CN117412969A - 咪唑啉酮衍生物的晶型 - Google Patents

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Abstract

涉及咪唑啉酮衍生物的晶型，进一步涉及取代的咪唑啉酮衍生物的晶型及其药物组合物，制备方法和用于制备DNA‑PK抑制剂的用途。具体涉及式(A)所示化合物的晶型Ⅰ至Ⅵ及其药物组合物，制备方法和用于制备DNA‑PK抑制剂的用途。

Description

咪唑啉酮衍生物的晶型 技术领域
本发明涉及一种咪唑啉酮衍生物，或其水合物、溶剂化物的晶型，以及其制备方法或其药物组合物和其在制备DNA-PK抑制剂领域的用途。
背景技术
DNA依赖的蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)是由Ku70/Ku80异二聚体和DNA依赖的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)构成的DNA-PK酶复合物。该酶复合物需要在DNA参与下才能被激活发挥出相应的功能(George et al.,2019)。作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，DNA-PK属于PIKK(phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase)家族成员，它不仅在修复细胞内DNA双链断裂(double-strand breaks；DSBs)和细胞DNA重组或抗体DNA重排(V(D)J重组)过程中具有重要作用，还参与染色体修饰、转录调节、端粒维持等生理过程。
将DNA-PK抑制剂与引起DNA损伤的抗肿瘤疗法(如IR、化疗试剂等)联用可以提高治疗效果。DNA-PK抑制剂的使用在一定程度上会干扰正常细胞的DNA修复功能，然而正常细胞体内还存在多种DNA修复途径作为补充；而肿瘤细胞面临强大的DNA复制压力且缺乏有效的DNA修复方式，因而肿瘤细胞对DNA-PK抑制剂更敏感，抑制肿瘤细胞DNA-PK活性能够提高其他抗肿瘤疗法对肿瘤细胞的杀伤效果。
专利(申请号：PCT/CN2021/087912)描述了一种新型的DNA-PK抑制剂，结构如式(A)所示。其对DNA-PK活性具有良好的抑制作用，具有制备抗肿瘤药物的潜力。
发明内容
本发明提供了4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物A)的晶型，化合物A具有以下化学结构：
本发明的晶型表现出了以下至少一方面优势：溶解度好，稳定性高，易于处理、加工、提纯，改善药物口服生物利用度，延长药物储存期限，易于各种剂型制造。
本发明的晶型表现出优于化合物A的无定形态的制药学优势。尤其是，晶型增强了化学和物理的稳定性，更有利于在制备包含药理学活性成分的固体药物剂型。
本发明的晶型以原料药的约5重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约10重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约15重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约20重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约25重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约30重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约35重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约40重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约45重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约50重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约55重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约60重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约65重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约70重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约75重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约80重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约85重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约90重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约95重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约98重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，本发明的晶型以原料药的约99重量％至约100重量％存在。在某些实施方案中，基本上所有的原料药都是本发明的晶型，即原料药基本上是相纯晶体。
本发明化合物A无特殊说明，则为化合物A的无定形态。
本发明所述晶型的一个实施方案为无水化合物A(晶型Ⅰ)，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：9.859°±0.3°，14.759°±0.3°，19.679°±0.3°，19.961°±0.3°。
其中，该晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在4.979°±0.2°，15.759°±0.2°，19.339°±0.2°，22.481°±0.2°，24.641°±0.2°处具有特征衍射峰。
进一步的，该晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：12.120°±0.2°，18.802°±0.2°，21.822°±0.2°。
再进一步，晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.483°±0.2°，20.422°±0.2°，21.379°±0.2°，22.142°±0.2°，25.939°±0.2°，29.180°±0.2°，31.041°±0.2°。
