WO2021136463A1 - 嘌呤衍生物及其在医药上的用途 - Google Patents

嘌呤衍生物及其在医药上的用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2021136463A1
WO2021136463A1 PCT/CN2020/141862 CN2020141862W WO2021136463A1 WO 2021136463 A1 WO2021136463 A1 WO 2021136463A1 CN 2020141862 W CN2020141862 W CN 2020141862W WO 2021136463 A1 WO2021136463 A1 WO 2021136463A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl
heterocycloalkyl
methyl
halogen
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/141862
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
魏用刚
许学珍
楚洪柱
何吕学
孟详玉
王美微
苏桂转
刘兵
孙毅
Original Assignee
成都百裕制药股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 成都百裕制药股份有限公司 filed Critical 成都百裕制药股份有限公司
Priority to KR1020227021886A priority Critical patent/KR20220107026A/ko
Priority to JP2022539656A priority patent/JP7428806B2/ja
Priority to EP20909351.7A priority patent/EP4086258A4/en
Priority to US17/758,155 priority patent/US20220402920A1/en
Publication of WO2021136463A1 publication Critical patent/WO2021136463A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to purine derivatives represented by general formula (I), or their stereoisomers, solvates, prodrugs, metabolites, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, their pharmaceutical compositions and Preparation of DNA-PK inhibitors.
  • DNA-dependent protein kinase is a DNA-PK enzyme complex composed of Ku70/Ku80 heterodimer and DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs). The enzyme complex needs to be activated with the participation of DNA to perform its corresponding functions (George et al., 2019). As a serine/threonine protein kinase, DNA-PK belongs to the PIKK (phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase) family.
  • PIKK phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase
  • DSBs In the normal physiological process, a variety of factors may lead to the occurrence of DSBs in DNA: For example, DSBs often appear as intermediate products in the process of somatic DNA recombination. This physiological process is very important for the formation of the functional immune system of all vertebrates; DNA replication is in progress. When the replication fork encounters damaged bases, it may also cause single-strand or double-strand breaks; DNA may also generate DSBs due to the attack of reactive oxygen species (ROS) during normal metabolism (Cannan & Pederson, 2016).
  • ROS reactive oxygen species
  • DSBs ionizing radiation (IR) and chemotherapeutic agents (such as topoisomerase II inhibitors)
  • IR ionizing radiation
  • chemotherapeutic agents such as topoisomerase II inhibitors
  • NHEJ non-homologous end-joining
  • NHEJ is a dynamic process mediated by DNA-PK that requires the participation of multiple proteins and signaling pathways.
  • the basic process is as follows: (1) Ku70/Ku80 heterodimer recognizes and binds to the ends of double-stranded DNA breaks; (2) Recruitment DNA-PKcs, XRCC4-DNA ligase IV complex and other proteins to both sides of the DNA break double-strand; (3) DNA-PKcs autophosphorylate and activate its own kinase activity; (4) DNA-PKcs as an adhesive to connect Break both ends of the DNA to prevent exonuclease from degrading the DNA; (5) Process the DNA to remove unlinkable ends or other forms of damage at the break; (6) XRCC4-DNA ligase IV complex repair DNA ends (in some cases, DNA polymerase may be required to synthesize new ends before ligation).
  • DNA-PKcs When DNA-PKcs is phosphorylated, it can induce protein conformation to change and regulate the activity of various proteins in the NHEJ process (such as Artemis, Ku70, Ku80, DNA ligase), which is essential for the DNA repair process. Therefore, phosphorylated DNA-PKcs (pDNA-PKcs) is often used as a marker of cellular DSBs.
  • DNA-PK activity is related to the occurrence and development of a variety of tumors: for example, DNA-PKcs in melanoma can promote angiogenesis and tumor metastasis; DNA-PKcs expression in multiple myeloma is significantly up-regulated; radiotherapy The content of Ku protein in tolerant thyroid tumors is significantly increased (Ihara, Ashizawa, Shichijo, & Kudo, 2019). Therefore, it can be considered to combine DNA-PK inhibitors with anti-tumor therapies that cause DNA damage (such as IR, chemotherapeutic agents, etc.) to improve the effect.
  • the use of DNA-PK inhibitors can interfere with the DNA repair function of normal cells to a certain extent. However, there are many DNA repair pathways in normal cells as a supplement, and tumor cells face strong DNA replication pressure and lack effective DNA repair methods. . By inhibiting the activity of tumor cell DNA-PK, the killing effect of other anti-tumor drugs on tumor cells can be improved.
  • DNA-PK inhibitors After years of research, several DNA-PK inhibitors have been discovered.
  • the first compound found to have DNA-PK kinase inhibitory activity is a fungal metabolite-Wortmannin, with an IC50 (DNA-PK) of about 15nM.
  • DNA-PK IC50
  • This compound also plays an important role in the acetylation and phosphorylation of p53 protein ( Sarkaria et al., 1998); LY294002, a quercetin derivative reported later, also has DNA-PK inhibitory activity (Maira, Stauffer, Schnell, & Garcia-Echeverria, 2009); later based on the structure of LY294002, NU7026 and NU7441 were developed.
  • a generation of DNA-PK inhibitors A generation of DNA-PK inhibitors.
  • DNA-PK inhibitors have also been reported, such as OK1035, SU11752, PP121, KU-0060648 and other small molecule compounds, but these compounds also have defects such as low specificity for DNA-PK (George et al., 2019). Therefore, there is still a need to develop DNA-PK inhibitors with high activity, high specificity, and low toxicity to better meet clinical needs.
  • One or more embodiments of the present invention provide purine derivatives, or their stereoisomers, solvates, metabolites, deuterated substances, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals or prodrugs, their pharmaceutical compositions and their In the preparation of DNA-PK inhibitors.
  • the compound has high inhibitory activity and/or high selectivity for DNA-PK, which can overcome the shortcomings of the prior art, and can be used as a chemotherapy and radiotherapy sensitizer to effectively treat cancer and improve the existing The curative effect of the technology, while reducing toxic side effects.
  • One or more embodiments of the present invention disclose the compound represented by the general formula (I), or its stereoisomers, solvates, prodrugs, metabolites, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals:
  • A does not exist or is selected from a 4- to 12-membered heterocyclic ring, said heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • X 1 and X 2 are each independently selected from C, O
  • B is selected from an adamantyl group
  • R 2 is selected from H or C 1-6 alkyl
  • R 3 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 4 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3 heterocycloalkyl or C 4-12 heterocycloalkyl, said C 3 heterocycloalkyl or C 4- 12 Heterocycloalkyl contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S, the C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3 heterocycloalkyl or C 4-12
  • R 3 and R 4 and the atoms to which they are connected form a 4- to 12-membered heterocyclic ring.
  • the heterocyclic ring may contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R a3 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 6-12 aryl;
  • R a4 and R a5 are each independently selected from H or C 1-6 alkyl
  • W is selected from O or S
  • n, p, and q are each independently 0, 1, 2, 3, or 4;
  • One or more embodiments provide a compound represented by the general formula (II) or its stereoisomers, solvates, metabolites, prodrugs, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals:
  • A does not exist or is selected from a 4- to 12-membered heterocyclic ring, said heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • X 1 and X 2 are each independently selected from C or N, and when A is selected from a 4- to 12-membered heterocyclic ring, X 1 and X 2 are part of the A ring;
  • B is selected from an adamantyl group
  • n is selected from 2, 3 or 4
  • two R 0 and the atoms to which it is connected can form a 3- to 8-membered ring, and the ring optionally contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S
  • R 3 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 4 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3 heterocycloalkyl or C 4-12 heterocycloalkyl, said C 3 heterocycloalkyl or C 4- 12 Heterocycloalkyl contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S, the C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3 heterocycloalkyl or C 4-12
  • R a3 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 6-12 aryl;
  • R a4 and R a5 are each independently selected from H or C 1-6 alkyl; or R a4 and R a5 and N atoms form a 3 to 12 membered heterocyclic ring, and the 3 to 12 membered heterocyclic ring includes 1 to 4 One heteroatom selected from N, O or S;
  • n, p, q are each independently selected from 0, 1, 2, 3, or 4;
  • One or more embodiments of the present application provide compounds represented by general formulas (III), (IV), (V), (VI), (VII) or (VIII), or their stereoisomers, solvates, metabolism Products, prodrugs, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals:
  • R 0 , R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , B, n, p, and q are the same as those described in the general formula (II).
  • One or more embodiments of the present application provide a compound, or its stereoisomer, solvate, metabolite, prodrug, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein:
  • A does not exist or is selected from a 5-membered heterocyclic ring, said heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from N or O;
  • X 1 and X 2 are each independently selected from C or N, and when A is selected from a 5-membered heterocyclic ring, X 1 and X 2 are part of the A ring;
  • B is selected from an adamantyl group
  • R 0 is selected from H
  • R 3 is selected from H
  • R 4 is selected from H or C 1-4 alkyl
  • R a1 and R a2 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl; or R a1 and R a2 and N atoms form a 6-membered heterocyclic ring, and the 6-membered heterocyclic ring includes 1 to 2 selected from N Or heteroatom of O;
  • n is selected from 0 or 1;
  • p is selected from 1, 2 or 3;
  • q is selected from 1 or 2;
  • One or more embodiments of the present application provide a compound, or its stereoisomer, solvate, metabolite, prodrug, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from but not limited to:
  • the present invention also provides intermediates for preparing compounds of general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIX) or (VX)
  • the intermediate compound is selected from compounds represented by general formula (IA) or (IB):
  • X is selected from halogen
  • B is selected from an adamantyl group
  • R x is selected from H or C1-6 alkyl
  • R 4 , R 5 and the definitions of (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIX) or (VX) The definitions are the same.
  • One or more embodiments of this application provide the preparation of general formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIX) or (VX)
  • the intermediate compound of the compound of ), the intermediate compound is selected from one of the following structures:
  • composition comprising:
  • One or more embodiments of the application provide the pharmaceutical composition of the application or the compound or its stereoisomers, solvates, metabolites, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals or prodrugs. Use in the preparation of DNA-PK inhibitor drugs.
  • the DNA-PK inhibitor is used to treat cancer.
  • One or more embodiments of the present application provide the compound of the present application for use as a medicine.
  • One or more embodiments of the present application provide the compound of the present application for use as a DNA-PK inhibitor.
  • One or more embodiments of the present application provide a compound of the present application for use in a method of treating, preventing, or inhibiting cancer.
  • One or more embodiments of the present application provide a compound of the present application for use in a method of inhibiting DNA-PK.
  • One or more embodiments of the present application provide a method of treating, preventing or inhibiting cancer, which comprises administering the compound of the present application to a subject in need.
  • One or more embodiments of the present application provide a method for inhibiting DNA-PK, which includes administering the compound of the present application to a subject in need.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or F, Cl, Br, and I involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon involved in the groups and compounds of the present invention , Hydrogen, oxygen, sulfur or nitrogen are optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein carbon isotopes include 12 C, 13 C and 14 C, and hydrogen isotopes include protium (H), deuterium (D, Also called heavy hydrogen), tritium (T, also called super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, and nitrogen isotopes include 14 N and 15 N, fluorine isotopes include 17 F and 19 F, chlorine isotopes include 35 Cl and 37 Cl, and bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • carbon isotopes include 12 C, 13 C and 14 C
  • hydrogen isotopes include
  • Alkyl refers to a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group of 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 8 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8) carbon atoms
  • the alkyl group of is more preferably an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl And its various branched isomers; when the alkyl group is substituted, it may be optionally further substituted with one or more substituents.
  • Alkoxy refers to a group formed by replacing at least one carbon atom in an alkyl group with an oxygen atom.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, cyclopropyl Oxy and cyclobutoxy.
  • the definition of the alkyl group is the same as the definition of "alkyl" mentioned above.
  • Alkenyl refers to a straight line consisting of 1 to 10 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) carbon-carbon double bonds consisting of 2 to 20 carbon atoms. Chain or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group, preferably 2 to 12 (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) carbon atoms alkenyl group, more preferably 2 to The alkenyl group of 8 carbon atoms is more preferably the alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include vinyl, propen-2-yl, buten-2-yl, buten-2-yl, penten-2-yl, penten-4-yl, hexen-2-yl, Hexen-3-yl, hepten-2-yl, hepten-3-yl, hepten-4-yl, octen-3-yl, nonen-3-yl, decen-4-yl and undecenyl En-3-yl.
  • the alkenyl group may be further substituted with one or more substituents.
  • Alkynyl refers to those containing 1 to 10 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) carbon-carbon triple bonds, consisting of 2 to 20 carbon atoms Straight or branched chain unsaturated aliphatic hydrocarbon group, preferably 2 to 12 (for example, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) carbon atom alkynyl group, more preferably 2 An alkynyl group having to 8 carbon atoms, and an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms is more preferable.
  • Non-limiting examples include ethynyl, propyn-1-yl, propyn-2-yl, butyn-1-yl, butyn-2-yl, butyn-3-yl, 3,3-dimethyl Butyn-2-yl, pentyn-1-yl, pentyn-2-yl, hexyn-1-yl, 1-heptyn-1-yl, heptyn-3-yl, heptyn-4- Base, octyn-3-yl, nonyn-3-yl, decyn-4-yl, undecyn-3-yl, dodecyn-4-yl.
  • the alkynyl group may be optionally further substituted with one or more substituents.
  • Aryl refers to a substituted or unsubstituted aromatic ring, which can be a 5- to 8-membered (e.g., 5, 6, 7, 8-membered) monocyclic ring, 5 to 12-membered (e.g., 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12 membered) bicyclic or 10 to 15 membered (for example, 10, 11, 12, 13, 14, 15 membered) tricyclic ring system, which can be bridged or spiro ring, non-limiting implementation Examples include phenyl and naphthyl. The aryl group may be further substituted with one or more substituents.
  • Heteroaryl refers to a substituted or unsubstituted aromatic ring, which can be 3 to 8 membered (e.g. 3, 4, 5, 6, 7, 8 membered) monocyclic, 5 to 12 membered (e.g. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 membered) bicyclic or 10 to 15 membered (e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15 membered) tricyclic ring system, and contains 1 to 6 (e.g. 1, 2, 3, 4, 5, 6) heteroatoms selected from N, O or S, preferably 5 to 8 membered heteroaryl groups, and 1 to 4 (e.g. 1, 2 , 3, 4) N and S can be oxidized into various oxidation states.
  • 3 to 8 membered e.g. 3, 4, 5, 6, 7, 8 membered
  • monocyclic e.g. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 membered
  • 10 to 15 membered e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15 membered
  • tricyclic ring system contains 1 to
  • Heteroaryl groups can be attached to heteroatoms or carbon atoms. Heteroaryl groups can be bridged or spiro rings. Non-limiting examples include cyclopyridyl, furyl, thienyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, Pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl benzimidazolyl, benzopyridyl, pyrrolopyridyl.
