RU2785195C1 - Способ получения полиморфной формы 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида - Google Patents
Способ получения полиморфной формы 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785195C1 RU2785195C1 RU2022126103A RU2022126103A RU2785195C1 RU 2785195 C1 RU2785195 C1 RU 2785195C1 RU 2022126103 A RU2022126103 A RU 2022126103A RU 2022126103 A RU2022126103 A RU 2022126103A RU 2785195 C1 RU2785195 C1 RU 2785195C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethoxy
- hydroxybenzyl
- dihydro
- oxo
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- DAKWAZGLXWXDBB-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)F)NC(=O)C=1SCC(N(N=1)CC1=CC(=C(C=C1)O)OCC)=O Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)NC(=O)C=1SCC(N(N=1)CC1=CC(=C(C=C1)O)OCC)=O DAKWAZGLXWXDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 18
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 9
- 229940055023 Pseudomonas aeruginosa Drugs 0.000 description 7
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 7
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 7
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 7
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 6
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 6
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 6
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 6
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 6
- -1 re Species 0.000 description 6
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 6
- 235000019395 ammonium persulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 101700055141 exoU Proteins 0.000 description 4
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 4
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 3
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 3
- 101700007315 chvG Proteins 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- 229940038705 Chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 206010039447 Salmonellosis Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KTXFXDMDYZIXSJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F KTXFXDMDYZIXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSIMVQPLLCGFC-UHFFFAOYSA-N 2H-1,3,4-thiadiazine 1-oxide Chemical class O=S1CN=NC=C1 ZPSIMVQPLLCGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N Bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N Chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 230000036091 Metabolic activity Effects 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 108010069584 Type III Secretion Systems Proteins 0.000 description 1
- 206010046577 Urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 102220348816 c.59A>C Human genes 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000035504 clinical pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу получения полиморфа 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида. Способ осуществляют путем получения раствора соединения в тетрагидрофуране с концентрацией соединения 1,1-1,3 г/мл при 60°С при перемешивании, затем полученный раствор фильтруют через фильтр, нагретый до той же температуры, в приёмник, нагретый до той же температуры, с получением фильтрата, и полученный фильтрат охлаждают до 4°С с получением кристаллов. Полученные кристаллы имеют примитивную кубическую сингонию, в порошковой рентгенограмме присутствуют характерные пики высокой интенсивности при углах 2θ, равных 14,9°±0,1°, 16,0°±0,1° и 27,5°±0,1°, а также характерные пики средней интенсивности при углах 2θ, равных 18,3°±0,1° и 26,2°±0,1°, температура плавления, определённая способом дифференциальной сканирующей калориметрии, находится в интервале от 99,7 до 101,8°С. Технический результат - получение полиморфа 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида c лучшими характеристиками, такими как показатели растворимости, температуры плавления, термостабильности. 6 ил., 4 табл., 2 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине. Более конкретно изобретение предоставляет способ получения полиморфной формы ценного антибактериального соединения 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида с помощью которого возможно эффективно воздействовать на патогенные микроорганизмы, резистентные к известным антибиотикам, что особенно важно в терапии хронических инфекций.
Уровень техники
Хроническая инфекция такими патогенами как, например, Yersinia pseudotuberculosis, Salmonella enterica, Pseudomonas aeruginosa, E. coli и Chlamydia spp. представляет существенную угрозу здоровью людей. Основным препятствием для применения антибиотиков является быстрая адаптация патогена, реализуемая в ходе его эволюции. Это снижает чувствительность микроорганизма к антибиотикам, эффективным на острой стадии инфекционного процесса, в частности, за счёт изменения метаболической активности. Поэтому на данный момент эффективных антибиотиков с выраженным терапевтическим эффектом при хронической инфекции на рынке лекарственных препаратов не существует.
