每天一次(QD)通过口服管饲法给予35985持续七天。10mg/kg及以上的35985能挽救顺铂介导的线粒体DNA丧失。
参见图13，小鼠(C57Bl/6)用10mg/kg顺铂或盐水的单个腹膜内剂量进行攻击，并每天一次(QD)通过口服管饲法给予20mg/kg或50mg/kg 35985。在7天后，35985治疗使线粒体应激血清生物标志物GDF15减少。
7.40180体内数据
参见图14，小鼠(C57Bl/6)用10mg/kg顺铂或盐水的单个腹膜内剂量进行攻击，并每天一次(QD)通过口服管饲法给予40180。在攻击后第3天，40180展示出KIM-1(肾损伤标志物1)(肾损伤特异性尿液生物标志物)的剂量依赖性挽救。
参见图15，小鼠(C57Bl/6)用10mg/kg顺铂或盐水的单个腹膜内剂量进行攻击，并每天一次(QD)通过口服管饲法给予40180持续三天。顺铂攻击使线粒体应激相关基因Gdf15(左图)和Tnfrsf12a(右图)的表达显著增加；40180治疗使这些基因的表达以剂量反应方式降低。
8.在顺铂给药后35985恢复肾功能
参见图16，单剂量的顺铂(10mg/kg，腹膜内)的施用诱导肾功能障碍(如血尿素氮BUN水平的增加所示)。后续的20mg/kg或50mg/kg MTK-458治疗(35985)使功能障碍得以改善。
9.在顺铂给药后40270减少肾损伤分子1
参见图17，单剂量的顺铂(10mg/kg，腹膜内)的施用诱导肾功能障碍(如肾损伤分子1(KIM-1)水平的增加所示)。后续的40270治疗(53mg/kg口服，每天两次)使功能障碍得以改善。
10.41088减少顺铂诱导的体重减轻
参见图18，单剂量的顺铂(10mg/kg，腹膜内)的施用诱导体重减轻。随后的1.56mg/kg、3.13mg/kg、6.25mg/kg和12.5mg/kg 41088治疗(口服，每天一次)使体重减轻得以改善。
11.在顺铂给药后41088恢复肾功能
参见图19，单剂量的顺铂(10mg/kg，腹膜内)的施用诱导肾功能障碍(如血清BUN水平的增加所示)。随后的1.56mg/kg、3.13mg/kg、6.25mg/kg、12.5mg/kg和25mg/kg 41088治疗(口服，每天一次)使功能障碍以剂量依赖性方式改善。
G.其他实施例
1.MTK化合物35985和40180对顺铂介导的肾纤维化模型的影响
反复的低水平组织损伤可以导致受影响组织的纤维化和慢性疾病。顺铂可以导致人肺和肾纤维化(Guinee等人，Cancer 1993)，并且小鼠中反复的低剂量顺铂攻击导致小鼠纤维化(Sharp等人，AJPNephrology,2016；Katagiri等人，Kidney International,2015)。通过减少顺铂介导的mtDNA损伤，通过与上述证据相同的PINK1依赖机制，，MTK化合物35985和40180将被显示出对肾纤维化具有保护作用。
Sharp等人描述了每周给小鼠(FVB品系)腹膜内注射7mg/kg顺铂的方案。每周给每组N＝12-15只小鼠注射盐水或7mg/kg顺铂持续四周，并以约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg或约50mg/kg的剂量每天一次或每天两次通过口服管饲法给予媒介物或MTK化合物。然后，评估血尿素氮或肌酐(尿液)和肾损伤标志物-1(KIM-1)，从而分别评估肾功能和肾损伤。此外，定量PCR(qPCR)将被用于测量炎性标志物(诸如TNFα、IL-1β和IL-6)的表达。使用蛋白质印迹或商购获得的ELISA试剂盒对TGFβ和纤连蛋白进行测量，以作为纤维化的主要读数，并且通过免疫荧光或免疫组织化学对肾脏切片中的浸润反应性免疫细胞进行计数，以作为肾纤维化的次要指标。不希望受理论的束缚，预期35985或40180以治疗剂量施用将使纤维化减少50％或更多。
2.MTK化合物35985和40180对局部缺血-再灌注损伤(肾脏)的影响
再灌注损伤发生在组织复氧期间，最常见在心肌梗塞、中风或手术后。虽然再灌注损伤的原因尚不清楚，但是最近的证据表明，来自功能失调的线粒体的活性氧种类(ROS)发挥着关键作用。线粒体自噬被认为在除去局部缺血期间去极化的线粒体方面发挥关键作用，并且PINK1依赖性线粒体自噬已经显示出可以对抗再灌注损伤(Livingston等人，Autophagy,2019)。
Livingston等人描述了对小鼠(C57Bl/6)进行手术以诱导肾脏的局部缺血和再灌注损伤的方案。双侧局部缺血通过在肾蒂处夹紧27分钟，然后再灌注48小时来诱导。从手术前1小时开始，以约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg或约50mg/kg的剂量通过口服管饲法给予小鼠35985或40180，并且每天一次或两次给予附加剂量，直到处死动物。每组将有N＝12-15只小鼠。线粒体自噬诱导将使用针对pS65-Ub的ELISA或蛋白质印迹来测试，再灌注损伤将通过评估半胱天冬酶3切割引起的细胞凋亡来评估，所述评估通过蛋白质印迹或TUNEL染色来进行。血尿素氮或肌酐(尿液)和肾损伤标志物1(KIM-1)将分别被用于评估肾功能和肾损伤。无损伤条件将具有大约20-40mg/dl的BUN、2mg/dl的肌酐和小于500pg/ml的KIM-1。低损伤将具有大约50mg/dl的BUN、3mg/dl的肌酐和大约1000pg/ml的KIM-1。在高损伤时，BUN为大约100-150mg/dl，肌酐大于4mg/dl，KIM-1大于2000pg/ml。不希望受理论的束缚，预期35985或40180以治疗剂量施用将使细胞凋亡减少大约30％-50％或更多。
3.MTK化合物35985和40180对局部缺血-再灌注损伤(心脏)的影响
PINK1或PINK1通路成员帕金蛋白的遗传缺失使心肌梗塞模型的损伤得以增加，如通过心肌质量和组织学所测量，例如通过马森(Masson)的三色染色所测量(Siddall等人，Plos ONE 2013；Kubli等人，J Biol Chem 2013)。因此，预期通过施用35985或40180来增加PINK1功能将在心肌梗塞的动物模型中具有保护作用。
