JP2017526656A - ドルテグラビルナトリウムの新規な水和物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ドルテグラビルナトリウムの新規な水和物およびこの調製方法に関する。さらに、本発明は、ドルテグラビルナトリウムの新規な結晶形態に関し、この結晶形態は、新規な水和物の１つを調製するのに有用な中間体である。それに加え、本発明は、医薬組成物を製造するための新規な水和物の使用に関する。最後に、本発明は、有効な量の前記新規な水和物を含む医薬組成物、前記医薬組成物を含む経口剤形、前記経口剤形を調製するための方法、およびＨＩＶ−１感染のようなレトロウイルス感染の治療における前記医薬組成物または剤形の使用に関する。

Description

本発明は、ドルテグラビルナトリウムの新規な水和物およびこの調製方法に関する。さらに、本発明は、ドルテグラビルナトリウムの新規な結晶形態に関し、この結晶形態は、新規な水和物の１つを調製するのに有用な中間体である。それに加え、本発明は、医薬組成物を製造するための新規な水和物の使用に関する。最後に、本発明は、有効な量の前記新規な水和物を含む医薬組成物、前記医薬組成物を含む経口剤形、前記経口剤形を調製するための方法、およびＨＩＶ−１感染のようなレトロウイルス感染の治療における前記医薬組成物または剤形の使用に関する。

ドルテグラビルは、化学的に（４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミドと命名され、ヒト１型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染を治療するための他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて適応されるＨＩＶ−１インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）である。上市されている最終剤形（ＴＩＶＩＣＡＹ^ＴＭ）は、ドルテグラビルをナトリウム塩として含有し、このナトリウム塩は、化学的にナトリウム（４Ｒ，１２ａＳ）−９−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７−オレートと命名され、以下の一般的な化学式（Ｉ）によって表される。

ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１は、ドルテグラビルナトリウムの一水和物および無水物の形態と、この遊離化合物の結晶形態を開示する。この形態を調製するための方法もこの出願に提供されている。

ＷＯ２０１３／０３８４０７Ａ１は、非晶質のドルテグラビルナトリウムおよびこれを調製するための方法を開示する。

医薬製剤原料の水和物は、優れた品質、活性および／またはコンプライアンスを有する新規な医薬組成物を調製する新しい機会を提供するため、特に関心が高い。このことは、水和物が、その対応する無水物と比較して、調合工程に影響を与え、且つ最終的な薬品にも影響を与える、融点、密度、性質、化学的安定性および物理的安定性、吸湿性、溶解速度、溶解度、バイオアベイラビリティなどの異なる物理化学特性を有するという事実に起因する。

無水物形態が選択される場合には、水和物生成によって誘発される調合工程中の相変化を避けなければならない。このことは、例えば、ドルテグラビルナトリウムのような水和物を生成し得る物質を用いて湿式造粒が使用される場合には、特に困難な場合がある。従って、ドルテグラビルナトリウムの安定な水和物は、制御された様式で簡単にドルテグラビルナトリウムを調合することができるであろうし、その後の保存および包装も容易である。しかし、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１に開示されている今までに知られているドルテグラビルナトリウム一水和物は、水分にさらされると過剰な水分取り込みを示し、一方、相対湿度が３０％より低くなるともう脱水してしまう。

従って、優れた物理化学特性を有するドルテグラビルナトリウムの水和物、例えば、広範囲にわたる湿度で安定である水和物、特に、高湿度でわずかな量の水しか吸収せず、一方で、乾燥状態でも結晶構造を保持する水和物が必要である。それに加え、これらの水和物を含む医薬組成物が必要であり、従って、医薬組成物においてドルテグラビルナトリウムの優れた調合を可能にする水和物も必要である。

国際公開第２０１０／０６８２５３号 国際公開第２０１３／０３８４０７号

本発明は、ドルテグラビルナトリウムの新規な水和物およびこの調製方法に関する。具体的には、本発明は、請求項１、５および６のそれぞれに記載の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態を提供し、好ましい実施形態は、サブクレーム２に示されている。本発明は、請求項３、７および８のそれぞれに記載の調製方法も提供し、好ましい方法の実施形態は、サブクレーム４に示されている。さらに本発明は、請求項９および１６に記載の使用、請求項１０に記載の医薬組成物、ならびにサブクレーム１１および１２に記載のこれらの好ましい実施形態を提供する。本発明は、請求項１３に記載の医薬組成物の調製方法と、サブクレーム１４に記載のこの方法の好ましい実施形態も提供する。治療的使用のための医薬組成物は、請求項１５に示されている。

この新規な水和物は、広範囲にわたる湿度範囲で物理的および化学的に安定であり、水分にさらされたときに、少量の水の取り込みのみを示し、乾燥状態であっても安定である。従って、この新規な水和物は、例えば、時間および費用の観点で、医薬組成物の調製に特に適している。

特に、結晶形態ＨｘＡは、医薬組成物において形態ＨｘＡの改善された調合を可能にする改善された特性を示すことがわかっている。

これに加え、本発明は、初めてこの新規な水和物の１つを調製することができ、そのため、価値ある中間体であるドルテグラビルナトリウムの新規な結晶形態に関する。

本発明の態様、有用な特徴、ならびに好ましい実施形態は、以下の項目にまとめられている。

（１）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１１．４±０．２°、１１．６±０．２°、１２．５±０．２°、１２．８±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、１５．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、２０．０±０．２°、２０．８±０．２°、２２．９±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２６．０±０．２°、２７．１±０．２°、２８．４±０．２°および／または２９．４±０．２°から選択される２θ角に少なくとも５個の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態ＨｘＡ。

（２）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１２．５±０．２°、１５．９±０．２°および２０．８±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態ＨｘＡ。

（３）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、１１．４±０．２°、１１．６±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、２２．９±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°および／または２７．１±０．２°の２θ角に１個以上のさらなる特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（２）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態ＨｘＡ。

（４）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、１１．６±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、２４．４±０．２°および／または２６．０±０．２°の２θ角に１個以上のさらなる特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（２）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態ＨｘＡ。

（５）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１１．６±０．２°、１２．５±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、１５．９±０．２°、２０．８±０．２°、２４．４±０．２°および２６．０±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（２）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態ＨｘＡ。

（６）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１１．４±０．２°、１１．６±０．２°、１２．５±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、１５．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、２０．８±０．２°、２２．９±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°および２７．１±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（２）または項目（５）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態ＨｘＡ。

（７）相対湿度３０％から７０％、且つ温度２５±０．１℃で測定するとき、式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．２ｍｏｌ当量から０．７ｍｏｌ当量の水を含む、項目１から６のいずれかに記載の結晶形態ＨｘＡ。

（８）項目１から７のいずれか１つに記載の結晶形態ＨｘＡを調製するための方法であって、
（ｉ）溶媒中にドルテグラビルを含む懸濁液または溶液、好ましくは、少なくとも９０体積％のメタノール、さらに好ましくは、少なくとも約９５体積％のメタノール、最も好ましくは、少なくとも約９９体積％のメタノールを含む懸濁液または溶液を提供する工程であって、この懸濁液または溶液は、好ましくは、溶媒１リットルあたり、５０ｇより多く、好ましくは、少なくとも７５ｇ、さらに好ましくは、約７５ｇから９５ｇ、さらになお好ましくは、約７５ｇから８５ｇ、最も好ましくは、約７５ｇから８０ｇのドルテグラビルを含む工程、
（ｉｉ）好ましくは、３０℃以下、好ましくは、約２０℃以下、さらに好ましくは、約１０℃以下、最も好ましくは約５℃以下の温度で、好ましくは、約１時間から２４時間、さらに好ましくは、約１時間から１２時間、最も好ましくは、約１時間から２時間、好ましくは攪拌状態でドルテグラビルとナトリウムメトキシドとを反応させる工程、
（ｉｉｉ）場合により、反応温度を、好ましくは、約１０℃から３０℃まで、さらに好ましくは、約１５℃から３０℃まで、最も好ましくは、約２０℃から２５℃まで上げ、前記懸濁液または前記溶液をこの適用した温度に、好ましくは約１時間から４８時間、さらに好ましくは、約１時間から２４時間、最も好ましくは約１時間から１２時間、好ましくは攪拌状態で維持する工程、および
（ｉｖ）ドルテグラビルナトリウムを沈殿させる工程を含む、方法。

ナトリウムメトキシドは、固体として、またはメタノール溶液として適用してもよい。溶液は、好ましくは、ナトリウムメトキシド濃度が約１重量％から３０重量％、好ましくは、約１０重量％から２５重量％、さらに好ましくは約２０重量％から２５重量％、最も好ましくは、約２５重量％である。使用されるドルテグラビルとナトリウムメトキシドの比率は、約１．０：１．０から１．１であり、好ましくは１．０：１．０の比率がこの反応に使用される。

（９）（ｖ）好ましくは、濾過または遠心分離によって、さらに好ましくは濾過によって、項目１から７のいずれか１つに記載のドルテグラビルナトリウムの結晶形態ＨｘＡの少なくとも一部分を母液から分離することによってドルテグラビルナトリウムを単離する工程をさらに含む、項目８に記載の方法。

（１０）（ｖ）濾過または遠心分離によって、好ましくは濾過によって、得られたドルテグラビルナトリウムを単離する工程をさらに含む、項目８に記載の方法。

（１１）工程（ｖ）で得られるドルテグラビルナトリウムの結晶形態を、８０℃以下、好ましくは、約５０℃以下、さらに好ましくは、約４０℃以下、最も好ましくは、約１５℃から２５℃の温度、１００ｍｂａｒ以下、さらに好ましくは、約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは、約３０ｍｂａｒ以下の減圧状態で乾燥させる工程をさらに含む、項目９または項目１０に記載の方法。

（１２）ドルテグラビルナトリウムを沈殿させる工程によって、レーザー回折によって決定されると、５μｍから１０μｍ未満の範囲の平均体積粒径分布（ＰＳＤ）ｄ０．９（μｍ）が得られる、項目８から１１のいずれかに記載の方法。

（１３）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．３±０．２°、７．４±０．２°、１０．９±０．２°、１１．１±０．２°、１２．７±０．２°、１６．２±０．２、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、１９．７±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２２．１±０．２°、２３．０±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°および／または２６．５±０．２°から選択される２θ角に少なくとも５個の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｈｙ１Ｂ。

（１４）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．３±０．２°、７．４±０．２°、１１．１±０．２°、１２．７±０．２°および１６．２±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｈｙ１Ｂ。

（１５）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、１９．７±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２２．１±０．２°、２３．０±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°および／または２６．５±０．２°の２θ角に１つ以上のさらなる特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（１４）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｈｙ１Ｂ。

（１６）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°および／または２３．０±０．２°の２θ角に１つ以上のさらなる特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（１４）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｈｙ１Ｂ。

（１７）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．３±０．２°、７．４±０．２°、１０．９±０．２°、１１．１±０．２°、１２．７±０．２°、１６．２±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°および２３．０±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（１４）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｈｙ１Ｂ。

（１８）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．３±０．２°、７．４±０．２°、１０．９±０．２°、１１．１±０．２°、１２．７±０．２°、１６．２±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、１９．７±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２２．１±０．２°、２３．０±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°および２６．５±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（１４）または項目（１６）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｈｙ１Ｂ。

（１９）相対湿度３０％から９０％、且つ温度２５±０．１℃で測定するとき、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．７ｍｏｌ当量から１．３ｍｏｌ当量の水を含む、項目１３から１８のいずれかに記載の結晶形態Ｈｙ１Ｂ。

（２０）項目１３から１９のいずれかに１つに記載の結晶形態Ｈｙ１Ｂを調製するための方法であって、項目２１から２７のいずれか１つに記載の結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}を、少なくとも７５±５％の相対湿度の大気、且つ少なくとも４０℃の温度に、好ましくは約１２時間から１６８時間、さらに好ましくは、約１２時間から７２時間、最も好ましくは、約１２時間から２４時間さらすことを含む、方法。

（２１）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．５±０．２°、７．０±０．２°、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１３．３±０．２°、１６．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２０．３±０．２°、２０．８±０．２°および／または２２．６±０．２°から選択される２θ角に少なくとも５個の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}。

（２２）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．５±０．２°、７．０±０．２°、１３．３±０．２°、１６．０±０．２°および２２．６±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}。

（２３）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２０．３±０．２°および／または２０．８±０．２°の２θ角に１つ以上のさらなる特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（２２）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}。

（２４）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°および／または２０．３±０．２°の２θ角に１つ以上のさらなる特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（２２）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}。

（２５）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．５±０．２°、７．０±０．２°、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１３．３±０．２°、１６．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２０．３±０．２°および２２．６±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（２２）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}。

（２６）好ましくはＣｕ−Ｋα線で測定するとき、さらに好ましくは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．５±０．２°、７．０±０．２°、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１３．３±０．２°、１６．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２０．３±０．２°、２０．８±０．２°および２２．６±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目（２２）または項目（２５）に記載の化合物ドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}。