更进一步，该晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱(XRD)基本如图1或图2所示。
本发明所述晶型的一个实施方案为晶型Ⅱ，该晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示。
本发明所述晶型的一个实施方案为晶型Ⅲ，该晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
本发明所述晶型的一个实施方案为晶型Ⅳ，该晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示。
本发明所述晶型的一个实施方案为晶型Ⅴ，该晶型Ⅴ的X-射线粉末衍射图谱基本如图15所示。
本发明所述晶型的一个实施方案为晶型Ⅵ，该晶型Ⅵ的X-射线粉末衍射图谱基本如图18所示。
本发明还涉及晶型Ⅰ的制备方法，其选自方法一或方法二：
方法一：将化合物A溶解于溶剂中，升温至回流，固体溶解，然后自然冷却析晶，过滤干燥即得晶型Ⅰ；
方法二：将化合物A溶解于溶剂中，升温至75-85℃，固体溶解，然后降温至55-65℃析晶，再降温至15-25℃析晶，过滤干燥即得晶型Ⅰ；
上述溶剂选自醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂。
本发明还涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的本发明中所述的晶型化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述的晶型作为活性药物成分，或其作为活性成分的药物组合物可以用于制备DNA-PK抑制剂药物。
其中，DNA-PK抑制剂用于制备治疗与预防癌症的药物。
本发明公开的X-射线粉末衍射图，与其实质上相同的也属于本发明的范围。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“IC 50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
本发明晶型结构可以使用本领域普通技术人员已知的各种分析技术分析，包括但不限于，X-射线粉末衍射(XRD)。
可以理解的是，本发明描述的和保护的数值为近似值。数值内的变化可能归因于设备的校准、设备误差、晶体的纯度、晶体大小、样本大小以及其他因素。
可以理解的是，本发明的晶型不限于与本发明公开的附图中描述的特征图谱完全相同的特征图谱，比如XRD，具有与附图中描述的哪些图谱基本上相同或本质上相同的特征图谱的任何晶型均落入本发明的范围内。
在不背离本发明的范围和主旨下，通过考虑本发明的说明书和实施例操作内容后，对本发明进行各种不同的改进和改变对本领域技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1是实施例2制备的化合物A晶型Ⅰ使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱。
图2是实施例3制备的化合物A晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图。
图3是实施例3制备的化合物A晶型Ⅰ的TGA图。
图4是实施例3制备的化合物A晶型Ⅰ的DSC图。
图5是实施例3制备的化合物A晶型Ⅰ的DVS图。
图6是晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图。
图7是晶型Ⅱ的TGA图。
图8是晶型Ⅱ的DSC图。
图9是晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图。
图10是晶型Ⅲ的TGA图。
图11是晶型Ⅲ的DSC图。
图12是晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射图。
图13是晶型Ⅳ的TGA图。
图14是晶型Ⅳ的DSC图。
图15是晶型Ⅴ的X-射线粉末衍射图。
图16是晶型Ⅴ的TGA图。
图17是晶型Ⅴ的DSC图。
图18是晶型Ⅵ的X-射线粉末衍射图。
图19是晶型Ⅵ的TGA图。
图20是晶型Ⅵ的DSC图。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
除非特殊说明，结晶的实验条件一般为室温(20-30℃，30-70％RH)，溶剂比例是指体积比。
中间体1
4-氨基-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(中间体1)
4-amino-2-fluoro-5-methylbenzamide
将4-氨基-2-氟-5-甲基苄腈1A(300mg，2mmol)、碳酸钾(41.4mg，0.3mmol)溶于1mL二甲亚砜中，冰浴下加入双氧水300μL，随后逐步升温至60℃搅拌2h。TLC监测至反应完全，向反应液中加入5mL水，有白色固体析出，过滤旋干水分，得到标题化 合物4-氨基-2-氟-5-甲基苯甲酰胺中间体1(白色固体，160mg，产率47％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ7.37(d,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),6.32(d,1H),5.70(s,1H),2.01(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝169.10[M+1]
中间体2
2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(中间体2)
2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
第一步：
2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2B)