Kubli等人描述了对小鼠(C57Bl/6)进行手术以诱导心肌梗塞的方案。从手术前1小时开始，以约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg或约50mg/kg的剂量通过口服管饲法给小鼠(每组N＝12-15只)施用35985或40180，其后每天施用一次或每天施用两次。通过在冠状动脉周围收紧8-0缝合丝线来永久结扎左前冠状动脉，从而诱导心肌梗塞。主要读数将是与模拟手术小鼠相比的7天存活率和组织损伤程度，如通过组织学所评估。次要读数将是手术后7天从边缘区或偏远区肌肉获得的心脏线粒体的海马呼吸分析(Seahorse respiration analysis)(例如耗氧率)。将使用pS65-Ub ELISA来分析边缘区或偏远区肌肉的线粒体自噬诱导。
4.MTK化合物35985和40180对造影剂诱导的肾损伤的影响
线粒体完整性和PINK1依赖性线粒体自噬对于造影剂诱导的成像期间的肾脏保护至关重要(Lin等人，Redox Biol.,2019)。PINK1敲除小鼠在造影剂诱导的急性肾损伤(CI-AKI)模型中的反应恶化。
Lin等人描述了小鼠(C57Bl/6)诱导CI-AKI的方案。在实验前3周对小鼠进行单侧肾切除术(除去单个肾脏)。每组N＝12-15只，使小鼠禁水24小时，用呋塞米(furosemide)(0.1mg/kg，腹膜内)以及以约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg或约50mg/kg的剂量通过口服管饲法用媒介物或者35985或40180进行处理，20分钟后通过静脉内注射(例如尾静脉)施用造影剂，即10μl/g碘海醇。小鼠在造影剂注射后24小时处死。线粒体自噬诱导将使用针对pS65-Ub的ELISA或蛋白质印迹来测试，再灌注损伤将通过评估半胱天冬酶3切割引起的细胞凋亡来评估，所述评估通过蛋白质印迹或TUNEL染色来进行。切割的半胱天冬酶3增加50％可以表示再灌注损伤导致的细胞凋亡。血尿素氮或肌酐(尿液)评估的肾功能和肾损伤标志物1(KIM-1)将分别被用于评估肾功能和肾损伤。不希望受理论的束缚，预期35985或40180以治疗剂量施用将使细胞凋亡减少大约30％-50％或更多。
本领域的技术人员将明白，可以对本公开进行各种修改和变化，而不脱离本公开的范围或精神。考虑到本文公开的本公开的说明书和实践，本领域的技术人员将明白本公开的其他实施方案。说明书和实施例仅被认为是示例性的，本公开的真实范围和精神由所附权利要求指示。
Claims (44)
1.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括将有效量的具有以下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者：
其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；
或者其中Q1为CR1并且R3为氢；
其中R1选自C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基烷基以及以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；
其中Q2为N或CH；
其中Q3为CH2或NH；
其中R2选自C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；
其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟基烷基；
或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；
其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2；
其中n当存在时为0、1或2；
其中R12当存在时选自氢和C1-C4烷基；
其中Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且
条件是当Q1为CR1，R1为C1-C6卤代烷基并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且
条件是当R2为-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1-C6卤代烷基，
其中所述病症是肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤。
2.如权利要求1所述的方法，其中当Cy1存在时，为选自下式表示的结构：
其中m为0或1；
其中Z为O、CR13aR13b或NR14；
其中R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基，
或者其中R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O；并且
其中R14当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；
其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且
其中R5当存在时选自氢、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有以下式表示的结构：
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物具有以下式表示的结构：
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物具有以下式表示的结构：