（２７）相対湿度２５％、且つ温度１５℃から２５℃で測定するとき、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．３ｍｏｌ当量のエタノールと０．２ｍｏｌ当量の水を含む、項目２１から２６のいずれかに記載の結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}。

（２８）項目２１から２７のいずれかに記載の結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}を調製するための方法であって、
（ｉ）少なくとも９０体積％のエタノール、好ましくは、少なくとも約９６体積％のエタノール、さらに好ましくは、少なくとも約９９体積％のエタノールを含む溶媒中、溶媒１リットルあたり、好ましくは約１０ｇから１００ｇ、さらに好ましくは、約１０ｇから５０ｇ、最も好ましくは、約１０ｇから２５ｇのドルテグラビルを含む、ドルテグラビルの懸濁液または溶液を提供する工程、
（ｉｉ）４５℃以下、好ましくは、４０℃以下、好ましくは、約３５℃以下、最も好ましくは約３０℃以下の温度で、好ましくは、約１時間から２４時間、さらに好ましくは、約１時間から１２時間、さらになお好ましくは、約１時間から６時間、最も好ましくは、約１時間から２時間、好ましくは攪拌状態でドルテグラビルとナトリウムエトキシドとを反応させる工程、
（ｉｉｉ）ドルテグラビルナトリウムを沈殿させる工程を含む、方法。

ナトリウムメトキシドは、固体として、またはメタノール溶液として適用してもよい。溶液は、好ましくは、ナトリウムメトキシド濃度が約１重量％から２５重量％、好ましくは、約１０重量％から２１重量％、最も好ましくは、約２１重量％である。使用されるドルテグラビルとナトリウムエトキシドの比率は、約１．０：０．８から２．０であり、好ましくは、約１．０：０．９から１．５、さらに好ましくは、約１．０：０．９から１．２、最も好ましくは、１．０：１．０の比率が使用される。

（２９）（ｉｖ）好ましくは、濾過または遠心分離によって、さらに好ましくは濾過によって、項目２１から２７のいずれか１つに記載のドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の少なくとも一部分を母液から分離することによってドルテグラビルナトリウムを単離する工程をさらに含む、項目２８に記載の方法。

（３０）（ｉｖ）濾過または遠心分離によって、好ましくは濾過によって、得られたドルテグラビルナトリウムを単離する工程をさらに含む、項目２８に記載の方法。

（３１）工程（ｉｖ）で得られるドルテグラビルナトリウムの結晶形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}を、８０℃以下、好ましくは、約５０℃以下、さらに好ましくは、４０℃以下、最も好ましくは、約１５℃から２５℃の温度、且つ１００ｍｂａｒ以下、さらに好ましくは、約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは、約３０ｍｂａｒ以下の減圧状態で乾燥させる工程をさらに含む、項目２９または項目３０に記載の方法。

（３２）医薬組成物を調製するための、項目１から７のいずれか１つに記載の結晶形態ＨｘＡまたは項目１３から１９のいずれか１つに記載の結晶形態Ｈｙ１Ｂ、またはこれらの混合物の使用。

（３３）医薬組成物を調製するための、項目８から１１または項目２０のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるか、もしくは得られる結晶形態、またはこれらの混合物の使用。

（３４）有効量の、項目１から７のいずれか１つに記載の結晶形態ＨｘＡまたは項目１３から１９のいずれか１つに記載の結晶形態Ｈｙ１Ｂ、またはこれらの混合物と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

（３５）有効な量の項目８から１１または項目２０のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるか、もしくは得られる結晶形態、またはこれらの混合物と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

（３６）ヒトにおけるヒト１型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染を治療する治療のための方法に使用するための項目３４または項目３５に記載の医薬組成物。

（３７）項目１２から１８のいずれか１つに記載の結晶形態Ｈｙ１Ｂを調製するための、項目２０から２６のいずれか１つに記載の結晶形態の使用。

（３８）項目１３から１９のいずれか１つに記載の結晶形態Ｈｙ１Ｂを調製するための、項目２８から３１のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるか、または得られる結晶形態の使用。

（３９）治療に有効な量の項目１から７に記載の結晶形態と、希釈剤／充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤からなる群から選択される１つ以上の医薬として許容される賦形剤とを含む、項目３４に記載の医薬組成物。

（４０）希釈剤／充填剤は、糖、セルロースまたはこの誘導体、デンプン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、希釈剤／充填剤は、微結晶性セルロースおよび／またはＤ−マンニトールであり；
結合剤は、ポビドン、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、アルファ化デンプン、ゼラチンおよびセルロース誘導体からなる群から選択され、好ましくは、結合剤がポビドンであり；
崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドン、カルボキシメチルグリコール酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸および炭酸水素ナトリウムからなる群から選択され、好ましくは、崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムであり；
滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ））、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールおよび二酸化ケイ素からなる群から選択され、好ましくは、滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムであり；
界面活性剤は、ツイーン８０のようなツイーン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択され、好ましくは、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである、項目３９に記載の医薬組成物。

（４１）請求項１から７に記載の結晶形態が存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の５重量％から３０重量％、好ましくは、１０重量％から２５重量％、さらに好ましくは、１２重量％から２０重量％、最も好ましくは、１５重量％から１９重量％の量で存在し；
希釈剤／充填剤が、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から９０重量％、好ましくは、２０重量％から８０重量％、さらに好ましくは、４０重量％から７０重量％、最も好ましくは、５０重量％から７０重量％の量で存在し；
結合剤は、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から４０重量％、好ましくは、１重量％から２０重量％、さらに好ましくは、２重量％から１０重量％、最も好ましくは、３重量％から８重量％の量で存在し；
崩壊剤は、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から４０重量％、好ましくは、１重量％から２０重量％、さらに好ましくは、２重量％から１０重量％、最も好ましくは、３重量％から８重量％の量で存在し；
滑沢剤は、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から１０重量％、好ましくは、０．１重量％から８重量％、さらに好ましくは、１重量％から５重量％、最も好ましくは、１重量％から３重量％の量で存在し；
界面活性剤は、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から５重量％、好ましくは、０．５重量％から４重量％、さらに好ましくは、１重量％から３重量％、最も好ましくは、１重量％から２重量％の量で存在する、項目３９または４０に記載の医薬組成物。

（４２）前記組成物中に存在する医薬として許容される賦形剤が、少なくとも１つの希釈剤／充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤であり、それぞれの賦形剤が、互いに異なっている、項目３９から４１のいずれかに記載の医薬組成物。

（４３）前記組成物が、マンニトール、好ましくは、Ｄ−マンニトール、微結晶性セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを医薬として許容される賦形剤として含む、項目４２に記載の医薬組成物。

（４４）医薬組成物を調製するための方法であって、
（Ｉ）項目１から７に記載の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態を提供する工程；
（ＩＩ）工程（Ｉ）の結晶形態と、項目４０から４３に定義されるような医薬賦形剤とを混合する工程；
（ＩＩＩ）医薬組成物を得る工程を含む、方法。

（４５）工程（ＩＩ）が、
（ＩＩ−１）項目１から７に記載の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態と少なくとも１つの希釈剤／充填剤とを一緒に混合する工程；
（ＩＩ−２）工程（ＩＩ−１）で得られた混合物を適切なメッシュ径で、好ましくは、０．５ｍｍから２．０ｍｍ、さらに好ましくは、０．７ｍｍのメッシュ径でふるい分けする工程；
（ＩＩ−３）結合剤および崩壊剤を加える工程；
（ＩＩ−４）工程（ＩＩ−３）の混合物を混合する工程；
（ＩＩ−５）ふるい分けした滑沢剤を加える工程；および
（ＩＩ−６）工程（ＩＩ−５）の混合物をブレンドする工程を含む、項目４４に記載の方法。

（４６）経口剤形、好ましくは固体の経口剤形の形態である、項目３９から４３のいずれかに記載の医薬組成物。

（４７）経口剤形が、固体の経口剤形、好ましくは、カプセル、錠剤、ペレットまたは小袋であり、さらに好ましくは、固体の経口剤形が錠剤である、項目４６に記載の経口剤形。

（４８）０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ６．８のリン酸バッファーおよび水の中で、５０ｒｐｍでＵＳＰ ｐａｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２を用いて測定するとき、剤形中に存在するドルテグラビルの合計量の少なくとも７５％の項目１から７に記載の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムが、４５分以下で溶解する、項目４６または４７に記載の経口剤形。

（４９）経口剤形を調製するための方法であって、
（ｉ）項目１から７に記載の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態と、項目４０から４３のいずれかに定義されるような医薬賦形剤を提供する工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態と医薬賦形剤を経口剤形に調合する工程であって、工程（ｉｉ）において、湿式造粒工程が適用されず、好ましくは、造粒工程が全く適用されず、さらに好ましくは、工程（ｉｉ）は、直接的な圧縮行程を含む、工程と；
（ｉｉｉ）前記経口剤形を得る工程を含む、方法。

項目４９の工程（ｉ）は、項目４４および４５に記載の方法に従って行うことができる。

（５０）経口剤形が、固体の経口剤形、好ましくは、カプセル、錠剤、ペレットまたは小袋であり、さらに好ましくは、固体の経口剤形が錠剤である、項目４９に記載の方法。

（５１）さらなる工程（ｉｖ）において、工程（ｉｉｉ）で得られる経口剤形にコーティングが塗布される、項目５０に記載の方法。

（５２）経口剤形が、フィルムコーティングされた錠剤である、項目５１に記載の方法。

（５３）この方法が、項目１から７に記載の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態の大きさを小さくすることを目的とする工程、例えば、微粒子化工程を含まない、項目４４または４５、または項目４９から５２のいずれかに記載の方法。

（５４）項目１から７に記載の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態が、項目８から１１のいずれかに記載の方法によって調製される、項目４４または４５、または項目４９から５３のいずれかに記載の方法。

（５５）工程（ｉ）で提供される項目１から７に記載の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態と医薬賦形剤が、項目３９から４３のいずれかに記載の医薬組成物、または項目４６に記載の経口剤形、または項目４７または４８に記載の固体の経口剤形に対応する、項目４４または４５、または項目４９から５４のいずれかに記載の方法。

（５６）ヒトにおけるヒト１型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染を治療するための方法に使用するための項目３９から４３のいずれかに記載の医薬組成物、または項目４６から４８のいずれかに記載の剤形。

本発明の内容において、以下の省略語は、他の意味であると明記されていない限り、以下に示す意味を有する。

ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折／回折図
ＴＧＡ 熱重量分析
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＧＭＳＤ 水分脱着の重量測定
^１Ｈ−ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＲＴ 室温
ＲＨ 相対湿度
ｍ 質量
Ｖ 体積
ＭＨ 一水和物
ＭｅＯＨ メタノール
ｃｏｎｃ． 濃度
ＰＳＤ 粒径分布
ＤＬＧ ドルテグラビル
ＬＣ 液体クロマトグラフィー

ドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡの代表的なＰＸＲＤである。 ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にしたドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡの代表的なＤＳＣ曲線である。 ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にしたドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡの代表的なＴＧＡ曲線である。 ドルテグラビルナトリウム形態Ｈｙ１Ｂの代表的なＰＸＲＤである。 ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にしたドルテグラビルナトリウム形態Ｈｙ１Ｂの代表的なＤＳＣ曲線である。 ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にしたドルテグラビルナトリウム形態Ｈｙ１Ｂの代表的なＴＧＡ曲線である。 ドルテグラビルナトリウム形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の代表的なＰＸＲＤである。 ＲＨ約２５％およびＲＴで平衡状態にしたドルテグラビルナトリウム形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の代表的なＤＳＣ曲線である。 ＲＨ約２５％およびＲＴで平衡状態にしたドルテグラビルナトリウム形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の代表的なＴＧＡ曲線である。 ドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡの水分脱着の重量測定の等温線である。 ドルテグラビルナトリウム形態Ｈｙ１Ｂの水分脱着の重量測定の等温線である。 ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１のドルテグラビルナトリウム一水和物の水分脱着の重量測定の等温線である。 倍率５００倍（図１３ａ）および倍率１５００倍（図１３ｂ）での結晶性ドルテグラビル形態Ｉの走査型電子顕微鏡画像である。 倍率１５００倍（図１４ａ）および倍率５０００倍（図１４ｂ）での結晶性ドルテグラビル形態ＨｘＡの走査型電子顕微鏡画像である。

本発明は、実施形態によって限定されることなく、以下に実施形態によってさらに詳細に記載される。

本明細書で使用される場合、「室温」という用語は、適用される温度が重要ではなく、正確な温度値を維持する必要はないことを示す。通常、「室温」は、１５℃から２５℃の温度を意味すると理解される［例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ８．２、１．２（２０１４）を参照］。