  • the heteroaryl group is optionally further substituted with one or more substituents.
  • Carbocyclic group or “carbocyclic ring” refers to a saturated or unsaturated aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • aromatic ring When it is an aromatic ring, its definition is the same as the definition of "aryl”above; when it is a non-aromatic ring, it can be 3 to 10 members (for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 Yuan), 4 to 12 yuan (e.g. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 yuan) bicyclic ring or 10 to 15 yuan (e.g.
  • tricyclic ring system which can be bridged or spiro ring
  • non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2 -Alkenyl, 1-cyclopentyl-3-alkenyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-alkenyl, 1-cyclohexyl-3-alkenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cyclo Heptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl,
  • the "carbocyclic group” or "carbocyclic ring” is optionally further substituted with one or more substituents.
  • Heterocyclic group or “heterocyclic ring” refers to a saturated or unsaturated aromatic heterocyclic ring or non-aromatic heterocyclic ring. When it is an aromatic heterocyclic ring, its definition is the same as the definition of "heteroaryl” above; when When it is a non-aromatic heterocyclic ring, it can be a 3- to 10-membered (e.g. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10-membered) monocyclic ring, 4 to 12-membered (e.g. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 membered) bicyclic or 10 to 15 membered (e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15 membered) tricyclic ring system, and contains 1 to 4 (e.g.
  • heteroatoms selected from N, O or S preferably 3 to 8 membered heterocyclic groups.
  • One to four (for example, 1, 2, 3, 4) N and S optionally substituted in the "heterocyclic group” or “heterocyclic ring” can be oxidized to various oxidation states;
  • heterocyclic group” or “Heterocycle” can be attached to a heteroatom or carbon atom;
  • heterocyclic group” or “heterocycle” can be a bridged ring or a spiro ring.
  • heterocyclic group or “heterocyclic ring” include oxirane, glycidyl, aziridinyl, oxetanyl, azetidinyl, thietanyl , 1,3-dioxolane, 1,4-dioxolane, 1,3-dioxanyl, azepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxygen Azepine, diazepine, thiazepine, pyridinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, furyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyridine Azinyl, pyridazinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazinyl, 1,3-
  • Cycloalkyl refers to a saturated cyclic hydrocarbon group whose ring can be 3 to 10 membered (e.g. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 membered) monocyclic, 4 to 12 membered (e.g. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 yuan) bicyclic or 10 to 20 yuan (e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 yuan)
  • the ring carbon atoms preferably have 3 to 10 carbon atoms, and more preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of "cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexyl Alkenyl, cycloheptenyl, 1,5-cyclooctadienyl, 1,4-cyclohexadienyl and cycloheptatrienyl, etc. When the cycloalkyl group is substituted, it may be further substituted with one or more substituents.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated non-aromatic ring group, which can be 3 to 8 membered (for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8 membered) monocyclic, 4 to 12 membered (E.g. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-membered) bicyclic or 10 to 15-membered (e.g. 10, 11, 12, 13, 14, 15-membered) tricyclic ring system, including 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, preferably 3 to 8 membered heterocyclic group.
  • the 1, 2, or 3 N and S optionally substituted in the "heterocycloalkyl” ring can be oxidized to various oxidation states; the "heterocycloalkyl” can be attached to a heteroatom or a carbon atom; “heterocycle “Alkyl” may be a bridged ring or a spiro ring.
  • heterocycloalkyl include oxirane ethyl, aziridinyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxolane, Oxolane, 1,3-dioxanyl, azepanyl, piperidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydropyranyl, azabicyclo[3.2.1]octyl, azabicyclo[5.2.0]nonyl, oxa Tricyclic[5.3.1.1]dodecyl, azaadamantyl and oxaspiro[3.3]heptyl.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” means that the compound of the present invention maintains the biological effectiveness and characteristics of the free acid or free base, and the free acid is combined with a non-toxic inorganic base or An organic base is a salt obtained by reacting the free base with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • “Pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, and other chemical components, where "other chemical components” refer to pharmaceutically acceptable compounds. Accepted carriers, excipients and/or one or more other therapeutic agents.
  • Carrier refers to a material that does not cause significant irritation to the organism and does not eliminate the biological activity and characteristics of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to facilitate the administration of a compound.
  • Non-limiting examples include calcium carbonate, calcium phosphate, sugar, starch, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, granulating agents, lubricants, adhesives Agent and disintegrant.
  • a “prodrug” refers to a compound of the present invention that can be converted into a biologically active compound by metabolism in the body.
  • the prodrug of the present invention is prepared by modifying the amino or carboxyl group in the compound of the present invention, and this modification can be removed by conventional operations or in vivo to obtain the parent compound.
  • the prodrug of the present invention is administered to a mammalian individual, the prodrug is split to form free amino or carboxyl groups.
  • Co-crystal refers to the crystal formed by the combination of active pharmaceutical ingredient (API) and co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bonds or other non-covalent bonds.
  • API active pharmaceutical ingredient
  • CCF co-crystal former
  • the pure state of API and CCF are both at room temperature. Solid, and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a eutectic is a multi-component crystal, which includes both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multi-element eutectic formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • Stepoisomers refer to isomers produced by the different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Optional or “optionally” or “selective” or “selectively” means that the event or condition described later can but does not necessarily occur, and the description includes the situation in which the event or condition occurs and its failures. What happened.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that the alkyl group may but does not necessarily exist, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (and) mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR is measured with (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic instrument, the solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS);
  • HPLC determination uses Agilent 1260DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6mm, 3.5 ⁇ M);
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the size used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. -0.5mm;
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by or according to methods known in the art, or can be purchased from Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Bailingwei Technology, etc. the company;
  • Nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon with a volume of about 1L;
  • the hydrogen atmosphere refers to the reaction flask connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L;
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times;
  • the reaction temperature is room temperature, and the most suitable reaction temperature for room temperature is 20°C-30°C;
  • THF Tetrahydrofuran
  • PE petroleum ether
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium dichloride;
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DNA Deoxyribonucleotides.
  • IC 50 refers to a DNA-PK kinase activity by 50% inhibitory concentration of the compounds.
  • 2,2,2-Trifluoroacetic anhydride (41 mL, 290.56 mmol) was added to a solution of compound 1c (38 g, 193.71 mmol) in tetrahydrofuran (400 mL) at 0°C. React at 80°C for 1h and concentrate. The obtained solid was slurried with a saturated sodium bicarbonate solution (100 mL ⁇ 3), filtered and dried to obtain the title compound 1d (red solid, 30 g, yield 100%).
  • the seventh step is a first step.
  • the compound 11a (120mg, 0.34mmol), cesium carbonate (220mg, 0.68mmol), [(2-di-cyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2′,4′,6′-triiso Propyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl))palladium(II) methanesulfonate (30mg, 0.03mmol) was dissolved in Dioxane (5mL), protected by nitrogen and ventilated, stirred at 100°C for 4h.
  • the compound 12a (100mg, 0.76mmol), compound 1j (250mg, 0.76mmol), cesium carbonate (500mg, 1.52mmol), [(2-di-cyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2′ ,4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl))methanesulfonate palladium(II) methanesulfonic acid
  • the ester (70mg, 0.08mmol) was dissolved in dioxane (10mL), protected with nitrogen and ventilated, and stirred at 100°C for 4h.
  • the compound 14a (100mg, 0.76mmol), compound 1j (270mg, 0.8mmol), cesium carbonate (440mg, 1.34mmol), [(2-di-cyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2' ,4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl))palladium(II) methanesulfonic acid
  • the ester (61mg, 0.08mmol) was dissolved in dioxane (10mL), protected with nitrogen and ventilated, and stirred at 100°C for 4h.
  • the compound 20a (200mg, 0.59mmol), compound 1e (88mg, 0.59mmol), cesium carbonate (586mg, 1.8mmol), methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphine-3,6-dimethoxy-2' , 4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)) 2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (55mg, 0.059mmol) dissolved Put in dioxane (4mL), protect with nitrogen and ventilate, and stir at 100°C for 4h. The reaction was monitored by TLC until the reaction was complete. The reaction solution was concentrated.
  • the compound 21a (200mg, 0.58mmol), compound 1e (86.3mg, 0.58mmol), cesium carbonate (567mg, 1.74mmol), methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphine-3,6-dimethoxy-2 ',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)) 2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (53mg, 0.058mmol) Dissolved in dioxane (4mL), protected by nitrogen and ventilated, and stirred at 100°C for 4h.
  • the compound 20a (200mg, 0.58mmol), compound 22a (200mg, 1.19mmol), cesium carbonate (567mg, 1.74mmol), methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphine-3,6-dimethoxy-2' , 4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)) 2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (53mg, 0.058mmol) dissolved Put in dioxane (4mL), protect with nitrogen and ventilate, and stir at 100°C for 4h.
  • the seventh step is a first step.
  • the compound 1e (300mg, 2.02mmol), compound 28g (850mg, 2.02mmol), cesium carbonate (1.3g, 4.04mmol), ((2-di-cyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2 ′,4′,6′-Triisopropyl-1,1′-biphenyl)-2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)) palladium(II) methanesulfonate
  • the acid ester (183.12 mg, 0.2 mmol) was dissolved in dioxane (10 mL), protected with nitrogen and ventilated, and stirred at 100° C. for 4 h.
  • Dissolve compound 34b (4.0g, 11.0mmol) in dichloromethane (40mL), add pyridine (3.48g. 44.0mmol) and trifluoroacetic anhydride (6.93g, 33.0mmol) in an ice bath, keep the temperature and continue the reaction for 1h, add Methanol (20mL), concentrate the crude product.
  • the crude product was poured into a saturated NaHCO 3 solution (100 mL), a large amount of solid precipitated out, filtered and spin-dried to obtain compound 34c (light yellow solid, 3.3 g, yield 87.3%).
  • the compound 34c (2.0g, 5.82mmol), compound 21a (1.96g, 11.64mmol), cesium carbonate (3.80g, 11.64mmol), [(2-di-cyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy -2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl)-2-(2′-amino-1,1′-biphenyl))palladium(II) methanesulfonate
  • the mesylate (528 mg, 0.582 mmol) was dissolved in dioxane (30 mL), protected with nitrogen and ventilated, and stirred at 100° C. for 4 h.
  • the DNA-PK kinase assay kit (purchased from Promega, product number: V4107, batch number: 0000366495) was used to detect the inhibitory activity of the compound against DNA-PK kinase. Using chemiluminescence to quantify the results, the specific experimental plan is as follows:
  • ii Prepare a 5 ⁇ L reaction system in a 384-well white plate, and add 1 ⁇ L of compound to each well (set concentration gradients of 1 ⁇ M, 200nM, 40nM, 8nM, 1.6nM, 0.32nM, 0.064nM, 0.013nM), 20units DNA- PK kinase, 0.2 ⁇ g/ ⁇ L substrate, 10 ⁇ g/ ⁇ L DNA, 50 ⁇ M ATP, 1% DMSO;
  • control example is compound 3 of J. Med. Chem (2020), 63(7), 3461-3471, and the control example is prepared according to its preparation method.
  • mice A549 cells (purchased from ATCC); Doxorubicin (Doxorubicin) liposome (Dox) (Lipo Doxorubicin, trade name "Libaoduo", purchased from Shanghai Fudan Zhangjiang Biomedical Co., Ltd.); 1, 6, 19, 22, 34; 6-week-old female nude mice (body weight 18-20g) (Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.), 10 mice per group.
  • Doxorubicin Doxorubicin liposome
  • Dox Lipo Doxorubicin, trade name "Libaoduo", purchased from Shanghai Fudan Zhangjiang Biomedical Co., Ltd.
  • 1, 6, 19, 22, 34 6-week-old female nude mice (body weight 18-20g) (Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.), 10 mice per group.
  • mice were adapted to the laboratory environment for 3 days. A549 cells were subcutaneously inoculated on the right ribs. The amount of inoculated cells was 5 ⁇ 10 6 per mouse. When the tumor grew to about 200 mm 3 , the efficacy experiment was carried out;
  • mice that have successfully grown tumors, and set up a single Doxorubicin (Dox) group, a test compound and Dox combination group, and a control group (vehicle) for 21 days; mice are given intragastrically Medicine (ig), twice a day (BID, administration volume 5mL/kg; solvent: 5% DMSO+30% 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin).