ethyl 2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯2A(30.00g，136.4mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(18.66g，136.4mmol)溶解于乙腈(600mL)，搅拌多次加入碳酸钾(46.92g，340.9mmol)，在室温搅拌4h。TLC监测反应完毕后过滤，滤渣用乙酸乙酯(300mL)清洗，将滤液浓缩得粗品，粗品通过柱分离提纯(正己烷：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得标题化合物2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯2B(白色固体，30.0g，产率77.4％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.62(s,1H),8.32(d,1H),4.30(q,2H),4.21-4.16(m,1H), 3.86-3.83(m,2H),3.48-3.42(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.31(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.10[M+1]
第二步：
2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(2C)
2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯2B(30g，104.99mmol)溶解于四氢呋喃/水(200mL/200mL)中，加入氢氧化锂(5.03g，209.99mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，浓缩除去四氢呋喃，用6N盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸2C(白色固体，15.0g，产率55.44％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ8.60(s,1H),8.54(d,1H),4.20-4.15(m,1H),3.86-3.83(m,2H),3.48-3.42(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.60-1.50(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝258.10[M+1]。
第三步：
2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(2D)
2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸2C(15g，58.21mmol)溶解于二甲基乙酰胺(150mL)，加入三乙胺(7.38mL，58.21mmol)、叠氮磷酸二苯酯(12.06mL，58.21mmol)，随后逐步升温至120℃搅拌反应1.5h。TLC监测反应完毕，将反应液倒入冰水中，过滤搜集固体，水洗3次，真空浓缩干燥得到标题化合物2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮2D(白色固体，13.0g，产率87.69％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ11.63(s,1H),8.11(s,1H),4.43-4.37(m,1H),3.98-3.94(m,2H),2.59-2.38(m,2H),1.73-1.65(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝255.10[M+1]。
第四步：
2-氯-7-乙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(中间体2)
2-chloro-7-ethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮2D(400mg，1.57mmol)溶解 于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，在0℃下加入碳酸铯(511mg，1.57mmol)和碘乙烷(293mg，1.88mmol)搅拌反应1h。TLC监测至反应结束，随后加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，旋蒸除去有机溶剂，得到标题化合物2-氯-7-乙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮中间体2(白色固体，290mg，产率65.32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),4.50-4.41(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.89(q,2H),3.45(t,2H),2.46-2.41(m,2H),1.71-1.67(m,2H),1.25(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝283.10[M+1]。
实施例1 化合物A的制备
4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物A)
4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluo ro-5-methylbenzamide
将4-氨基-2-氟-5-甲基苯甲酰胺中间体1(350mg，2.12mmol)、2-氯-7-乙基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮中间体2(150mg，0.53mmol)、碳酸铯(690mg，2.12mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(72mg，0.08mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护换气，在110℃搅拌反应4h。TLC监测至反应结束，浓缩反应液经硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到标题化合物4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺化合物A(白色固体， 38mg，产率17.28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.25(s,1H),7.89(d,1H),7.55(d,1H),7.42(d,2H),4.48-4.40(m,1H),3.98(dd,2H),3.85(q,2H),3.43(t,2H),2.58-2.54(m,2H),2.30(s,3H)1.71-1.68(m,2H),1.25(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝415.20[M+1]。