本明細書で使用される「ピーク」という用語は、ＸＲＰＤの分野での典型的な意味に対応する。一般的に、ＸＲＰＤパターンで明確に見ることができるピークを意味してもよい。さらに、「ピーク」は、対応するＸＲＰＤパターンにおいて、所与の特定の位置にある単一のピークのようであってもよく、または示される「ピーク」の所与の特定の（中央）値の周囲にある二重ピークまたは多重ピークを表していてもよい。

ＰＸＲＤを参照しつつ、「本質的に同じ」という用語は、ピーク位置およびピークの相対強度の変動が考慮されることを意味する。例えば、２θ値の典型的な正確さは、±０．２°の２θの範囲である。従って、通常は９．４°の２θに現れる形態ＨｘＡの回折ピークは、例えば、標準条件でのほとんどのＸ線回折計で、９．２°から９．６°の２θに現れることがある。さらに、当業者は、相対ピーク強度が装置間で変動を示し、結晶度（好ましくは、配向）、サンプル調製および当業者に知られている他の因子に起因する変動を示し、定性的な測定のみを行うべきであることを認識している。

「一次粒子」という用語は、集合していない粒子か、またはまだ集合していない粒子を意味する。特徴的には、例えば、弱凝集物または強凝集物を生成するために、一次粒子が集合する。従って、弱凝集物は、一次粒子の集合であってもよく、一次粒子が共通の結晶線構造を形成し始めると、強凝集物が成長する場合がある。言い換えると、強凝集物は、一緒に成長し、そして整列して集合した一次粒子の集合体である。

ある態様において、本発明は、上または以下に記載され、形態ＨｘＡと呼ばれるドルテグラビルナトリウムの新規な水和物に関する。

形態ＨｘＡは、ドルテグラビルのモノナトリウム塩である。ドルテグラビルとナトリウムのモル比は、典型的には、また、好ましくは、約１．０：０．９から１．１の範囲、さらに好ましくは、約１．０：１．０である。

形態ＨｘＡは、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１１．４±０．２°、１１．６±０．２°、１２．５±０．２°、１２．８±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、１５．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、２０．０±０．２°、２０．８±０．２°、２２．９±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２６．０±０．２°、２７．１±０．２°、２８．４±０．２°および／または２９．４±０．２°から選択される２θ角に少なくとも５個のピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けることができる。

好ましくは、形態ＨｘＡは、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１２．５±０．２°、１５．９±０．２°および２０．８±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる。形態ＨｘＡは、さらに、１１．４±０．２°、１１．６±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、２２．９±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°および／または２７．１±０．２°の２θ角に１個以上のさらなる特徴的なピークをさらに含むＰＸＲＤによって特徴付けられてもよい。好ましくは、形態ＨｘＡは、さらに、１１．６±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、２４．４±０．２°および／または２６．０±０．２°の２θ角に１個以上のさらなる特徴的なピークをさらに含むＰＸＲＤによって特徴付けられてもよい。

さらに好ましくは、形態ＨｘＡは、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１１．６±０．２°、１２．５±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、１５．９±０．２°、２０．８±０．２°、２４．４±０．２°および２６．０±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる。

さらになお好ましくは、形態ＨｘＡは、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１１．４±０．２°、１１．６±０．２°、１２．５±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、１５．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、２０．８±０．２°、２２．９±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２６．０±０．２°および２７．１±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる。

さらになお好ましくは、形態ＨｘＡは、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１１．４±０．２°、１１．６±０．２°、１２．５±０．２°、１２．８±０．２°、１３．６±０．２°、１５．２±０．２°、１５．９±０．２°、１８．４±０．２°、１９．１±０．２°、１９．８±０．２°、２０．０±０．２°、２０．８±０．２°、２２．９±０．２°、２３．３±０．２°、２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２６．０±０．２°、２７．１±０．２°、２８．４±０．２°および２９．４±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる。

上の態様の形態ＨｘＡのＸＰＲＤは、好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線で、さらに好ましくは、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定される。

形態ＨｘＡの代表的なＰＸＲＤは、本明細書の図１に示される。さらに、形態ＨｘＡは、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で、室温で測定するとき、図１に示されるのと本質的に同じＰＸＲＤを示すことによって特徴付けることができる。

さらに、ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にした形態ＨｘＡの代表的なＤＳＣ曲線を本明細書の図２に示す。形態ＨｘＡのＤＳＣ曲線は、約３３０℃から３５５℃に吸熱を示し、それぞれ溶融および分解に起因して、約３３８℃に開始温度、約３４８℃にピーク最大値を有する。

従って、これに代えて、またはこれに加え、形態ＨｘＡは、１０℃／分の加熱速度で測定するとき、３３０℃から３５５℃に吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。

これに加え、ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にした形態ＨｘＡの代表的なＴＧＡ曲線を本明細書の図３に示す。形態ＨｘＡのＴＧＡ曲線は、２５℃から１２０℃で約０．９％の重量減少を示す。ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にした形態ＨｘＡのカールフィッシャー電量滴定から、含水量が約０．９％であることがわかり、この値は、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．２ｍｏｌの水に対応している。^１Ｈ−ＮＭＲによって、有機溶媒、特に、メタノールは検出することができなかった。

従って、これに代えて、またはこれに加え、形態ＨｘＡは、０．５％以下、好ましくは０．４％以下、さらに好ましくは０．３％以下、最も好ましくは０．２％以下、例えば、０．１％以下の有機溶媒を含むことによって特徴付けることができる。これに代えて、またはこれに加え、形態ＨｘＡは、０．３％以下、好ましくは０．２％以下、さらに好ましくは０．１％以下、最も好ましくは０．０５％以下のメタノールを含むことによって特徴付けることができる。

形態ＨｘＡの代表的な水分脱着の重量測定の等温線は、本明細書の図１０に示される。形態ＨｘＡは、例えば、２５±０．１℃の温度で測定されると、ＲＨ約３０％で含水量が約０．９％であることを示し、この値は、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．２ｍｏｌの水に対応しており、ＲＨ約７０％で含水量が２．９％から３．０％であり、この値は、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．７ｍｏｌの水に対応している。ＲＨ９５％、２５±０．１℃で、このサンプルは、最大の含水量である約３．８％を示し、この値は、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．９ｍｏｌの水に対応している。本明細書の図１０に示すＧＭＳＤ等温線から、水の取り込みおよび損失はそれぞれ可逆性であり、形態ＨｘＡの含水量は、周囲の大気の相対湿度に依存することが明らかになり、これは、非化学量論的な水和物に典型的である。

従って、これに代えて、またはこれに加え、形態ＨｘＡは、相対湿度３０％から７０％、且つ温度２５±０．１℃で測定するとき、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．２ｍｏｌから０．７ｍｏｌの水を含むことによって特徴付けることができる。

さらに、さらなる態様において、本発明は、ドルテグラビルナトリウムの形態ＨｘＡを調製するための方法であって、
（ｉ）メタノールを含む溶媒中のドルテグラビルの懸濁液または溶液を提供する工程であって、この懸濁液または溶液は、溶媒１リットルあたり、５０ｇより多く、好ましくは少なくとも７５ｇのドルテグラビルを含む工程、
（ｉｉ）約３０℃以下の温度でドルテグラビルとナトリウムメトキシドとを反応させる工程、および
（ｉｉｉ）ドルテグラビルナトリウムを沈殿させる工程を含む、方法に関する。

ドルテグラビルは、形態ＨｘＡ製造のための出発物質として使用され、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋまたは３ａから３ｋに開示される手順に従って調製することができる。

第１の工程において、メタノールを含む溶媒中のドルテグラビルの懸濁液または溶液、好ましくは懸濁液を調製する。好ましくは、この混合物を調製するために使用される溶媒のメタノール濃度は、少なくとも約９０体積％、さらに好ましくは少なくとも約９５体積％、最も好ましくは少なくとも約９９体積％である。さらに、溶媒の含水量は、好ましくは、約１０体積％以下、さらに好ましくは、約５体積％以下、最も好ましくは、約１体積％以下である。

本質的に、初期の懸濁液または溶液は、溶媒１リットルあたり、５０ｇより多く、好ましくは、少なくとも約７５ｇ、例えば、約７５ｇから１００ｇ、さらに好ましくは、約７５ｇから９５ｇ、さらになお好ましくは、約７５ｇから８５ｇ、最も好ましくは、約７５ｇから８０ｇのドルテグラビルを含み、これが適用されてもよい。

次の工程において、上述の懸濁液または溶液にナトリウムメトキシドを加えることによって、または逆に加えることによって、ドルテグラビルをナトリウムメトキシドと反応させる。ナトリウムメトキシドは、固体として、またはメタノール溶液として適用してもよく、一方、この方法に適用され得る溶液は、好ましくは、ナトリウムメトキシド濃度が約１重量％から３０重量％、好ましくは、約１０重量％から２５重量％、さらに好ましくは、約２０重量％から２５重量％、最も好ましくは、約２５重量％である。使用されるドルテグラビルとナトリウムメトキシドの比率は、約１．０：１．０から１．１であり、好ましくは１．０：１．０の比率がこの反応に使用される。

本質的に、ナトリウムメトキシドとドルテグラビルを合わせるとき、反応温度は、約３０℃以下、好ましくは、約２０℃以下、さらに好ましくは、約１０℃以下、最も好ましくは、約５℃以下に維持される。懸濁液または溶液は、好ましくは、約１時間から２４時間、さらに好ましくは、約１時間から１２時間、最も好ましくは、約１時間から２時間、好ましくは攪拌状態で、この適用した温度に維持される。その後、反応温度を、好ましくは、約１０℃から３０℃まで、さらに好ましくは、約１５℃から３０℃まで、最も好ましくは、約２０℃から２５℃まで上げる。懸濁液または溶液を、この適用した温度に、好ましくは約１時間から４８時間、さらに好ましくは、約１時間から２４時間、最も好ましくは約１時間から１２時間、好ましくは攪拌状態で維持する。

その後、得られたドルテグラビルナトリウム結晶の少なくとも一部分は、濾過または遠心分離のような任意の従来の方法によって、好ましくは濾過によって集められてもよい。

最後に、単離されたドルテグラビルナトリウム結晶を約８０℃以下、好ましくは約６０℃以下、さらに好ましくは、約５０℃以下の温度で乾燥させてもよく、最も好ましくは、結晶を約４０℃以下の温度、例えば、ほぼ室温で乾燥させる。乾燥は、約１時間から７２時間、好ましくは、約２時間から４８時間、さらに好ましくは、約４時間から２４時間、最も好ましくは、約６時間から１８時間行われてもよい。乾燥は、減圧下、好ましくは、約１００ｍｂａｒ以下、さらに好ましくは、約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは、約３０ｍｂａｒ以下、例えば、約２０ｍｂａｒから３０ｍｂａｒで行われてもよい。

好ましくは、ドルテグラビルナトリウム（形態ＨｘＡ）を沈殿させた後に得られる結晶は、ｄ０．９（μｍ）の平均体積粒径分布（ＰＳＤ）が、５μｍから１０μｍ未満の範囲である。平均体積粒径分布（ＰＳＤ）は、一般的なレーザー回折によって決定することができる。特に、ドルテグラビル粒子を、ドルテグラビル粒子が溶解しない媒体（例えば、ヘキサン、シリコーンまたはパラフィン油）に分散させ、適切な界面活性剤（例えば、ＤＳＳＳ（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム））を加え、一次粒子を適切に分散させる。

図１４に示されるように、形態ＨｘＡは、一次粒子の薄板状の形態を有する。この結晶構造は層状であり、粒径は約５μｍである。ＨｘＡのこの異なる外観は、擬多形に関係がある。

形態ＨｘＡの結晶のこの小さな粒径の一次粒子は、形態ＨｘＡの改善された特性をもたらし、医薬組成物においてドルテグラビル（それぞれ形態ＨｘＡ）の改善された調合を可能にするため、好都合である。例えば、現時点で上市されているドルテグラビルナトリウム（ＴＩＶＩＣＡＹ）製剤において、ｄ（０．９）の平均体積粒径の仕様である１０μｍ未満に達するために、微粒子化工程（粒径を小さくする工程）を行うことが必要である。このような小さな粒径は、例えば、溶解および／またはバイオアベイラビリティに関し、薬物性能の要求を満たすために必要である（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｆｏｒ Ｔｉｖｉｃａｙ、例えば、ＥＰＡＲまたはＡＵＳＰＡＲを参照）。

