ES2587847T3 - Di-hidrocloruro de denibulina - Google Patents

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Abstract

Compuesto de la Fórmula 2:**Fórmula** en estado sólido que tiene un diagrama de difracción de rayos X de polvo, obtenido utilizando CuKα como fuente de radiación, que muestra los picos siguientes expresados en grados 2θ: 15,01; 20,98; 21,49; 22,52; 23,15; 24,27; 25,80 y 26,57.

Description

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analíticos para evaluar la estabilidad, higroscopicidad, solubilidad acuosa, y biodisponibilidad de MN-029·2HCl tanto en forma cristalina como en solución.
[0031] La Tabla 3 ejemplifica las propiedades fisicoquímicas medidas de la sal de di-hidrocloruro y las compara con
5 las propiedades correspondientes para monohidrocloruro de MN-029. Sin adscribirse a ninguna teoría concreta, sin embargo, el presente inventor hipotiza que muchas de las diferencias observadas en las propiedades fisicoquímicas de MN-029·2HC1 pueden desempeñar un papel en el aumento de la biodisponibilidad, la eficacia terapéutica y la cinética de biodistribución de MN-029·2HCl.
10 [0032] La naturaleza ventajosa de las propiedades fisicoquímicas de la sal de di-hidrocloruro de MN-029 parece ser corroborada, no sólo al compararse con la sal de monohidrocloruro, sino también con tres otras sales que fueron preparadas para determinar el potencial de cada sal para ser un ingrediente farmacéutico activo. Estas otras formas de sales fueron mesilato, malonato y sales de sulfato de denibulina. Todas se consideraron inadecuadas para el uso en formulaciones farmacéuticas debido a una o varias cuestiones,
15 incluyendo la inestabilidad, la higroscopicidad y la delicuescencia incluso a una humedad moderada. En cambio, la sal de di-hidrocloruro de MN-029 mostró una solubilidad y una estabilidad superiores en una variedad de solventes usados comúnmente en formulaciones farmacéuticas, incluyendo, sin excepción, agua, tampón (por ejemplo tampón de citrato), polietilenglicol (PEG), propilenglicol, etanol y Tween 80. Véase la Figura 4.
20 Tabla 3
Análisis
A063866 A063886
mono-hidrocloruro
di-hidrocloruro
XRPD
difractograma de referencia de muestra cristalina recogido difractograma de referencia de muestra cristalina recogido
1H NMR
Constante con la estructura Constante con la estructura
FT-IR
Espectro de referencia recogido Espectro de referencia recogido
Microscopía óptima
Partículas cristalinas irregulares hasta 100µm de diámetro. Aglomeración considerable – diámetro de aglomerado típico de 500µm. Partículas aciculares irregulares hasta 40µm de longitud. Bajo nivel de aglomeración - diámetro de aglomerado típico de of 80µm.
Microscopía de fase caliente DSC y TGA
Sin fusión por debajo de la degradación total. Pérdida de 0,9% p/p de solvente no unido Sin fusión por debajo de la degradación. Pérdida de 0,4% p/p de solvente no unido
GVS
Higroscopicidad Absorción reversible de +2,12% p/p entre 40% RH y 90% RH Absorción reversible de +0,86% p/p entre 40% RH y 90% RH
XRPD del residuo
Sin diferencias significativas del dato de entrada Sin diferencias significativas del dato de entrada
Solubilida d acuosa
pH de la solución saturada 2,37 1,03
Concentración del filtrado (como mg/ml de base libre)
0,63 2,1
XRPD del residuo
Sin diferencias significativas del dato de entrada Muy similar al XRPD de A063866
Log P
Previsto por ACD 1,27
Previsto por Syracuse
2,0
Medido
2,64
LogPion (catión)
Medido 0,93
LogD
Medido 2,10
Estequiometría
1:1,03 1:1,87
[0033] Como se ilustra en la Tabla 3, la forma de di-hidrocloruro de MN-029 forma partículas cristalinas aciculares que son de hasta 40 µm de longitud y muestran un nivel bajo de aglomeración cristalina. Véase, FIG. 3.) Cuando se