实施例2 化合物A晶型Ⅰ的制备
将530g化合物A固体转移至反应釜中，加入15.9L混合溶液(乙醇：水＝12.7L:3.2L)。混合悬浊液升温至回流(72℃开始回流，固体逐渐溶解，升温至76℃后保持稳定，固体溶解，呈黄色溶液)；溶液澄清后，回流搅拌1h，放置过夜，缓慢析出晶体。过滤，滤饼于60℃鼓风干燥16h后，经粉碎机粉碎，随后固体再次于60℃鼓风干燥16h。
实施例3 化合物A晶型Ⅰ的制备
将化合物A 1.050kg、乙醇23.0kg和纯化水9.3kg混合溶液依次加入反应釜中，反应液升温至80±5℃溶解1小时后温度降温至65℃，保持60±5℃析晶1小时，继续降温至25℃，保持20±5℃继续析晶2小时。过滤，产品于60±5℃干燥16小时。
实施例4 化合物A晶型Ⅱ的制备
将化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和纯化水0.9kg混合溶液依次加入反应釜中。混合液升温至80±5℃溶解1小时，然后降温至60±5℃保持1小时，继续降温至20±5℃保持2小时，过滤所得物于60±5℃干燥后，将产物加入1,4-二氧六环中于50℃下搅拌6天，固体在室温真空干燥1天得到。
实施例5 化合物A晶型Ⅲ的制备
将化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和纯化水0.9kg混合溶液依次加入反应釜中。混合液升温至80±5℃溶解1小时，然后降温至60±5℃保持1小时，继续降温至20±5℃保持2小时，过滤所得物于60±5℃干燥后，将产物加入1,4-二氧六环中于50℃下悬浮搅拌4天，固体在室温真空干燥2小时得到。
实施例6 化合物A晶型Ⅳ的制备
将化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和纯化水0.9kg混合溶液依次加入反应釜中。混合液升温至80±5℃溶解1小时，然后降温至60±5℃保持1小时，继续降温至20±5℃保持2 小时，过滤所得物于60±5℃干燥后，将产物加入丙酮中于室温悬浮搅拌6天，固体在室温下放置干燥得到。
实施例7 化合物A晶型Ⅴ的制备
将化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和纯化水0.9kg混合溶液依次加入反应釜中。混合液升温至80±5℃溶解1小时，然后降温至60±5℃保持1小时，继续降温至20±5℃保持2小时，过滤所得物于60±5℃干燥后，将产物加入1,4-二氧六环中于50℃下悬浮搅拌4天，在室温真空干燥后将所得固体加热至125℃并冷却至室温。
实施例8 化合物A晶型Ⅵ的制备
将化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和纯化水0.9kg混合溶液依次加入反应釜中。混合液升温至80±5℃溶解1小时，然后降温至60±5℃保持1小时，继续降温至20±5℃保持2小时，过滤所得物于60±5℃干燥后，将产物加入丙酮中于室温悬浮搅拌6天，室温下放置干燥后所得固体加热至130℃并冷却至室温。
测试例1
将实施例2制备的化合物A的晶型Ⅰ用丹东浩元仪器有限公司X射线衍射仪，室温下石墨单色Cu Kα辐射(λ＝1.54)辐射，获得粉末衍射图，并对数据进行分析。
实施例2制备的化合物A晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射数据如表1所示。
表1 实施例2制备的化合物A晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射数据
峰号 2θ[°] 晶面间距 峰高 半峰宽 相对峰高
1 4.979 17.7328 897 0.202 23.1
2 9.859 8.9645 3883 0.177 100
3 11.483 7.7 221 0.178 5.7
4 12.12 7.2966 412 0.159 10.6
5 14.759 5.9972 1126 0.16 29
6 15.759 5.6189 785 0.152 20.2
7 16.601 5.3359 130 0.153 3.4
8 16.998 5.212 73 0.187 1.9
9 17.523 5.057 88 0.119 2.3
10 18.404 4.817 191 0.214 4.9
11 18.802 4.7158 567 0.169 14.6
12 19.339 4.5861 856 0.192 22
13 19.679 4.5076 1250 0.182 32.2
14 19.961 4.4445 1112 0.167 28.6
15 20.422 4.3453 212 0.156 5.5
16 21.379 4.1529 234 0.265 6
17 21.822 4.0696 646 0.227 16.6
18 22.142 4.0114 224 0.232 5.8
19 22.481 3.9516 902 0.164 23.2
20 22.877 3.8842 176 0.188 4.5
21 24.198 3.675 110 0.146 2.8
22 24.641 3.6099 946 0.228 24.4
23 25.939 3.4322 333 0.142 8.6
24 26.681 3.3384 128 0.177 3.3
25 26.961 3.3044 85 0.134 2.2
26 27.601 3.2292 100 0.215 2.6
27 28.038 3.1798 71 0.201 1.8
28 28.519 3.1273 81 0.146 2.1
29 29.18 3.0579 241 0.155 6.2
30 29.624 3.0131 148 0.22 3.8
31 30.077 2.9688 38 0.281 1
32 30.322 2.9453 61 0.275 1.6
33 30.619 2.9174 78 0.295 2
34 31.041 2.8787 360 0.201 9.3
35 31.723 2.8184 116 0.238 3
36 32.524 2.7508 66 0.256 1.7
37 33.379 2.6823 71 0.177 1.8
38 34.039 2.6317 84 0.284 2.2
39 35.001 2.5616 64 0.118 1.6
40 35.587 2.5207 103 0.269 2.7
41 37.178 2.4164 42 0.206 1.1
42 37.724 2.3827 73 0.138 1.9
43 38.319 2.347 51 0.307 1.3
44 38.61 2.33 46 0.195 1.2
45 39.125 2.3005 112 0.154 2.9
实施例2制备的化合物A晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图如附图1所示。