驚くべきことに、結晶形態ＨｘＡの一次粒子は、既に、１０μｍ未満の平均体積ＰＳＤを示すことができる。従って、得られたドルテグラビルナトリウム粒子に、一般的な例であり、ＡＰＩ粒径を小さくするために使用されることが多い微粒子化（例えば、エアジェットによる粉砕）のような粒径を小さくする工程を行う必要はない。ＡＰＩ粒子に、粒子を小さくする工程を行うと、ＡＰＩ自体（例えば、物理化学特性に悪い影響を与える）、ＡＰＩの化学安定性および／または物理安定性だけではなく、ＡＰＩの製剤に関し、悪い影響を与えることがある。粒径を小さくする工程は、例えば、流動性および接着性といった特徴に悪い影響を与えることがあり、直接的な圧縮のような単純な調合工程を適用することは、可能であったとしても、困難である。最後に、粒径を小さくする工程のようなさらなる処理工程を行うには時間がかかり、材料の損失を伴い、製造費用が高くなる。しかし、新規な形態ＨｘＡを提供することによって、粒径を小さくする工程を省くことができる。

さらに、結晶形態ＨｘＡの優れた特性に起因して、直接的な圧縮を適用することができる。これにより、例えば、費用および時間の観点で、特に、湿式造粒のような代替的な調合工程と比較すると、改善された調合工程を適用することができるだろう。通常、特に、剤形あたりのＡＰＩ投薬量がかなり少ないときに、ＡＰＩの均質さを確保するために、または、錠剤用混合物の適切な流動性および圧縮性を確保するために、調合工程に湿式造粒が適用される。しかし、新規な結晶形態ＨｘＡは、ＨｘＡを調合するときに湿式造粒工程を省くことが可能な、優れた有益な特性を示す。

さらに、別の態様において、本発明は、本明細書で上および以下のドルテグラビルナトリウムの新規な水和物（Ｈｙ１Ｂとも呼ばれる。）に関する。

形態Ｈｙ１Ｂは、ドルテグラビルのモノナトリウム塩である。ドルテグラビルとナトリウムのモル比は、典型的には、また、好ましくは、約１．０：０．９から１．１の範囲、さらに好ましくは、約１．０：１．０である。

形態Ｈｙ１Ｂは、６．３±０．２°、７．４±０．２°、１０．９±０．２°、１１．１±０．２°、１２．７±０．２°、１６．２±０．２、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、１９．７±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２２．１±０．２°、２３．０±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°および／または２６．５±０．２°から選択される２θ角に少なくとも５個のピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けることができる。

好ましくは、形態Ｈｙ１Ｂは、６．３±０．２°、７．４±０．２°、１１．１±０．２°、１２．７±０．２°および１６．２±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる。形態Ｈｙ１Ｂは、さらに、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、１９．７±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２２．１±０．２°、２３．０±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°および／または２６．５±０．２°の２θ角に１個以上のさらなる特徴的なピークをさらに含むＰＸＲＤによって特徴付けられてもよい。好ましくは、形態Ｈｙ１Ｂは、さらに、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°および／または２３．０±０．２°の２θ角に１個以上のさらなる特徴的なピークをさらに含むＰＸＲＤによって特徴付けられてもよい。

さらに好ましくは、形態Ｈｙ１Ｂは、６．３±０．２°、７．４±０．２°、１０．９±０．２°、１１．１±０．２°、１２．７±０．２°、１６．２±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°および２３．０±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる。

さらになお好ましくは、化合物ドルテグラビルナトリウムの形態Ｈｙ１Ｂは、６．３±０．２°、７．４±０．２°、１０．９±０．２°、１１．１±０．２°、１２．７±０．２°、１６．２±０．２°、１８．６±０．２°、１８．８±０．２°、１９．７±０．２°、２０．５±０．２°、２１．０±０．２°、２２．１±０．２°、２３．０±０．２°、２４．０±０．２°、２４．９±０．２°および２６．５±０．２°の２θに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる。

上の態様の形態Ｈｙ１ＢのＸＰＲＤは、好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線で、さらに好ましくは、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定される。

形態Ｈｙ１Ｂの代表的なＰＸＲＤは、本明細書の図４に示される。さらに、形態Ｈｙ１Ｂは、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で、室温で測定するとき、図４に示されるのと本質的に同じＰＸＲＤを示すことによって特徴付けることができる。

さらに、ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にした形態Ｈｙ１Ｂの代表的なＤＳＣ曲線を本明細書の図５に示す。形態Ｈｙ１ＢのＤＳＣ曲線は、約６０℃から９０℃に第１の吸熱を示し、約７７℃にピーク最大値を有し、これは、水の放出に起因する。約２３７℃にピーク最大値を有する２２０℃から２５０℃の第２の吸熱は、溶融によって生じる。約２７５℃から約３００℃で起こり、約２８９℃にピーク最大値を有する発熱は、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の無水形態が溶融物から結晶化することを示す。開始温度が約３５０℃であり、約３５８℃にピーク最大値を有する約３４０℃から３７０℃の最後の吸熱は、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の得られた無水物形態の溶融および分解それぞれに起因する。

従って、これに代えて、またはこれに加え、形態Ｈｙ１Ｂは、１０℃／分の加熱速度で測定するとき、約６０℃から９０℃の吸熱および／または約２２０℃から２５０℃の吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。形態Ｈｙ１Ｂは、さらに、１０℃／分の加熱速度で測定するとき、約２７５℃から３００℃のさらなる発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。

これに代えて、またはこれに加え、形態Ｈｙ１Ｂは、１０℃／分の加熱速度でＤＳＣを用いて測定するとき、約２２０℃から２５０℃の範囲で溶融することによって特徴付けることができる。

これに加え、ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にした形態Ｈｙ１Ｂの代表的なＴＧＡ曲線を本明細書の図６に示す。形態Ｈｙ１ＢのＴＧＡ曲線は、２５℃から１５０℃で約３．３％の重量減少を示す。ＲＨ約３０％およびＲＴで平衡状態にした形態Ｈｙ１Ｂのカールフィッシャー電量滴定から、含水量が約３．３％であることがわかり、この値は、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．８ｍｏｌの水に対応している。^１Ｈ−ＮＭＲによって、有機溶媒、特に、エタノールは検出することができなかった。

従って、これに代えて、またはこれに加え、形態Ｈｙ１Ｂは、０．５％以下、好ましくは０．４％以下、さらに好ましくは０．３％以下、最も好ましくは０．２％以下、例えば、０．１％以下の有機溶媒を含むことによって特徴付けることができる。これに代えて、またはこれに加え、形態Ｈｙ１Ｂは、０．５％以下、好ましくは０．４％以下、さらに好ましくは０．３％以下、最も好ましくは０．２％以下、例えば、０．１％以下のエタノールを含むことによって特徴付けることができる。

形態Ｈｙ１Ｂの代表的な水分脱着の重量測定の等温線は、本明細書の図１１に示される。形態Ｈｙ１Ｂは、例えば、２５±０．１℃の温度で測定されると、ＲＨ約３０％で含水量が約２．８％から３．５％であることを示し、この値は、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．７ｍｏｌから０．９ｍｏｌの水に対応しており、ＲＨ約８０％で含水量が約４．４％から４．８％であり、この値は、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、１．１ｍｏｌから１．２ｍｏｌの水に対応している。ＲＨ９０％、２５±０．１℃で、このサンプルは、最大の含水量である約５．１％を示し、この値は、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、１．３ｍｏｌの水に対応している。ＧＭＳＤ実験によれば、形態Ｈｙ１Ｂは一水和物である。

従って、これに代えて、またはこれに加え、形態Ｈｙ１Ｂは、ドルテグラビルナトリウムの一水和物であると特徴付けることができる。

これに代えて、またはこれに加え、形態Ｈｙ１Ｂは、相対湿度３０％から９０％、温度２５±０．１℃で測定するとき、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．７ｍｏｌから１．３ｍｏｌの水を含むことによって特徴付けることができる。

なおさらなる態様において、本発明は、本発明のドルテグラビルナトリウム形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}を、少なくとも約７５±５％の相対湿度、少なくとも約４０℃の温度の大気にさらすことを含む、ドルテグラビルナトリウムの形態Ｈｙ１Ｂを調製するための方法に関する。

形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}から形態Ｈｙ１Ｂへの変換の実際の持続時間は、さまざまであってもよく、主に、サンプルの量、粉末層の厚み、粒径、比表面積のようなパラメータに依存する。通常、この変換は、約１２時間から１６８時間、好ましくは、約１２時間から１２０時間、さらに好ましくは、約１２時間から７２時間で完結し、最も好ましくは、この変換は、約１２時間から２４時間で完結する。

なおさらなる態様において、本発明は、本明細書で上および以下のドルテグラビルナトリウムの新規な結晶形態（以下、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}とも呼ばれる。）に関する。

形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、ドルテグラビルのモノナトリウム塩である。ドルテグラビルとナトリウムのモル比は、典型的には、また、好ましくは、約１．０：０．９から１．１の範囲、さらに好ましくは、約１．０：１．０である。

形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、６．５±０．２°、７．０±０．２°、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１３．３±０．２°、１６．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２０．３±０．２°、２０．８±０．２°および／または２２．６±０．２°から選択される２θ角に少なくとも５個のピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けることができる。

好ましくは、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、６．５±０．２°、７．０±０．２°、１３．３±０．２°、１６．０±０．２°および２２．６±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる。形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、さらに、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２０．３±０．２°および／または２０．８±０．２°の２θ角に１個以上のさらなる特徴的なピークをさらに含むＰＸＲＤによって特徴付けられてもよい。好ましくは、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、さらに、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°および／または２０．３±０．２°の２θ角に１個以上のさらなる特徴的なピークをさらに含むＰＸＲＤによって特徴付けられてもよい。

さらに好ましくは、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、６．５±０．２°、７．０±０．２°、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１３．３±０．２°、１６．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２０．３±０．２°および２２．６±０．２°の２θ角に特徴的なピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる。

さらになお好ましくは、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、６．５±０．２°、７．０±０．２°、１０．６±０．２°、１１．０±０．２°、１３．３±０．２°、１６．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．１±０．２°、２０．３±０．２°、２０．８±０．２°および２２．６±０．２°の２θに特徴的なピークを含むＰＸＲＤによって特徴付けられる。

上の代替例の形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}のＸＰＲＤは、好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線で、さらに好ましくは、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定される。

形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の代表的なＰＸＲＤは、本明細書の図７に示される。さらに、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で、室温で測定するとき、図７に示されるのと本質的に同じＰＸＲＤを示すことによって特徴付けることができる。

さらに、ＲＨ約２５％およびＲＴで平衡状態にした形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の代表的なＤＳＣ曲線を本明細書の図８に示す。形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}のＤＳＣ曲線は、約１１０℃から１８５℃に第１の吸熱を示し、約１５９℃にピーク最大値を有し、これは、それぞれエタノールと水の放出に起因する。約２２０℃から約２５０℃で起こり、約２３８℃にピーク最大値を有する第２の吸熱は、溶融によって生じる。約２８５℃から約３２０℃で起こり、約３０６℃にピーク最大値を有する発熱は、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の無水物形態が溶融物から結晶化することを示す。開始温度が約３５０℃であり、約３５８℃にピーク最大値を有する約３４０℃から３７０℃の最後の吸熱は、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の得られた無水物形態の溶融および分解それぞれに起因する。

従って、これに代えて、またはこれに加え、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、１０℃／分の加熱速度で測定するとき、約１１０℃から１８５℃の吸熱および／または約２２０℃から２５０℃の吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、さらに、１０℃／分の加熱速度で測定するとき、約２８５℃から３２０℃のさらなる発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。

これに代えて、またはこれに加え、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、１０℃／分の加熱速度でＤＳＣを用いて測定するとき、約２２０℃から２５０℃の範囲で溶融することによって特徴付けることができる。

これに加え、ＲＨ約２５％およびＲＴで平衡状態にした形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の代表的なＴＧＡ曲線を本明細書の図９に示す。形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}のＴＧＡ曲線は、２５℃から１２０℃で約３．４％の重量減少を示す。ＲＨ約２５％、且つ室温で平衡状態にした形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}のカールフィッシャー電量滴定から、含水量が約０．９％であることがわかり、この値は、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．２ｍｏｌの水に対応している。^１Ｈ−ＮＭＲによってエタノールが検出された。ＴＧＡ、カールフィッシャー滴定、^１Ｈ−ＮＭＲからの結果を合わせ、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、ＲＨ約２５％およびＲＴで測定するとき、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．３ｍｏｌのエタノールに対応する約２．５％のエタノールと、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．２ｍｏｌの水に対応する約０．９％の水を含むと結論付けることができる。

従って、これに代えて、またはこれに加え、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、ドルテグラビルナトリウムのエタノレート／水和物であると特徴付けることができる。

これに代えて、またはこれに加え、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、ＲＨ約２５％および室温で測定するとき、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．３ｍｏｌのエタノールと０．２ｍｏｌの水を含むことによって特徴付けることができる。

なおさらなる態様において、本発明は、
（ｉ）少なくとも９０体積％のエタノールを含む溶媒中のドルテグラビルの懸濁液または溶液を提供する工程、
（ｉｉ）４５℃以下の温度で、ドルテグラビルとナトリウムエトキシドとを反応させる工程、
（ｉｉｉ）ドルテグラビルナトリウムを沈殿させる工程を含む、ドルテグラビルナトリウムの形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}を調製するための方法に関する。