Альтернативным подходом является воздействие на систему секреции III типа у патогенных бактерий, таких как возбудители особо опасных инфекций (Yersinia, Brucella), и возбудителей социально-значимых инфекций, таких как Chlamydia, Salmonella, Shigella, Helicobacter и др. Эта система более консервативна и в гораздо меньшей степени подвержена мутациям как одному из факторов развития антибиотикорезистентности. Следовательно, ингибиторы секреции III типа будут оказывать направленное воздействие на механизмы, обуславливающие процесс перехода инфекции в хроническую форму. Кроме того, система секреции III присутствует только у патогенных бактерий, следовательно, ее ингибиторы не токсичны для нормальной микрофлоры человека и являются избирательными активными фармацевтическими субстанциями (далее - АФС).
В формуле изобретения к патенту RU 2447066 (опубл. 20.10.2011) заявлены биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии, представляющие собой замещенные производные 1,3,4-тиадиазинонов (II), полученные на основе тиогидразидов оксаминовых кислот общей формулы
где R представляет собой H; R1 представляет фенил, замещенный алкилом С1-С5, Hal, R2 представляет собой фенил, замещенный Hal, ОН, OR4, a R4 представляет собой незамещенный алкил С1-С4.
В описании изобретения к указанному патенту (пример 12) раскрыт 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамид (CL028) формулы (II)
который с выходом 75% получают из 2-[2-(3-этокси-4-гидроксибензил)гидразино]-N-(2,4-дифторфенил)-2-тиоксоацетамида (16)
реакцией с хлоруксусной или бромуксусной кислотой, взятой в 1,2-кратном мольном избытке, при кипячении в изо-пропаноле в присутствии ацетата аммония. Строение соединения CL028 подтверждено данными 1Н ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа (С, H, N).
Соединение CL028 эффективно подавляет рост хламидий при суспензионном заражении эукариотических клеток МсСоу и HL штаммом Bu-434 Chlamydia trachomatis: при концентрациях 12,5 мкМ и 25 мкМ сохраняется около 70% инфицированных клеток, тогда как при концентрации 50мкМ доля таких клеток составляет приблизительно 5%.
В формуле изобретения к патенту RU 2624846 (опубл. 07.07.2017) заявлены применение 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]-тиадиазин-2 (2,4-дифторфенил)-карбоксамида (CL-55) для подавления инфекции, вызванной устойчивыми к антибиотикам штаммами Pseudomonas aeruginosa в живом организме и способ подавления инфекции, вызванной устойчивыми к антибиотикам штаммами Pseudomonas aeruginosa, заключающийся в воздействии на штаммы Pseudomonas aeruginosa эффективным количеством указанного соединения.
На мышиной модели септической синегнойной инфекции эффективность соединения CL-55 при пероральном введении (гаважной иглой до желудка) в дозах 150 мг/кг, 100 мг/кг и 50 мг/кг оценена по динамике гибели животных на 4 сутки после внутрибрюшинного заражения антибиотикорезистентными клиническими штаммами КБ6/6/2014 exoS+, 693/6/2014 exoS+, 1840/36/2015 exoU+ и 1625/36/2015 exoU+:
| Штамм P. aeruginosa |
Доза заражения | Процент выживаемости при дозе CL-55, мг/кг | |||
| 150 | 100 | 50 | Контроль | ||
| КБ6/6/2014 exoS+ | 4×106 КОЕ/мышь | 75 | 58 | 50 | 33 |
| 693/6/2014 exoS+ | 2×106 КОЕ/мышь | 83 | 67 | 58 | 42 |
| 1840/36/2015 exoU+ | 1×106 КОЕ/мышь | 83 | 75 | 33 | 50 |
| 1625/36/2015 exoU+ | 1×106 КОЕ/мышь | 92 | 67 | 50 | 0 |
Введение CL-55 в дозах 50 мг/кг в течение 3-х дней 1 раз в сутки приводило к повышению выживаемости в 1,5 раза. Введение CL-55 в дозе 100 мг/кг приводило к снижению смертности в 2 раза. Введение в том же режиме препарата CL-55 в дозе 150 мг/кг заметно снижало смертность животных в группах, зараженных каждым из штаммов: для зараженных КБ6/6/2014 - в 2,3 раза; для зараженных 693/6/2014 - в 2 раза; для зараженных 1840/36/ 2015 - в 1,6 раза; для зараженных штаммом 1625/36/2015 выживаемость мышей, получавших CL-55, составила 92%, при том, что все зараженные мыши без лечения погибли.