测试例2
将实施例3制备的化合物A的晶型Ⅰ在X’Pert3和Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集XRPD结果，扫描参数如表所示。
表2 XRPD测试参数
实施例3制备的化合物A晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射数据如表3所示。
表3 实施例3制备的化合物A晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射数据
实施例3制备的化合物A晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图如附图2所示。
测试例3
将实施例3制备的化合物A的晶型Ⅰ分别进行热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)，TGA和DSC分别在TA Q5000/Discovery 5500热重分析仪和TA Discovery 2500差示扫描量热仪上采集，表4列出了TGA及DSC测试参数。测试结果分别如附图3和 附图4所示，TGA图谱显示加热至230.0℃失重0.95％；DSC图谱显示吸热峰峰值为238.4℃。
表4 TGA和DSC测试参数
参数 TGA DSC
方法 线性升温 线性升温
样品盘 铝盘，敞开 铝盘，压盖
温度范围 室温～350℃ 25℃～300℃
加热速率 10℃/min 10℃/min
保护气体 氮气 氮气
测试例4
将实施例3制备的化合物A的晶型Ⅰ进行动态水分吸附测试，动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO 3) 2和KCl的潮解点校正，DVS测试参数列于表5。测试结果如附图5所示，由附图5可知，本发明化合物A的晶型Ⅰ样品在25℃的条件下，在0％RH～95％RH～0％RH的过程中，重量变化小于0.2％，表明该样品无或几乎无引湿性。DVS前后X-射线粉末衍射对比图显示DVS前后晶型未发生转变。
表5 DVS测试参数
测试例5
采用测试例2的测试条件，进行晶型Ⅱ的XRPD结果进行采集，晶型Ⅱ的X-射线粉 末衍射数据如表6所示。
表6 晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射数据
晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图如附图6所示。
测试例6
采用测试例3的测试条件，进行晶型Ⅱ的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)，测试结果分别如附图7和附图8所示，TGA图谱显示加热至90℃有4.47％的台阶式失重，DSC图谱显示在97.5℃(峰值温度)和236.1℃(起始温度)有2个吸热峰， 在155.3℃(峰值温度)有1个放热峰。
测试例7
采用测试例2的测试条件，进行晶型Ⅲ的XRPD结果进行采集，晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射数据如表7所示。
表7 晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射数据
晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图如附图9所示。
测试例8
采用测试例3的测试条件，进行晶型Ⅲ的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)，测试结果分别如附图10和附图11所示，TGA图谱显示加热至100℃失重2.5％，继续加热至150℃有17.7％的台阶式失重，DSC图谱显示在112.1℃(起始温度)有1个吸热信号，推测为脱水或溶剂导致；在234.7℃和236.7℃(峰值温度)有2个吸热峰。
测试例9
采用测试例2的测试条件，进行晶型Ⅳ的XRPD结果进行采集，晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射数据如表8所示。
表8 晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射数据
晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射图如附图12所示。
测试例10
采用测试例3的测试条件，进行晶型Ⅳ的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)，测试结果分别如附图13和附图14所示，TGA图谱显示加热至120℃时有11.3％的台阶式失重，DSC图谱显示在106.8℃和235.4℃(起始温度)处有2个吸热峰。
测试例11
采用测试例2的测试条件，进行晶型Ⅴ的XRPD结果进行采集，晶型Ⅴ的X-射线粉末衍射数据如表9所示。
表9 晶型Ⅴ的X-射线粉末衍射数据
晶型Ⅴ的X-射线粉末衍射图如附图15所示。
测试例12
采用测试例3的测试条件，进行晶型Ⅴ的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)，测试结果分别如附图16和附图17所示，TGA图谱显示样品加热至230℃失 重1.8％，DSC图谱显示在234.7℃和236.7℃(峰值温度)处有2个吸热信号。
测试例13
采用测试例2的测试条件，进行晶型Ⅵ的XRPD结果进行采集，晶型Ⅵ的X-射线粉末衍射数据如表10所示。
表10 晶型Ⅵ的X-射线粉末衍射数据
晶型Ⅵ的X-射线粉末衍射图如附图18所示。
测试例14
采用测试例3的测试条件，进行晶型Ⅵ的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)，测试结果分别如附图19和附图20所示，TGA图谱显示样品加热至200℃失重1.0％，DSC图谱显示在235.1℃(起始温度)处有1个吸热峰。
测试例15
将晶型Ⅰ在80℃/闭口和60℃/闭口条件下放置1天、25℃/60％RH/敞口和40℃/75％RH/敞口条件下放置1周后均未发生晶型转变或纯度降低(通过XRPD测试晶型 评估物理稳定性，通过HPLC测试纯度评估化学稳定性)，表明晶型Ⅰ在评估条件下具有较好的固态稳定性。
生物测试例
1、DNA-PK激酶抑制试验
通过DNA-PK kinase assay kit(购买自Promega公司，货号：V4107，批号：0000366495)检测化合物对DNA-PK激酶的抑制活性。利用化学发光对结果进行定量，具体实验方案如下：
i.按照试剂盒说明书构建不同浓度ADP-荧光标准曲线；