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述化合物具有以下式表示的结构：
其中m为0或1；
其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；
其中Z为CR13aR13b或O；
其中R13a和R13b中的每一者当存在时独立地选自氢、卤素、-OH和C1-C4烷氧基，
或者其中R13a和R13b中的每一者当存在时一起构成＝O；
其中R4a、R4b、R4c和R4d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且
其中R5选自-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述化合物选自：
9.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：
10.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用步骤之前已经被诊断患有或怀疑患有所述病症。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述施用是经由口服施用、肠胃外施用、舌下施用、透皮施用、直肠施用、经粘膜施用、局部施用、吸入、含服施用、胸膜内施用、静脉内施用、动脉内施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用、鼻内施用、鞘内施用和关节内施用或它们的组合。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述有效量是治疗有效量。
16.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述有效量是预防有效量。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，还包括施用有效量的与肾脏疾病、纤维化病症或再灌注损伤的治疗相关的药剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述药剂与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关，并且其中所述药剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、尼达尼布、吡非尼酮、自分泌运动因子抑制剂或过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)调节剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述ACE抑制剂选自贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂选自阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述PPAR调节剂选自BADGE、EPI-001、INT-131、K-0533、ASP1128和S26948。
22.如权利要求17所述的方法，其中所述药剂与再灌注损伤的治疗相关，并且其中所述药剂是硫化氢、环孢菌素、TRO40303、超氧化物歧化酶、二甲双胍、依拉米肽或大麻素。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物和所述药剂同时施用。
24.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物和所述药剂依次施用。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述病症是肾脏疾病。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述肾脏疾病是慢性肾脏疾病或急性肾损伤(AKI)。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述慢性肾脏疾病选自常染色体显性多囊性肾脏疾病、糖尿病肾病、高血压诱导的肾损伤、新月体性肾小球肾炎、膜性肾病、膜性肾病、IgA肾病、淀粉样蛋白A淀粉样变性和继发性肾病综合征。
28.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述病症是纤维化病症。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述纤维化病症是肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、骨髓纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、胰原纤化、由原纤化导致的前列腺增生，以及肾纤维化。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述纤维化病症是肾纤维化。
31.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述病症是再灌注损伤。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述再灌注损伤是由线粒体疾病诱导的。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述再灌注损伤是由线粒体脑病伴乳酸性酸中毒及中风样发作(MELAS)导致的心肌缺血或中风。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述再灌注损伤不是由线粒体疾病诱导的。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述再灌注损伤是移植再灌注、肝缺血再灌注、肾缺血再灌注、脑缺血再灌注。