В описании изобретения было экспериментально продемонстрировано, что соединение 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамид вызывает подавление развития инфекции на моделях лабораторных животных при использовании как терапевтической, так и профилактической схемы введения, что приводит к значительному увеличению выживаемости животных и подавлению накопления псевдомонад в органах при септической инфекции у мышей. Кроме того, было показано, что соединение является малотоксичным и может быть рекомендовано для дальнейших доклинических и клинических испытаний. Из результатов проведенных исследований также следует то, что в соответствии с механизмом действия CL-55 не проявляет бактерицидной активности в отношении кишечной микрофлоры животных и не влияет негативно на состав кишечной микрофлоры. Это является принципиальным преимуществом CL-55 перед используемыми антибиотиками и делают его перспективным соединением для лечения антибиотикорезистентных госпитальных штаммов синегнойной палочки.
В формуле изобретения к патенту RU 2737087 (опубл. 24.11.2020) заявлена фармацевтическая композиция антибактериального действия, включающая действующее вещество 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамид в кристаллической форме с размером частиц менее 50 мкм в количестве от 150 до 600 мг в виде пероральной твердой дозированной лекарственной формы с приемлемыми вспомогательными веществами.
Предпочтительно фармацевтическая композиция в качестве приемлемых вспомогательных веществ содержит наполнители, разрыхляющие, модификаторы поверхности, связывающие, скользящие, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
| действующее вещество - 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамид: |
от 25 до 75, |
| наполнитель: | от 20 до 70, |
| разрыхляющее: | от 2 до 20, |
| модификатор поверхности: | до 10, |
| связывающее: | от 1 до 10, |
| скользящее: | до 1,5. |
Фармацевтическая композиция представлена пероральной твердой дозированной лекарственной формой для приема внутрь в виде таблеток, покрытых или не покрытых оболочкой, или капсул твердых, или порошка дозированного, или порошка для приготовления раствора и предназначена для лечения острых, рецидивирующих и хронических инфекций, таких как осложненные инфекции мочевыводящих путей, пневмония, хронические урогенитальные инфекции, острые и хронические инфекции кишечной локализации, вызванные антибиотикорезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp., Chlamydia trachomatis, Salmonella spp.
В описании изобретения указано, что критическое значение для показателей качества (тест растворения) и биодоступности имеет степень измельчения действующего вещества: размер частиц должен быть менее 50 мкм. Указано, что 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамид находится в кристаллической форме, но при этом конкретных характеристик кристаллов, таких как, например, положения пиков на порошковых рентгенограммах и снимки, полученные способом электронной сканирующей микроскопии, описание изобретения не содержит.
В качестве наиболее близкого аналога настоящего изобретения авторы рассматривают образец действующего вещества 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида в кристаллической форме, который затем был включён в твердую дисперсию в соответствии с описанием и формулой изобретения к патенту RU 2743927 (опубл. 01.03.2021).
На Фиг. 1 к патенту RU 2743927 представлены результаты рентгенофазового анализа образца действующего вещества 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида в кристаллической форме.
На Фиг. 11 представлен снимок, полученный при исследовании действующего вещества в кристаллической форме методом электронной сканирующей микроскопии, показывающий, что в порошке присутствуют частицы в форме параллелепипедов с измерениями, близкими к 12×8×5 мкм (соотношение сторон составляет 2,4:1,6:1).
В описании изобретения к указанному патенту констатируется, что наиболее близким аналогом технического решения заявленного изобретения является патент RU 2624846, в котором в примере 1 (с. 14) раскрыт синтез 4-(3-этокси-4-гидрокси-бензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]-тиадиазин-2-карбокси-(2,4-дифторфенил)амида (соединение CL-55) (VIII). В частности, после окончания реакции, которую проводят в среде изо-пропанола, реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают их на фильтре водой и холодным этанолом. Остаток четырехкратно перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 129-130°C. Структура подтверждена данными спектрометрии ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6) и ЯМР 13С (100 МГц, DMSO-d6), элементного (С, Н, N) анализа и масс-спектрометрии (m/z).