ドルテグラビルは、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}製造のための出発物質として使用され、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋまたは３ａから３ｋに開示される手順に従って調製することができる。

第１の工程において、エタノールを含む溶媒中のドルテグラビルの懸濁液または溶液を調製する。好ましくは、この混合物を調製するために使用される溶媒のエタノール濃度は、少なくとも約９０体積％、さらに好ましくは少なくとも約９６体積％、最も好ましくは少なくとも約９９体積％である。さらに、溶媒の含水量は、好ましくは、約１０体積％以下、さらに好ましくは、約４体積％以下、最も好ましくは、約１体積％以下である。

適用される初期の懸濁液または溶液は、溶媒１リットルあたり、約１０ｇから１００ｇ、好ましくは、約１０ｇから７５ｇ、さらに好ましくは、約１０ｇから５０ｇ、最も好ましくは、約１０ｇから２５ｇのドルテグラビルを含むものが使用される。

次の工程において、上述の混合物にナトリウムエトキシドを加えることによって、または逆に加えることによって、ドルテグラビルをナトリウムエトキシドと反応させる。ナトリウムエトキシドは、固体として、またはエタノール溶液として適用してもよく、一方、この方法に適用され得る溶液は、濃度が約１重量％から２５重量％、好ましくは、約１０重量％から２１重量％、さらに好ましくは、約１５重量％から２１重量％、最も好ましくは、約２１重量％である。使用されるドルテグラビルとナトリウムエトキシドの比率は、約１．０：０．８から２．０であり、好ましくは約１．０：０．９から１．５、さらに好ましくは、約１．０：０．９から１．２、最も好ましくは、１．０：１．０の比率が使用される。

本質的に、ナトリウムエトキシドとドルテグラビルを合わせるとき、反応温度は、約４５℃以下、好ましくは、約４０℃以下、さらに好ましくは、約３５℃以下、最も好ましくは、約３０℃以下に維持される。懸濁液または溶液は、約１時間から２４時間、好ましくは、約１時間から１２時間、さらに好ましくは、約１時間から６時間、最も好ましくは、約１時間から２時間、好ましくは攪拌状態で、この適用した温度に維持される。

その後、得られたドルテグラビルナトリウム結晶の少なくとも一部分は、濾過または遠心分離のような任意の従来の方法によって、好ましくは濾過によって集められてもよい。

最後に、単離されたドルテグラビルナトリウム結晶を約８０℃以下、好ましくは約６０℃以下、さらに好ましくは、約５０℃以下の温度で乾燥させてもよく、最も好ましくは、結晶を約４０℃以下の温度、例えば、ほぼ室温で乾燥させる。乾燥は、約１時間から７２時間、好ましくは、約２時間から４８時間、さらに好ましくは、約４時間から２４時間、最も好ましくは、約６時間から１８時間行われてもよい。乾燥は、減圧下、好ましくは、約１００ｍｂａｒ以下、さらに好ましくは、約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは、約３０ｍｂａｒ以下、例えば、約２０ｍｂａｒから３０ｍｂａｒで行われてもよい。

Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}を手にしたことで、初めて、本発明の新規な一水和物Ｈｙ１Ｂを調製することができる。形態Ｈｙ１Ｂは、Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}結晶を高湿高温にさらすことによって調製することができる。従って、形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}は、本発明の形態Ｈｙ１Ｂを調製するための価値ある中間体である。

従って、第８の態様において、本発明は、ドルテグラビルナトリウム形態Ｈｙ１Ｂを調製するためのドルテグラビルナトリウム形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の使用に関する。

ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１は、ドルテグラビルナトリウムの一水和物を開示しており、この水和物から、本発明の非化学量論量の水和物ＨｘＡは、例えば、１２．５および２０．８±０．２°の２θのＰＸＲＤピークを含むことによって区別することができ、一方、この既知の一水和物は、この領域に顕著なピークを示さない。一方、本発明の一水和物Ｈｙ１Ｂは、例えば、６．３および７．４±０．２°の２θのＰＸＲＤピークを含むことによって、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１に開示される一水和物とは異なり、一方、この既知の一水和物は、この領域に顕著なピークを示さない。その代わり、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の一水和物は、例えば、８．０および９．３±０．２°の２θにＰＸＲＤピークを示し、一方、本発明の一水和物Ｈｙ１Ｂは、この領域にピークを示さない。

ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１のドルテグラビルナトリウム一水和物と、形態ＨｘＡおよび形態Ｈｙ１Ｂと呼ばれる本発明の水和物を用い、２５±０．１℃での水分脱着の相対的な重量測定実験を行った。ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の一水和物について得られた脱着等温線を図１２に示し、一方、本発明の非化学量論量の水和物ＨｘＡおよび一水和物Ｈｙ１Ｂの等温線を、それぞれ図１０および図１１に開示する。

ＲＨ３０％未満で、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１のドルテグラビルナトリウム一水和物は、無水物形態への可逆的な脱水を示す。一方、６０％を超える相対湿度で、この一水和物は、ＲＨ９５％で、ドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり５．６ｍｏｌの水に対応する含水量約２１．８％に達するまで、過剰に水を取り込む。この水の取り込みは、湿度が低下するとき、可逆的であるが、ＲＨ約４０％から９０％の領域での脱着等温線のヒステリシスは、顕著な構造変化を示す。従って、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１のドルテグラビルナトリウム一水和物は非常に吸湿性であり、ＲＨ３０％から６０％の狭い範囲でのみ結晶構造を保持すると結論付けることができる。

これとは対照的に、本発明の形態ＨｘＡは、ＲＨ９５％で含水量が３．９％に達するまで、吸着サイクルでわずかな水の取り込みのみを示す。この吸着サイクル中の水の取り込みは、湿度が低下するとき、可逆的である。脱着等温線のヒステリシスが存在しないことは、実験全体で結晶構造が安定なまま維持されていることを示し、これは水分に依存するＰＸＲＤによって確認された。まとめると、本発明のドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡは、ＲＨ約０％から９５％まで安定であり、この結晶構造を保持しており、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の一水和物よりも顕著に吸湿性が低い。

形態Ｈｙ１Ｂも、ＲＨ９０％で含水量が５．１％に達するまで、吸着サイクルでわずかな水の取り込みのみを示す。この水の取り込みは、湿度が低下するとき、可逆的である。脱着等温線の顕著なヒステリシスが存在しないことは、ＲＨ１０％から９０％で結晶構造が安定なまま維持されていることを示し、これは水分に依存するＰＸＲＤによって確認された。ＲＨ１０％未満でのみ、ドルテグラビルナトリウムの無水物形態への可逆的な脱水を観測することができる。従って、本発明のドルテグラビルナトリウム形態Ｈｙ１Ｂは、ＲＨ１０％から９０％まで安定であり、この結晶構造を保持しており、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の一水和物よりも顕著に吸湿性が低い。

ＧＭＳＤ実験の結果も、以下の表１にまとめている。

従って、本発明の範囲は、水分にさらされたとき、わずか少量の水を吸収し、湿潤状態および乾燥状態で結晶構造を保持するドルテグラビルナトリウムの新規な水和物を提供することである。この水和物の優れた特性に起因して、本発明の水和物は、制御された様式で簡単に調合し、包装し、保存することができる。

従って、さらなる態様において、本発明は、医薬組成物を調製するためのドルテグラビルナトリウムの形態ＨｘＡおよび／または形態Ｈｙ１Ｂの使用に関する。

これに加え、本発明は、有効な量のドルテグラビルナトリウムの形態ＨｘＡおよび／または形態Ｈｙ１Ｂと、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

固体の医薬剤形は、１つ以上のさらなる医薬として許容される賦形剤、例えば、希釈剤、／充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤および流動制御剤を含んでいてもよい（「Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ」、Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ編集、第５版および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、第６版、Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン）。

好ましくは、医薬組成物は、ドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡと、希釈剤／充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤からなる群から選択される１つ以上の医薬として許容される賦形剤とを含む。好ましい実施形態において、希釈剤／充填剤は、糖、セルロースまたはこの誘導体、デンプン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムおよびこれらの混合物から選択され、好ましくは、希釈剤／充填剤は、微結晶性セルロースおよび／またはＤ−マンニトールであり；結合剤は、ポビドン、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、アルファ化デンプン、ゼラチンおよびセルロース誘導体からなる群から選択され、好ましくは、結合剤はポビドンであり；崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドン、カルボキシメチルグリコール酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸および炭酸水素ナトリウムからなる群から選択され、好ましくは、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであり；滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ））、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールおよび二酸化ケイ素からなる群から選択され、好ましくは、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；界面活性剤は、ツイーン８０のようなツイーン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択され、好ましくは、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。好ましくは、医薬組成物は、さらに、ステアリン酸マグネシウム、Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）（コロイド状二酸化ケイ素）、デンプンおよびタルクから選択される少なくとも１つの流動促進剤を含んでいてもよい。

さらに好ましい実施形態において、ドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡは、存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の５重量％から３０重量％、好ましくは、１０重量％から２５重量％、さらに好ましくは、１２重量％から２０重量％、最も好ましくは、１５重量％から１９重量％の量で存在し；希釈剤／充填剤が、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から９０重量％、好ましくは、２０重量％から８０重量％、さらに好ましくは、４０重量％から７０重量％、最も好ましくは、５０重量％から７０重量％の量で存在し；結合剤は、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から４０重量％、好ましくは、１重量％から２０重量％、さらに好ましくは、２重量％から１０重量％、最も好ましくは、３重量％から８重量％の量で存在し；崩壊剤は、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から４０重量％、好ましくは、１重量％から２０重量％、さらに好ましくは、２重量％から１０重量％、最も好ましくは、３重量％から８重量％の量で存在し；滑沢剤は、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から１０重量％、好ましくは、０．１重量％から８重量％、さらに好ましくは、１重量％から５重量％、最も好ましくは、１重量％から３重量％の量で存在し；界面活性剤は、医薬組成物中に存在する場合には、コーティングを含まない医薬組成物の合計重量の０重量％から５重量％、好ましくは、０．５重量％から４重量％、さらに好ましくは、１重量％から３重量％、最も好ましくは、１重量％から２重量％の量で存在する。

特に好ましくは、前記医薬組成物中に存在する（好ましくは唯一の）医薬として許容される賦形剤は、少なくとも１つの充填剤／希釈剤、好ましくはマンニトール、さらに好ましくは、Ｄ−マンニトールおよび／または微結晶性セルロース；結合剤、好ましくは、ポビドン、例えば、Ｐｌａｓｏｄｏｎｅ Ｋ２９／３２；崩壊剤、好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ；および滑沢剤、好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウムであり；それぞれの賦形剤は、互いに異なっている。従って、このような特に好ましい医薬組成物の一例は、結晶形態ＨｘＡナトリウムに加え、Ｄ−マンニトール、微結晶性セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンフマル酸ナトリウムを医薬として許容される賦形剤として含み、好ましくは、これらからなる組成物である。この医薬組成物が、コーティングのような１つ以上の外側層を含むことは除外されない。

医薬組成物は、経口剤形の形態で、好ましくは、カプセル、錠剤、ペレットまたは小袋のような固体の剤形の形態で存在していてもよい。さらに好ましくは、医薬組成物は、錠剤の形態で存在する。

適切な溶解試験を行うと、結晶形態ＨｘＡと医薬として許容される賦形剤とを含む経口剤形（好ましくは錠剤）は、例えばＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）で管理されるような、即時放出性錠剤の薬物制御性能の要求事項を満たす溶解プロフィールを示すことがわかるだろう。本発明で行われた適切な溶解試験は、「ＵＳ ｐａｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２」を適用する溶解試験であり、ＵＳ ｐａｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２は、標準化された装置であり、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎに明記されている。実施例１５の表１２からわかるように、４５分後、結晶形態ＨｘＡの少なくとも７５％が溶解する。従って、好ましくは、ＵＳＰ ｐａｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２を５０ｒｐｍで用い、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ６．８、リン酸バッファーおよび水中で測定するとき、剤形中に存在する結晶形態ＨｘＡの合計量の少なくとも７５％の結晶形態ＨｘＡが４５分以内に溶解する。

本発明にさらに示されるように、結晶形態ＨｘＡを含む固体剤形の含量均一性は、参照形態「形態Ｉ」と比較して、向上している（表１３）。形態Ｉを含む固体の経口剤形は、湿式造粒によって調製され（技術的な理由に起因して、直接的な圧縮は不可能であった：以下の実施例１４に関する説明を参照）、一方、形態ＨｘＡを含む固体の経口剤形が、直接的な圧縮によって調製されたため、このことは全て、驚くべきことであり、好都合である。通常、適切な均質さを容易にし、確保するために、中でも湿式造粒が適用される。しかし、形態ＨｘＡを含む固体剤形の特性は、上市された形態（ＴＩＶＩＣＡＹ）で使用される形態Ｉと比較して、例えば、含量均一性の観点で優れている。