36.一种药盒，所述药盒包含具有以下式表示的结构的化合物：
其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；
或者其中Q1为CR1并且R3为氢；
其中R1选自C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基烷基以及以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；
其中Q2为N或CH；
其中Q3为CH2或NH；
其中R2选自C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；
其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟基烷基；
或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；
其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2；
其中n当存在时为0、1或2；
其中R12当存在时选自氢和C1-C4烷基；
其中Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且
条件是当Q1为CR1，R1为C1-C6卤代烷基并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且
条件是当R2为-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1-C6卤代烷基，
或其药学上可接受的盐，以及以下中的一者或多者：
(a)与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的药剂；
(b)与再灌注损伤的治疗相关的药剂；
(c)施用与治疗肾脏疾病、纤维化病症和/或再灌注损伤相关的所述化合物的说明；以及
(d)治疗肾脏疾病、纤维化病症和/或再灌注损伤的说明。
37.如权利要求36所述的药盒，其中与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的所述药剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、尼达尼布、吡非尼酮、自分泌运动因子抑制剂或过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)调节剂。
38.如权利要求36或权利要求37所述的药盒，其中所述化合物和与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的所述药剂是共同包装的。
39.如权利要求36或权利要求37所述的药盒，其中所述化合物和与肾脏疾病或纤维化病症的治疗相关的所述药剂是共同配制的。
40.如权利要求36至39中任一项所述的药盒，其中与再灌注损伤的治疗相关的所述药剂是硫化氢、环孢菌素、TRO40303、超氧化物歧化酶、二甲双胍、依拉米肽或大麻素。
41.如权利要求36至39中任一项所述的药盒，其中所述化合物和与再灌注损伤的治疗相关的所述药剂是共同包装的。
42.如权利要求36至39中任一项所述的药盒，其中所述化合物和与再灌注损伤的治疗相关的所述药剂是共同配制的。
43.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括将有效量的具有以下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者：
其中Q1为N或CH并且R3为3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基烷基；
或者其中Q1为CR1并且R3为氢；
其中R1选自C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基烷基以及以下式表示的结构：
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；
其中Q2为N或CH；
其中Q3为CH2或NH；
其中R2选自C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；
其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟基烷基；
或者其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；
其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且被0、1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-O(CH2)nCy2、-NR12(CH2)nCy2和Cy2；
其中n当存在时为0、1或2；
其中R12当存在时选自氢和C1-C4烷基；
其中Cy2为C3-C9杂环，其具有至少一个O、S或N原子并且被0、1、2或3个独立地选自下列的基团取代：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且
条件是当Q1为CR1，R1为C1-C6卤代烷基并且R2为Cy1时，则Cy1不为6元碳环或9元杂芳基，并且
条件是当R2为-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时为氢，并且Cy1为6元芳基或呋喃基时，则Q1为CH并且R3不为C1-C6卤代烷基，
其中所述病症是耳毒性。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述耳毒性是顺铂诱导的耳毒性。
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