Специалисту в области технологии фармацевтических субстанций известно, что для многих соединений различные полиморфы могут обладать существенно различающимися физико-химическими и технологическими свойствами (см., например, Stephen R. Byrn, George Zografi, Xiaoming (Sean) Chen. Solid State Properties of Pharmaceutical Materials. 2017. John Wiley & Sons. Р. 22-37; Mino R. Caira. Crystalline Polymorphism of Organic Compounds // Top. Curr. Chem. Vol. 198 (1998). Pp.163-208. - Pp. 164-166; S. Morisette et al. High-through put crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids // Adv. Drug Delivery Rev. Vol. 56 (2004). Pp. 275-300; И.Г. Смирнова, В.В. Чистяков. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. 2009. 432 с. Гл. 11.2.). Поэтому поиск способов получения новых полиморфов ценных АФС является важной и актуальной задачей.
Раскрытие сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является расширение арсенала способов получения АФС в качестве средств для лечения заболеваний и патологических состояний, вызываемых патогенными микроорганизмами, резистентными к антибиотикам. Более конкретно, изобретение обеспечивает способ получения полиморфа 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида.
Техническим результатом изобретения является разработка способа получения полиморфа 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида c лучшими характеристиками, такими как показатели растворимости, температуры плавления, термостабильности, что в свою очередь позволяет получить стабильную фармацевтическую субстанцию соединения.
В соответствии с настоящим изобретением предложен способ получения полиморфа 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N (2,4 дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида, включающий получение раствора соединения в тетрагидрофуране с концентрацией соединения 1,1-1,3 г/мл при 60°С при перемешивании, затем полученный раствор фильтруют через фильтр, нагретый до той же температуры, в приёмник, нагретый до той же температуры с получением фильтрата, и полученный фильтрат охлаждают до 4°С с получением кристаллов, причем полученные кристаллы имеют примитивную кубическую сингонию, в порошковой рентгенограмме присутствуют характерные пики высокой интенсивности при углах 2θ, равных 14,9°±0,1°, 16,0°±0,1° и 27,5°±0,1°, а также характерные пики средней интенсивности при углах 2θ, равных 18,3°±0,1° и 26,2°±0,1°, температура плавления, определённая способом дифференциальной сканирующей калориметрии, находится в интервале от 99,7 до 101,8°С.
Предпочтительно применяемый ТГФ свободен от влаги и перекисных соединений, чтобы избежать возможных побочных реакций по карбамоильной и фенольной группам.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 представлены результаты рентгенофазового анализа стандартного образца действующего вещества 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида в кристаллической форме, взятые из фигур чертежей к патенту RU 2743927, а также кристаллического образца сравнения и кристаллического образца АФС в соответствии с изобретением, изображённые в одинаковой шкале углов 2θ.
На Фиг. 2 представлен снимок, полученный при исследовании действующего вещества в кристаллической форме методом электронной сканирующей микроскопии с разрешением 10 мкм, взятый из фигур чертежей к патенту RU 2743927.
На Фиг. 3 представлен снимок, полученный при исследовании кристаллического образца сравнения методом электронной сканирующей микроскопии.
На Фиг. 4 представлен снимок, полученный при исследовании кристаллического образца АФС в соответствии с изобретением методом электронной сканирующей микроскопии.
На Фиг. 5 представлена термограмма плавления чистого образца кристаллической АФС в соответствии с изобретением, полученная способом дифференциальной сканирующей калориметрии.
На Фиг. 6 представлена термограмма плавления чистого образца сравнения, полученная способом дифференциальной сканирующей калориметрии.