25 detecta algún aglomerado, tales aglomerados tienen un diámetro de 80 µm o menos. En una forma de realización, el diámetro de aglomeración es de aproximadamente 70 µm, aproximadamente 60 µm, aproximadamente 50 µm, aproximadamente 40 µm, aproximadamente 30 µm, o aproximadamente 20 µm. Así, en comparación con la sal de monohidrocloruro, la sal de di-hidrocloruro no muestra las partículas cristalinas de forma irregular (que son de hasta 100 µm de diámetro) de la sal de monohidrocloruro y no muestra la aglomeración
30 significativa observada para el monohidrocloruro, que muestra aglomerados con diámetros de hasta aproximadamente 500 µm. (véase, FIG. 2.)
6
imagen5
imagen6
[0047] MN-029 tiene un grupo amino primario, secundario y terciario. El pKa de estos grupos amino, por lo tanto, debería desempeñar un papel en la solubilidad acuosa, la estabilidad y la farmacocinética.
5 Por consiguiente, el presente inventor comparó el pKa previsto del alanilo y los átomos de nitrógeno del anillo con sus valores pKa medidos y de forma imprevista encontró una diferencia significativa entre los valores de pKa medidos y previstos para los átomos de nitrógeno del bencimidazol. Así, para el grupo acídico >N-H del imidazol, hay aproximadamente una diferencia 6 veces mayor entre los valores de pKa previstos y medidos como se muestra en el Esquema 3.
10 Para el nitrógeno de anillo más básico (-N=), sin embargo, la diferencia entre los valores de pKa observados y previstos es de 30 veces. Es decir, el valor de basicidad medido para el nitrógeno de anillo no protonado es muy inferior al valor previsto. En cambio, no se observó ninguna diferencia significativa entre los valores de pKa previstos y medidos para el grupo amino del alanilo.
15
imagen7
[0048] Esta diferencia en la basicidad puede ser ventajosa. Por ejemplo, la sal de di-hidrocloruro tuvo un comportamiento adecuado y resultó ser al menos tan estable como el monohidrocloruro.
20 Las isotermas de absorción gravimétrica de vapor (GVS) (FIG. 5), además, indican que ni las sales de monohidrocloruro ni law de di-hidrocloruro de MN-029 son significativamente higroscópicas. Sin embargo, como ilustran los datos correspondientes al cambio porcentual en el peso de muestra bajo exposición a grados variantes de humedad (Tabla 7), la sal de di-hidrocloruro muestra un cambio de peso menor que indica que la sal de di-hidrocloruro de MN-029 es menos higroscópica que el monohidrocloruro.
25 Tabla 7
Cambio en la humedad
Cambio en el peso (% p/p)
MN029*HCl
MN029*2HCl
40% RH a 90% RH
+2,12 +0,86
90% RH a 0% RH
-3,39 -1,45
0% RH a 40% RH
+1,04 +0,56
[0049] Para las sales de monohidrocloruro y de di-hidrocloruro, las isotermas de GVS mostraron que la humedad
30 adsorbida con el aumento de la humedad fue fácilmente desorbidas con poca histéresis o sin histéresis. Además, ni la sal de monohidrocloruro ni la sal de di-hidrocloruro de MN-029 muestra ningún cambio de estado significativo según se midió por análisis XRPD de muestras sometidas a análisis de GVS(véase FIG. 6).
[0050] Otro apoyo para la termoestabilidad superior de la sal de di-hidrocloruro de MN-029 viene de la calorimetría
35 diferencial de barrido (DSC), y el análisis termogravimétrico (TGA) de sales de monohidrocloruro de MN-029 monohidrocloruro y de di-hidrocloruro de MN-029. Véase la FIG. 7. Las endotermas vistas en los trazos de la DSC corresponden a la degradación total de la muestra. No se sugiere, sin embargo, un cambio de estado sólido a estado líquido (evento de fusión), para las sales de monohidrocloruro o de di-hidrocloruro de MN-029 basándose en las endotermas de DSC.
40 De hecho, tanto la sal de monohidrocloruro de MN-029 como la sal de di-hidrocloruro de MN-029 se degradan a aproximadamente la misma temperatura, degradándose la sal de monohidrocloruro de MN-029 a una temperatura ligeramente más alta que el di-hidrocloruro. Véase la FIG. 7. La degradación de ambas muestras va acompañada de alguna pérdida de solvente sin enlaces
9
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