  • BID administration volume 5mL/kg
  • solvent 5% DMSO+30% 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • Lipo Doxorubicin 2.5mg/kg was injected from the tail vein; once a week (QW, administration volume 5mL/kg;)
  • QW administration volume 5mL/kg
  • the specific dosing schedule is as follows:

Abstract

嘌呤衍生物及其在医药上的用途，具体而言涉及如通式(I)所示的嘧啶衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及化合物或组合物在制备DNA-PK抑制剂领域的用途，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

嘌呤衍生物及其在医药上的用途 技术领域
本发明涉及通式(I)所示的嘌呤衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备DNA-PK抑制剂的用途。
背景技术
DNA依赖的蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)是由Ku70/Ku80异二聚体和DNA依赖的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)构成的DNA-PK酶复合物。该酶复合物需要在DNA参与下才能被激活发挥出相应的功能(George et al.,2019)。作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，DNA-PK属于PIKK(phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase)家族成员，它不仅在修复细胞内DNA双链断裂(double-strand breaks；DSBs)和细胞DNA重组或抗体DNA重排(V(D)J重组)过程中具有重要作用，还参与染色体修饰、转录调节、端粒维持等生理过程。
在正常生理过程中，多种因素可能导致DNA发生DSBs：如体细胞DNA重组过程中DSBs常常作为中间产物出现，这一生理过程对所有脊椎动物的功能性免疫系统的形成十分重要；DNA复制中复制叉遇到受损的碱基，也可能造成单链或双链断裂；DNA也可能因为正常代谢过程中活性氧(reactive oxygen species；ROS)的攻击而产生DSBs(Cannan&Pederson,2016)。此外，还有多种外源性因素也可能导致DSBs，如电离辐射(Ionizing radiation，IR)和化疗试剂(如拓扑异构酶II抑制剂)等(George et al.,2019)。如果DSBs未被修复或者错误地修复，将会产生突变和/或染色体畸变，最终导致细胞死亡。为了应对DSBs带来的危害，真核细胞已进化出多种机制来修复受损的DNA以维持细胞的活力和基因组的稳定性。在真核细胞中，最主要的DNA修复方式是非同源末端连接(non-homologous end-joining，NHEJ)。这种直接将断裂DNA连接起来的方式并不需要有同源DNA片段参与，可以发生在细胞周期的任何阶段。NHEJ是由DNA-PK介导的需要多种蛋白与信号通路共同参与的动态过程，基本过程如下：(1)Ku70/Ku80异二聚体识别并结合至双链DNA断裂末端；(2)募集DNA-PKcs、XRCC4-DNA连接酶IV复合体等蛋白至DNA断裂双链的两侧；(3)DNA-PKcs自身磷酸化，激活自身的激酶活性；(4)DNA-PKcs作为粘合剂连接断裂DNA的两端，防止核酸外切酶对DNA的降解作用；(5)对DNA进行加工以移除断裂处的不可连接末端或其他损伤形式；(6)XRCC4-DNA连接酶IV复合体修复DNA末端(某些情况下，在连接之前可能还需要DNA聚合酶来合成新的末端)。当DNA-PKcs发生磷酸化后，可诱导蛋白构象发生改变，调节NHEJ过程中多种蛋白的活性(如Artemis、Ku70、Ku80、DNA ligase)，这对DNA修复过程至关重要。因此，磷酸化的DNA-PKcs(pDNA-PKcs)常常作为细胞DSBs的标志物。
已有研究表明，DNA-PK活性与多种肿瘤的发生发展有关：如黑色素瘤中的DNA-PKcs可以促进血管再生和肿瘤的转移；多发性骨髓瘤中的DNA-PKcs表达量显著上调；放疗耐受的甲状腺肿瘤中的Ku蛋白的含量明显增加(Ihara,Ashizawa,Shichijo,&Kudo,2019)。因此，可以考虑将DNA-PK抑制剂与引起DNA损伤的抗肿瘤疗法(如IR、化疗试剂等)联用来提高效果。DNA-PK抑制剂的使用在一定程度上会干扰正常细胞的DNA修复功能，然而正常细胞体内还存在多种DNA修复途径作为补充，而肿瘤细胞面临强大的DNA复制压力且缺乏有效的DNA修复方式。通过抑制肿瘤细胞DNA-PK的活性能够提高其他抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀伤效果。
经多年研究，目前已经发现了多个DNA-PK抑制剂。最早发现具有DNA-PK激酶抑制活性的化合物是一种真菌代谢产物——Wortmannin，IC50(DNA-PK)约15nM，该 化合物同时在p53蛋白的乙酰化和磷酸化过程中也发挥着重要作用(Sarkaria et al.,1998)；之后报道的槲皮素衍生物LY294002也具有DNA-PK抑制活性(Maira,Stauffer,Schnell,&Garcia-Echeverria,2009)；后来基于LY294002结构又研发了NU7026、NU7441等新一代DNA-PK抑制剂。虽然已经证实了这些化合物对肿瘤细胞有着良好的杀伤效果，但它们存在高毒性、选择性差等问题而无法进入临床开发(Maira et al.,2009)。还曾报道过其他DNA-PK抑制剂，如OK1035、SU11752、PP121、KU-0060648等小分子化合物，但这些化合物同样存在对DNA-PK特异性较低等缺陷(George et al.,2019)。所以，目前仍然需要开发高活性、高特异性、低毒性的DNA-PK抑制剂，以更好满足临床需求。
发明内容
本发明的一个或多个实施方式提供了嘌呤衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在制备DNA-PK抑制剂。
在一个或多个实施方式中，化合物对DNA-PK具有高抑制活性和/或高选择性，其能克服现有技术的缺陷，且能够作为化疗和放疗增敏剂有效治疗癌症，改善现有技术的疗效，同时降低毒副作用。
本发明的一个或多个实施方式公开了通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
Figure PCTCN2020141862-appb-000001
其中：
A不存在或者选自4至12元的杂环，所述的杂环包含1至4个选自N、O或者S的杂原子；
X 1、X 2各自独立选自C、O|、N或者S，且当A选自4至12元的杂环时，X 1、X 2作为A环的一部分；
B选自金刚烷基；
R 0、R 1各自独立地选自H、卤素、羧基、＝O、-OH、氰基、-NR a1R a2、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OH、-C 1-6亚烷基-NR a1R a2、C 1-6烷氧基、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 2-6烯基或者C 2-6炔基，所述的C 1-6烷基、C 1-6亚烷基和C 1-6烷氧基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
或者当n选自2、3或者4时，两个R 0与其相连的原子可以形成3至8元环，所述的环3至8元任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
R 2选自H或者C 1-6烷基；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基；
R 4选自H、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基，所述的C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基任选被1个或者多个选自-OH、D、卤素、氰基、羧基、-NH 2、＝O、-C(＝O)NH 2、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OH、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
或者，R 3和R 4与其相连的原子形成4至12元杂环，所述的杂环可包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的4至12元杂环任选被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1- 6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5- 12杂芳基的取代基所取代；且所述的C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烯基或者C 1-6炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
R 5选自-OH、D、卤素、氰基、羧基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基且所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基任选进一步被1至3个选自OH、羧基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR a1R a2或者＝O的取代基所取代；
R a1、R a2各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a1与R a2及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环包含1个至4个选自N、O或者S的杂原子；
R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
R a4、R a5各自独立地选自H或者C 1-6烷基；
W选自O或者S；
n、p、q各自独立地为0、1、2、3或者4；
Figure PCTCN2020141862-appb-000002
为单键或者双键。
一个或多个实施方式提供通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
Figure PCTCN2020141862-appb-000003
其中：
A不存在或者选自4至12元的杂环，所述的杂环包含1至4个选自N、O或者S的杂原子；
X 1、X 2各自独立选自C或者N，且当A选自4至12元的杂环时，X 1、X 2作为A环的一部分；
B选自金刚烷基；
R 0、R 1各自独立地选自H、卤素、羧基、＝O、-OH、氰基、-NR a1R a2、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OH、-C 1-6亚烷基-NR a1R a2、C 1-6烷氧基、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 2-6烯基或者C 2-6炔基，所述的C 1-6烷基、C 1-6亚烷基和C 1-6烷氧基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
或者当n选自2、3或者4时，两个R 0与其相连的原子可以形成3至8元环，所述的环任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基；
R 4选自H、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基，所述的C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基任选被1个或者多个选自-OH、D、卤素、 氰基、羧基、-NH 2、＝O、-C(＝O)NH 2、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OH、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
R 5选自-OH、D、卤素、氰基、羧基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基，且所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基任选进一步被1至3个选自OH、羧基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR a1R a2或者＝O的取代基所取代；
R a1、R a2各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R a1与R a2及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环可以包含1个至4个选自N、O或者S的杂原子；
R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
R a4、R a5各自独立地选自H或者C 1-6烷基；或者R a4与R a5及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环包含1个至4个选自N、O或者S的杂原子；
n、p、q各自独立地为选自0、1、2、3或者4；
Figure PCTCN2020141862-appb-000004
为单键或者双键。
本申请一个或多个实施方式提供通式(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)或者(Ⅷ)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
Figure PCTCN2020141862-appb-000005
R 0、R 1、R 3、R 4、R 5、B、n、p、q定义与通式(II)中所述定义相同。
本申请一个或多个实施方式提供了化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
A不存在或者选自5元的杂环，所述的杂环包含1至3个选自N或者O的杂原子；
X 1、X 2各自独立选自C或者N，且当A选自5元的杂环时，X 1、X 2作为A环的 一部分；
B选自金刚烷基；
R 0选自H；
R 1选自H、卤素、C 1-4烷基、氰基或者-C(＝O)NR a1R a2；所述的C 1-4烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
R 3选自H；
R 4选自H或者C 1-4烷基；
R 5选自-OH、D、氰基、-NR a1R a2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C(＝O)OC 1-4烷基、羧基、卤素、＝O或者-C(＝O)NR a1R a2，且所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基任选进一步被1至3个选自OH或者卤素的取代基所取代；
R a1、R a2各自独立地选自H或者C 1-4烷基；或者R a1与R a2及N原子形成6元杂环，所述的6元杂环包含1个至2个选自N或者O的杂原子；
n选自0或者1；
p选自1、2或者3；
q选自1或者2；
Figure PCTCN2020141862-appb-000006
为单键或者双键。
本申请一个或多个实施方式提供了化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中的化合物选自但不限于：
Figure PCTCN2020141862-appb-000007
Figure PCTCN2020141862-appb-000008
Figure PCTCN2020141862-appb-000009
Figure PCTCN2020141862-appb-000010
Figure PCTCN2020141862-appb-000011
或者
Figure PCTCN2020141862-appb-000012
本发明还提供制备通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(VIX)或(VX)的化合物的中间体化合物，所述的中间体化合物选自通式(I-A)或者(I-B)所示的化合物：
Figure PCTCN2020141862-appb-000013
或者
Figure PCTCN2020141862-appb-000014
其中：
X选自卤素；
B选自金刚烷基；
R x选自H或者C1-6烷基；
R 4、R 5、q所述定义与(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(VIX)或(VX)所述的定义相同。
本申请一个或多个实施方式提供制备通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(VIX)或(VX)的化合物的中间体化合物，该中间体化合物选自以下结构之一：
Figure PCTCN2020141862-appb-000015
Figure PCTCN2020141862-appb-000016
或者
Figure PCTCN2020141862-appb-000017
本申请一个或多个实施方式提供了药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)本申请的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、氘代物、共晶或者前药；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请一个或多个实施方式提供了本申请的药物组合物或者所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药在制备DNA-PK抑制剂药物中的用途。
在本申请一个或多个实施方式中，所述DNA-PK抑制剂用于治疗癌症。
本申请一个或多个实施方式提供了作为药物使用的本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了作为DNA-PK抑制剂使用的本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了在治疗、预防或抑制癌症的方法中使用的本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了在抑制DNA-PK的方法中使用的本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了治疗、预防或抑制癌症的方法，其包括向有需要的对象施用本申请的化合物。
本申请一个或多个实施方式提供了抑制DNA-PK的方法，其包括向有需要的对象施用本申请的化合物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“烯基”是指包含1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“炔基”是指包含1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一至多个取代基所取代。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、
Figure PCTCN2020141862-appb-000018
Figure PCTCN2020141862-appb-000019
所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、1 0元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C 1-6烷基氨基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR q4R q5、＝NR q6、-C(＝O)OC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)NR q4R q5、C 3-8环烷基、C 3-8杂环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、-C(＝O)OC 6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-OC(＝O)C 5-10杂芳基、-C(＝O)OC 5-10杂芳基、-OC(＝O)C 3-8杂环烷基、-C(＝O)OC 3-8杂环烷基、-OC(＝O)C 3-8环烷基、-C(＝O)OC 3-8环烷基、-NHC(＝O)C 3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C 6-10芳基、-NHC(＝O)C 5-10杂芳基、-NHC(＝O)C 3-8环烷基、-NHC(＝O)C 3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C 2-6烯基或者-NHC(＝O)C 2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、C 3-8杂环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、-NHC(＝O)C 6-10芳基、-NHC(＝O)C 5-10杂芳基、-NHC(＝O)C 3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C 3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR q4R q5或者＝O的取代基所取代；R q1选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-10芳基；R q2、R q3选自H或者C 1-6烷基；其中，R q4、R q5选自H、C 1-6烷基、-NH(C＝NR q1)NR q2R q3、-S(＝O) 2NR q2R q3、-C(＝O)R q1或者-C(＝O)NR q2R q3，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-8环烷基或者C 3-8杂环烷基的取代基所取代；或者R q4与R q5及N原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以包含1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚 乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
氮气氛是指反应瓶连接约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接约1L容积的氢气气球；
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯；
HCl：盐酸；
THF：四氢呋喃；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
PE:石油醚；
TLC:薄层色谱；
SFC：超临界流体色谱法；
NCS：N-氯代丁二酰亚胺；
Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
DMSO：二甲基亚砜；
DTT：二硫苏糖醇；
ATP：三磷酸腺苷；
DNA：脱氧核糖核苷酸。
IC 50：是指DNA-PK激酶的活性受到50％抑制时化合物的浓度。
实施例
实施例1
9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物1)
9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000020
第一步：
(E)-N,N-二甲基-N'-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰亚胺(1b)
(E)-N,N-dimethyl-N'-(4-methyl-5-nitropyridin-2-yl)formimidamide
将化合物1a(30g，195.9mmol)溶解于甲苯(300mL)中，室温下加入N,N-二甲 基甲酰胺二甲基缩醛(90mL，587.7mmol)，在100℃下反应2h。反应结束后，直接将反应液浓缩，得到标题化合物1b(黄色固体,40.79g，产率100％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.85(s,1H),8.66(s,1H),6.78(s,1H),3.32(s,1H),3.15(s,3H),3.04(s,3H),2.45(s,3H)。
第二步：
(E)-N-羟基-N'(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰亚胺(1c)
(E)-N-hydroxy-N'-(4-methyl-5-nitropyridin-2-yl)formimidamide
将化合物1b(40.79g，195.90mmol)溶解于甲醇(300mL)中，室温下加入盐酸羟胺(27.22g，391.80mmol)，在65℃下反应1h。将反应液冷却至室温直接浓缩得到标题化合物1c(黄色固体,38g，产率100％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ10.56(s,1H),10.13(d,1H),8.87(s,1H),7.88(d,1H),7.03(s,1H),2.50(s,3H)。
第三步：
7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1d)
7-methyl-6-nitro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine
在0℃下将2,2,2-三氟乙酸酐(41mL，290.56mmol)加入到化合物1c(38g，193.71mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中。在80℃下反应1h，浓缩。所得固体用碳酸氢钠饱和溶液打浆(100mL×3)，过滤后干燥得到标题化合物1d(红色固体,30g，产率100％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.98(s,1H),8.73(s,1H),7.95(s,1H),2.66(s,3H)。
第四步：
7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(1e)
7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-amine
将Pd/C(10％，湿载体)(0.8g)添加到化合物1d(8g，44.91mmol)的甲醇(100mL)溶液中，在氢气氛围下室温反应过夜。过滤除去催化剂后浓缩得粗品，甲醇中重结晶得标题化合物1e(浅黄色纯品,4g，产率60％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),5.01(s,2H),2.25(s,3H)。
第五步：
2-氯-4-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(1g)
ethyl 2-chloro-4-((3-hydroxyadamantan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将化合物1f(5g，22.6mmol)、碳酸钾(6.2g，44.8mmol)溶解于乙腈(20mL)中，在0℃下加入3-氨基金刚烷-1-醇(3.7g，22.1mmol)，在室温下搅拌20h。加水30mL，过滤析出的固体，过滤用水洗3次，浓缩得到标题化合物1g(白色固体,6.2g，产率78％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.62(s,1H),8.37(s,1H),4.66(s,1H),4.30(s,2H),2.20(s,2H)，1.98(s,6H)，1.58-1.29(m,7H)。
第六步：
2-氯-4-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(1h)
2-chloro-4-((3-hydroxyadamantan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将化合物1g(6.2g，17.6mmol)溶解于四氢呋喃10ml，水5ml中，加入氢氧化锂(915mg，38.1mmol)，室温下搅拌1h。将四氢呋喃旋干，调PH为4-5，析出白色固体，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，过滤后干燥得到标题化合物1h(白色固体,5g，产率81.9％)。
第七步：
2-氯-9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1i)