Осуществление изобретения
Пример 1. Получение полиморфа 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида в соответствии с заявляемым способом
При перемешивании магнитной мешалкой при 60°С готовят насыщенный раствор АФС в тетрагидрофуране, свободном от влаги и перекисных соединений, с концентрацией АФС 1,1-1,3 г/мл. Прекращают перемешивание и выдерживают раствор в течение 5-10 минут. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр, нагретый до той же температуры, в приёмник, нагретый до той же температуры. Раствор охлаждают до 4°С и получают кристаллы АФС примитивной кубической сингонии. Кристаллы отделяют фильтрованием, переносят в сушильный пистолет Фишера и удаляют ТГФ до приемлемого остаточного содержания в соответствии с ГФ РФ.
Пример 2. Получение полиморфного образца сравнения 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида
При перемешивании магнитной мешалкой готовят насыщенный при 55-60°С раствор АФС в хлороформе. Прекращают перемешивание и выдерживают раствор в течение 5-10 минут. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр, нагретый до той же температуры, в приёмник, нагретый до той же температуры. Осуществляют естественное охлаждение раствора до комнатной температуры, при этом АФС кристаллизуется в моноклинной сингонии (пространственная группа P21/c).
Альтернативно раствор охлаждают до 4°С и получают кристаллы АФС триклинной сингонии (пространственная группа P-1). Кристаллы отделяют фильтрованием, переносят в сушильный пистолет Фишера и удаляют хлороформ до приемлемого остаточного содержания в соответствии с ГФ РФ.
Все исследования способом рентгенофазового анализа проводят с применением дифрактометра Bruker D8 ADVANCE (источник излучения: CuKα, напряжение: 40 кВ, ток: 40 мА, фильтр: Ni, детектор: LYNXEYE, интервал 2θ: 5-60° с шагом 0,01125°, 0,22-0,4 с/шаг). Для получения дифрактограмм исследуемые образцы перед исследованиями тщательно измельчают в агатовой ступке. Полученные таким образом порошки помещают в кюветы из монокристаллов кремния.
Температуры плавления определяют способом дифференциальной сканирующей калориметрии с применением калориметра TA Instruments DSC Q20P (интервал температуры: 25-250°С с шагом 25°С/мин, масса навески: 6,5-9,5 мг).
Далее авторы установили, что стандартный образец АФС 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида в кристаллической форме, раскрытый в описании изобретения к патенту RU 2743927, по структуре полиморфа отличается от полиморфной формы, указанной в описании данного изобретения.
Сравнение результатов рентгенофазового анализа образца АФС 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида в кристаллической форме, известного из патента RU 2743927, а также кристаллического образца сравнения и кристаллического образца АФС в соответствии с изобретением, изображённых в одинаковой шкале углов 2θ показывает достоверные различия.
На рентгенограмме известного образца присутствуют характерные пики высокой интенсивности при 6,0°±0,1° и 17,5°±0,1°, а также пики средней интенсивности при углах 2θ, равных 6,3°±0,1°, 7,5°±0,1°, 9,3°±0,1°, 13,8°±0,1°, 20,8°±0,1°, 22,3°±0,1°, 23,2°±0,1°, 24,7°±0,1° и 30,6°±0,1°.
Порошковые рентгенограммы известного стандартного образца и кристаллического образца сравнения имеют характерные пики при углах 2θ, равных 10,3°±0,1°, 11,9°±0,1°, 13,6°±0,1°, 17,6°±0,1° и 21,1°±0,1°, которые отсутствуют на порошковой рентгенограмме заявляемого полиморфа.
Порошковая рентгенограмма заявляемого полиморфа имеет характерные пики высокой интенсивности при углах 2θ, равных 14,9°±0,1°, 16,0°±0,1° и 27,5°±0,1° 2θ, а также характерные пики средней интенсивности при углах 2θ, равных 18,3°±0,1° и 26,2°±0,1°, которые отсутствуют на порошковых рентгенограммах известного образца и образца сравнения.