ii.于384孔白色板中制备5μL反应体系，每孔中分别加入1μL化合物(分别设定浓度梯度1μM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM、0.013nM)、20units DNA-PK激酶、0.2μg/μL底物、10μg/μL DNA、50μM ATP、1％DMSO；
iii.混匀，离心(1000rpm，30s)，37℃孵育60min；
iv.加入5μL ADP‐Glo TM Reagent终止反应，混匀，离心(1000rpm，30s)，室温孵育40min；
v.加入10μL Kinase Detection Reagent，震荡混匀，离心(1000rpm，30s)，室温孵育30min；
vi.利用酶标仪(Thermo fisher，Varioskan LUX)测定荧光值。利用GraphPad Prism 8进行IC 50的计算，结果见表11。
表11 对于DNA-PK激酶的抑制活性
化合物编号 IC 50(nM)
化合物A 4.17
+对照例 100.40
注：对照例为J.Med.Chem(2020),63(7),3461-3471的化合物3，对照例按照其制备方法制备得到。
结果表明，与对照例相比，本发明化合物对DNA-PK激酶具有更显著的抑制效果。
2、药代动力学测定
2.1试验材料
ICR小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)
2.2实验步骤
(1)准备健康雄性ICR小鼠(18-22g)，每个化合物用18只，分成2组(iv和po组)，每组9只，每个时间点选取3只进行采血。
(2)禁食过夜(自由饮水)后，以5％DMSO、95％的30％HP-β-CD(v：v)为溶剂对本发明化合物进行溶解(或形成混悬液)。分别经尾静脉(iv，1mg/kg)、灌胃(po，10mg/kg)给药。
(3)iv组分别于给药后5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h由颌下静脉采血0.1mL，由EDTA-K2抗凝，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。
(4)po组分别于给药前及给药后15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由颌下静脉采血0.1mL，处理方法同静脉组。
(5)采用LC/MS/MS法测定血浆的本发明化合物的浓度。
(6)使用AB公司的Analyst 1.6进行结果计算和拟合。
试验结果表明，化合物A与晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ均具有良好的药代动力学特性。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (16)

  1. 式(A)所示化合物的晶体：
  2. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅰ使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：9.859°±0.3°，14.759°±0.3°，19.679°±0.3°，19.961°±0.3°。
  3. 根据权利要求2所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅰ使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.979°±0.2°，15.759°±0.2°，19.339°±0.2°，22.481°±0.2°，24.641°±0.2°。
  4. 根据权利要求3所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅰ使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：12.120°±0.2°，18.802°±0.2°，21.822°±0.2°。
  5. 根据权利要求4所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱基本如图1或图2所示。
  6. 根据权利要求2-5任一项所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅰ的TGA曲线基本如图3所示。
  7. 根据权利要求2-5任一项所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅰ的DSC曲线基本如图4所示。
  8. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱基本 如图6所示。
  9. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
  10. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示。
  11. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅴ的X-射线粉末衍射图谱基本如图15所示。
  12. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，晶型Ⅵ的X-射线粉末衍射图谱基本如图18所示。
  13. 一种如权利要求2-7中任一项所述晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，其选自方法一或方法二：
    方法一：将化合物A溶解于溶剂中，升温至回流，固体溶解，然后自然冷却析晶，过滤干燥即得所述晶型Ⅰ；
    方法二：将化合物A溶解于溶剂中，升温至75-85℃，固体溶解，然后降温至55-65℃析晶，再降温至15-25℃析晶，过滤干燥即得所述晶型Ⅰ；
    所述溶剂选自醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂。
  14. 一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1～12中任一项所述晶型，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
  15. 权利要求1～12中任一项所述晶型，或权利要求14所述的药物组合物在制备DNA-PK抑制剂中的用途。
  16. 权利要求1～12中任一项所述晶型，或权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗与预防癌症的药物中的用途。
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