2-chloro-9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物1h(2g，6.2mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)中，加入三乙胺(750mg，7.4mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.87g，6.8mmol)，随后逐步升温至120℃，搅拌1.5h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:10)得到标题化合物1i(白色固体,7 80mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.08(s,1H),4.71(s,1H),2.40(s,4H),2.43(d,2H),2.25(s,2H),1.66-1.46(m,7H)。
第八步：
2-氯-9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1j)
2-chloro-9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物1i(780mg，2.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下加入硫酸二甲酯(307mg，2.4mmol)和碳酸铯(1.5g,4.8mmol)，在0℃下搅拌1h。随后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，析出固体，过滤得到标题化合物1j(白色固体,397mg，产率49％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.30(s,1H),3.29(s,3H),2.40(s,4H),2.43(d,2H),2.25(s,2H),1.65-1.46(m,7H)。
第九步：
9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物1)
9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物1j(372mg，0.14mmol)、化合物1e(132mg，0.1mmol)、碳酸铯(130mg，0.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.04mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(50mg，0.08mmol)溶解于二氧六环中，氮气保护并换气，在100℃下搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到化合物1(白色固体,12.6mg，产率2.5％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.09(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),4.56(s,1H),3.24(s,3H),2.39(d,9H),2.17(s,2H),1.58-1.23(m,6H)。
实施例2
9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物2)
9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methylquinolin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000021
将化合物1j(200mg，0.6mmol)、7-甲基喹啉-6-胺2a(94.6mg，0.6mmol)、碳酸铯(384.4mg,1.2mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基- 1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(55mg，0.06mmol)溶解于二氧六环2mL中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，并通过HPLC制备得到化合物2(黄色固体,45mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.04(d,1H),9.03(s,1H),8.92(t,1H),8.60(s,1H),8.04(s,1H),7.88(q,1H),3.29(s,3H),2.63(s,3H),2.37-2.51(m,6H),2.18(s,2H),1.56(q,4H),1.44(q,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝457.20[M+1]。
实施例3
叔丁基-3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物3)
tert-butyl-3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate
Figure PCTCN2020141862-appb-000022
第一步：
3-氨基金刚烷-1-羧酸叔丁酯(3b)
tert-butyl 3-aminoadamantane-1-carboxylate
将化合物3a(10g,51.21mmol)溶于氯化亚砜(70mL)，90℃回流1h。将反应液直接浓缩，并用甲苯(50mL)复溶后浓缩除去多余的氯化亚砜，冰浴加入叔丁醇(60mL)，随后室温反应1h，TLC监测至反应完全，直接将反应液浓缩，收集固体得目标化合物3b(白色固体，12g,产率93.22％)。
LC-MS m/z(ESI)＝252.20[M+1]。
第二步：
4-((3-(叔丁氧基羰基)金刚烷-1-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(3c)
ethyl 4-(((1s,3r,5R,7S)-3-(tert-butoxycarbonyl)adamantan-1-yl)amino)-2-chloropyrimidin e-5-carboxylate
将化合物1f(12g,54.29mmol)，化合物3b(13.65g,54.29mmol)，碳酸钾(15.01g,108.58mmol)溶于乙腈(150mL)，反应液在室温反应16h。TLC监测反应结束，过滤，并用少量乙腈清洗固体，将滤液合并后浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)后得目标化合物3c(白色固体,15g,产率63.38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63(s,1H),8.36(s,1H),4.30(q,2H),2.00–2.18(m,8H),1.61-1.73(m,6H),1.38(s,9H),1.31(t,3H)。
第三步：
4-((3-(叔丁氧基羰基)金刚烷-1-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(3d)
4-((3-(tert-butoxycarbonyl)adamantan-1-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid
将化合物3c(15g，34.41mmol)溶解于四氢呋喃200mL，水200mL中，加入氢氧化锂(1.65g,68.82mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，浓缩除去四氢呋喃，用6N盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物3d(白色固体，14g，产率99.75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.65(s,1H),8.58(s,1H),2.01–2.17(m,8H),1.57–1.77(m,6H),1.38(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝408.10[M+1]。
第四步：
3-(2-氯-8-氧代8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(3e)
tert-butyl-3-(2-chloro-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate
将化合物3d(15g,36.77mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(150mL)中，冰浴加入叠氮磷酸二苯酯(7.91mL,36.77mmol)和三乙胺(5.11mL,36.77mmol)，将反应液室温搅拌1h后升温至120℃继续反应3h。TLC监测反应完全(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4/1)，将反应液自然冷却至室温，缓慢倒入600mL冰水中，出现大量固体，过滤，收集固体，且用乙酸乙酯(150mL)打浆，真空干燥得目标化合物3e(白色固体,7.0g,产率47.02％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(s,1H),8.07(s,1H),2.44–2.57(m,6H),2.23(s,2H),1.58–1.80(m,6H),1.39(s,9H)。
第五步：
叔丁基3-(2-氯-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(3f)
tert-butyl 3-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate
将化合物3e(5g,12.35mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)中，在0℃下加入碳酸铯(6.04g,18.52mL)和硫酸二甲酯(1.4mL,14.82mmol),室温反应2h。TLC监测至反应完全，加入100ml水，析出固体，过滤，干燥得到目标化合物3f(白色固体，5.0g,产率96.64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(s,1H),3.29(s,3H),2.43–2.56(m,6H),2.24(s,2H),1.54–1.80(m,6H),1.38(s,9H)。
第六步：
叔丁基3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物3)
tert-butyl 3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate
将化合物1e(500mg，3.37mmol)、化合物3f(1.41g，3.37mmol)、碳酸铯(2.31g，7.08mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(310mg，0.34mmol)溶解于二氧六环(10m L)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物3(白色固体，1.4g,产率78.29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(s,1H),8.58(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.68(s,1H),3.24(s,3H),2.33-2.61(m,6H),2.14(s,2H),1.51-1.67(m,6H),1.32(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝531.3[M+1]。
实施例4
3-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸(化合物4)
3-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylic acid
Figure PCTCN2020141862-appb-000023
将化合物3(1.4g，2.64mmol)溶于4N盐酸二氧六环溶液(100mL),混合物室温反应16h后，浓缩，经中压制备后得化合物4(浅黄色固体,1.4g,产率99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.15(s,1H),9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),3.24(s,3H),2.41-2.58(m,6H),2.38(s,3H),2.14(s,2H),1.56–1.71(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝475.20[M+1]。
实施例5
3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲酰胺(化合物5)
3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000024
Figure PCTCN2020141862-appb-000025
将化合物4(0.5g,1.05mmol)，氯化铵(0.56g,10.50mmol)，三乙胺(0.73mL,5.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL),冰浴加入HATU(0.6g,1.58mmol),混合物室温反应1h，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相干燥浓缩得化合物5(白色固体，0.14g,产率28.16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.68(s,1H),6.97(s,1H),6.74(s,1H),3.24(s,3H),2.33-2.62(m,9H),2.15(s,2H),1.51-1.73(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝474.3[M+1]。
实施例6
3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲腈(化合物6)
3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile
Figure PCTCN2020141862-appb-000026
将化合物5(130mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(20mL),冰浴加入吡啶(90mg.1.08mmol),三氟乙酸酐(170mg,0.81mmol),保持温度继续反应1h，加入甲醇(20mL),浓缩粗品。将粗品复溶解于乙酸乙酯(50mL),分别用15％NaHCO 3(50mL),饱和食盐水(50mL),干燥，浓缩得化合物6(浅黄色固体,60mg,产率48.78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.07(s,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.70(s,1H),3.25(s,3H),2.75(s,2H),2.44-2.51(m,4H),2.38(s,3H),2.15(s,2H),1.91-1.94(m,4H),1.53–1.62(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝456.2[M+1]。
实施例7
乙基-3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸酯(化合物7)
ethyl-3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate
Figure PCTCN2020141862-appb-000027
将化合物4(0.5g,1.05mmol)溶于乙醇(20mL),滴加2滴浓硫酸，反应液直接加热至90℃回流2h。LCMS监测反应完全，恢复到室温加入碳酸钠固体至无气泡产生，过滤，浓缩得粗品。经中压分离(100％乙腈)制备得化合物7(白色固体，0.3g,产率56.85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.59(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.68(s,1H),3.98(q,2H),3.24(s,3H),2.41–2.57(m,4H),2.38(s,3H),2.15(s,2H),1.57-1.71(m,6H),1.10(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝503.3[M+1]。
实施例8
7-甲基-2-[((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-9-[3-(羟甲基)金刚烷-1-基]-8,9-二氢-7氢-嘌呤-8-酮(化合物8)
7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-[3-(hydroxymethyl)adamantan-1-yl]-8,9-dihydro-7H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000028
将化合物7(200mg,0.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冰浴加入四氢铝锂(0.8mL,0.8mmol,1M),保持冰浴反应30min，依次加入去离子水30uL,15％氢氧化钠溶液,去离子水90uL，1g无水硫酸镁，继续室温搅拌30min后过滤，浓缩滤液得粗品，经过柱层析分离得化合物8(白色固体,60mg,产率32.01％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.54(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),4.36(t,1H),3.24(s,3H),2.95(d,2H),2.46(s,2H),2.41(s,2H),2.38(s,3H),2.15(s,2H),2.10(s,2H)1.36-1.58(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝461.2[M+1]。
实施例9
7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-9-[3-(吗啉-4-羰基)金刚烷-1-基]-8,9-二氢-7氢-嘌呤-8-酮(化合物9)
7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-[3-(morpholine-4-carbonyl)adamantan-1-yl]-8,9-dihydro-7H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000029
将化合物4(50mg，0.11mmol)，吗啉(28.75mg,0.33mmol),三乙胺(55.65mg,0.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),在冰浴下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(209.13mg,0.55mmol)。反应室温继续反应1h。TLC监测反应结束，加入水(30mL)稀释后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，干燥浓缩后得粗产品。经中压制备得化合物9(白色固体，22mg，产率35.73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.09(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),3.51(d,7H),3.24(s,3H),2.67(d,2H),2.60(s,2H),2.38(s,3H),2.34(d,2H),2.17(s,2H),1.79-1.85(m,4H),1.56-1.63(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝544.30[M+1]。
实施例10
7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-9-[3-氨基金刚烷-1-基]-8,9-二氢-7氢-嘌呤-8-酮(化合物10)
7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-[3-aminoadamantan-1-yl]-8,9-dihydro-7H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000030
将化合物4(50mg,0.11mmol)溶于叔丁醇(10mL)，冰浴下加入叠氮磷酸二苯酯(42.39mg,0.11mmol),三乙胺(11.13mg,0.11mmol),反应液在室温反应1h后，90℃回流1h。将反应液自然降温至室温，缓慢加入2mL浓硫酸中，将所得液体再次滴入50mL冰水中，将所得液体浓缩至干，经中压制备后得化合物10(白色固体，4mg,产率7.92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.12(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.71(s,1H),3.25(s,3H),2.32-2.44(m,9H),2.15(s,2H),1.86(s,2H),1.41-1.53(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝446.20[M+1]。
实施例11
9-(3-甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8氢-嘌呤-8-酮(化合物11)
9-(3-methoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000031
第一步：
2-氯-9-(3-甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-7,9-二氢-8氢-嘌呤-8-酮(11a)
2-chloro-9-(3-methoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物1j(160mg,0.48mmol)和氢化钠(38.23mg,0.96mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，氮气保护并换气，冰浴下滴加碘甲烷(101.75mg,0.72mmol)，在室温搅拌1h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，收集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到化合物11a(白色固体，100mg，产率59.72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(s,1H),3.30(s,3H),3.15(s,3H),2.38-2.46(m,6H),2.33(s,2H),1.50-1.72(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝349.10[M+1]。
第二步：
9-(3-甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8氢-嘌呤-8-酮(化合物11)
9-(3-methoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物11a(120mg，0.34mmol)、碳酸铯(220mg,0.68mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(30mg,0.03mmol)溶解于二氧六环(5mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物11(白色固体，12mg，产率7.66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(s,1H),8.60(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),3.24(s,3H),2.92(s,3H),2.36-2.38(m,9H),2.22(s,2H),1.60-1.42(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝461.2[M+1]。
实施例12
4-((9-3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基苄腈(化合物12)
4-((9-3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-3-methylbenzonitrile
Figure PCTCN2020141862-appb-000032
将化合物12a(100mg,0.76mmol)、化合物1j(250mg,0.76mmol)、碳酸铯(500mg,1.52mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(70mg,0.08mmol)溶解于二氧六环(10mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到化合物12(白色固体，60mg，产率17.61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,1H),7.62(s,1H),7.58(d,1H),4.66(s,1H),3.26(s,3H),2.37(m,9H),2.24(s,2H),1.46–1.66(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝431.20[M+1]。
实施例13
4-((9-(5-羟基金刚烷-2-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基苯甲腈(化合物13)
4-((9-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-3-methylbenzonitrile
Figure PCTCN2020141862-appb-000033
Figure PCTCN2020141862-appb-000034
第一步：
4-氨基金刚烷-1-醇(13b)
4-aminoadamantan-1-ol
将化合物13a(9g,54.2mmol)溶解于甲醇(50mL)，加入4A分子筛910mg，然后加入10mL氨甲醇溶液，在室温搅拌20h。TLC监测至反应完全，过滤并浓缩得到化合物13b(白色固体,7.8g,产率85％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ4.256(m,1H),2.735(d,1H),1.936(m,4H),1.792(m,1H),1.698(s,1H),1.578(m,8H),1.216(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝168.2[M+1]。
第二步：
2-氯-4-((5-羟基金刚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(13c)
ethyl 2-chloro-4-((5-hydroxyadamantan-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
化合物1f(7.8g，46.7mmol)，碳酸钾(6.2g,44.8mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入化合物13b(10.3g,46.7mmol)，在室温搅拌20h。加水30ml，析出白色固体，过滤即得到化合物13c(白色固体,10g,产率92％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.79(t,1H),8.640(d,1H),4.345(m,2H),4.123(m,1H),2.086(s,2H),1.767(m,1H),1.607(m,2H),1.353(m,9H),1.212(m,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝353.2[M+1]。
第三步：
2-氯-4-((-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(13d)
2-chloro-4-((5-hydroxyadamantan-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将化合物13c(10g，28.4mmol)溶解于四氢呋喃50mL，水30mL中，加入氢氧化锂(2.4g,56.8mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应结束,四氢呋喃旋干，调PH为4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到化合物13d(白色固体,8.6g,产率83％)，直接进行下一步实验。
1H NMR(400MHz DMSO)δ13.903(S,1H),9.034(d,1H),8.583(d,1H),4.038(m,1H),2.089(m,3H),1.686(m,9H),1.521(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝325.2[M+1]。
第四步：
2-氯-9-(5-羟基金刚烷-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(13e)
2-chloro-9-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物13d(4g，12.3mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)，加入三乙胺(1.2g,12.3mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.4g,12.3mmol)，随后逐步升温至120℃，搅拌1.5h。TLC监测反应结束,加水30ml析出白色固体，过滤得到化合物13e(白色固体,1.3 6g，产率36％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ11.606(s,1H),8.098(d,1H),4.446(m,1H),4.223(d,1H),2.999(m,2H),2.128(m,3H),1.780(m,6H),1.460(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝321.2[M+1]。
第五步：
2-氯-9-(5-羟基金刚烷-2-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(13f)
2-chloro-9-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物13e(1.36g，4.25mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(535.5mg，4.25mmol)和碳酸铯(923mg,7.8mmol)，0℃搅拌1h。TLC监测反应结束，随后加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，过滤得到化合物13f(白色固体,423mg，产率63％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.327(s,1H),4.489(d,1H),4.203(d,1H),3.330(s,3H),2.989(s,2H),20.79(m,3H),1.730(m,6H),1.455(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝335.2[M+1]。
第六步：
4-((9-(5-羟基金刚烷-2-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基苯甲腈(化合物13)
4-((9-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-3-methylbenzonitrile
将化合物13f(314mg，1.0mmol)、化合物12a(132mg，1.0mmol)、碳酸铯(977mg,3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(146mg，0.16mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(90.6mg，0.1mmol)溶解于二氧六环，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，并通过HPLC制备得到化合物13(即化合物13-1和化合物13-2)，两个白色固体，化合物13-1(45mg，产率13％，RT＝5.55,dr％:99.56％)，化合物13-2(30mg,9.8％，RT＝5.70,dr％:99.18％)。流动相：乙腈/0.01mol/L NH 4HCO 3-H 2＝46/54；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:20mL/min；二极管阵列检测器波长200-300nm。
化合物13-1：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.57(s,1H),8.15(s,1H),7.97(d,1H),7.62(d,1H),7.56(dd,1H),4.49(s,1H),4.24(s,1H),3.29(s,3H),3.01(d,2H),2.29(s,3H),2.07(d,2H),1.99(s,1H),1.68-1.79(d,4H),1.64(S,2H),1.38(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝431.2[M+1]。
化合物13-2：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.54(s,1H),8.16(s,1H),8.02(d,1H),7.61(s,1H),7.57(dd,1H),4.34(s,1H),4.14(s,1H),3.29(s,3H),3.16(s,3H),2.30(s,3H),2.01-2.07(m,3H),1.67-1.76(m,4H),1.60(s,2H),1.44(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝431.2[M+1]。
实施例14
4-((9–(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基苯甲酰胺(化合物14)
4-((9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-3-methylbenzamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000035
将化合物14a(100mg，0.76mmol)、化合物1j(270mg，0.8mmol)、碳酸铯(440mg,1.34mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2’-氨基-1,1'-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(61mg，0.08mmol)溶解于二氧六环(10mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到化合物14(白色固体，60mg,产率17.61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.67(d,1H),7.15(s,1H),4.63(s,1H),3.25(s,3H),2.40(m,6H),2.30(s,3H),2.23(s,2H),1.45–1.65(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝449.20[M+1]。
实施例15
5-((9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-N，4-二甲基吡啶酰胺(化合物15)
5-((9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-N,4-dimethylpicolinamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000036
将化合物1j(190mg，0.6mmol)、化合物15a(100mg，0.6mmol)、碳酸铯(391mg,1.2mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(55mg，0.06mmol)溶解于二氧六环2mL中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，并通过Pre-HPLC得到化合物15(黄色固体,86mg，产率89％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.77(s,1H),8.71(s,1H),8.55(m,1H),8.071(s,1H),7.86(s,1H),4.60(S,1H),3.24(S,1H),2.80(d,3H),2.32-2.40(s,8H),2.20(m,2H),1.34-1.62(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝464.20[M+1]。
实施例16
9-((1R，2r，3S，5s，7s)-5-羟基金刚烷-2-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物16)
9-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000037
将化合物13f(200mg，0.59mmol)、化合物1e(88mg,0.59mmol)、碳酸铯(576mg,1.77mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(54mg，0.059mmol)溶解于二氧六环(4mL)中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，然后在通过Pre-HPLC得到化合物16(即化合物16-1和化合物16-2)，两个白色固体：化合物16-1(39mg，产率15.1％，RT＝3.53，dr％：99.01％)，化合物16-2(5mg,产率6.2％,RT＝3.70，dr％：99.21％)。Pre-HPLC(OZ),流动相:乙腈/0.01mol/L NH 4HCO 3-H 2＝45/55；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:20mL/min；二极管阵列检测器波长200-300nm。
化合物16-1：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.999(s,1H),8.558(s,1H),8.373(s,1H),8.097(s,2H),7.690(s,1H),4.456(s,1H),4.201(s,1H),3.293(s,3H),2.908(s,2H),2.355(s,3H),2.031(d,2H),1.821(s,1H),1.365(dd,3H),1.551(s,1H),1.225(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝447.2[M+1]。
化合物16-2：
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.077(s,1H),8.533(s,1H),8.366(s,1H),8.102(s,2H),7.682(s,1H),4.299(s,1H),4.119(s,1H),3.280(s,3H),3.148(s,2H),2.385(s,3H),1.950(m,3H),1.634(m,5H),1.352(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝447.2[M+1]。
实施例17
2-氟-4-(4-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-5-甲基苯甲酰胺(化合物17)
2-fluoro-4-(4-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-5-methylbenzamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000038
第一步：
2-氯-4-(4-氧代金刚烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(17b)
ethyl 2-chloro-4-(4-oxoadamantan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将化合物1f(3.7g,16.7mmol)、碳酸钾(6.9g,50.1mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入化合物17a(2.7g,16.7mmol)，在室温搅拌20h。加水(30mL)，用乙酸乙酯60mL萃取三次，饱和盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥并用硅胶拌样，过硅胶柱(正己烷:乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得化合物17b(白色固体,4g,产率69％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.65(s,1H),8.38(s,1H),4.28-4.34(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.24-2.36(m,5H),2.01-2.05(m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.31(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝350.10[M+1]。
第二步：
2-氯-4-(4-氧杂金刚烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(17c)
2-chloro-4-(4-oxoadamantan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将化合物17b(4g,11.5mmol)溶解于四氢呋喃5mL，水5mL中，加入氢氧化锂(966mg,23mmol)，室温搅拌1h。四氢呋喃旋干，调节PH为4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到化合物17c(白色固体,3.2g,产率99％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ11.64(s,1H),8.10(s,1H),2.85-2.86(m,2H),2.71-2.77(m,4H),2.57-2.61(m,2H),2.28-2.33(m,1H),2.04-2.13(m,2H),1.87-1.95(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝322.10[M+1]。
第三步：
2-氯-9—(4-氧杂金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17d)
2-chloro-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物17c(3.7g，11.5mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)，加入三乙胺(1.1g,11.5mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.2g,11.5mmol)，随后逐步升温至110℃，搅拌1.5h。浓缩反应液，加水30mL析出白色固体，过滤得到化合物17d(白色固体,3.3g，产率83％)。
LC-MS m/z(ESI)＝319.10[M+1]
第四步：
2-氯-7-甲基-9-(4-氧代金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17e)
2-chloro-7-methyl-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物17d(3.3g，10.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(1.3g，10.3mmol)和碳酸铯(6.7g,20.6mmol)，在0℃搅拌30min。随后加入20mL水，有固体析出，过滤得到化合物17e(白色固体,2.9g，产率86％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.34(s,1H),3.31(s,3H),2.96-2.99(m,2H),2.72-2.88(m,4H),2.62-2.67(m,2H),2.30(S,2H),2.06-2.14(m,2H),1.88-1.93(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝333.10[M+1]
第五步：
2-氯-9-(4-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17f)
2-chloro-9-(4-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-oneile
将化合物17e(600mg，0.3mmol)溶解于5mL甲醇中，在室温下分批加入硼氢化钠(23mg,0.6mmol)，在室温搅拌1h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到化合物17f(白色固体，566mg,产率92％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.31(d,1H),3.68(d,1H),3.03(s,3H),2.76(d,1H),2.61(d,1H),2.38-2.49(m,4H),1.97-2.07(m,4H),1.76(d,1H),1.40-1.62(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝335.10[M+1]。
第六步：
2-氟-4-(4-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-5-甲基苯甲酰胺(化合物17)
2-fluoro-4-(4-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-5-methylbenzamide
将化合物17f(200mg，0.6mmol)、4-氨基-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(201mg，1.2mmol)、碳酸铯(586mg,1.8mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(54.4mg，0.06mmol)溶解于二氧六环(4ml)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h，TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物17(即化合物17-1和化合物17-2)，两个白色固体，化合物17-1(27mg,产率31％,RT＝6.26，dr％：99.44％)；化合物17-2(12mg,产率16％,RT＝6.53，dr％：99.50％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相:乙腈/0.01mol/L NH4HCO3-H2＝46/54；柱温:34℃；柱压:80bar；流速:20mL/min；二极管阵列检测器波长200-300nm。
化合物17-1：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.41(s,1H),8.17(s,1H),7.86(d,1H),7.53(d,1H),7.43(d,2H),4.71(s,1H),3.77(m,1H),3.26(s,3H),2.65(m,2H),2.50-2.51(m,3H),2.89(s,3H),1.96-2.06(m,5H),1.42(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]
化合物17-2：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.87(d,1H),7.53(d,1H),7.43(d,2H),4.71(d,1H),3.59(m,1H),3.26(s,3H),2.71(m,2H),2.44-2.52(m,4H),2.29(s,3H),2.02(s,3H),1.75-1.19(m,2H),1.58-1.61(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]
实施例18
9-(4-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-(((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物18)
9-(4-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000039
将化合物17f(200mg，0.6mmol)、化合物1e(88.8m，0.6mmol)、碳酸铯(586mg,1.8mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(54.4mg，0.06mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯)二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物18(即化合物18-1和化合物18-2)，两个白色固体，化合物18-2(44mg,产率36％,RT＝6.03，dr％：98.56％)，化合物17-1(58mg,产率43％,RT＝6.51dr％：98.98％)。Pre-HPLC(OZ),流动相:乙腈/0.01mol/L NH 4HCO 3-H 2＝43/57；柱温:34℃；柱压:80bar；流速:20mL/min；二极管阵列检测器波长200-300nm。
化合物18-1：
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.10(s,1H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.69(s,1H),4.64(d,1H),3.70(d,1H),3.24(s,3H),2.62(d,2H),2.42(s,3H),2.39(s,4H),1.97(d,2H),1.90(d,3H),1.29(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝447.20[M+1]
化合物18-2：
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.09(s,1H),8.52(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.69(s,1H),4.66(d,1H),3.55(d,1H),3.23(s,3H),2.64(d,2H),2.45(s,2H),2.39(s,3H),2.37(s,2H),1.93(d,3H),1.63(d,2H),1.52(d,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝447.20[M+1]
实施例19
7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(4-氧代金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物19)
7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000040
将化合物17e(200mg，0.68mmol)，化合物1e(89mg，0.68mmol)、碳酸铯(391mg,1.2mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(62mg，0.068mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并通过Pre-HPLC得到化合物19(白色固体,68mg，产率22.4％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.11(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.70(s,1H),3.25(s,3H),2.93-2.96(m,2H),2.66-2.69(m,4H),2.39(s,3H),2.16-2.20(m,1H),1.94-1.99(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.34-1.49(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝445.20[M+1]。
实施例20
9-((金刚烷-1-基-4-d)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物20)
9-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000041
第一步：
2-氯-9-((4-羟基金刚烷-1-基-4-d)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(20a)
2-chloro-9-(4-hydroxyadamantan-1-yl-4-d)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物17e(600mg，1.8mmol)溶解于四氢呋喃10mL中，并加入氢化铝锂(76mg,1.8mmol)，室温搅拌2h，经TLC监测反应完全，冰浴下加入水：10％氢氧化钠水溶液:水＝1:2:3，淬灭反应，有固体析出，过滤，浓缩滤液，得到化合物20a(白色固 体,511mg，产率83％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.30(d,1H),4.70(d,1H),3.30(s,3H),3.18(d,1H),2.76(d,1H),2.59-2.63(m,1H),2.36-2.51(m,3H),1.97-2.07(m,4H),1.59-1.77(m,2H),1.40-1.43(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝336.20[M+1]。
第二步：
9-((4-羟基金刚烷-1-基-4-d)-7-甲基-2-(((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-6)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物20)
9-(hydroxyadamantan-1-yl-4-d)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物20a(200mg，0.59mmol)、化合物1e(88mg，0.59mmol)、碳酸铯(586mg,1.8mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(55mg，0.059mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物20(即化合物20-1和化合物20-2),两个白色固体，化合物20-1(30mg，产率22％，RT＝3.25，dr％：98.74％)；化合物20-2(64mg,产率44.1％,RT＝4.66,dr％：98.92％)。Pre-HPLC(OZ),流动相:CO 2/(0.3％乙二胺/乙醇)＝75/25；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200-400nm。
化合物20-1：
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.10(s,1H),8.51(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.69(s,1H),4.63(s,1H),3.24(s,3H),2.64-2.67(m,2H),2.36-2.45(m,7H),1.91-1.95(m,3H),1.62-1.65(m,2H),1.51-1.54(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝448.20[M+1]。
化合物20-2：
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.10(s,1H),8.54(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),4.61(s,1H),3.24(s,3H),2.59-2.67(m,2H),2.32-2.42(m,7H),1.88-1.99(m,5H),1.23-1.40(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝448.20[M+1]。
实施例21
5-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-2-腈(化合物21)
5-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-2-carbonitrile
Figure PCTCN2020141862-appb-000042
第一步：
5-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-2-腈(21a)
5-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-2-carbonitrile
将化合物17e(800mg,2.4mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈(610mg，3.12mmol)、叔丁醇钾(672mg,6mmol)溶解于二氧六环16mL中，并加入3mL乙醇，室温搅拌6h，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝10/1)，得到化合物21a(白色固体，533mg，产率47％)。
LC-MS m/z(ESI)＝344.20[M+1]。
第二步：
5-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-2-腈(化合物21)
5-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-2-carbonitrile
将化合物21a(200mg，0.58mmol)、化合物1e(86.3mg，0.58mmol)、碳酸铯(567mg,1.74mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(53mg，0.058mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物21(即化合物21-1和化合物21-2)，两个白色固体，化合物21-1(23mg,产率16％,RT＝3.92,dr％：99.32％)；化合物21-2(28mg,产率17.2％,RT＝5.16，dr％：98.96％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相：CO 2/(50％异丙醇/乙腈溶液中加入0.3％乙二胺)＝60/40；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200～400nm。
化合物21-1：
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.11(s,1H),8.54(s,1H),8.35(d,1H),8.10(d,1H),7.69(s,1H),3.25(d,3H),2.68-2.72(m,2H),2.60-2.64(m,2H),2.45-2.46(m,2H),2.38(s,3H),2.31(s,2H),2.05(s,1H),1.62-1.69(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝456.20[M+1]。
化合物21-2：
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.13(s,1H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),8.11(s,1H),7.72(s,1H),3.25(s,3H),3.15-3.18(m,1H),2.68-2.71(m,2H),2.48-2.52(m,5H),2.40(s,3H),2.30(s,2H),2.10(s,1H),1.83-1.86(m,2H),1.62-1.65(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝456.20[M+1]。
实施例22
2-氟-4-((9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-5-甲基苯甲酰胺(化合物22)
2-fluoro-4-((9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-5-methylbenzamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000043
Figure PCTCN2020141862-appb-000044
将化合物1j(200mg，0.59mmol)、化合物22a(201mg，1.19mmol)、碳酸铯(577mg,1.77mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(54mg，0.059mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物22(白色固体,31.4mg,产率23％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.86(d,1H),7.55(d,1H),7.42(d,2H),4.62(s,1H),3.27(s,3H),2.45(s,3H),2.40(m,3H),2.25-2.29(m,5H),1.56-1.68(m,5H),1.47-1.50(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]。
实施例23
4-(金刚烷-1-基-4-氘)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物23)
4-((9-(adamantan-1-yl-4-d)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000045
将化合物20a(200mg，0.58mmol)、化合物22a(200mg，1.19mmol)、碳酸铯(567mg,1.74mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(53mg，0.058mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯)二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物23(即化合物23-1和化合物23-2),两个白色固体，化合物23-1(25.4mg,产率18.3％,RT＝3.71，dr％：98.37％)；化合物23-2(10.2mg,产率8.6％，RT＝4.73，dr％：98.66％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相：CO 2/(0.3％乙二胺/乙醇)＝70/30；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200-400nm。
化合物23-1：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.88(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),4.68(s,1H),3.27(s,3H),2.66-2.73(m,2H),2.52-2.53(m,2H),2.44-2.49(m,2H),2.29(s,3H),2.02(m,3H),1.76-1.79(m,2H),1.59-1.62(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝468.20[M+1]。
化合物23-2：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.40(s,1H),8.17(s,1H),7.88(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),4.67(s,1H),3.27(s,3H),2.65-2.68(s,2H),2.01-2.07(m,3H),1.96(m,2H),1.59-1.62(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝468.20[M+1]。
实施例24
4-((9-(4-氰基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物24)
4-((9-(4-cyanoadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000046
将化合物21a(200mg，0.58mmol)、化合物22a(194mg，1.16mmol)、碳酸铯(567mg，1.74mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(53mg，0.058mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物24(即化合物24-1和化合物24-2)，两个白色固体，化合物24-1(5.5mg,产率5.6％,RT＝4.97，dr％：98.94％)；化合物24-2(16.8mg,产率11.3％,RT＝5.96，dr％：99.04％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相:CO 2/乙醇＝65/35；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200～400nm。
化合物24-1：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.47(s,1H),8.19(s,1H),7.82(d,1H),7.54(d,1H),7.38(d,2H),3.29(s,3H),3.15-3.27(m,2H),2.67-2.77(m,4H),2.38(s,2H),2.28(s,3H),2.11-2.13(m,2H),1.77-1.83(m,2H),1.70-1.76(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝476.20[M+1]。
化合物24-2：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.36(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),3.28(s,3H),2.99-3.02(m,2H),2.71-2.75(m,4H),3.57(s,3H),2.28-2.33(m,4H),2.06-2.10(m,2H),1.88-1.91(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝476.20[M+1]。
实施例25
2-氟-5-甲基-4-((7-甲基-8-氧代-9-(4-氧代金刚烷-1-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物25)
2-fluoro-5-methyl-4-((7-methyl-8-oxo-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)benzamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000047
将化合物17e(200mg，0.68mmol)、化合物22a(101mg，0.68mmol)、碳酸铯(391mg,1.2mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(62mg，0.068mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并通过Pre-HPLC得到化合物25(白色固体，30mg，产率13.4％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.47(s,1H),8.19(s,1H),7.82(d,1H),7.54(d,1H),7.41(d,2H),3.28(s,3H),2.99-3.02(m,2H),2.71-2.75(m,4H),2.27-2.34(m,5H),2.06-2.10(m,2H),1.88-1.91(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝465.20[M+1]。
实施例26
4-((9-(4,4-二甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物26)
4-((9-(4,4-dimethoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000048
Figure PCTCN2020141862-appb-000049
将化合物25(80mg,0.17mmol)溶解于甲醇3mL,乙腈5mL中，并加入2M盐酸0.5mL，在常温静置30min，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物通过Pre-HPLC得到化合物26(白色固体,19.5mg，产率9.6％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.38(s,1H),8.17(s,1H),7.87(d,1H),7.55(d,1H),7.40(d,2H),3.27(s,3H),3.08(s,3H),3.07(s,3H),2.65-2.69(m,2H),2.43-2.44(m,2H),2.29-2.34(m,3H),2.24(s,2H),2.04-2.07(m,1H),1.77-1.80(m,2H),1.59-1.62(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝465.20[M+1]。
实施例27
2-氟-4-((9-(5-羟基金刚烷-2-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-5-甲基苯甲酰胺(化合物27)
2-fluoro-4-((9-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-5-methylbenzamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000050
将化合物13f(200mg，0.59mmol)、化合物22a(201mg，1.19mmol)、碳酸铯(577mg,1.77mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(55mg，0.059mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并通过Pre-HPLC得到化合物27(即化合物27-1和化合物27-2)，两个白色固体，化合物27-1(10mg，产率10.2％，RT＝4.18，dr％：99.22％)，化合物27-2(13mg，产率11.3％,RT＝5.25，dr％：99.34％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相:CO 2/(50％异丙醇/乙腈溶液中加入0.3％乙二胺)＝60/40；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200～400nm。
化合物27-1：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.39(s,1H),8.19(s,1H),7.87(d,2H),7.54(d,2H),7.40(d,2H),4.35(s,1H),4.17-4.19(m,1H),3.31(s,3H),3.22-3.23(m,2H),2.28(s,3H),2.04-2.10(m,3H),1.69-1.80(m,4H),1.61-1.62(m,2H),1.15-1.52(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]。
化合物27-2：
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.40(s,1H),8.18(s,1H),7.80(d,2H),7.53(d,2H),7.41(d,2H),4.49(s,1H),4.26-4.28(m,1H),3.30(s,3H),3.09-3.10(m,2H),2.28(s,3H),2.01-2.11(m,3H),1.80-1.83(m,2H),1.65-1.73(m,4H),1.39-1.49(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]。
实施例28
4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8–氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-腈(化合物28)
4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile
Figure PCTCN2020141862-appb-000051
第一步：
4-氧杂金刚烷-1-羧酸叔丁酯(28b)
tert-butyl-4-oxoadamantane-1-carboxylate
将化合物28a(10g,51.49mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰浴加入草酰氯 (7.84g,61.79mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.38g,5.15mmol),室温反应1h，浓缩，收集固体，冰浴下加入叔丁醇(100mL)，继续反应12h。TLC监测反应结束，将反应液浓缩至干，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)的目标得到化合物28b(白色固体，8.4g，产率65.17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.57(s,2H),1.96-2.19(m,11H),1.43(s,9H)。
第二步：
4-氨基金刚烷-1-羧酸叔丁酯(28c)
tert-butyl-4-aminoadamantane-1-carboxylate
将化合物28b(8g,31.96mmol)溶解于胺甲醇溶液(100mL,7M),室温反应12h候后冰浴加入硼氢化钠(3.63g,95.88mmol),保持此温度反应1h。50mL碳酸氢钠(1M)加入反应液，继续反应1h后浓缩反应液，所得固体继续溶解于100mL乙酸乙酯，用50mL水，50mL饱和食盐水依次清洗，干燥、浓缩得28c(白色固体,8g,产率99.58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.90-2.94(m,1H),1.54-2.03(m,12H),1.38(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝m/z＝252.10[M+1]。
第三步：
4-((5-(叔丁氧羰基)金刚烷-2-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(28d)
Ethyl 4-((5-(tert-butoxycarbonyl)adamantan-2-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate
将化合物1f(8.0g,31.83mmol)和化合物28c(8.44g,38.20mmol)溶于乙腈(80mL),冰浴加入碳酸钾(20.74g,63.66mmol)，反应液室温反应12h。TLC监测反应结束，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，干燥，浓缩得粗品。经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)的目标得到化合物28d(白色固体,9.3g，产率33.92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,0.5H),8.78(d,0.5H),8.65(s,0.5H),8.64(s,0.5H),4.30-4.36(m,2H),4.15-4.17(m,1H),2.06-2.07(m,2H),1.97(s,1H),1.85-1.90(m,3H),1.69-1.78(m,7H),1.54-1.60(m,1H),1.39(s,9H),1.29-1.39(m,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝m/z＝436.20[M+1]。
第四步：
4-((5-(叔丁氧羰基)金刚烷-2-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(28e)
4-((5-(tert-butoxycarbonyl)adamantan-2-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid
将化合物28d(9.3g，21.33mmol)溶解于四氢呋喃40mL，水40mL中，加入氢氧化锂(1.02g,42.66mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，浓缩除去四氢呋喃，用6N盐酸调pH为5，有固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物28e(白色固体，7.8g,产率89.65％),直接进行下一步实验。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18-9.23(m,1H),8.58(s,1H),2.05(s,2H),1.67-1.97(m,9H),1.56-1.59(m,1H),1.38-1.39(d,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝m/z＝408.2[M+1]。
第五步：
4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(28f)
tert-butyl 4-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate
将化合物28e(7.8g,119.12mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中，冰浴加入偶氮磷酸二苯酯(1.93g,19.12mmol)和三乙胺(7.37g,19.12mmol),将反应液室温搅拌h后升温至90℃继续反应3h。TLC监测反应完全，将反应液自然冷却至室温，加入40mL水稀释反应液后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，干燥，浓缩得到化合物28f(灰色固体，7.8g,产率60.45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61-11.62(d,1H),8.11(s,1H),4.3(s,1H),2.95(s,2H),1.54-2.33(m,11H),1.36-1.40(m,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝405.20[M+1]
第六步：
4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(28g)
tert-butyl 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate
将化合物28f(4.8g,11.86mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)中，在0℃下加入碳酸铯(7.73g,23.72mmol)和硫酸二甲酯(1.12mL,11.86mmol),室温反应2h。随后加入20mL水，析出固体，过滤，干燥得到目标产物化合物28g(浅黄色固体,2.0g,产率40.25％)。
LC-MS m/z(ESI)＝m/z＝419.20[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),4.32(s,1H),3.33(d,3H),2.94-2.96(m,2H),2.28(d,1H),2.17(d,1H),1.91(s,3H),1.79-1.84(m,4H),1.69(d,1H),1.54(d,1H),1.35-1.40(m,9H)。
第七步：
叔丁基-4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸酯(28h)
tert-butyl-4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate
将化合物1e(300mg，2.02mmol)、化合物28g(850mg，2.02mmol)、碳酸铯(1.3g,4.04mmol)、((2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基))甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(183.12mg,0.2mmol)溶解于二氧六环(10mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物28h(白色固体，500mg，产率13.96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,0.5H),9.02(s,0.5H),8.57(d,1H),8.36(d,1H),8.11(d,1H),7.69(s,0.5H),7.68(s,0.5H),4.26(s,0.5H),4.21(s,0.5H),3.28-3.34(m,3H),2.99(s,1H),2.86(s,1H),2.36(d,3H),2.13(d,2H),1.71-1.94(m,8H),1.52(s,0.5H),1.49(s,0.5H),1.38(s,4.5H),1.28(s,4.5H)。
LC-MS m/z(ESI)＝531.3[M+1]。
第八步：
4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸(28i)
4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylic acid
将化合物28h(0.5g,0.94mmol)溶于4N盐酸二氧六环溶液(50mL),混合物室温反应16h，浓缩得粗品化合物28i(浅黄色固体,0.45g,产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝475.20[M+1]。
第九步：
4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲酰胺(28j)
4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxamide
将化合物28i(400mg,0.84mmol)和三乙胺(212.50mg,2.1mmol),氯化铵(224.66mg,4.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),0℃加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(239.54mg,0.63mmol),反应液继续保持反应1h。加入 水(20mL),混合液用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，干燥后浓缩得粗品。经中压柱分离制备后得到化合物28j(白色固体，100mg，产率25.14％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.64(s,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.58(s,2H),4.53(s,1H),3.41(s,3H),3.02(s,2H),2.51(s,3H),2.35(d,J＝13.7Hz,2H),2.22(s,2H),2.10(d,J＝12.8Hz,2H),1.97(s,3H),1.64(s,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝474.20[M+1]。
第十步：
4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8–氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-腈(化合物28-1和化合物28-2)
4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile
将化合物28j(150mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL),冰浴加入吡啶(100.23mg.1.27mmol),三氟乙酸酐(199.59mg,0.95mmol),保持温度继续反应1h，加入甲醇(20mL),浓缩粗品。将粗品复溶解于乙酸乙酯(50mL),分别用15％NaHCO3(50mL),饱和食盐水(50mL),干燥，浓缩得到化合物28，并通过Pre-HPLC得到(即化合物28-1和化合物28-2),两个白色固体，化合物28-1(50mg，34.30％，RT＝2.637min,dr％:99.32％)化合物28-2(70mg，48.02％，RT＝3.129min，dr％:99.43％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相:乙腈/甲醇＝1/1；柱温35℃；柱压:100bar；流速:13.5mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200～400nm.
LC-MS m/z(ESI)＝456.2[M+1]。
化合物28-1：
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.59(s,1H),8.37(s,1H),8.12(s,1H),7.69(s,1H),4.27(s,1H),3.29(s,3H),2.92(s,2H),2.37(s,3H),1.71–2.08(m,8H)。
化合物28-2：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.48(s,1H),8.28(s,1H),7.90(s,1H),7.58(s,1H),6.76(s,1H),4.42(s,1H),3.40(s,3H),3.14(s,2H),2.24–2.33(m,6H),2.1(s,2H),2.01-2.03(m,1H),1.67(d,2H)。
实施例29
9-(3-羟基金刚烷-1-基)-2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物29)
9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-((6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)amino)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000052
将化合物1j(170mg,0.78mmol)、化合物29a(130mg,0.94mmol)、碳酸铯(510mg,1.57mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'- 氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(70mg,0.078mmol)溶于1,4二氧六环(5mL),氮气保护换气，在110℃搅拌4h，TLC监测至反应结束。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到化合物29(白色固体，158mg,产率46.16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),6.69(s,1H),4.56(s,1H),3.80(s,3H),3.20(s,3H),2.37-2.27(m,6H),2.15(s,3H),1.60-1.41(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝437.2[M+1]。
实施例30
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(4-氧金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物30)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000053
第一步：
1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯(30b)
1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-methylbenzene
将1,2-二溴乙烷用乙腈(100mL)混匀，然后加入2-溴-5-甲基苯酚30a(25g，133.67mmol)，最后加入碳酸钾(55.42g，401.01mmol)，在80℃下反应5h。反应完成后过滤，浓缩滤液，硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚),得到化合物30b(无色液体，34g，产率86.51％)。
第二步：
6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(30c)
6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran
将化合物30b(34g,115.65mmol)加入干燥的反应瓶，用干燥的四氢呋喃(160mL)溶解，然后在-78℃下滴加正丁基锂(55mL，138.78mmol)，滴加完成后继续反应1.5h。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)淬灭，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚)，得到化合物30c(无色液体，10g，产率64.43％)。
第三步：
6-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(30d)
6-methyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
将化合物30c(10g,74.53mmol)溶于醋酸(50mL)中，室温下滴入硝酸(11.8mL,178.87mmol,68％纯度)，滴加完成后继续反应10min。TLC监测反应完全，将反应液 倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，干燥浓缩有机相，使用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到化合物30d(黄色固体，7.0g,产率52.43％)。
第四步：
6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(30e)
6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine
将化合物30d(7.0g,39.07mmol)用110mL(乙醇/水＝10/1)混匀，加入铁粉(10.9g，195.33mmol)，最后加入稀盐酸(9.8mL，2mol/L)，在85℃反应2h。将反应液过滤除去铁粉，浓缩滤液，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物30e(褐色固体，4.5g，产率77.05％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ6.52(s,1H),6.38(s,1H),4.36-4.31(t,2H),4.25(s,2H),3.02-2.98(t,2H),1.98(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝150.10[M+1]。
第五步：
7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(4-氧金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物30)
7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物1j(200mg，0.60mmol)、化合物30e(178mg，1.2mmol)、碳酸铯(579mg，1.8mmol)和Brettphos G3 Pd(54mg，0.06mmol)加入干燥的反应瓶，再加入1,4-二氧六环(20mL)，氮气置换三次，在110℃下反应2.5h。将反应液浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到化合物30(白色固体，40mg，产率14.97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.26(s,1H),6.60(s,1H),4.59(s,1H),4.47(t,2H),3.21(s,3H),3.12(t,2H),2.38-2.32(m,4H),2.17(s,2H),2.13(s,3H),1.62-1.51(m,4H),1.50-1.40(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝446.20[M+1]。
实施例31
9-(4,4-二甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物31)
9-(4,4-dimethoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000054
将化合物30(100mg,0.22mmol)溶解于甲醇3mL,乙腈5mL中，并加入2M盐酸0.5mL，在常温静置30min，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物通过P re-HPLC得到化合物31(白色固体,22.0mg，产率20.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.26(s,1H),6.60(s,1H),4.59(s,1H),4.47(t,2H),3.21(s,3H),3.08(s,3H),3.07(s,3H),3.12(t,2H),2.38-2.32(m,4H),2.17(s,2H),2.13(s,3H),1.62-1.51(m,4H),1.50-1.40(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝492.24[M+1]。
实施例32
9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物32)
9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000055
将化合物1j(200mg，0.60mmol)、化合物30e(178mg，1.2mmol)、碳酸铯(579mg，1.8mmol)和Brettphos G3 Pd(54mg，0.06mmol)加入干燥的反应瓶，再加入1,4-二氧六环(20mL)，氮气置换三次，在110℃下反应2.5h。将反应液浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到化合物32(白色固体，40mg，产率14.97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.26(s,1H),6.60(s,1H),4.59(s,1H),4.47(t,2H),3.21(s,3H),3.12(t,2H),2.38-2.32(m,6H),2.17(s,2H),2.13(s,3H),1.62-1.51(m,4H),1.50-1.40(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝448.20[M+1]。
实施例33
2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物33)
2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000056
Figure PCTCN2020141862-appb-000057
第一步：
1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氯苯(3b)
1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-chlorobenzene
将1,2-二溴乙烷(109.2g，581.28mmol)用乙腈(120ml)混匀，然后加入化合物33a(30g，144.61mmol)，最后加入碳酸钾(60g，434.12mmol)，在80℃下反应5h。反应完成后过滤，浓缩滤液，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝200/1),得到化合物33b(白色固体，31g，产率68.19％)。
第二步：
6-氯-2,3-二氢苯并呋喃(33c)
6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran
将化合物33b(31g，98.60mmol)加入干燥的反应瓶，用干燥的四氢呋喃(160mL)溶解，然后在-78℃下滴加正丁基锂(45.5mL，118.32mmol)，滴加完成后继续反应1.5h。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)淬灭，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚)，得到化合物33c(无色液体，15g，产率98.42％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ6.98-6.96(dt,1H),6.72-6.69(dd,1H),6.67(d,1H),4.50-4.46(t,2H),3.08-3.03(t,2H)。
第三步：
6-氯-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(33d)
6-chloro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
将化合物33c(15g,97.03mmol)溶于醋酸(110mL)中，在70℃下滴入硝酸(15.5mL,232.87mmol,68％纯度)，滴加完成后继续反应30min。TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，干燥浓缩有机相，使用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到化合物33d(黄色固体，12.5g，产率64.55％)。
LC-MS m/z(ESI)＝200.00[M+1]。
第四步：
6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(33e)
6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine
将化合物33d(12.5g,62.63mmol)用110mL(乙醇/水＝10/1)混匀，加入铁粉(17.8g，318.77mmol)，最后加入稀盐酸(16.5mL，2mol/L)，在85℃反应2h。将反应液过滤除去铁粉，浓缩滤液，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到化合物33e(黄色固体，7.0g，产率65.91％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ6.72(s,1H),6.64(s,1H),4.73(s,2H),4.43-4.39(t,2H),3.07-3.02(t,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝170.00[M+1]。
第五步：
将化合物1j(0.2g,1.18mmol)、化合物33e(0.197g,0.589mmol)、碳酸铯(0.80g,0.088mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(0.384g,1.18mmol)溶于1,4二氧六环(5mL),氮气保护换气，在110℃搅拌4h，TLC监测至反应基本结束。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到化合物33(白色固体，83mg,产率30.08％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),6.89(s,1H),4.59(s,1H),4.55(t,2H),3.22(s,3H),3.18(t,2H),2.40–2.30(m,7H),1.60–1.43(m,7H)。
LC-MS m/z(ESI)＝468.17[M+1]。
实施例34
4-((9-(3-氰基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物34)
4-((9-(3-cyanoadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
Figure PCTCN2020141862-appb-000058
第一步：
3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸(34a)
3-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylic acid
将化合物3f(5.0g,11.9mmol)溶于4N盐酸二氧六环溶液(100mL),混合物60℃反应6h，浓缩，经中亚制备后得化合物34a(浅黄色固体,4.3g,产率99％)。
LCMS m/z(ESI)＝363.2[M+1]。
第二步：
3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲酰胺(34b)
3-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxamide
将化合物34a(4.3g,11.9mmol)，氯化铵(6.37g,119.0mmol)，三乙胺(6.0g,59.5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，于冰浴下加入HATU(9.05g,23.8mmol),混 合物室温反应2h，加水(100mL)淬灭反应，减压旋除四氢呋喃，大量固体析出，过滤旋干后得到化合物34b(灰白色固体，4.0g,产率93.0％)。
LCMS m/z(ESI)＝362.2[M+1]。
第三步：
3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲腈(34c)
3-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile
将化合物34b(4.0g,11.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL),冰浴加入吡啶(3.48g.44.0mmol),三氟乙酸酐(6.93g,33.0mmol),保持温度继续反应1h，加入甲醇(20mL),浓缩粗品。将粗品倒入饱和NaHCO 3溶液中(100mL),大量固体析出，过滤旋干后得到化合物34c(浅黄色固体,3.3g,产率87.3％)。
LCMS m/z(ESI)＝344.2[M+1]。
第四步：
4-((9-(3-氰基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物34)
4-((9-(3-cyanoadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
将化合物34c(2.0g，5.82mmol)、化合物21a(1.96g，11.64mmol)、碳酸铯(3.80g,11.64mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(528mg，0.582mmol)溶解于二氧六环(30mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物34(白色固体,1.0g,产率36.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(s,1H),8.18(s,1H),7.80(d,1H),7.54(d,1H),7.48(s,1H),7.32(d,1H),3.27(s,3H),2.82(s,2H),2.61–2.52(m,4H),2.28(s,3H),2.23(q,2H),2.06–1.94(m,4H),1.68(s,2H)。
LCMS m/z(ESI)＝476.2[M+1]。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-115.48.
实施例35
3-(2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲腈(化合物35)
3-(2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile
Figure PCTCN2020141862-appb-000059
Figure PCTCN2020141862-appb-000060
第一步：
3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸(35a)
3-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylic acid
将化合物1e(3.2g,7.90mmol)溶于4N盐酸二氧六环溶液(100mL),混合物60℃反应6h，浓缩，经中亚制备后得到化合物35a(浅黄色固体,2.75g,产率100％)。
LCMS m/z(ESI)＝349.2[M+1]。
第二步：
3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲酰胺(35b)
3-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxamide
将化合物35a(2.75g,7.90mmol)，氯化铵(4.23g,79.0mmol)，三乙胺(3.99g,39.5mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中,于冰浴加入HATU(6.01g,15.80mmol),混合物室温反应2h，加水(100mL)淬灭反应，减压旋除四氢呋喃，大量固体析出，过滤旋干后得到化合物35b(灰白色固体，2.4g,产率87.5％)。
LCMS m/z(ESI)＝348.2[M+1]。
第三步：
3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲腈(35c)
3-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile
将化合物35b(2.4g,6.91mmol)溶于二氯甲烷(40mL),冰浴加入吡啶(2.19g,27.63mmol),三氟乙酸酐(4.35g,20.73mmol),保持温度继续反应1h，加入甲醇(20mL),浓缩粗品。将粗品倒入饱和NaHCO 3溶液中(100mL),大量固体析出，过滤旋干后得到化合物35c(浅黄色固体,1.4g,产率61.4％)。
LCMS m/z(ESI)＝330.2[M+1]。
第四步：
3-(2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲腈(化合物35)
3-(2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile
将化合物35c(1.4g，4.24mmol)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺1e(624mg,4.24mmol)、碳酸铯(2.70g,8.28mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(385mg，0.424mmol)溶解于二氧六环(30mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物35(白色固体,286mg,产率15.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.95(s,1H),9.06(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H), 7.89(s,1H),7.69(s,1H),2.75(s,2H),2.49-2.44(m,4H),2.37(s,3H),2.14(s,2H),1.90(d,4H),1.61–1.53(m,2H)。
LCMS m/z(ESI)＝442.2[M+1]。
实施例36
9-(3-羟基金刚烷-1-基)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物36)
9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000061
将化合物1i(128mg，0.4mmol)、化合物1e(132mg，0.3mmol)、碳酸铯(1g，1.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(915mg，0.04mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(622mg，0.08mmol)溶解于二氧六环中，氮气保护并换气，在100℃下搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到化合物36(白色固体30.0mg，产率17.5％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ10.86(s,1H),9.09(s,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),4.55(s,1H),2.50-2.52(m,9H),1.50-1.58(M,4H),1.41-1.44(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝433.20[M+1]。
实施例37
9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-(甲基-d3)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物37)
9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-(methyl-d3)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000062
第一步：
2-氯-9-((3-羟基金刚烷-1-基)-7-(甲基-d3)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(37a)
2-chloro-9-((3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-(methyl-d3)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物1i(1.0g，3.12mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，室温下加入碳酸铯(1.6g，6.24mmol)，然后在0℃加入氘代碘甲烷(0.4g，3.36mmol)，室温反应2h。反应结束后加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，过滤旋干后使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝15:1))纯化，得到化合物37a(白色固体，0.36g，产率34.66％)。
LC-MS m/z(ESI)＝457.20[M+1]。
第二步：
9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-(甲基-d3)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物37)
9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-(methyl-d3)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将化合物37a(135.1mg，0.4mmol)、化合物1e(40mg，0.3mmol)、碳酸铯(391mg，1.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.04mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(622mg，0.08mmol)溶解于二氧六环中，氮气保护并换气，在100℃下搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到化合物37(白色固体，12.6mg，产率2.5％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.09(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),4.56(s,1H),2.35-2.42(m,9H),2.17(s,2H),1.58-1.23(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝450.28[M+1]。
实施例38
9-(-4,4-二甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物38)
9-(-4,4-dimethoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure PCTCN2020141862-appb-000063
将化合物18(100mg,0.22mmol)溶解于甲醇3mL,乙腈5mL中，并加入2M盐酸0.5mL，在常温静置30min，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物通过Pre-HPLC得到化合物30(白色固体,22.0mg，产率20.4％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ9.11(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.70(s,1H),3.25(s,3H),3.08(s,3H),3.07(s,3H),2.93-2.96(m,2H),2.66-2.69(m,4H),2.39(s,3H),1.94-1.99(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.34-1.49(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝491.24[M+1]。
生物学试验
1、DNA-PK激酶抑制试验
通过DNA-PK激酶检测试剂盒(DNA-PK kinase assay kit)(购买自Promega公司，货号：V4107，批号：0000366495)检测化合物对DNA-PK激酶的抑制活性。利用化学发光对结果进行定量，具体实验方案如下：
i.按照试剂盒说明书构建不同浓度ADP-荧光标准曲线；
ii.于384孔白色板中制备5μL反应体系，每孔中分别加入1μL化合物(分别设定浓度梯度1μM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM、0.013nM)、20units DNA-PK激酶、0.2μg/μL底物、10μg/μL DNA、50μM ATP、1％DMSO；
iii.混匀，离心(1000rpm，30s)，37℃孵育60min；
iv.加入5μL ADP‐Glo TM Reagent终止反应，混匀，离心(1000rpm，30s)，室温孵育40min；
v.加入10μL Kinase Detection Reagent，震荡混匀，离心(1000rpm，30s)，室温孵育30min；
vi.利用酶标仪(Thermo fisher，Varioskan LUX)测定荧光值。利用GraphPad Prism 8进行IC 50的计算，结果见表1。
表1 DNA-PK激酶抑制活性
化合物编号 IC 50(nM)
化合物1 1.30
化合物2 0.01
化合物3 14.95
化合物4 0.45
化合物5 3.87
化合物6 0.08
化合物7 0.01
化合物8 0.01
化合物9 1.10
化合物10 2.26
化合物11 0.10
化合物12 0.01
化合物13-1 0.68
化合物13-2 51.90
化合物14 0.01
化合物15 1.10
化合物16-1 0.52
化合物16-2 2.49
化合物17-1 0.01
化合物17-2 2.20
化合物18 0.06
化合物18-2 0.13
化合物19 0.03
化合物20-1 0.03
化合物20-2 1.10
化合物21-1 0.01
化合物21-2 0.10
化合物22 0.01
化合物23-1 2.84
化合物23-2 0.85
化合物24-1 0.66
化合物24-2 8.39
化合物25 0.01
化合物26 0.01
化合物27-1 10.5
化合物27-2 0.48
化合物28-1 0.75
化合物28-2 0.10
化合物29 0.50
化合物30 0.08
化合物31 0.10
化合物32 2.30
化合物33 6.40
化合物34 7.50
化合物35 0.48
化合物36 0.32
化合物37 1.30
对照例 100.20
注：对照例为J.Med.Chem(2020),63(7),3461-3471的化合物3，对照例按照其制备方法制备得到。
结果表明，与对照例相比，本发明化合物对DNA-PK激酶具有更显著的抑制效果。
2、移植瘤抑制实验
2.1实验材料：A549细胞(购自ATCC)；Doxorubicin(多柔比星)脂质体(Dox)(Lipo Doxorubicin，商品名“里葆多”，购自上海复旦张江生物医药股份有限公司)；化合物1、6、19、22、34；6周龄雌性裸鼠(体重18-20g)(北京维通利华实验动物技术有限公司)，每组10只鼠。
2.2 Doxorubicin与待筛选化合物联用对A549移植瘤的抑制效果测定：
2.2.1收集处于生长对数期的A549细胞，预冷PBS洗2次后备用；
2.2.2 Balb/c裸小鼠实验室环境适应3天，于右肋部皮下接种A549细胞，接种细胞量为5×10 6/只，待肿瘤生长至200mm 3左右时进行药效实验；
2.2.3将成功长瘤的小鼠进行随机分组，设置单独Doxorubicin(Dox)组、待测化合物和Dox联用组、对照组(载体(Vehicle))，给药21天；小鼠灌胃给药(i.g.)，每日2次(BID，给药体积5mL/kg；溶剂为5％DMSO+30％2-羟丙基-β-环糊精)。早上灌胃给药1h后，由尾静脉注射Lipo Doxorubicin(2.5mg/kg)；每周1次(QW，给药体积5mL/kg；)具体给药方案如下：
Figure PCTCN2020141862-appb-000064
2.2.4每周称量2次小鼠体重，并同时测定肿瘤体积：肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×L 长×L 短 2,并计算抑瘤率，抑瘤率(％)＝(D21肿瘤体积(载体)-D21肿瘤体积(给药组))/D21肿瘤体积(载体)×100；
2.2.5给药21天后，分离肿瘤并称重，并计算体重变化率，体重变化率(％)＝(D21体重-D0体重)/D0体重×100。
Figure PCTCN2020141862-appb-000065
结论：实验结果表明，本发明化合物与Doxorubicin联用均显著提高Doxorubicin的肿瘤抑制效果，且不会引起明显的体重减轻。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (10)

  1. 通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
    Figure PCTCN2020141862-appb-100001
    其中：
    A不存在或者选自4至12元的杂环，所述的杂环包含1至4个选自N、O或者S的杂原子；
    X 1、X 2各自独立选自C、O、N或者S，且当A选自4至12元的杂环时，X 1、X 2作为A环的一部分；
    B选自金刚烷基；
    R 0、R 1各自独立地选自H、卤素、羧基、＝O、-OH、氰基、-NR a1R a2、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OH、-C 1-6亚烷基-NR a1R a2、C 1-6烷氧基、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 2-6烯基或者C 2-6炔基，所述的C 1-6烷基、C 1-6亚烷基和C 1-6烷氧基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
    或者当n选自2、3或者4时，两个R 0与其相连的原子形成3至8元环，所述的3至8元环任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
    R 2选自H或者C 1-6烷基；
    R 3选自H、卤素、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基；
    R 4选自H、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基，所述的C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基任选被1个或者多个选自-OH、D、卤素、氰基、羧基、-NH 2、＝O、-C(＝O)NH 2、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OH、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
    或者，R 3和R 4与其相连的原子形成4至12元杂环，所述的杂环包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的4至12元杂环任选被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；且所述的C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基或者C 2-6炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R a1、-NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
    R 5选自-OH、卤素、D、氰基、羧基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基，且所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基任选进一步被1至3个选自OH、羧基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR a1R a2或者＝O的取代基所取代；
    R a1、R a2各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或 者R a1与R a2及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环含有1个至4个选自N、O或者S的杂原子；
    R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
    R a4、R a5各自独立地选自H或者C 1-6烷基；或者R a4与R a5及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环包含1个至4个选自N、O或者S的杂原子；
    W选自O或者S；
    n、p、q各自独立地为0、1、2、3或者4；
    Figure PCTCN2020141862-appb-100002
    为单键或者双键。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物为通式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2020141862-appb-100003
    其中：
    A不存在或者选自4至12元的杂环，所述的杂环包含1至4个选自N、O或者S的杂原子；
    X 1、X 2各自独立选自C或者N，且当A选自4至12元的杂环时，X 1、X 2作为A环的一部分；
    B选自金刚烷基；
    R 0、R 1各自独立地选自H、卤素、羧基、＝O、-OH、氰基、-NR a1R a2、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OH、-C 1-6亚烷基-NR a1R a2、C 1-6烷氧基、-C(＝O)OC 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 2-6烯基或者C 2-6炔基；所述的C 1-6烷基、C 1-6亚烷基和C 1-6烷氧基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
    或者当n选自2、3或者4时，两个R 0与其相连的原子可以形成3至8元环，所述的3至8元环任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C 1-6烷基或者氨基的取代基所取代；
    R 3选自H、卤素、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基；
    R 4选自H、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基，所述的C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基任选被1个或者多个选自-OH、D、卤素、氰基、羧基、-NH 2、＝O、-C(＝O)NH 2、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-OH、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基的取代基所取代；
    R 5选自-OH、D、卤素、氰基、羧基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR a1R a2、-C(＝O)OC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)NR a1R a2、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基或者C 5-12杂芳基，且所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-12环烷基、C 4-12杂环烷基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基任选进一步被1至3个选自OH、羧基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR a1R a2或者＝O的取代基所取代；
    R a1、R a2各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R a3或者-C(＝O)NR a4R a5，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-12芳基、C 5-12杂芳基、C 3-12环烷基、C 3杂环烷基或者C 4-12杂环烷基的取代基所取代；或 者R a1与R a2及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环包含1个至4个选自N、O或者S的杂原子；
    R a3选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-12芳基；
    R a4、R a5各自独立地选自H或者C 1-6烷基；或者R a4与R a5及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环包含1个至4个选自N、O或者S的杂原子；
    n、p、q各自独立地为0、1、2、3或者4；
    Figure PCTCN2020141862-appb-100004
    为单键或者双键。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)或者(Ⅷ)所示的化合物：
    Figure PCTCN2020141862-appb-100005
    R 0、R 1、R 3、R 4、R 5、B、n、p、q定义与通式(II)中所述定义相同。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    A不存在或者选自5元的杂环，所述的5元的杂环包含1至3个选自N或者O的杂原子；
    X 1、X 2各自独立选自C或者N，且当A选自5元的杂环时，X 1、X 2作为A环的一部分；
    B选自金刚烷基；
    R 0选自H；
    R 1选自H、卤素、C 1-4烷基、氰基或者-C(＝O)NR a1R a2；所述的C 1-4烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；
    R 3选自H；
    R 4选自H或者C 1-4烷基；
    R 5选自-OH、D、氰基、-NR a1R a2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C(＝O)OC 1-4烷基、羧基、卤素、＝O或者-C(＝O)NR a1R a2，且所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基任选进一步被1至3个选自OH或者卤素的取代基所取代；
    R a1、R a2各自独立地选自H或者C 1-4烷基；或者R a1与R a2及N原子形成6元杂环，所述的6元杂环包含1个至2个选自N或者O的杂原子；
    n选自0或者1；
    p选自1、2或者3；
    q选自1或者2；
    Figure PCTCN2020141862-appb-100006
    为单键或者双键。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2020141862-appb-100007
    Figure PCTCN2020141862-appb-100008
    Figure PCTCN2020141862-appb-100009
    Figure PCTCN2020141862-appb-100010
    Figure PCTCN2020141862-appb-100011
    或者
    Figure PCTCN2020141862-appb-100012
  6. 制备通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(VIX)或(VX)的化合物的中间体化合物，所述的中间体化合物选自通式(I-A)或者(I-B)所示的化合物：
    Figure PCTCN2020141862-appb-100013
    或者
    Figure PCTCN2020141862-appb-100014
    其中：
    X选自卤素；
    B选自金刚烷基；
    R x选自H或者C 1-6烷基；
    R 4、R 5、q所述定义与权利要求1至4任一项所述的定义相同。
  7. 根据权利要求6所述的中间体化合物，其中所述中间体化合物选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2020141862-appb-100015
    Figure PCTCN2020141862-appb-100016
    Figure PCTCN2020141862-appb-100017
    或者
    Figure PCTCN2020141862-appb-100018
  8. 药物组合物，所述药物组合物包括：
    (1)权利要求1至4中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药；
    (2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
    (3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  9. 权利要求1-5任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或者权利要求8所述的药物组合物在制备DNA-PK抑制剂中的用途。
  10. 权利要求1-5任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或者权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗与预防癌症的药物中的用途。
PCT/CN2020/141862 2019-12-31 2020-12-30 嘌呤衍生物及其在医药上的用途 WO2021136463A1 (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020227021886A KR20220107026A (ko) 2019-12-31 2020-12-30 퓨린 유도체 및 의학에서의 그의 용도
JP2022539656A JP7428806B2 (ja) 2019-12-31 2020-12-30 プリン誘導体および医薬におけるその使用
EP20909351.7A EP4086258A4 (en) 2019-12-31 2020-12-30 PURINE DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
US17/758,155 US20220402920A1 (en) 2019-12-31 2020-12-30 Purine derivative and medical use thereof

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911408681 2019-12-31
CN201911408681.4 2019-12-31
CN202010155797 2020-03-11
CN202010155797.8 2020-03-11
CN202010667388.6 2020-07-15
CN202010667388 2020-07-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021136463A1 true WO2021136463A1 (zh) 2021-07-08

Family

ID=76685864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/141862 WO2021136463A1 (zh) 2019-12-31 2020-12-30 嘌呤衍生物及其在医药上的用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220402920A1 (zh)
EP (1) EP4086258A4 (zh)
JP (1) JP7428806B2 (zh)
KR (1) KR20220107026A (zh)
CN (1) CN113121574B (zh)
WO (1) WO2021136463A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022135360A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022199547A1 (zh) * 2021-03-22 2022-09-29 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
WO2023274310A1 (zh) * 2021-06-29 2023-01-05 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物的晶型及其药物组合物
CN116239610A (zh) * 2023-02-23 2023-06-09 遵义医科大学珠海校区 一种嘧啶衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116406272A (zh) * 2020-07-20 2023-07-07 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
WO2023025160A1 (zh) * 2021-08-23 2023-03-02 成都百裕制药股份有限公司 一种咪唑啉酮衍生物的制备工艺及其中间体
CN117412969A (zh) * 2021-09-23 2024-01-16 成都百裕制药股份有限公司 咪唑啉酮衍生物的晶型
CN114773333A (zh) * 2021-12-25 2022-07-22 上海泰坦科技股份有限公司 一种卤代三唑并吡啶的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
CN110177791A (zh) * 2016-12-20 2019-08-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途
WO2019238929A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Astrazeneca Ab Purinone compounds and their use in treating cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106986863B (zh) * 2012-04-24 2019-12-31 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna-pk抑制剂
RS57306B1 (sr) * 2013-10-17 2018-08-31 Vertex Pharma Inhibitori dnk-pk
JP2019504069A (ja) * 2016-01-22 2019-02-14 スーチュアン ハイスーク ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 窒素含有複素環アミド誘導体及びその製造方法、並びに医薬上の用途
WO2019015593A1 (zh) 2017-07-19 2019-01-24 江苏奥赛康药业股份有限公司 嘧啶并吡啶酮或者吡啶并吡啶酮类化合物及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
CN110177791A (zh) * 2016-12-20 2019-08-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途
WO2019238929A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Astrazeneca Ab Purinone compounds and their use in treating cancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOLDBERG FREDERICK W., FINLAY M. RAYMOND V., TING ATTILLA K. T., BEATTIE DAVID, LAMONT GILLIAN M., FALLAN CHARLENE, WRIGLEY GAIL L: "The Discovery of 7-Methyl-2-[(7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5- a ]pyridin-6-yl)amino]-9-(tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8 H -purin-8-one (AZD7648), a Potent and Selective DNA-Dependent Protein Kinase (DNA-PK) Inhibitor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 63, no. 7, 9 April 2020 (2020-04-09), pages 3461 - 3471, XP055826430, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01684 *
J. MED. CHEM, vol. 63, no. 7, 2020, pages 3461 - 3471
See also references of EP4086258A4

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022135360A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022199547A1 (zh) * 2021-03-22 2022-09-29 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
WO2023274310A1 (zh) * 2021-06-29 2023-01-05 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物的晶型及其药物组合物
CN116239610A (zh) * 2023-02-23 2023-06-09 遵义医科大学珠海校区 一种嘧啶衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用
CN116239610B (zh) * 2023-02-23 2024-01-16 遵义医科大学珠海校区 一种嘧啶衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113121574B (zh) 2023-02-17
JP7428806B2 (ja) 2024-02-06
EP4086258A4 (en) 2023-11-29
EP4086258A1 (en) 2022-11-09
CN113121574A (zh) 2021-07-16
US20220402920A1 (en) 2022-12-22
JP2023509011A (ja) 2023-03-06
KR20220107026A (ko) 2022-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021136463A1 (zh) 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
WO2021121367A1 (en) Kras mutant protein inhibitors
EP3555070B1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof
JP6782255B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
CN112955459A (zh) 双环肽配体和其用途
FR2928645A1 (fr) Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
EA023350B1 (ru) Противомикробные соединения, способы их получения и применение
US11634407B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA2938187C (en) Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
JP6333996B2 (ja) がんを予防または治療するための、ブロモドメイン阻害化合物およびそれを含む医薬組成物
WO2021136461A1 (zh) 嘌呤衍生物及其在医药上的应用
US9724331B2 (en) Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
KR20230027214A (ko) 세레블론 결합 화합물, 이의 조성물, 및 이에 의한 치료 방법
WO2018054304A1 (zh) 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途
EP3542796A1 (en) Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof
WO2022143533A1 (zh) 喹唑啉衍生物及其在医药上的应用
US11351151B2 (en) Compound having anticancer activity and preparation method and application
LU505117B1 (en) A pan-KRAS inhibitor compound
BR112014026776B1 (pt) Derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de doenças bacterianas, composição e combinação farmacêuticas e produto de preparação combinada
WO2022272074A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP4284514A1 (en) Heteroaromatic phosphonium salts and their use treating cancer
WO2022214008A1 (zh) 高活性hpk1激酶抑制剂
WO2022152313A1 (zh) 嘧啶衍生物及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20909351

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20227021886

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022539656

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020909351

Country of ref document: EP

Effective date: 20220801