Сравнение снимков, полученных при исследовании известной кристаллической формы (патент RU 2743927) методом электронной сканирующей микроскопии (Фиг. 2) со снимками кристаллического образца сравнения (Фиг. 3) и кристаллического образца АФС в соответствии с изобретением (Фиг. 4) показывает их различия. Кристалл формы, известной из RU 2743927 имеет удлинённую форму с отношением длины к ширине около 2,4:1. Кристалл образца сравнения является ещё более удлинённым (отношение длины к ширине около 6:1). Кристалл образца АФС в соответствии с изобретением представляется незначительно скошенным ромбэдром, близком к кубу.
Температура плавления кристаллической АФС в соответствии с изобретением, определённая способом дифференциальной сканирующей калориметрии, составляет 99,7-101,8 С, тогда как кристаллический образец сравнения плавится при 137,0°С. Таким образом, полиморф, полученный заявляемым способом, является новой кристаллической формой 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида.
Кроме того, способом дифференциальной сканирующей калориметрии авторы установили, что при плавлении чистого образца кристаллической АФС, полученного в соответствии с изобретением, он частично переходит в кристаллический образец сравнения (Фиг. 5). Обратный переход при охлаждении расплавленного кристаллического образца сравнения (Фиг. 6) в образец кристаллической АФС в соответствии с изобретением не наблюдается. Это свидетельствует о большей стабильности кристаллической структуры известного полиморфа, что объясняет его меньшую растворимость по сравнению с полиморфом АФС, получаемым в соответствии с изобретением (ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твёрдых дозированных лекарственных форм»):
| Полиморфная модификация | Растворимость, мкг/мл | ||
| рН 1,2 | рН 4,5 | рН 6,8 | |
| Образец сравнения (Пример 2) | 0,29 | 0,78 | 0,34 |
| Образец в соответствии с изобретением (Пример 1) | 0,71 | 1,12 | 0,81 |
pH 1,2: 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты
pH 4,5: ацетатный буферный раствор (ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы»)
pH 6,8:фосфатный буферный раствор (ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы»).
| Растворитель | Растворимость, мг/мл (25°С) | |
| Образец сравнения (Пример 2) |
Образец в соответствии с изобретением (Пример 1) | |
| Тетрагидрофуран | 581 | 892 |
| Ацетон | 79 | 111 |
| Метанол | 75 | 99 |
| Хлороформ | 307 | 431 |
| Этанол | 22 | 41 |
| Октанол-1 | 118 | 173 |
| Гептан | 28 | 53 |
Claims (1)
- Способ получения полиморфа 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида, включающий получение раствора соединения в тетрагидрофуране с концентрацией соединения 1,1-1,3 г/мл при 60°С при перемешивании, затем полученный раствор фильтруют через фильтр, нагретый до той же температуры, в приёмник, нагретый до той же температуры, с получением фильтрата, и полученный фильтрат охлаждают до 4°С с получением кристаллов, причем полученные кристаллы имеют примитивную кубическую сингонию, в порошковой рентгенограмме присутствуют характерные пики высокой интенсивности при углах 2θ, равных 14,9°±0,1°, 16,0°±0,1° и 27,5°±0,1°, а также характерные пики средней интенсивности при углах 2θ, равных 18,3°±0,1° и 26,2°±0,1°, температура плавления, определённая способом дифференциальной сканирующей калориметрии, находится в интервале от 99,7 до 101,8°С.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2785195C1 true RU2785195C1 (ru) | 2022-12-05 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2447066C2 (ru) * | 2010-04-15 | 2012-04-10 | Александр Леонидович Гинцбург | Биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии, и способ ингибирования секреции iii типа у патогенных бактерий |
| RU2624846C1 (ru) * | 2016-10-10 | 2017-07-07 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида для подавления инфекции, вызванной устойчивыми к антибиотикам штаммами Pseudomonas aeruginosa, и способ подавления этой инфекции |
| RU2737087C1 (ru) * | 2020-03-20 | 2020-11-24 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4h-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)"карбоксамид в кристаллической форме, и ее применение в качестве антибактериального препарата для лечения острых, рецидивирующих и хронических инфекций |