ストレス安定性に関しても、形態ＨｘＡを含む剤形は、優れた化学安定性を示した（実施例１５の表１４を参照）。

本発明は、さらに、形態ＨｘＡを含む医薬組成物を調製するための方法であって、
（Ｉ）結晶形態ＨｘＡを提供する工程；
（ＩＩ）形態ＨｘＡを含む医薬組成物に関連して、結晶形態ＨｘＡと、上に定義される医薬賦形剤とを混合する工程；
（ＩＩＩ）医薬組成物を得る工程を含む方法を指す。

好ましい実施形態において、工程（ＩＩ）は、
（ＩＩ−１）形態ＨｘＡ、好ましくは、本明細書に定義される方法によって調製される形態ＨｘＡと、少なくとも１つの希釈剤／充填剤とを一緒に混合する工程；
（ＩＩ−２）工程（ＩＩ−１）で得られた混合物を適切なメッシュ径で、好ましくは、０．５ｍｍから２．０ｍｍ、さらに好ましくは、０．７ｍｍのメッシュ径でふるい分けする工程；
（ＩＩ−３）結合剤および崩壊剤を加える工程；
（ＩＩ−４）工程（ＩＩ−３）の混合物を混合する工程；
（ＩＩ−５）ふるい分けした滑沢剤を加える工程；および
（ＩＩ−６）工程（ＩＩ−５）の混合物をブレンドする工程を含む。

本発明は、さらに、経口剤形を調製するための方法であって、
（ｉ）結晶形態ＨｘＡと、上に開示した医薬賦形剤とを提供する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の結晶形態ＨｘＡと医薬として許容される賦形剤を経口剤形に調合する工程であってし、好ましくは、工程（ｉｉ）において、湿式造粒工程を用いず、さらに好ましくは、造粒工程を全く用いず、さらになお好ましくは、工程（ｉｉ）は、直接的な圧縮行程を含む、工程；
（ｉｉｉ）前記経口剤形を得る工程を含む。

第１の工程において、結晶形態ＨｘＡと、少なくとも１つの希釈剤／充填剤を一緒に混合し、適切なふるい径（即ち、０．５ｍｍから２．０ｍｍ、さらに好ましくは、０．７ｍｍのメッシュ径）でふるい分けする。このふるい分け工程を用い、ＡＰＩ／賦形剤の保存中に生成し得る大きな粒径（例えば、１から２ｃｍ）の軽い弱凝集物を除外する（塊除去工程とも呼ばれる。）。一次粒径は、この工程によって影響を受けない。次いで、結合剤および崩壊剤を加え、さらに混合してもよい。次いで、ふるい分けされた滑沢剤（適切なメッシュ径、例えば、０．５ｍｍによってふるい分けされた。）を加えてもよく、得られた混合物をさらにブレンドしてもよい。好ましくは、少なくとも１つの希釈剤／充填剤、結合剤および崩壊剤は、結晶形態ＨｘＡを含む医薬組成物と組み合わせて、上に定義されるとおりである。

次の工程において、工程（ｉ）後に得られた結果として生じたブレンドを経口剤形に調合する（工程（ｉｉ））。この工程は、当業者に知られている任意の適切な方法によって行うことができるが、有利な実施形態において、湿式造粒が除外される。工程（ｉｉ）は、直接的な圧縮または乾式造粒を含んでいてもよく、好ましくは、工程（ｉｉ）は、直接的な圧縮を含む。さらに好ましい実施形態において、工程（ｉｉ）は、直接的な圧縮である。調合工程（ｉｉ）は、当業者に知られている任意の適切なプロトコルに従って行うことができる。好ましくは、工程（ｉｉ）は、当業者に知られている任意の適切な錠剤生成装置を用いることによって行われる。例えば、直接的な圧縮は、回転錠剤生成装置によって行うことができ、使用される錠剤生成用パンチは、１０ｍｍの丸パンチである。しかし、任意の適切な錠剤生成用パンチを使用してもよい。工程（ｉｉ）を行った後、経口剤形（好ましくは錠剤）が得られる。

さらなる工程（ｉｖ）において、工程（ｉｉｉ）の後に得られた経口剤形にコーティングが塗布されることも可能であり、好ましくは、膜コーティングされた錠剤が得られる。

好ましい実施形態において、本発明の経口剤形を調製するための方法は、結晶形態ＨｘＡの粒径を小さくする工程を含まず、好ましくは、この工程を含まず、必要でもない。結晶形態ＨｘＡの平均体積ＰＳＤが、剤形に調合することができるような、さらなる処理を行うのに既に十分に小さく、同時に、例えば、調合に関し、少なくとも十分に良好な、好ましくは優れた特性を示す結晶形態ＨｘＡを与えるからである。

さらに好ましい実施形態において、結晶形態ＨｘＡは、本明細書に開示されるように調製される。

最後に、本発明は、ヒト１型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染の治療に使用するための有効な量のドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡおよび／または形態Ｈｙ１Ｂを含む、本明細書に開示されるような、医薬組成物または剤形に関する。

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の侵入によって、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が引き起こされる場合がある。この場合には、有機体（例えば、ヒト）の免疫系は、この系がさらなる生命を脅かす日和見感染と戦うことができないほど弱くなる。現在、ＨＩＶ感染は、治癒不可能であると言われており、この結果、主な標的は、対応するウイルスの増殖を抑制するか、または少なくとも顕著に遅らせることである。ＨＩＶ感染の治療は非常に複雑であるため、併用療法が提案されてきた。併用療法は、２つ以上の医薬活性薬剤を使用する治療である。例えば、臨床治験において、５０ｍｇのドルテグラビル、３００ｍｇのラミブジンおよび６００ｍｇのアバカビルを含む「５７２−Ｔｒｉｉ」と呼ばれる組み合わせが、非常に有望なようである。

本発明の医薬組成物または剤形、好ましくは形態ＨｘＡを含む医薬組成物または剤形は、さらに、本明細書に開示されるドルテグラビルに加え、好ましくは、形態ＨｘＡに加え、１つ以上のさらなるＡＰＩを含有していてもよい。このさらなるＡＰＩは、通常インテグラーゼ阻害剤の群に属するＡＰＩと組み合わせる任意のＡＰＩ（例えば、ドルテグラビルと組み合わせる別のＡＰＩ）であってもよい。このようなさらなるＡＰＩは、好ましくは、逆転写酵素阻害剤（ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および／または非ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ））、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤（ＦＩ）、ＣＣＲ５アンタゴニスト、およびドルテグラビル以外のインテグラーゼ阻害剤（ＩＮＩ）からなる群から選択される。

逆転写酵素阻害剤の例は、ジドブジン；ジダノシン；スタブジン；ラミブジン；アバカビル；アデホビル；ロブカビル；エンテカビル；アプリシタビン；エムトリシタビン；ザルシタビン；デキセルブシタビン；アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）；アムドキソビル；エルブシタビン；テノホビル；フェスチナビル；ラシビル；レルシビリン；リルピビリン；エトラビリン；ＳＰ１０９３Ｖおよびスタンピジン、またはこれらの医薬として許容される塩である。

プロテアーゼ阻害剤の例は、サキナビル；リトナビル；ネルフィナビル；アムプレナビル；ロピナビル、インジナビル；ネルフィナビル；アタザナビル；ラシナビル；パリナビル；フォサムプレナビル；ダルナビル；およびチプリナビルである。

ＡＰＩとの不適合性が観察される場合、この不適合性を克服するための当業者に知られている適切な措置を行うことができる。このような適切な測定としては、製剤からＡＰＩを物理的に分離すること、または低水分を維持すること（例えば、調合中の水を避けることによって、および／または水分保護パッケージで製品を保存することによって）が挙げられる。

好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物または剤形、好ましくは、形態ＨｘＡを含む医薬組成物または剤形は、さらに、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、エファビレンツ、ＧＳＫ２２４８７６１、レルシビリン、ロピナビル、フォサムプレナビルおよびアタザナビル（またはこれらの医薬として許容される塩）からなる群から選択される１つ以上のさらなるＡＰＩを含有していてもよい。

さらに好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物または剤形、好ましくは、形態ＨｘＡを含む医薬組成物または剤形は、さらに、リルピビリン、アバカビル、ラミブジン、テノホビル、リトナビル、エムトリシタビン、エトラビリン、ロピナビル、ダルナビル（またはこれらの医薬として許容される塩）からなる群から選択される１つ以上のさらなるＡＰＩを含有していてもよい。

さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物または剤形、好ましくは、形態ＨｘＡを含む医薬組成物または剤形は、さらに、
・ジドブジン；ジダノシン；スタブジン；ラミブジン；アバカビル；アデホビル；ロブカビル；エンテカビル；アプリシタビン；エムトリシタビン；ザルシタビン；デキセルブシタビン；アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）；アムドキソビル；エルブシタビン；テノホビル；フェスチナビル；ラシビル；レルシビリン；リルピビリン；エトラビリン；ＳＰ１０９３Ｖおよび／またはスタンピジンを含む少なくとも１つの逆転写酵素阻害剤、および／または
・サキナビル；リトナビル；ネルフィナビル；アムプレナビル；ロピナビル、インジナビル；ネルフィナビル；アタザナビル；ラシナビル；パリナビル；フォサムプレナビル；ダルナビルおよび／またはチプリナビルを含む少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤から選択されるさらなるＡＰＩを含有していてもよい。

さらに好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物または剤形、好ましくは、形態ＨｘＡを含む医薬組成物または剤形は、さらに、ラミブジンおよびアバカビル（またはこれらの医薬として許容される塩）を含有していてもよい。

さらに好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物または剤形、好ましくは、形態ＨｘＡを含む医薬組成物または剤形は、さらに、テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン（またはこれらの医薬として許容される塩）を含有していてもよい。

さらに好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物または剤形、好ましくは、形態ＨｘＡを含む医薬組成物または剤形は、さらに、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン（またはこれらの医薬として許容される塩）を含有していてもよい。

さらに好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物または剤形、好ましくは、形態ＨｘＡを含む医薬組成物または剤形は、さらに、塩酸リルピビリンを含有していてもよい。

特に好ましい組み合わせは、以下のものである。

・Ｔｒｉｉ−５７２として知られる組み合わせ：ドルテグラビル／ラミブジン／アバカビル（５０ｍｇ／３００ｍｇ／６００ｍｇ）
・組み合わせ：ドルテグラビル／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル（５０ｍｇ／２００ｍｇ／３００ｍｇ）
・組み合わせ：ドルテグラビル／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル（５０ｍｇ／１００ｍｇ／１５０ｍｇ）。

さらなるドルテグラビルとの組み合わせは、例えば、ＷＯ２０１１／０９４１５０、ＷＯ２０１４／０６４４０９、ＷＯ２０１４／１８４５５３およびＷＯ２０１５／０２２３５１に開示される。

以下の非限定的な例は、本開示の実例である。

透過幾何形状のシータ／シータ結合ゴニオメーター、プレートホルダを有するプログラミング可能なＸＹＺステージ、収束鏡Ｃｕ−Ｋα_１，２線源（波長０．１５４１９ｎｍ）を取り付け、入射光側に収束鏡、０．５°の発散スリット、０．０２°のソーラースリットコリメーター、０．５°の散乱防止スリット、回折光側に２ｍｍの散乱防止スリット、０．０２°のソーラースリットコリメーター、Ｎｉフィルターおよび固体状態のＰＩＸｃｅｌ検出器を備える、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、アルメロ、オランダ）を用い、ＰＸＲＤを得た。管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡで、２°から４０°の２θ角範囲で、０．０１３°ずつ変えた２θを各工程４０秒適用し、ディフラクトグラムを室温で記録した。２θ値の典型的な正確さは、±０．２°の２θ範囲である。従って、例えば、９．４°の２θに現れる形態ＨｘＡの回折ピークは、標準的な条件を用い、ほとんどのＸ線回折機で９．２°から９．６°の２θに現れるだろう。

Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒ ＤＳＣ Ｒ装置でＤＳＣを行った。サンプルを、穴をあけたアルミニウム製蓋を有する４０μｌのアルミニウム皿で、１０℃／分の速度で２５℃から３８０℃まで加熱した。窒素（パージ速度５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。

ＴＧＡをＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ／ ＤＳＣ １装置で行った。サンプルを、アルミニウム製蓋を有する１００μＬのアルミニウム皿で加熱した。測定開始時に蓋に自動的に穴をあけた。サンプルを１０℃／分の速度で２５℃から２５０℃まで加熱した。窒素（パージ速度５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。

カールフィッシャー電量滴定をＭｅｔｒｏｈｍ ８３１ ＫＦ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒで行った。

さまざまな相対湿度での水値は、ＳＰＳ−１１水分吸着分析機（ＭＤ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、Ｕｌｍ、Ｄ）で水分の脱着等温線を記録することによって得た。Ｔｅｆｌｏｎサンプルホルダにサンプルを入れ、秤量した。ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の水和物および本発明の非化学量論的な水和物ＨｘＡの測定サイクルを、ＲＨ４３％で開始し、ＲＨ４０％まで下げ、１０％工程においてＲＨ１０％までさらに下げ、５％工程でＲＨ０％まで下げ、５％工程でＲＨ１０％まで上げ、１０％工程でＲＨ９０％までさらに上げ、その後、ＲＨ９５％まで上げ、再びＲＨ９０％まで下げ、１０％工程において、ＲＨ１０％まで下げ、５％工程においてＲＨ０％までさらに下げ、再び、５％工程において１０％まで上げ、その後、１０％工程においてＲＨ４０％まで上げ、最後に、ＲＨ４３％まで上げた。本発明の一水和物Ｈｙ１Ｂの測定サイクルは、ＲＨ４０％で開始し、１０％工程においてＲＨ０％まで下げ、１０％工程においてＲＨ９０％まで上げ、１０％工程においてＲＨ０％まで下げ、最後に、１０％工程においてＲＨ４０％まで上げた。それぞれの工程の平衡化条件は、６０分間で質量不変性が±０．００５％であると設定された。温度は２５±０．１℃であった。水分脱着実験の後、ＴＧＡ ７システム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ノーウォーク、Ｃｔ．、ＵＳＡ）で、Ｐｙｒｉｓ ２．０ソフトウェアを用い、サンプルの含水量を決定した。Ａｌ皿（５０μＬ）にサンプルを入れて秤量した。乾燥窒素をパージガスとして使用した（パージ速度：２０ｍＬ／分）。加熱速度１０℃／分を用い、サンプルを２５℃から２００℃まで加熱した。

Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００装置で、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで記録した。内部標準としてテトラメチルシランを含む重水素化ジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用した。

［実施例１］：ドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡの調製
ドルテグラビル（６．００６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋに開示される手順を用いて調製したもの）のメタノール７８ｍＬの懸濁液を５±１℃まで冷却した。冷蔵したナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５重量％、３．２８２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を攪拌しつつ滴下し、得られた懸濁液を５±１℃でさらに２時間攪拌した。その後、懸濁液の温度を１時間で２５±１℃まで上げ、同じ温度でさらに２１時間攪拌した。最後に、濾過によって結晶を集め、減圧下（２０−３０ｍｂａｒ）、ＲＴで２１．５時間乾燥させ、５．８４３ｇのドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡを得た。

収率：理論的に９２％。

得られたサンプルのＰＸＲＤを図１に示し、対応するピークリストを以下の表２に提示する。

［実施例２］：ドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡの調製
ドルテグラビル（１．００７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋに開示される手順を用いて調製したもの）のメタノール１３ｍＬの懸濁液を２５±１℃の温度に調節した。固体ナトリウムメトキシド（評価：９５％、０．１３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２５±１℃でさらに２時間攪拌した。最後に、濾過によって結晶を集め、減圧下（２０−３０ｍｂａｒ）、ＲＴで１９時間乾燥させ、０．９６５ｇのドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡを得た。

収率：理論的に９１％；カールフィッシャー滴定：０．９％；ＴＧＡ：−０．９％（２５−１２０℃、１０℃／分）。

［実施例３］：異なる反応温度でのドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡの調製
ドルテグラビル（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋに開示される手順を用いて調製したもの）のメタノール１３ｍＬの懸濁液を、表３の温度に調節した。固体ナトリウムメトキシド（評価：９５％、０．１３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、適用した温度でさらに２時間攪拌した。最後に、濾過によって結晶を集め、減圧下（２０−３０ｍｂａｒ）、ＲＴで１９時間乾燥させた。得られた物質をＰＸＲＤによって観察し、結果を表３にまとめている。

［実施例４］：異なる濃度でのドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡの調製
表４の量のメタノール中、ドルテグラビル（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、それぞれ０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋに開示される手順を用いて調製したもの）の懸濁液を２５±１℃に調節した。固体ナトリウムメトキシド（評価：９５％、０．１３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、それぞれ０．０６８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２５±１℃でさらに２時間攪拌した。最後に、濾過によって結晶を集め、減圧下（２０−３０ｍｂａｒ）、ＲＴで１９時間乾燥させた。得られた物質をＰＸＲＤによって観察し、結果を表４にまとめている。

［実施例５］：ドルテグラビルナトリウム形態Ｈｙ１Ｂの調製
ドルテグラビルナトリウム形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}（本明細書の実施例６に従って調製）を、温度約４０℃、且つ相対湿度約７５％の大気に５日間さらし、形態Ｈｙ１Ｂを定量的に得た。

カールフィッシャー滴定：３．３％；ＴＧＡ：−３．３％（２５−１４０℃；１０℃／分）。

得られたサンプルのＰＸＲＤを図４に示し、対応するピークリストを以下の表５に提示する。

［実施例６］：ドルテグラビルナトリウム形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の調製
ドルテグラビル（２．００４ｇ、４．８ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋに開示される手順を用いて調製したもの）のエタノール８０ｍＬの懸濁液を２５±１℃の温度に調節した。固体ナトリウムエトキシド（評価：９５％、０．５１６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２５±１℃でさらに２時間攪拌した。最後に、濾過によって結晶を集め、減圧下（２０−３０ｍｂａｒ）、ＲＴで４２時間乾燥させ、２．１０５ｇのドルテグラビルナトリウム形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}を得た。

収率：理論的に９６％；カールフィッシャー滴定：０．９％；ＴＧＡ：−３．４％（２５−１２０℃、１０℃／分）。

得られたサンプルのＰＸＲＤを図７に示し、対応するピークリストを以下の表６に提示する。

［実施例７］：異なる反応温度でのドルテグラビルナトリウム形態Ｓ_{ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ}の調製
ドルテグラビル（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋに開示される手順を用いて調製したもの）のエタノール５０ｍＬの懸濁液を、表７の温度に調節した。固体ナトリウムエトキシド（評価：９５％、０．０８５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、適用した温度でさらに２時間攪拌した。最後に、濾過によって結晶を集め、減圧下（２０−３０ｍｂａｒ）、ＲＴで２０時間乾燥させた。得られた物質をＰＸＲＤによって観察し、結果を表７にまとめている。

（参照例１−ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１のドルテグラビルナトリウム一水和物の調製）
４０ｍＬのＴＨＦ／水（８：２＝Ｖ：Ｖ）中のドルテグラビル（１．９９８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋに開示される手順を用いて調製したもの）の混合物を温度３０℃に調節した。２．４ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨを添加した後、混合物を２５±１℃で２時間攪拌した。得られた結晶を濾過によって集め、１０ｍＬのＴＨＦ／水（８：２＝Ｖ：Ｖ）で洗浄し、減圧下（２０−３０ｍｂａｒ）、８５℃で１８時間乾燥させ、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１に開示される一水和物の形態のドルテグラビルナトリウムを１．８４５ｇ得た。

［実施例８］：ドルテグラビルナトリウムの調製
形態Ｉ（即ち、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１に開示されるドルテグラビルナトリウムの無水物形態）：
ＤＬＧ遊離酸（３１．２１ｇ；７４．４ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋに開示される手順を用いて調製したもの）を、エタノール／水９：１混合物（１５００ｍｌ）中、環流温度で加熱した。水酸化ナトリウム（１Ｍ；７５ｍｌ）溶液を加えた。「形態Ｉ」が沈殿し始める前に、懸濁液は容易に透明になる。懸濁液を周囲温度まで冷却し、次いで、濾過し（エタノールで洗浄）、減圧下、周囲温度で乾燥させ、生成物を得た。

形態ＨｘＡ（例えば、上述の実施例１および２に開示される手順に従って調製したもの）
：
ＤＬＧ遊離酸（５０．３３ｇ；１２０ｍｍｏｌ、例えば、ＷＯ２０１０／０６８２５３Ａ１の実施例１ａから１ｋに開示される手順を用いて調製したもの）を、メタノール（６５０ｍｌ；７７ｍｇ／ｍｌ）に懸濁させ、０−５℃まで冷却し、その後、冷却した（５℃）ＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ溶液；２５重量％）をゆっくりと加えた（２０’）。懸濁液を０−５℃で２時間攪拌し、その後、周囲温度で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、減圧下、周囲温度で乾燥させ、生成物を得た。

実施例８に記載したように調製した形態Ｉおよび形態ＨｘＡを以下の実施例９から１６に使用した。

［実施例９］：形態Ｉおよび形態ＨｘＡの粒子形状の決定
形態Ｉおよび形態ＨｘＡの形状の図を、異なる倍率で図１３（形態Ｉ）および図１４（形態ＨｘＡ）に示す（５００倍（形態Ｉ）、１５００倍（形態Ｉおよび形態ＨｘＡ）、５０００倍（形態ＨｘＡ））。

それぞれの図からわかるように、ドルテグラビルの形態Ｉは、針長が約７０μｍの長い針状結晶のようである。このような針状結晶は、一般的に、流動特性が悪く、粉末混合物では凝縮特性および接着特性がさらに強調され、分解段階での弱い粒子接触および大きな弾性緩和に関連する不十分な圧縮性および成形性に起因して、直接的な圧縮に適していないことが知られている（Ｒａｓｅｎａｃｋ Ｎ、Ｍｕｌｌｅｒ ＢＷ、Ｃｒｙｓｔａｌ ｈａｂｉｔ ａｎｄ ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ ２４４（２００２））。

これとは対照的に、ＨｘＡ形態は、薄板状の形状の一次粒子を含む。この結晶構造は層状であり、粒径は約５μｍである。ＨｘＡのこの異なる外観は、擬多形に関係があると思われる。薄板状結晶は、針状結晶と比較して、大きな高密度化および塑性変形を受け、これは圧縮中の凝集圧縮物の生成に利点があるだろう。さらに、ＨｘＡ形態の結晶は、１個の粒子の形状に関しても、さらに均質であり、さらに均一な粒径分布を有する。この粒子は、弱く凝集しているのみであり、これらの弱凝集物は、全体的に均一な外観を有する。

［実施例１０］：粒径の決定
レーザー回折法によって決定されるようなドルテグラビルの形態Ｉおよび形態ＨｘＡの粒径を表８にまとめている。粒径分布は、適切な界面活性剤（例えば、ＤＳＳＳ（ナトリウムスルホコハク酸ジオクチル））を加えたドルテグラビルが溶解しない媒体（例えば、ヘキサン、シリコーンまたはパラフィン油）に分散した粒子のレーザー回折法によって決定し、一次粒子を適切に分散させた。ドルテグラビル分散物を３分から５分、音波処理した。

ＨｘＡドルテグラビルの粒径は、ＳＥＭ観察によれば、１０μｍより十分に小さい。この粒径は、結晶化だけで達成され、即ち、微粒子化のような粒径を小さくする工程を適用することなく達成された。技術常識として、粒径を小さくする工程、特に、微粒子化工程は、変動する場合があり（ＰＳＤにおけるバッチ間変動が大きい。）、接着特性および静電特性を有する弱凝集物が生成することがある。

［実施例１１］：異なるドルテグラビルナトリウム形態の圧縮性試験
直接的な圧縮は、最も単純な錠剤調製方法であり、経済性が高く、熱および水分の観点で成分へのストレスが低い。しかし、首尾良い錠剤生成工程のために、粉末混合物の良好な流動特性が必要である。直接的な圧縮のために、良好な流動特徴を有する基質（ＡＰＩおよび賦形剤）が必要である。粉末混合物の流動性が十分でない場合、錠剤製造のために他の（さらに時間がかかる）製造技術、例えば、湿式造粒または乾式造粒を使用する必要がある。

５０ミクロン未満の粒子を含む粉末は、一般的に、不規則性を示すか、または流動しない。一方、粒径の増加は、（特定の寸法までは）粉末の流動性の増加と比例するだろう。粒径に加え、粒子の形状も粉末の流動性に大きな影響を与える。球状の粒子が多いほど、流動性が良い。従って、細長い粒子径状および小さな粒径は、錠剤生成中に困難な問題を引き起こし、錠剤の重量と強度が大きく変動し、受け入れられない含量均一性を引き起こす場合がある（Ｓｈａｙｎｅ、Ｃｏｘ、Ｇａｄ；２００８ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；２３３−２６５；８７９−９３１））。従って、適切な賦形剤の選択と組み合わせて、適切な粒径および形状を有するＡＰＩを設計することで、一般的に、錠剤調製を単純化することができる。

上の実施例８に記載したように、ドルテグラビルのナトリウム塩を２つの多形形態（形態Ｉおよび形態ＨｘＡ）で調製した。予想できないことだが、両形態で顕著に異なる粒子デザインが観察された。上に概説したように（実施例９を参照）、形態ＨｘＡは、板状の形状を有し、形態Ｉの針状結晶と比較して、良好な流動特性および高い高密度化特性を有する。両形態の流動性／圧縮性を評価するために、ドルテグラビルＡＰＩの両形態について、圧縮性指数のような一般的な指数を測定した。圧縮性指数は、粒径、形状、表面積、凝集性などの異なる粉末特性の指標であった（ＰｈＥｕｒ）。両形態の幾つかのバッチについて、バルク体積（Ｖｂ）およびタップした体積（Ｖｔ）を測定し、圧縮性指数（％）をＶｂおよびＶｔに基づいて決定する。重量が約２５ｇの試験サンプルを入れた２５０ｍＬのメスフラスコを使用した。圧縮性指数を、式（（Ｖｂ−Ｖｔ）／Ｖｂ）に従って計算した。結果を表９に提示する。

ドルテグラビルナトリウムのＨｘＡ形態は、（ＰｈＥｕｒの流動性スケールに従って）「悪い」から「許容範囲」の流動する粉末であると考えられ、良好な流動特性を有しており（２２−２９の範囲の圧縮性指数）、一方、形態Ｉは、非常に悪い流動特性を有する（３２−３５の範囲の圧縮性指数；表９）ことがわかるだろう。驚くべきことに、ＨｘＡの粒径はミクロン範囲である（実施例１０を参照）が、良好な圧縮性指数および粉末流動性を有し、これは、板状結晶の接着性が低いことを暗示している（表９および１１）。さらに、ＨｘＡ形態の方が、バルク体積およびタップした体積が低く、これは、板状結晶の良好な粒子充填性および高い高密度化に関係がある。この予想されない特性は、密な粒子間接触が多くなるので、密な錠剤を生成するため、圧縮に有益である。

［実施例１２］：ドルテグラビルＮａの形態ＨｘＡおよび形態Ｉと、選択した賦形剤との粉末混合物の特性決定
ＡＰＩ粉末の特徴（上の実施例１１を参照）に加え、ＡＰＩ／賦形剤混合物の特性も試験した。ＡＰＩ（形態ＩまたはＨｘＡ）を賦形剤と混合し、即時放出性の固体剤形（希釈剤／充填剤、結合剤、崩壊剤など）に使用した（表１０）。

圧縮性指数に加え、オリフィスを通る粉末混合物の粉末流動性および安息角を測定した（表１１）。オリフィスを通る粉末流動性および安息角は、錠剤生成工程の前に粉末混合物を評価するために一般的に用いられるさらなる指数である。これらの試験からの結果は、通常、ある粉末混合物を直接的な圧縮に使用することができるかどうかの予測を与える。オリフィスを通る粉末流動性および安息角は、Ｐｈ．Ｅｕｒに従って測定された（１０ｍｍの注入ノズルと１００ｍｌのプラスチック漏斗を備えるＰｈａｒｍａｔｅｓｔ ＰＴＧ−２を用いる。）。

ドルテグラビルＡＰＩ（形態Ｉおよび形態ＨｘＡ）と他の賦形剤（ある種の充填剤は、錠剤生成を容易にするために粉末の特徴を改良するように設計されている。）との粉末混合物について、流動性の向上がみられたが、形態Ｉを用いた混合物の流動性は、まだ「悪い」であると考えられ、一方、形態ＨｘＡでは、「許容範囲」であった。

［実施例１３］：ドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡ（実施例８）を用いた固体剤形の製剤の調製
ドルテグラビルナトリウムＨｘＡ、マンニトールおよびセルロースを一緒に混合し、０．７ｍｍメッシュのふるいでふるい分けした。ポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを加え、さらに混合した。次いで、ふるい分けしたフマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合物をさらにブレンドした。最終的なブレンドを、１０ｍｍの丸パンチを用い、直接的に圧縮して錠剤にした。

［実施例１４］：ドルテグラビルナトリウム形態Ｉ（実施例８）を用いた固体剤形の製剤の調製
形態Ｉを用いた参照例の粉末混合物の直接的な圧縮は、錠剤生成ダイへの粉末の充填性が悪いため、不可能であった。遅い錠剤生成速度であっても、十分な錠剤質量を得ることができなかった。ドルテグラビルナトリウム形態Ｉを用いた粉末混合物の圧縮性および流動特徴が悪いことに起因して、首尾良い錠剤生成のための良好に流動する材料を得るために、湿式造粒が必要であった。ドルテグラビルＮａ、マンニトールおよびセルロースを一緒に混合し、０．７ｍｍメッシュのふるいでふるい分けした。ポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを加え、さらに混合した。粉末混合物を水で造粒し、顆粒物のＬＯＤ（乾燥時の損失）が１％未満になるまで乾燥させた。顆粒物をふるい分けし、ふるい分けしたフマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合物をさらにブレンドした。最終的なブレンドを、１０ｍｍの丸パンチを用い、直接的に圧縮して錠剤にした。

［実施例１５］：溶解試験、含量均一性アッセイおよびストレス安定性試験の結果
Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２を用い、５０ｒｐｍで分析した０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ６．８リン酸バッファーおよび水媒体中、相対的な溶解試験を行った。結果を以下の表に提示する。

表１２に示されるように、ドルテグラビルナトリウム形態ＨｘＡを含む固体の医薬剤形は、驚くべきことに、上市されている参照製品ＴＩＶＩＣＡＹ（形態Ｉのドルテグラビルナトリウムを含む。）と比較して、迅速な溶解に達する。

さらに驚くべきことに、結晶形態ＨｘＡを含む固体剤形の含量均一性は、参照形態「形態Ｉ」と比較して向上している（表１３）が、形態Ｉを含む固体の経口剤形は、湿式造粒によって調製された（適切な均質さを容易にし、確保するために特に適用される。）。

さらに、ストレス安定性に関し、形態ＨｘＡを含む剤形は、優れた化学安定性を示した（実施例１５、表１４を参照）。

（アッセイおよび不純物のためのＬＣ法）
１個の５０ｍｇ錠剤を１００ｍｌの溶媒に溶解し、以下の実験条件で液体クロマトグラフィーによって分析した。

移動相：酢酸アンモニウムバッファーｐＨ＝４．８（０．７７ｇ／ｌ）およびアセトニトリル、勾配溶出液。Ｃ１８型の１．７マイクロメートルの粒子を含み、カラム寸法１００×２．１ｍｍ。カラムを４０℃に維持し、流量：０．３ミリリットル／分、注入体積１マイクロリットル。検出には紫外線検出器を用い、定量は外部標準を基準とする。

［実施例１６］：ドルテグラビル形態ＨｘＡと他のＡＰＩの適合性
ドルテグラビル形態ＨｘＡと他のＡＰＩとの適合性を評価するために、さらなる実験を行った。この目的のために、ドルテグラビルナトリウムＨｘＡとＡＰＩとの二成分混合物を製造し、ストレス試験（６０℃、２種類の水分レベル：２９％ ＲＨおよび７５％ ＲＨ）を７日間行った。この結果は、ドルテグラビルナトリウムが、多くのＡＰＩと適合性であり（表１５）、異なるＨＩＶ基質との１錠剤治療として調合されてもよいことを示す。興味深いことに、ドルテグラビルＮａ（形態ＨｘＡ）は、テノホビルジイソプロキシルフマレートと不適合性であることがわかり、この不適合性は、水分によって強調された。ドルテグラビルナトリウム（形態ＨｘＡ）とテノホビルジイソプロキシルフマレートを単一の剤形に調合するために、この不適合性を考慮すべきである。例えば、製剤の中で両ＡＰＩを物理的に分離することによって、または低水分に維持することによって（例えば、調合中の水を避けることによって、および水分保護パッケージで製品を保存することによって）、克服することができる。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態
   

   

   であって、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、７．９±０．２°、９．４±０．２°、１２．５±０．２°、１５．９±０．２°および２０．８±０．２°の２θ角にピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態。
2. 相対湿度３０％から７０％、温度２５±０．１℃で測定するとき、式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．２ｍｏｌから０．７ｍｏｌの水を含む、請求項１に記載の結晶形態。
3. 請求項１から２のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、
   （ｉ）式（ＩＩ）のドルテグラビル
   

   

   の、溶媒の懸濁液または溶液、好ましくは、少なくとも９０体積％のメタノールを含む懸濁液または溶液を提供する工程であって、この懸濁液または溶液は、溶媒１リットルあたり、５０ｇより多く、好ましくは少なくとも７５ｇの式（ＩＩ）のドルテグラビルを含む工程、
   （ｉｉ）３０℃以下の温度で式（ＩＩ）のドルテグラビルとナトリウムメトキシドとを反応させる工程、および
   （ｉｉｉ）ドルテグラビルナトリウムを沈殿させる工程、
   を含む、方法。
4. （ｉｖ）請求項１から２のいずれか一項に記載のドルテグラビルナトリウムの結晶形態の少なくとも一部分を母液から分離することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
5. 式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態
   

   

   であって、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．３±０．２°、７．４±０．２°、１１．１±０．２°、１２．７±０．２°および１６．２±０．２°の２θ角にピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられ、この結晶形態は、場合により、相対湿度３０％から９０％、温度２５±０．１℃で測定するとき、式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．７ｍｏｌから１．３ｍｏｌの水を含む、式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態。
6. 式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態
   

   

   であって、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα_１，２線で測定するとき、６．５±０．２°、７．０±０．２°、１３．３±０．２°、１６．０±０．２°および２２．６±０．２°の２θ角にピークを含む粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられ、この結晶形態は、場合により、相対湿度２５％、温度１５℃から２５℃で測定するとき、式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウム１ｍｏｌあたり、０．３ｍｏｌのエタノールと０．２ｍｏｌの水を含む、式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態。
7. 請求項６に記載の結晶形態を、少なくとも７５±５％の相対湿度、少なくとも４０℃の温度の大気にさらすことを含む、請求項５に記載の結晶形態を調製するための方法。
8. 請求項６に記載の結晶形態を調製するための方法であって、
   （ｉ）式（ＩＩ）のドルテグラビル
   

   

   の、溶媒の懸濁液または溶液、好ましくは、少なくとも９０体積％のエタノールを含む懸濁液または溶液を提供する工程であって、この懸濁液または溶液は、好ましくは、溶媒１リットルあたり、１０ｇから１００ｇの式（ＩＩ）のドルテグラビルを含む工程、
   （ｉｉ）４５℃以下の温度で式（ＩＩ）のドルテグラビルとナトリウムエトキシドとを反応させる工程、
   （ｉｉｉ）ドルテグラビルナトリウムを沈殿させる工程、および、場合によりさらに、
   （ｉｖ）請求項６に記載のドルテグラビルナトリウムの結晶形態の少なくとも一部分を母液から分離する工程、
   を含む、方法。
9. 請求項５に記載の結晶を調製するための、請求項６に記載の結晶形態の使用。
10. 有効量の請求項１または２および／または５のいずれか一項に記載の結晶形態またはこの混合物と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
11. 治療に有効量の請求項１または２に記載の結晶形態と、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤からなる群から選択される１つ以上の医薬として許容される賦形剤とを含み、
    希釈剤／充填剤は、糖、セルロースまたはこの誘導体、デンプン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、希釈剤／充填剤は、微結晶性セルロースおよび／またはＤ−マンニトールであり；
    結合剤は、ポビドン、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、アルファ化デンプン、ゼラチンおよびセルロース誘導体からなる群から選択され、好ましくは、結合剤は、ポビドンであり；
    崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドン、カルボキシメチルグリコール酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸および炭酸水素ナトリウムからなる群から選択され、好ましくは、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであり；
    滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールおよび二酸化ケイ素からなる群から選択され、好ましくは、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；
    界面活性剤は、ツイーン８０のようなツイーン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択され、好ましくは、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 医薬として許容される賦形剤として、マンニトール、好ましくは、Ｄ−マンニトール、微結晶性セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項１０または１１のいずれかに記載の医薬組成物。
13. 経口剤形を調製するための方法であって、
    （ｉ）請求項１または２に記載の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態と、請求項１１または１２に定義される医薬として許容される賦形剤を提供する工程；
    （ｉｉ）工程（ｉ）の式（Ｉ）のドルテグラビルナトリウムの結晶形態と、医薬として許容される賦形剤を経口剤形に調合する工程であって、工程（ｉｉ）が、湿式造粒工程を含まない工程；
    （ｉｉｉ）前記経口剤形を得る工程、および、場合によりさらに、
    （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られる経口剤形にコーティングを塗布する工程、
    を含む、方法。
14. ドルテグラビル粒径減少工程、例えば、微粒子化工程を含まない、請求項１３に記載の方法。
15. ヒトにおける１型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染を治療するための方法に使用するための、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. 医薬組成物を調製するための、請求項１または２および／または５のいずれか一項に記載の結晶形態またはこれらの混合物の使用。

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