| RU2743927C1 (ru) * | 2020-07-10 | 2021-03-01 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Твердая дисперсия 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида для изготовления лекарственной формы и способ лечения хронических инфекционных заболеваний |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2447066C2 (ru) * | 2010-04-15 | 2012-04-10 | Александр Леонидович Гинцбург | Биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии, и способ ингибирования секреции iii типа у патогенных бактерий |
| RU2624846C1 (ru) * | 2016-10-10 | 2017-07-07 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Применение 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида для подавления инфекции, вызванной устойчивыми к антибиотикам штаммами Pseudomonas aeruginosa, и способ подавления этой инфекции |
| RU2737087C1 (ru) * | 2020-03-20 | 2020-11-24 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4h-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)"карбоксамид в кристаллической форме, и ее применение в качестве антибактериального препарата для лечения острых, рецидивирующих и хронических инфекций |
| RU2743927C1 (ru) * | 2020-07-10 | 2021-03-01 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Твердая дисперсия 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамида для изготовления лекарственной формы и способ лечения хронических инфекционных заболеваний |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, pp.163-208. SHERRY L. MORISETTE et al.: "High-through put crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", Advanced drug delivery reviews, 2004, v.56, pp.275-300. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220144825A1 (en) | Solid state forms of ripretinib | |
| AU2015365348B2 (en) | Processes for preparing oxathiazin-like compounds | |
| CA2101502A1 (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| EP2857386A1 (en) | Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof | |
| BG62258B1 (bg) | Нова кристална модификация на cdch, метод за получаването муи фармацевтични препарати, които го съдържат | |
| JPS62174018A (ja) | 細菌性感染症治療剤 | |
| US20120029083A1 (en) | Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof | |
| EP3838887A1 (en) | 2-(1-acyloxypentyl) benzoic acid salt formed by basic amino acid or aminoguanidine, preparation method therefor and uses thereof | |
| FR2626003A1 (fr) | Sels de cephalosporine, melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d'addition d'acide sulfurique | |
| WO2019020810A1 (en) | CRYSTALLINE FORM OF (2S) -2 - [[(Z) - [- 1- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2 - [[(3S) -2,2-DIMETHYL-4-OXO] -Acid 1- (SULFOOXY) -3-AZETIDINYL] AMINO] -2-OXOETHYLIDENE] AMINO] OXY] -3- [4- [IMINO [(3R) -3-PIPERIDINYLAMINO] METHYL] PHENOXY] -PROPANOIC | |
| FR2466469A1 (fr) | Bischlorhydrate de cephalosporine, son procede de preparation et ses applications, notamment en therapeutique | |
| US10358424B2 (en) | Sodium salt of uric acid transporter inhibitor and crystalline form thereof | |
| RU2785195C1 (ru) | Способ получения полиморфной формы 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-N-(2,4-дифторфенил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3,4-тиадиазин-2-карбоксамида | |
| TW202330476A (zh) | ５－氯－４－（３－氯－４－甲基苯基）－１ｈ－咪唑－２－甲腈之水合物結晶 | |
| WO2023096954A1 (en) | Solid state forms of nirogacestat salts | |
| US8680087B2 (en) | Macrocyclic amides, pharmaceutical compositions, preparation methods and uses thereof | |
| US8754129B2 (en) | Crystalline vorinostat form VI | |
| US20200283381A1 (en) | Solid state forms of elafibranor | |
| JP6656505B2 (ja) | オービットアジン−フマル酸塩、水和物、結晶形及びその調製方法 | |
| EP3237015B1 (fr) | Derives hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de la doxorubicine | |
| EP3868768B1 (en) | Pharmaceutical crystal of contezolid acefosamil, preparation method therefor, and uses thereof | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| UA119735C2 (uk) | Фармацевтична сполука, спосіб її отримання та застосування як лікарського засобу | |
| RU2721335C1 (ru) | Сокристаллическая форма 1-[(5-пара-метил-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола | |
| US8198470B2 (en) | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |